TWI558422B

TWI558422B - 減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術

Info

Publication number: TWI558422B
Application number: TW099116808A
Authority: TW
Inventors: 尼爾斯Ｐ萊德; 彼得席德; 劉偉; 大衛Ｍ斯里弗
Original assignee: 阿艾克麥斯製藥愛爾蘭有限公司
Priority date: 2009-05-27
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2016-11-21
Also published as: US20160228372A1; CA2763456A1; JP6694682B2; US20220211626A1; JP2018138567A; JP2016053028A; JP2022126786A; AU2010254180A1; US20180250229A1; EP3167875A1; JP6072539B2; TW201043264A; US9974748B2; JP2020125345A; JP2012528171A; AU2010254180B2; US11253478B2; US20160228554A1; US9974747B2; EP2435027B1

Description

減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術

發明領域

本發明一般而言係有關於減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術。更明確地，本發明係有關於含一奈米顆粒活性劑、至少一表面安定劑及一降薄片狀聚集劑之組成物。該等奈米顆粒活性劑組成物包含具有小於約2000奈米之有效平均粒度的活性劑顆粒。

發明背景

A.有關於奈米顆粒活性劑組成物之先前技術

首先描述在美國專利第5,145,684號(“‘684專利”)中之奈米顆粒活性劑組成物為含已吸附在非交聯性表面安定劑之表面上或與該表面結合之低可溶性治療劑或診斷劑的顆粒。

製造奈米顆粒活性劑組成物之方法描述在以下專利案中：例如美國專利第5,518,187號及第5,862,999號，名稱為“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美國專利第5,718,388號，名稱為“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；及美國專利第5,510,118號，名稱為“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”。

奈米顆粒活性劑組成物亦描述在以下專利案中：例如美國專利第5,298,262號，稱為“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；第5,302,401號，名稱為“Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”；第5,318,767號，名稱為“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；第5,326,552號，名稱為“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；第5,328,404號，名稱為“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”；第5,336,507號，名稱為“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；第5,340,564號，名稱為“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”；第5,346,702號，名稱為“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”；第5,349,957號，名稱為“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”；第5,352,459號，名稱為“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；第5,399,363號及第5,494,683號，名稱為“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”；第5,401,492號，名稱為“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”；第5,429,824號，名稱為“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”；第5,447,710號，名稱為“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；第5,451,393號，名稱為“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；第5,466,440號，名稱為“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；第5,470,583號，名稱為“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”；第5,472,683號，名稱為“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,500,204號，名稱為“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,518,738號，名稱為“Nanoparticulate NSAID Formulations”；第5,521,218號，名稱為“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”；第5,525,328號，名稱為“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,543,133號，名稱為“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”；第5,552,160號，名稱為“Surface Modified NSAID Nanoparticles”；第5,560,931號，名稱為“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；第5,565,188號，名稱為“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”；第5,569,448號，名稱為“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”；第5,571,536號，名稱為“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acid”；第5,573,749號，名稱為“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,573,750號，名稱為“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”；第5,573,783號，名稱為“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”；第5,580,579號，名稱為“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”；第5,585,108號，名稱為“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；第5,587,143號，名稱為“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”；第5,591,456號，名稱為“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”；第5,593,657號，名稱為“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；第5,622,938號，名稱為“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；第5,628,981號，名稱為“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”；第5,643,552號，名稱為“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,718,388號，名稱為“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；第5,718,919號，名稱為“Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen”；第5,747,001號，名稱為“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”；第5,834,025號，名稱為“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”；第6,045,829號，名稱為“Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；第6,068,858號，名稱為“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；第6,153,225號，名稱為“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”；第6,165,506號，名稱為“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”；第6,221,400號，名稱為“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors”；第6,264,922號，名稱為“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；第6,267,989號，名稱為“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”；第6,270,806號，名稱為“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”；第6,316,029號，名稱為“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”；第6,375,986號，名稱為“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”；第6,428,814號，名稱為“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”；第6,431,478號，名稱為“Small Scale Mill”；第6,432,381號，名稱為“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”；第6,592,903號，名稱為“Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”，第6,582,285 for號，名稱為“Apparatus for sanitary wet milling”；第6,656,504號，名稱為“Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine”；第6,742,734號，名稱為“System and Method for Milling Materials”；第6,745,962號，名稱為“Small Scale Mill and Method Thereof”；第6,811,767號，名稱為“Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs”；第6,908,626號，名稱為“Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics”；第6,969,529號，名稱為“Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers”及第6,976,647號，名稱為“System and Method for Milling Materials”；第6,991,191號，名稱為“Method of Using a Small Scale Mill”；第7,101,576號，名稱為“Nanoparticulate Megestrol Formulation”；第7,198,795號，名稱為“In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions”；第7,244,451號，名稱為“Methods of making nanoparticulate drug compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers”；第7,276,249號，名稱為“Nanoparticulate Fibrate Formulations”；第7,288,267號，名稱為“Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers”；第7,320,802號，名稱為“Methods of treatment using nanoparticulate fenofibrate compositions”；及第7,390,505號，名稱為“Nanoparticulate topiramate formulations”，其等全部皆特定地併入本案以為參考資料。

奈米顆粒活性劑組成物亦描述在以下專利公開案內：美國專利公開案第20080152720號，名稱為“Nanoparticulate tacrolimus formulations”；美國專利公開案第20080152585號，名稱為“Low viscosity liquid dosage forms”；美國專利公開案第20080138424號，名稱為“Nanoparticulate fibrate formulations”；美國專利公開案第20080124393號，名稱為“Controlled release nanoparticulate compositions”；美國專利公開案第20080124389號，名稱為“Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising Cyclosporine”；美國專利公開案第20080113025號，名稱為“Compositions Comprising Nanoparticulate Naproxen and Controlled Release Hydrocodone”；美國專利公開案第20080107741號，名稱為“Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors”；美國專利公開案第20080102121號，名稱為“Compositions Comprising Nanoparticulate Meloxicam and Controlled Release Hydrocodone”；美國專利公開案第20080095851號，名稱為“Nanoparticulate fibrate formulations”；美國專利公開案第20080050461號，名稱為“Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors”；美國專利公開案第20080025807號，名稱為“System and Method for Milling Materials”；美國專利公開案第20080003295號，名稱為“Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers”；美國專利公開案第20070298115 for號，名稱為“Nanoparticulate fibrate formulations”；美國專利公開案第20070298098號，名稱為“Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam”；美國專利公開案第20070281011號，名稱為“Nanoparticulate posaconazole formulations”；美國專利公開案第20070264348號，名稱為“Nanoparticulate fibrate formulations”；美國專利第20070224279號，名稱為“Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations”；美國專利公開案第20070202180號，名稱為“Nanoparticulate carvedilol formulations”；美國專利公開案第20070178051號，名稱為“Sterilized Nanoparticulate Glucocorticosteroid Formulations”；美國專利公開案第20070160675號，名稱為“Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin”；美國專利公開案第20070148100號，名稱為“Nanoparticulate aripiprazole formulations”；美國專利公開案第20070141159號，名稱為“Methods of Making Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers”；美國專利公開案第20070134339號，名稱為“Zonisamide and NSAID Nanoparticulate Formulations”；美國專利公開案第20070122486號，名稱為“Nanoparticulate insulin”；美國專利公開案第20070110776號，名稱為“In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate or nanoparticulate active agent compositions”；美國專利公開案第20070104792號，名稱為“Nanoparticulate tadalafil formulations”；美國專利公開案第20070098805號，名稱為“Methods of making and using novel griseofulvin compositions”；美國專利公開案第20070065374號，名稱為“Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations”；美國專利公開案第20070059371號，名稱為“Nanoparticulate ebastine formulations”；美國專利公開案第20070048378號，名稱為“Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions”；美國專利公開案第20070042049號，名稱為“Nanoparticulate benidipine compositions”；美國專利公開案第20070015719號，名稱為“Nanoparticulate clarithromycin formulations”；美國專利公開案第20070003628號，名稱為“Nanoparticulate clopidogrel formulations”；美國專利公開案第20070003615號，名稱為“Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations”；美國專利公開案第20060292214號，名稱為“Nanoparticulate acetaminophen formulations”；美國專利公開案第20060275372號，名稱為“Nanoparticulate imatinib mesylate formulations”；美國專利公開案第20060246142號，名稱為“Nanoparticulate quinazoline derivative formulations”；美國專利公開案第20060246141號，名稱為“Nanoparticulate lipase inhibitor formulations”；美國專利公開案第20060216353號，名稱為“Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations”；美國專利公開案第20060210639號，名稱為“Nanoparticulate bisphosphonate compositions”；美國專利公開案第20060210638號，名稱為“Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds”；美國專利公開案第20060204588號，名稱為“Formulations of a nanoparticulate finasteride,dutasteride or tamsulosin hydrochloride,and mixtures thereof”；美國專利公開案第20060198896號，名稱為“Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine”；美國專利公開案第20060193920號，名稱為“Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated(MAP) Kinase Inhibitors”；美國專利公開案第20060188566號，名稱為“Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof”；美國專利公開案第20060165806號，名稱為“Nanoparticulate candesartan formulations”；美國專利公開案第20060159767號，名稱為“Nanoparticulate bicalutamide formulations”；美國專利公開案第20060159766號，名稱為“Nanoparticulate tacrolimus formulations”；美國專利公開案第20060159628號，名稱為“Nanoparticulate benzothiophene formulations”；美國專利公開案第20060154918號，名稱為“Injectable nanoparticulate olanzapine formulations”；美國專利公開案第20060121112號，名稱為“Topiramate pharmaceutical composition”；美國專利公開案第20020012675 A1號，名稱為“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”；美國專利公開案第20040195413 A1號，名稱為“Compositions and method for milling materials”；美國專利公開案第20040173696 A1號，名稱為“Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds”；2002年1月31日公開之美國專利申請案第20020012675 A1號，名稱為“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”；美國專利公開案第20050276974號，名稱為“Nanoparticulate Fibrate Formulations”；美國專利公開案第20050238725號，名稱為“Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer”；美國專利公開案第20050233001號，名稱為“Nanoparticulate megestrol formulations”；美國專利公開案第20050147664號，名稱為“Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery”；美國專利公開案第20050063913號，名稱為“Novel metaxalone compositions”；美國專利公開案第20050042177號，名稱為“Novel compositions of sildenafil free base”；美國專利公開案第20050031691號，名稱為“Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions”；美國專利公開案第20050019412號，名稱為“Novel glipizide compositions”；美國專利公開案第20050004049號，名稱為“Novel griseofulvin compositions”；美國專利公開案第20040258758號，名稱為“Nanoparticulate topiramate formulations”；美國專利公開案第20040258757號，名稱為“Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents”；美國專利公開案第20040229038號，名稱為“Nanoparticulate meloxicam formulations”；美國專利公開案第20040208833號，名稱為“Novel fluticasone formulations”；美國專利公開案第20040195413號，名稱為“Compositions and method for milling materials”；美國專利公開案第20040156895號，名稱為“Solid dosage forms comprising pullulan”；美國專利公開案第20040156872號，名稱為“Novel nimesulide compositions”；美國專利公開案第20040141925號，名稱為“Novel triamcinolone compositions”；美國專利公開案第20040115134號，名稱為“Novel nifedipine compositions”；美國專利公開案第20040105889號，名稱為“Low viscosity liquid dosage forms”；美國專利公開案第20040105778號，名稱為“Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents”；美國專利公開案第20040101566號，名稱為“Novel benzoyl peroxide compositions”；美國專利公開案第20040057905號，名稱為“Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions”；美國專利公開案第20040033267號，名稱為“Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors”；美國專利公開案第20040033202號，名稱為“Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations”；美國專利公開案第20040018242號，名稱為“Nanoparticulate nystatin formulations”；美國專利公開案第20040015134號，名稱為“Drug delivery systems and methods”；美國專利公開案第20030232796號，名稱為“Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations”；美國專利公開案第20030215502號，名稱為“Fast dissolving dosage forms having reduced friability”；美國專利公開案第20030185869號，名稱為“Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer”；美國專利公開案第20030181411號，名稱為“Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein(MAP) kinase inhibitors”；美國專利公開案第20030137067號，名稱為“Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics”；美國專利公開案第20030108616號，名稱為“Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers”；美國專利公開案第20030095928號，名稱為“Nanoparticulate insulin”；美國專利公開案第20030087308號，名稱為“Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics”；美國專利公開案第20030023203號，名稱為“Drug delivery systems & methods”；美國專利公開案第20020179758號，名稱為“System and method for milling materials”；及美國專利公開案第20010053664號，名稱為“Apparatus for sanitary wet milling”，這些專利公開及申請案皆描述奈米顆粒活性劑組成物，且特地併入本案以為參考資料。

非晶形小顆粒組成物描述在以下專利案內：例如美國專利第4,783,484號，名稱為“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”；第4,826,689號，名稱為“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”；第4,997,454號，名稱為“Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”；第5,741,522號，名稱為“Ultrasmall,Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”；及第5,776,496號，名稱為“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”。這些揭示內容亦特定地併入本案以為參考資料。

這些參考文獻皆未描述減少奈米顆粒組成物中“薄片狀(flake-like)”聚集之現象或減少其之機制。

B.有關於可注射調配物之先前技術

技術熟練者知道就欲經FDA許可用於靜脈內(I.V.)或肌內(I.M.)投藥之任何顆粒組成物而言，該組成物必須符合美國藥典之通用章節(General Chapter)788(“USP<788>”)內所陳述之標準。明確地，在美國，任何顆粒物質可注射溶液必須遵照USP<788>之粒度及粒數規定。亦即，在USP<788>內所陳述之經許可“遮光(Light Obscuration)”試驗(亦即“方法1”下，一定有：(i)在一顆粒組成物中不超過6000個大小超過10微米之顆粒及(ii)不超過6000個大小超過25微米之顆粒。在“方法2”之顯微術試驗下，一顆粒組成物必須含有(i)在一顆粒組成物內不超過3,000個大小超過10微米之顆粒及(ii)不超過300個大小超過25微米之顆粒，該等理論化之大顆粒代表凝集在一起之個別顆別的凝聚體之存在。已理論上說明奈米顆粒調配物具有可形成薄片狀凝聚體(“FLA”)(其可能由膠態表面現象所導致)之固有習性。由於該凝聚體形態之總形狀具二維性，所以已假定該等FLA係在空氣-液體介面處形成。通常已使用光學顯微術及掃描式電子顯微術來發現此等凝聚體，但是尚未能經以光散射為基礎之粒徑檢測技術偵測。

本項技藝有必要研發本質上無“薄片狀”顆粒且符合顆粒物質之USP<788>標準並於室溫下具有更佳安定性之可注射奈米顆粒活性劑調配物。理想上，該等調配物隨時可供使用(亦即不需要重組)，且適於習知滅菌法。本發明可滿足這些需求。

發明概要

本發明係有關於減少可注射奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術。該組成物包含一奈米顆粒活性劑、至少一表面安定劑及一降薄片狀聚集劑。該表面安定劑可吸附在活性劑顆粒之表面上或與其結合。該等奈米顆粒活性劑顆粒具有小於約2000奈米之有效平均粒度。

本發明之較佳劑型為可注射奈米顆粒活性劑膠態分散液。該組成物可選擇性包含一或多種藥學上可接受載劑、以及任何所欲賦形劑。該奈米顆粒活性劑膠態分散液較佳藉通過具有0.2微之細孔大小的濾器而滅菌。

在一實施例中，該降薄片狀聚集劑為糖或多元醇，諸如蔗糖、甘露醇或右旋糖。在另一實施例中，該降薄片狀聚集劑為緩衝劑，諸如磷酸鉀緩衝劑、磷酸鈉緩衝劑或乙酸鈉緩衝劑。在一實施例中，該緩衝劑可得到具有高於7.0之pH的組成物。根據本發明之組成物可包含不止一種降薄片狀聚集劑，諸如糖及緩衝劑之組合。

在一相關方面，本發明進一步揭示製造本發明奈米顆粒活性劑組成物之方法。此方法包括在足以得到具有小於約2000奈米之有效平均粒度之奈米粒活性劑組成物的條件下，在降薄片狀聚集劑存在下以至少一表面安定劑接觸該活性劑，費時一段時間。或者，可在活性劑顆粒之粒度減少前、期間或其後，以該等活性劑顆粒接觸表面安定劑及/或降薄片狀聚集劑。

在另一方面中，本發明係有關於用於減少奈米顆粒組成物中該等薄片狀聚集體的方法。該方法包括製備一活性劑之奈米顆粒分散液並添加一降薄片狀聚集劑至該分散液。或者，在一降薄片狀聚集劑存在下，製備活性劑之奈米顆粒分散液。

在又另一方面中，本發明係有關於用於減少奈米顆粒組成物中該薄片狀凝聚體以符合USP<788>之規定的方法。該方法包括製備一活性劑之奈米顆粒分散液，並添加一降薄片狀聚集劑至該分散液，或者，在一降薄片狀聚集劑存在下，製備活性劑之奈米顆粒分散液。

在另一方面中，本發明係有關於使用一根據本發明之奈米顆粒活性劑組成物以進行治療之方法，該方法包括對需要之對象投與含至少一奈米顆粒活性劑、至少一表面安定劑、及至少一降薄片狀聚集劑之根據本發明的奈米顆粒活性劑組成物。欲經治療之病症可以是容易被存在於奈米顆粒組成物中之該活性劑治療之任何病症。

前述發明內容及以下圖示簡單說明與實施方式皆具代表性及說明性且計劃提供知所申請之本發明的進一步詳述。自以下實施施式，其它目標、優點、及新穎特徵可輕易地為熟悉本項技藝者所知。

圖式簡單說明

第1圖表示NCD^TM調配物中薄片狀顆粒之影像。

第2圖表示一於25℃及40℃下貯存至高一個月之含25%米羅昔康(meloxicam)、0.5% PVP K17及0.258% NaDOC之調配物的粒度。

第3圖表示一於5℃、25℃及40℃上貯存至高兩個月之含2.5%米羅昔康、0.5% PVP K17及0.25% NaDOC之調配物的粒度。

第4圖表示一於5℃、25℃及40℃下貯存至高兩個月之含2.5%米羅昔康、0.5% PVP K12及0.25% NaDOC之調配物的粒度。

第5圖表示於NaDOC之可變濃度下在0.5% PVP存在下，費時超過3個月之粒度生長。

第6圖表示於NaDOC之可變濃度下在0.75% PVP存在下，費時超過3個月之粒度生長。

第7圖表示含5%甘露醇及15%蔗糖之NCD^TM在經由8微米濾器而過濾後，於200倍放大率下之放大影像。

第8圖表示一不含糖之NCD^TM調配物的影像(A)及一含糖之NCD^TM調配物的影像(B)。在(A)內可發現該等顆粒凝聚體，但在(B)內未發現。

較佳實施例之詳細說明

本發明係有關於減少奈米顆粒組成物中薄片狀聚集之技術。該組成物包含一具有小於約2000奈米之有效平均粒度的奈米顆粒活性劑、至少一已吸附在該等活性劑顆粒之表面上或與其結合的表面安定劑、及一降薄片狀聚集劑。

如該’648專利中所教示，並非每一表面安定劑與活性劑之組合可得到安定的奈米顆粒組成物。使用根據USP<788>之過濾/顯微術方法對某些奈米結晶狀調配物所進行之顆粒物質試驗已發現如第1圖中所示之高位準“薄片狀顆粒”，這些調配物並不能符合USP<788>標準。

存在於先前技藝之可注射劑型調配物內的一項問題為需要溶解化溶劑，諸如聚氧乙烯蓖麻油(cremofor)，或在可含有共溶劑及/或涉及嚴苛pH條件之水性溶劑中，一旦投藥時，其等皆會產生重大毒性。此等調配物仍需要大注射量，其進一步會增加該藥物產物之毒性。最佳為在高濃度之以水為基底之介質內且不需要嚴苛pH條件或其溶劑即可投與之低可溶性藥物的可注射劑型。

可用於本發明之調配物的代表性活性劑為米羅昔康。米羅昔康(CAS第71125-38-7號)(化學名稱為1,1-二氧化4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基、2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻-3-羧醯胺)具有C₁₄H₁₃N₃O₄S₂之實驗式及351.403之分子量。米羅昔康為無臭味之淺黃色結晶狀粉末。實際上不溶於水。熔點為254℃。

米羅昔康屬於非類固醇消炎藥(NSAID)之族且用以舒緩關節炎、原發性痛經、發熱之症狀，並作為止痛藥，尤其在有炎性成份的情況。

適用於注射之米羅昔康奈米顆粒膠態分散液的研發已碰到困難，因為其含有範圍白10-600微米之“薄片狀”顆粒，所以不能符合USP<788>標準。

因此，本發明該新發現令人驚訝的原因在可成功地使用降薄片狀聚集劑以減少該奈米顆粒活性劑之顆粒的聚集。所獲得奈米顆粒活性劑組成物符合USP<788>之標準且適用於注射。

I.定義

文中使用如下文及本申請案從頭至尾所揭示之數個定義描述本發明。

如文中使用，“約”可為一般技術者所知且根據其被使用之情況可在某種程度上不同。考慮到其被使用之情況，若一般技術者並不清楚該名詞之用法，“約”可意指列舉的名詞之至高正或負10%。

如文中定義之“奈米顆粒活性劑”具有小於約2微米之有效平均粒度。

如文中使用，“藥學上可接受”係指在合理範圍的醫療判斷下，彼等化合物、材料、組成物、及/或劑型適用於與人類及動物之組織接觸且不會有過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症、符合合理的效益性/危險性化。

如文中使用，就安定性藥物顆粒而言，“安定性”包括，但不限於以下參數之一或多項：(1)由於顆粒內之吸引力，該等活性劑顆粒並無顯著地絮凝或凝聚，或經過一段時間後，粒度並不會顯著增加；(2)經過一段時間後該等活性劑顆粒之物理結構並未改變，諸如藉自一非晶形相轉化成結晶相或自一多形體及/或水合物轉化成另一多形體及/或水合物；(3)該等活性劑顆粒具化學安定性；及/或(4)在本發明該等奈米顆粒之製造時，於活性劑之熔點下或其上之溫度下，該活性劑尚未進行力熱步驟。

如文中使用，就活性劑劑量而言，“治療上有效量”應該指對許多需要此療法之受實驗者投與該活性劑時可得到專一性藥理反應之劑量。已強調在特殊實例中對特殊受實驗者所投與之“治療上有交量”，即使此劑量被熟悉本項技藝者視為“治療上有效量”，亦並非總是能有效治療文中所述之疾病。應該進一步瞭解，在特殊實例中，活性劑劑量係以口服劑量測定或參考如在血液中所測定之活性劑位準加以測定。

II.組成物

本發明該等組成物包含一奈米顆粒活性、至少一已吸附至該活性劑之表面或與其結合之表面安定劑、及至少一降薄片狀聚集劑。此外，該等組成物可包含一或多種次級降薄片狀聚集劑。文中有用之表面安定劑可物理性黏著於該奈米顆粒活性劑之表面或與其結合，但是並不會與該活性劑或其本身起化學反應。該表面安定劑之個別分子基本上無分子間交聯。

本發明亦包括可以與一或多種非毒性生理上可接受載劑、佐劑或媒介(其等統稱為載劑)一起調配成組成物之奈米顆粒活性劑組成物。

A.活性劑

本發明該等奈米顆粒包含統稱為“藥物”之至少一活性、治療或診斷劑。治療劑可以是藥劑，其包括生物製劑，諸如蛋白質、胜肽、及核苷酸；或診斷劑，諸如對比劑，其包括x射線對比劑。

該活性劑係呈結晶相、非晶形相、半非晶形相、半結晶相或其等之混合物存在。該結晶相不同於由於沈澱技術(諸如歐洲專利第275,796中所描述之沈澱技術)所產生之非結晶或非晶形相。

可使用多種活性劑以實踐本發明。該活性劑較佳以本質上純形式存在，具低可溶性，且可分散在至少一液體分散介質內。“低可溶性”意指該活性劑在一液體分散介質內具有小於約30毫克/毫升、小於約20毫克/毫升、小於約10毫克/毫升或小於約1毫克/毫升之溶度。有用的液體分散介質包括，但不限於水、水性鹽溶液、紅花油、及溶劑，諸如乙醇、第三-丁醇、己烷、及乙二醇。較佳液體分散介質為水。

可一起使用2或多種活性劑。

廣義之活性劑

該活性劑可選自各種已知藥物種類，其包括，例如營養藥物、COX-2抑制劑、類視黃酸(retinoid)、抗癌劑、NSAIDS、蛋白質、胜肽、核苷酸、抗肥胖藥、營養藥物、膳食補充品、類胡蘿蔔素、皮質類固醇、彈簧性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療劑、止吐藥、止痛藥、心血管藥劑、消炎劑、驅蟲藥、心律不整防治劑、抗生素(其包括青黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病藥、抗癲癎藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼藥、抗分枝桿菌藥、抗惡性腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮靜劑(催眠藥及精神安定藥)、收斂藥、β-腎上腺素能受體阻斷劑、血液產物及替代品、心肌收縮藥(cardiac inotropic agent)、x光顯影劑、皮質類固醇、止咳劑(袪痰藥及溶黏液藥)、疹斷劑、疹斷成像劑、利尿藥、多巴胺激導劑(dopaminergics)(抗帕金森氏症候群藥劑)、止血藥、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、激發副交感神經作用劑、副甲狀腺抑鈣素及雙膦酸酯(biphosphonate)、前列腺素、放射性藥劑、性激素(其包括類固醇)、抗過敏劑、興奮劑及食慾抑制劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺劑、血管擴張藥、及黃嘌呤。

可用於本發明之代表性活性劑實例包括，但不限於艾賽可威(acyclovir)、贊安諾(alprazolam)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米洛利(amiloride)、胺碘酮(amiodarone)、甲磺酸苯扎託品(benztropine mesylate)、耐煙盼(bupropion)、過乳降(cabergoline)、博脈舒(candesartan)、薛利伐史達丁(cerivastatin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、希塞菩(cisapride)、澄清血黴素(clarithromycin)、氯壓定(clonidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、賽庚啶(cyproheptadine)、廸拉維啶(delavirdine)、去胺加壓素(desmopressin)、地爾硫(diltiazem)、潘生丁(dipyridamole)、多拉司瓊(dolasetron)、乙氧苯丙脯酸順丁烯二酸酯(enalapril maleate)、伊那普利拉(enalaprilat)、法草替叮(famotidine)、費羅地平(felodipine)、富來頓(furazolidone)、格列吡(glipizide)、安普諾維(irbesartan)、酮基康唑(ketoconazole)、能索拉唑(lansoprazole)、羅拉塔啶(loratadine)、洛沙平(loxapine)、甲苯達唑(mebendazole)、巰基嘌呤、甲腈吡酮乳酸酚(milrinone lactate)、美諾四環系統(minocycline)、米托蒽醌(mitoxantrone)、內飛納比甲磺酸酯(nelfinavir mesylate)、尼莫地平(nimodipine)、諾氟沙辛(norfloxacin)、奧蘭扎平(olanzapine)、奧美拉唑(omeprazole)、本西可威(penciclovir)、匹莫賽德(pimozide)、特克里莫(tacrolimus)、誇西泮(quazepam)、拉羅西芬(raloxifene)、利福布亭(rifabutin)、利發品(rifampin)、利螺環酮(risperidone)、利扎曲坦(rizatriptan)、沙喹納比(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、西登納費(sildenafil)、乙醯基磺異唑、替馬西泮(temazepam)、噻苯達唑(thiabendazole)、硫鳥嘌呤、群多普利(trandolapril)、三胺喋鈴(triamterene)、三甲曲沙醛糖酸鹽(trimetrexate)、托格列酮(troglitazone)、曲伐沙(trovafloxacin)、唯律脈必利(verapamil)、長春花鹼硫酸酯(vinblastine sulfate)、黴酚酸酯(mycophenolate)、阿托伐醌(atovaquone)、氯胍(proguanil)、頭孢他啶(ceftazidime)、賜福樂信(cefuroxime)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、特比那芬(terbinafine)、沙利竇邁(thalidomide)、氟康唑(fluconazole)、安吖啶(amsacrine)、達卡巴仁(dacarbazine)、替尼泊甙(teniposide)、及乙醯抑酸酯。在一實施例中，該活性劑為米羅昔康。

代表性營養藥物及膳食補充品揭示在，例如Roberts等人，Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements,Herbs,Vitamins,and Healing Foods(American Nutraceutical Association,2001)中，其明確地併入本案以為參考資料。營養藥物或膳食補充品(其等亦稱為植物化學性或功能性食品)通常為對身體具有醫療或醫學作用之膳食補充品、維生素、礦物質、草本植物或治癒食品種類中之任一種。代表性營養藥物或膳食補充品包括，但不限於：黃體素、葉酸、脂肪酸(例如DHA及ARA)、水果及植物萃取物、維生素及礦物質補充品、磷酸醯絲胺酸、硫辛酸、褪黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、蘆薈、香膠樹(Guggul)、麩醯胺、胺基酸(例如異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、及纈胺酸)、綠茶、番茄紅素、天然健康食品(whole food)、食品添加物、草本植物、植物營養物、抗氧化劑、水果之類黃酮成份、月見草油(evening primrose oil)、亞麻子、魚及海洋動物油、及益生菌(probiotics)。營養藥物及膳食補充品亦包括基因上經設計可具有所欲性質之生物工程食品，亦稱為“類藥劑營養品(pharmafoods)”。

2.抗癌活性劑

有用的抗癌劑較佳選自烷化劑、抗代謝物、天然產物、激素及拮抗劑、及各種藥劑，諸如輻射增敏劑。

烷化劑之實例包括：(1)具有雙-(2-氯乙基)-胺基之烷化劑，諸如氮芥(chlormethine)、瘤克寧(chlorambucile)、威克瘤(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、甘露醇氮芥(mannomustine)磷雌氮芥(extramustinephoshate)、美可雷射-西敏賽得(mechlore-thaminoxide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、好克癌(ifosfamide)、及三好克癌(trifosfamide)；(2)具有一經取代吖丙啶(aziridine)基團之烷化劑，諸如曲他胺(tretamine)、沙奧特帕(thiotepa)、三亞胺醌(triaziquone)、及絲裂黴素(mitomycine)；(3)磺酸烷酯類型之烷化劑，諸如白消胺(busulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、及哌泊舒發(piposulfam)；(4)烷化N-烷基-N-亞硝脲衍生物，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)或鏈佐菌素(streptozotocine)；及二硝甘露醇(mitobronitole)、達卡巴仁(dacarbazine)及普羅卡巴仁(procarbazine)類型之烷化劑。

抗代謝物之實例包括：(1)葉酸類似物，諸如阿美蘇喋呤(methotrexate)；(2)嘧啶類似物，諸如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟優啶(floxuridine)、替加氟(tegafur)、阿糖胞苷(cytarabine)、碘脫氧尿苷(idoxuridine)、及氟胞嘧啶(flucytosine)；及(3)嘌呤衍生物，諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、硫米嘌呤(tiamiprine)、阿糖腺苷(vidarabine)、本托司他汀(pentostatin)、及嘌呤黴素(puromycine)。

天然產物之實例包括：(1)長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春花鹼(vinblastine)及長春新鹼(vincristine)；(2)表鬼臼脂素(epipodophylotoxin)，諸如鬼臼乙叉甙及替尼泊甙；(3)抗生素，諸如阿黴素(adriamycine)、道諾黴素(daunomycin)、達替諾黴素(doctinomycin)、紅必黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、光神黴素(mithramycin)、布雷黴素(bleomycin)、及絲裂黴素；(4)酶，諸如L-天冬醯胺酸酶；(5)生物反應修飾劑，諸如α-干擾素；(6)喜樹鹼(camptothecin)；(7)紫杉酚(taxol)；及(8)類視黃酸，諸如視黃酸。

激素及拮抗劑之實例包括：腎上腺皮質類固醇，諸如腎上腺皮質酮(prednisone)；(2)黃體激素(progestin)，諸如癸酸羥黃體酮、甲基乙醯氧孕前酮(medroxyprogesterone acetate)、及乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；(3)雌激素(estrogen)，諸如二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)及乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)；(4)抗雌激素，諸如泰莫西芬(tamoxifen)；(5)雄激素，諸如丙酸睪固酮及氟羥甲基睪酮；(6)抗雄激素，諸如氟他醯胺(flutamide)；及(7)促性腺激素(gonadotropin)-釋放激素類似物，諸如柳培林(leuprolide)。

各種藥劑之實例包括：(1)輻射增敏劑，諸如1,4-二氧化1,2,4-苯并三-3-胺(SR 4889)及1,4-二氧化1,2,4-苯并三-7-胺(WIN 59075)；(2)鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；(3)蒽二酮，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)；(4)經取代之尿素，諸如羥基脲；及(5)腎上腺皮質抑制劑，諸如米托坦(mitotane)及胺基格魯米特(aminoglutethimide)。

此外，該抗癌劑可以是免疫抑制劑，諸如環孢黴素(cyclosporine)、硫唑嘌呤、舒沙拉(sulfasalazine)、美沙色能(methoxsalen)、及沙利竇邁。

該抗癌劑亦可以是COX-2抑制劑。

3.止痛活性劑

止痛劑可以是，例如NSAID或COX-2抑制劑。

可調配在本發明組成物內之代表性NSAIDS包括，但不限於合適的非酸性及酸性化合物。合適的非酸性化合物包括，例如納沒痛(nabumetone)、泰拉邁德(tiaramide)、普羅腙(proquazone)、丁苯羥酸(bufexamac)、氟咪唑(flumizole)、依皮拉唑(epirazole)、替諾立啶(tinoridine)、替美加啶(timegadine)、及胺苯碸(dapsone)。合適的酸性化合物包括，例如羧酸及烯醇酸。合適的羧酸NSAID包括，例如：(1)柳酸及其酯，諸如阿斯匹靈(aspirin)、雙氟尼酸(diflunisal)、貝諾酸酯(benorylate)、及磷柳酸(fosfosal)；(2)乙酸，諸如苯基乙酸，其包括雙氯芬酸(diclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、及芬氯芬酸(fenclofenac)；(3)碳-及雜環狀乙酸，其包括樂達克啶(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、妥美啶(tolmetin)、芬替酸(fentiazac)、及噻氯咪索(tilomisole)；(4)丙酸，諸如卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮基洛芬(ketoprofen)、奧沙普(oxaprozin)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生(naproxen)、芬諾洛芬(fenoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、及吡洛芬(pirprofen)；及(5)芬那酸(fenamic acid)，諸如氟芬那酸(flufenamic)、甲芬那酸(mefenamic)、甲氯芬那酸(meclofenamic)及克節痛(niflumic)。合適的烯醇酸NSAID包括，例如：(l)吡唑啉酮(pyrazolone)，諸如羥苯丁唑酮(oxyphenbutazone)、苯基丁唑酮(phenylbutazone)、阿帕腙(apazone)、及菲普拉腙(feprazone)；及(2)昔康(oxicam)，諸如吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、及特諾昔康(tenoxicam)。

可以與本發明該奈米顆粒尼美舒利(nimesulide)組成物一起調配之代表性COX-2抑制劑包括，但不限於塞力可西(celecoxib)SC-58635,,Pharmacia/Searle & Co.)、羅菲可西(rofecoxib)(MK-966,L-748731,,Merck & Co.)、美洛昔康(meloxicam)(，由Abbott Laboratories,Chicago,IL、及Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals共同上市)、伐地可西(valdecoxib)(,G.D. Searle & Co.)、帕瑞可西(parecoxib)(G.D. Searle & Co.)、依他可西(etoricoxib)(MK-663; Merck)、SC-236(4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基])苯磺醯胺之化學名稱；G.D.Searle & Co.,Skokie,IL)；NS-398(N-(2-環己氧基-4-硝基苯基)甲磺醯胺；Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.,Japan)；SC-58125(甲基碸螺(2.4)庚-5-烯I；Pharmacia/Searle & Co.)；SC-57666(Pharmacia/Searle & Co.)；SC-558(Pharmacia/Searle & Co.)；SC-560(Pharmacia/Searle & Co.)；依托度酸(etodolac)(,Wyeth-Ayerst Laboratories,Inc.); DFU(5,5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺醯基)苯基2(5H)-呋喃酮)；孟魯司特(monteleukast)(MK-476)、L-745337(5-甲磺醯胺-6-(2,4-二氟硫-苯基)-1-二氫茚酮)、L-761066、L-761000、L-748780(全部皆Merck & Co.); DUP-697(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基；DuPont Merck Pharmaceutical Co.); PGV 20229(1-(7-第三-丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并(b)呋喃-5-基)-4-環丙基丁-1-酮；Procter & Gamble Pharmaceuticals)；艾拉莫德(iguratimod)(T614；3-甲醯胺基-7-甲基磺醯胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-4-酮；Toyama Corp.,Japan)；BF 389(Biofor,USA)；CL 1004(PD 136095)、PD 136005、PD 142893、PD 138387、及PD 145065(全部皆Parke-Davis/Warner-Lambert Co.)；氟比洛芬(; Pharmacia & Upjohn)；納沒痛(; SmithKline Beecham,plc)；氟舒胺(CGP 28238;Novartis/Ciba Geigy)；吡羅昔康(;Pfizer)；雙氯芬酸(及,Novartis)；魯米可西(lumiracoxib)(COX-189;Novartis)；D 1367(Celltech Chiroscience,plc)；R 807(3苯甲醯基二氟甲磺醯苯胺，二氟咪酮(diflumidone))；JTE-522(Japan Tobacco,Japan)；FK-3311(4’-乙醯基-2’-(2,4-二氟苯氧基)甲磺醯苯胺)、FK 867、FR 140423、及FR 115068(全部皆Fujisawa,Japan)；GR 253035(Glaxo Wellcome)；RWJ 63556(Johnson & Johnson)；RWJ 20485(Johnson & Johnson)；ZK 38997(Schering);S 2474((E)-(5)-(3,5-二-第三-丁基-4-羥亞苄基)-2-乙基-1,2-異噻唑啶-1,1-二氧化物吲美辛；Shionogi & Co.,Ltd.,Japan)；佐美酸(zomepirac)類似物，諸如RS 57067及RS 104897(Hoffmann La Roche)；RS 104894(Hoffmann La Roche)；SC 41930(Monsanto)；普侖司特(pranlukast)(SB 205312,Ono-1078,,;SmithKline Beecham);SB 209670(SmithKline Beecham)；及APHS(黑替尼硫化物(heptinylsulfide))。

B.表面安定劑

本發明該等組成物包括一或多種表面安定劑。本發明該等表面安定劑較佳吸附在活性劑顆粒之表面上或與其結合。文中尤其有用之表面安定劑較佳不會與該等活性劑顆粒或其本身起化學反應。該輔助表面安定劑之個別分子基本上無分子間交聯。

本發明之該等組成物及方法內可使用2或多種表面安定劑。

合適的表面安定劑可較佳選自已知有機及無機藥與賦形劑。此等賦形劑包括各種聚集劑、低分子量寡聚物、天然產物、及表面活化劑。較佳表面安定劑包括非離子性、陰離子性、陽離子及兩性化合物或表面活性劑。

有用的非離子性安定劑實例包括，但不限於葡聚糖(dextran)、金合歡(gum acacia)、黃著膠(tragacanth)、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化蠟、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷醚(例如聚乙二醇醚，諸如鯨蠟聚乙二醇1000)、聚氧乙烯烷酯(例如Myrj)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如市售諸如Tween 及Tween (ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs 及(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL、及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶狀纖維素、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、具有環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物(亦稱為泰洛泊(tyloxapol)、舒激里酮(superione)、及摧湯(triton))泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics 及，其等皆為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物)；泊洛沙敏(poloxamines)(例如Tetronic ，亦稱為Poloxamine ，其係為衍生自連續添加環氧丙烷及環氧乙烷至乙二胺所獲得之四官能性嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic (T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、烷基酚環氧乙烷(Triton X-100、Triton X-405等，Dow Chemical)、Crodestas F-，其係為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物(Croda Inc.)；對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，亦稱為Olin-或Surfactant 10-(Olin Chemicals,Stamford,CT)；Crodestas SL-(Croda,Inc.)；及SA9OHCO，其係為C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂(Eastman Kodak Co.)；癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-癸基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-癸基β-D-麥芽糖哌喃糖苷；正-十二基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-十二基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-庚基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-庚基硫葡萄糖苷；正-己基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-壬基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-辛基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛基β-D-硫葡萄糖哌喃糖苷；經PEG衍化之磷脂、經PEG衍化之膽固醇、經PEG衍化之膽固醇衍生物、經PEG衍化之維生素A、經PEG衍化之維生素E、經PEG衍化之蓖麻油(Cremafor)、乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之無規共聚物(一實例為Plasdone S-630,ISP)。

較佳非離子性安定劑包括，但不限於羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥丙基纖維素級HPC-SL；聚乙烯吡咯啶酮；可麗酮(Kollidone)K12(BASF)或 C-12(ISP Technologies,Inc.)、可麗酮K17(BASF)- C-17(ISP Technologies,Inc)、可麗酮K29/32(BASF)- C-29/32(ISP Technologies,Inc.(USA)；以環氧乙烷及環氧丙烷為主之嵌段共聚物-其係為由BASF以品名出售(在EU，係以出售)之泊洛沙姆，尤其 F 68 a.k.a.泊洛沙姆188、 F108 a.k.a.泊洛沙姆338、 F 127 a.k.a泊洛沙姆407；乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物-以品名 S-630(ISP Technologies,Inc)出售之共帕吡酮(Copovidone)；甘油基棕櫚酸二硬脂酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯20山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨糖酸酯20 a.k.a. 20(ICI Americas)、聚氧乙烯20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚山梨糖酸酯40“ a.k.a. 80(ICI Americas)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯- 15 BASF、泰洛沙泊(Tyloxapol)及克雷瑪福(Cremaphor)。

有用的陰離子性安定劑實例包括，但不限於脂肪酸以及其鹽形式，諸如油酸、硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸鈣。其它常用陰離子性安定劑包括十二基硫酸鈉；Duponol ，其係為月桂基硫酸鈉(DuPont)；羧甲基纖維素鈣；羧甲基纖維素鈉；磺琥珀酸鈉之二烷酯(例如Aerosol ，其係為磺琥珀酸鈉之二辛基酯(DOSS)(American Cyanamid))；Triton X-，其係為芳基聚醚磺酸烷酯(Union Carbide)。膽汁酸之鹽形式亦可作為陰離子安定劑，諸如去氧膽酸鈉、膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、去氫膽酸鈉、二琥珀醯基熊去氧膽酸雙鹼鹽、豬去氧膽酸鈉、熊去氧膽酸鈉。

較佳的陰離子性安定劑包括，但不限於二辛基琥珀酸鈉(DOSS)、月桂基硫酸鈉(SLS)a.k.a.十二基硫酸鈉(SDS)及去氧膽酸鈉。

有用的陽離子性安定劑實例包括，但不限於聚合物、生物聚合物、聚-正-甲基吡錠、氯化蒽基吡錠、陽離子性磷脂、甲殼素(chitosan)、聚離胺酸、聚乙烯咪唑、凝聚胺(polybrene)、溴化聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲銨(PMMTMABr)、溴化己基去氧安息香三甲銨(HDMAB)、及聚乙烯吡咯啶酮-2-甲基丙烯酸-2-二甲胺基乙酯硫酸二甲酯。

其它有用的陽離子性安定劑包括，但不限於陽離子性脂質、鋶、鏻、及第四銨化合物，諸如氯化硬脂基三甲銨、溴化苄基-二(2-氯乙基)乙銨、氯化或溴化椰子三甲銨、氯化或溴化椰子甲基二羥乙銨、溴化十二基三甲銨、氯化癸基三乙銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙銨、氯化或溴化C_12-15二甲基羥乙銨、氯化或溴化椰子二甲基羥乙銨、肉豆蔻基三甲銨硫酸甲酯、氯化或溴化月桂基二甲基苄基銨、氯化或溴化月桂基二甲基(乙烯氧基)₄銨、氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄基銨、氯化N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基銨、氯化N-十四基二甲基苄基銨單水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基及(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨、鹵化三甲銨、烷基-三甲銨鹽及二烷基二甲銨鹽、氯化月桂基三甲銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷銨鹽及/或乙氧基化三烷銨鹽、氯化二烷基苯二烷銨、氯化N-二癸基二甲銨、氯化N-十四基二甲基苄基銨單水合物、氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨及氯化十二基二甲基苄基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化月桂基三甲銨、氯化烷苄基甲銨、溴化烷苄基二甲銨、溴化C₁₂三甲銨、溴化C₁₅三甲銨、溴化C₁₇三甲銨、氯化十二基苄基三乙銨、氯化-二烯丙基二甲銨(DADMAC)、氯化二甲銨、鹵化烷基二甲銨、氯化三鯨蠟基甲銨、溴化癸基三甲銨、溴化十二基三乙銨、溴化十四基三甲銨、氯化甲基三辛銨(ALIQUAT 336^TM)、POLYQUAT 10^TM、溴化四丁銨、溴化苄基三甲銨、膽鹼酯(諸如脂肪酸之膽鹼酯)、氯化苄烷銨、氯化硬脂烷銨化合物(諸如氯化硬脂基三銨及氯化二-硬脂基二銨)、溴化或氯化鯨蠟基吡錠、季鹼化聚氧乙基烷基銨之鹵化物鹽、MIRAPOL^TM及ALKAQUAT^TM(Alkaril Chemical Company)、烷基吡錠鹽；胺，諸如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、丙烯酸N,N-二烷基胺基烷酯、及乙烯吡啶；胺鹽，諸如月桂基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡錠鹽、及烷基咪銼鹽；及氧化胺；醯亞胺銼鹽；質子化第四丙烯醯胺；甲基化第四聚合物，諸如聚[氯化二烯丙基二甲銨]及聚-[氯化N-甲基乙烯吡錠]；及陽離子瓜耳(guar)。

此等代表性陽離子表面安定劑及其它有用的陽離子表面安定劑描述在以下參考文獻中：J. Cross and E. Singer,Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker,1994);P. and D. Rubingh(Editor),Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991)；及J. Richmond,Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker,1990)。

更特佳之非聚合物主安定劑為任何非聚合物化合物，諸如氯化苄烷銨、化合物、鏻化合物、鋞化合物、鏀化合物、陽離子有機金屬化合物、第四磷化合物、吡錠化合物、苯銨化合物、亞胺化合物、羥基銨化合物、第一銨化合物、第二銨化合物、第三銨化合物、及式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾第四銨化合物。就該式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾化合物而言：(i)R₁-R₄皆非CH₃；(ii)R₁-R₄中之一為CH₃；(iii)R₁-R₄中之三者為CH₃；(iv)R₁-R₄皆為CH₃；(v)R₁-R₄中之兩者為CH₃，R₁-R₄中之一為C₆H₅CH₂，而R₁-R₄中之一為具有7個碳原子或更少碳原子之烷基鏈；(vi)R₁-R₄中之兩者為CH₃，R₁-R₄中之一為C₆H₅CH₂，而R₁-R₄中之一為具有19個碳原子或更少碳原子之烷基鏈；(vii)R₁-R₄中之兩者為CH₃，而R₁-R₄中之一為C₆H₅(CH₂)_n基團，其中n>1；(viii)R₁-R₄中之兩者為CH₃，R₁-R₄中之一為C₆H₅CH₂，而R₁-R₄中之一包含至少一個雜原子；(ix)R₁-R₄中之兩者為CH₃，R₁-R₄中之一為C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一包含至少一個鹵素；(x)R₁-R₄中之兩者為CH₃，R₁-R₄中之一為C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一包含至少一個環狀片段；(xi)R₁-R₄中之兩者為CH₃且R₁-R₄中之一為苯基環；或(xii)R₁-R₄中之兩者為CH₃且R₁-R₄中之兩者為純粹的脂肪族片段。

此等化合物包括，但不限於氯化蘿烷銨(behenalkonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、氯化蘿三甲苯銨、氯化月桂烷銨、溴化月桂三甲基銨、氯化月桂三甲基銨、氫氟化鯨蠟胺、氯化氯烯丙基亞甲胺(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二銨(Quaternium-5)、氯化十二基二甲基乙基苄基銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18水輝石(hectorite)、二甲胺氯乙烷鹽酸鹽、半胱胺酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE(10)油基醚磷酸酯、二乙醇銨POE(3)油基醚磷酸酯、氯化牛脂烷銨、二甲基二(十八基)銨皂士、氯化硬脂烷銨、溴化多米芬(domiphen bromide)、苯甲酸地那銨(denatonium benzoate)、氯化肉豆蔻烷銨、氯化月桂三甲基銨、乙二胺二鹽酸鹽、胍鹽酸鹽、吡咯醇(pyridoxine) HCl、碘非他胺(iofetamine)鹽酸鹽、葡甲胺(meglumine)鹽酸鹽、氯化甲基苄索銨、溴化肉豆蔻三甲基銨、氯化油基三甲基銨、聚四級銨(polyquaternium)-1、普魯卡因(procaine)鹽酸鹽、椰油基甜菜鹼(cocobetaine)、硬脂烷銨皂士、硬脂烷銨水輝石、二氫氟化硬脂基三羥乙基丙二胺、氯化牛脂三甲基銨、及溴化十六基三甲基銨。

兩性離子安定劑之實例包括，但不限於蛋白質、磷脂、兩性離子聚合物及兩性離子表面活化劑分子。蛋白質白蛋白包括，但不限於人類血清白蛋白及牛血清白蛋白、明膠、酪蛋白、溶菌酶(lysozyme)。磷脂之實例包括磷脂醯膽鹼、卵磷脂。根據所接觸之介質的pH，該等蛋白質及胜肽之兩性離子形態可轉變成陽離子或陰離子性。在本實施例中，應瞭解在所考慮的pH範圍內，這些分子具兩性離子性。

大部份這些表面安定劑為已知藥學賦形劑且詳細描述在由American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Press，第5版，2005)中，其明確地併入本案以為參考資料。該等表面安定劑在市面上有售及/或可藉本項技藝中已知之技術而製成。

C.降薄片狀聚集劑

本發明係有關於以下驚人的發現：可藉添加糖在奈米顆粒活性劑組成物內或藉使奈米顆粒活性劑之pH位準增至鹼性條件而減少薄片狀聚集。

根據本發明，該緩衝調配物係處於足以減少薄片狀聚集之合適高的pH下。本發明該等組成物之pH位準為約pH7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、約8.0、約8.1、約8.2、約8.3、約8.4、約8.5、約8.6、約8.7、約8.8、約8.9、約9.0、約9.1、約9.2、約9.3、約9.4、約9.5、約9.6、約9.7、約9.8、約9.9、約10.0、約10.1、約10.2、約10.3、約10.4、約10.5、約10.6、約10.7、約10.8、約10.9、約11.0、約11.1、約11.2、約11.3、約11.4、約11.5、約11.6、約11.7、約11.8、約11.9、約12.0、約12.1、約12.2、約12.3、約12.4、約12.5、約12.6、約12.7、約12.8、約12.9、約13.0、約13.1、約13.2、約13.3、約13.4、約13.5、約13.6、約13.7、約13.8、約13.9、或約14.0或高於約14.0。在一實施例中，本發明該調配物之pH在一選自pH約9.0-約10.0、10.0-約11.0、約11.0-約12.0、約12.0-約14.0所組成之群組的範圍內。在另一實施例中，該調配物之pH在pH約9.5-約11.0之範圍內。在又另一實施例中，該調配物之pH在pH約7.0-約9.5之範圍內。

就本發明而言，降薄片狀聚集劑之定義為一可減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集的藥劑。代表性降薄片狀聚集劑包括糖、糖醇及緩衝劑。代表性糖及糖醇包括，但不限於蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藻糖醇、異麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、山梨糖醇、及右旋糖。可使用適於I.V.或I.M.投藥的任何pH緩衝系統，諸如，但不限於磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑或檸檬酸鹽緩衝劑。在某些實施例中，該緩衝劑為磷酸鉀緩衝劑、磷酸鈉緩衝劑或乙酸鈉緩衝劑。

D.其它藥學賦形劑

根據本發明之藥學組成物亦可包含一或多種結合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、分解劑、起泡劑、及其它賦形劑。此等賦形劑在本項技藝中係已知。

填充劑之實例包括乳糖單水合物、無水乳糖、及各種澱粉；結合劑之實例包括各種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮、微結晶狀纖維素(諸如 PH101及 PH102)、微結晶狀纖維素、及矽石化微結晶狀纖維素(ProSolv SMCC^TM)。

合適的潤滑劑(其包括可對欲經壓縮之粉末的流動性產生作用的藥劑)可包括膠態二氧化矽(諸如 200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及矽凝膠。

甜味劑之實例可包括任何天然或人工甜味劑，諸如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、阿斯巴甜(aspartame,)、及醋磺內酯(acesulfame)。調味劑之實例為(MAFCO之商標)、口香糖香味劑、及水果香味劑等。

防腐劑之實例包括山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其它酯(諸如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(諸如乙醇或苄醇)、酚系化合物(諸如酚)或第四化合物(諸如氯化苄烷銨)。

合適的稀釋劑包括藥學上可接受惰性填料，諸如微結晶狀纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類、及/或上述任一種之混合物。稀釋劑之實例包括微結晶狀纖維素，諸如 PH101及 PH102；乳糖，諸如乳糖單水合物、無水乳糖、及 DCL21；磷酸氫鈣，諸如；甘露醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。

合適的分解劑包括輕微交聯的聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、及改質澱粉、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯酮、甘醇酸澱粉鈉、及其等之混合物。

起泡劑之實例包括起泡偶合劑，諸如有機酸及碳酸鹽或碳酸氫鹽。合適的有機酸包括，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、己二酸、琥珀酸、及海藻酸與酸酐及酸鹽。合適的碳酸鹽及碳酸氫鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸甘胺酸鈉、碳酸L-離胺酸、及碳酸精胺酸。或者，可僅存在該起泡偶合劑之碳酸氫鈉組份。

E.奈米顆粒活性劑粒度

本發明該等組成物含有具有小於約2000奈米(亦即2微米)之有效平均粒度的奈米顆粒活性劑顆粒。在本發明之其它實施例中，如藉光散射方法、顯微術或其它合適方法所測定，該等活性劑顆粒之大小為小於約1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈米、小於約990奈米、小於約980奈米、小於約970奈米、小於約960奈米、小於約950奈米、小於約940奈米、小於約930奈米、小於約920奈米、小於約910奈米、小於約900奈米、小於約890奈米、小於約880奈米、小於約870奈米、小於約860奈米、小於約850奈米、小於約840奈米、小於約830奈米、小於約820奈米、小於約810奈米、小於約800奈米、小於約790奈米、小於約780奈米、小於約770奈米、小於約760奈米、小於約750奈米、小於約740奈米、小於約730奈米、小於約720奈米、小於約710奈米、小於約700奈米、小於約690奈米、小於約680奈米、小於約670奈米、小於約660奈米、小於約650奈米、小於約640奈米、小於約630奈米、小於約620奈米、小於約610奈米、小於約600奈米、小於約590奈米、小於約580奈米、小於約570奈米、小於約560奈米、小於約550奈米、小於約540奈米、小於約530奈米、小於約520奈米、小於約510奈米、小於約500奈米、小於約490奈米、小於約480奈米、小於約470奈米、小於約460奈米、小於約450奈米、小於約440奈米、小於約430奈米、小於約420奈米、小於約410奈米、小於約400奈米、小於約390奈米、小於約380奈米、小於約370奈米、小於約360奈米、小於約350奈米、小於約340奈米、小於約330奈米、小於約320奈米、小於約310奈米、小於約300奈米、小於約290奈米、小於約280奈米、小於約270奈米、小於約260奈米、小於約250奈米、小於約240奈米、小於約230奈米、小於約220奈米、小於約210奈米、小於約200奈米、小於約190奈米、小於約180奈米、小於約170奈米、小於約160奈米、小於約150奈米、小於約140奈米、小於約130奈米、小於約120奈米、小於約110奈米、小於約100奈米、小於約75奈米或小於約50奈米。

“小於約2000奈米之有效平均粒度”意指當藉上述技術而測定時，以重量比(或以其它合適測定技術，諸如體積比、數字)表示，該等活性劑顆粒之至少50%具有小於有效平均值之粒度，亦即小於約2000奈米、小於1900奈米、1800奈米等。在本發明之其它實施例中，該等活性劑顆粒之至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少99%具有一小於該有效平均值之粒度，亦即小於約2000奈米、1900奈米、1800奈米等。

在本發明中，以重量比表示，一奈米顆粒活性劑組成物之D50的值為落在該等活性劑顆粒之50%以下的粒度。類似地，以重量比(或藉其它合適測定技術，諸如體積比、數字等)表示，D90及D99分別為在90%及99%以下之粒度。

F.奈米顆粒活性劑顆粒物質

可藉使用市售顆粒整粒及計數機器，根據該等USP方法而分析一顆粒組成物之一或多種代表性取樣。這些市售顆粒計數機器經設計可確保試樣顆粒可注射溶液符合USP<788>粒徑檢測規定。

1.USP<788>注射液中之顆粒物質

以下正文係取自用於製備適於注射液之顆粒藥物產物的USP<788>準則，且788章節之全文在此併入本案以為參考資料。

本通用章節與歐洲藥典(European Pharmacopoeia)及/或日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)之相應正文一致。這些藥典已保護不會對本一致化章節進行任何片面改變。

本通用章節之部份(其係為國家USP正文，因此並非該一致化正文之一部份)係經符號(^* _*)標記以詳述本正文。

注射液及非經腸輸液中之顆粒物質係由非故意存在於該等溶液中之流動未經溶解的顆粒(非氣泡)所組成。

就顆粒物質之測定而言，下文詳述方法1(遮光顆粒計數試驗)及方法2(顯微鏡顆粒計數試驗)。當檢查用於亞可見(sub-visible)顆粒之注射液及非經腸輸液時，較佳使用方法1。然而，可需要先後藉該遮光顆粒計數試驗及顯微鏡顆粒計數試驗而測試某些製劑以獲得一符合該等規定之結論。

藉這些方法中之一或兩者並不能檢查所有非經腸製劑之亞可見顆粒。當方法1不適用時，例如就具有減少的清澈性或增加的黏度之製劑而言，應該根據方法2而進行該試驗。乳液、膠體、及微脂體製劑為實例。類似地，當吸入感測器時會產生空氣或氣泡之產物亦可需要顯微顆粒計數測試。若欲經測試該製劑之黏度高至足以妨礙藉任一種試驗方法所進行之檢查，則若必要，可製成具合適稀釋劑之定量稀釋液以降低黏度來進行該分析。

在檢查用於顆粒物質之各別單位或單位群時所獲得之結果並不能確實地外推至尚未經測試之其它單元。因此，若可自表示一大群單位中之顆粒物質位準的特性之所觀測資料得到有效推論，則必須研發統計學上可靠的採樣方法。

方法1.遮光顆粒計數試驗

使用一根據可以自動測定顆粒大小及根據大小之顆粒數的光阻隔原理之合適裝置。無顆粒水之定義係提供在Reagents,Indicators and Solution段落下之Reagent Specifications內。

使用具介於10微米與25微米間之已知大小之球形顆粒的分散液以校準該裝置。這些標準顆粒係分散在無顆粒水中。

在分散期間必須小心避免聚集。可藉使用USP顆粒計數(Particle Count RS(<11>)而確認系統合適性。

通用預防措施

在可限制顆粒物質之條件下(較佳在層流室內)進行該試驗。

薄膜濾器除外，以溫清潔劑溶液很小心地清洗所使用玻璃器皿及過濾設備並經大量水沖洗以移除所有微量清潔劑。使用前立即以無顆粒水沖洗該設備，自頂部至底部、先從外側，然後內側進行沖洗。

尤其當部份該製劑欲轉移至欲進行測定之容器內時，必須小心勿將氣泡導入該欲檢查之製劑內。

為了檢查環境是否適於該試驗、該玻璃器皿是否經合適地清潔、及欲使用之水是否具無顆粒狀，必須進行以下試驗：根據下述方法，在無顆粒水之5份試樣(各5毫升)內測定該顆粒物質。若該合併25毫升之10微米或更大大小之顆粒數超過25個，則為了進行該試驗所採取之預防措施並不充份。必須重複該等預備步驟，直到環境、玻璃器皿及水適於該試驗為止。

方法

藉連續緩慢地倒置該容器共20次而混合該試樣之內容物。若必要，小心地移除密封關閉物。使用無顆粒水之噴流清潔該容器開口之外表面並利除該關閉物以避免內容物之任何污染。藉合適的方法而消除氣泡，諸如使其靜置2分鐘或進行超音波處理。

就大體積非經腸製劑而言，測試單一單位。就小體積非經腸製劑(體積小於25毫升)而言，在已清潔之容器內合併10或多個單位之內容物以獲得不小於25毫升之體積；藉混合一合適數量之小玻瓶的內容物並經無顆粒水或一合適無顆粒溶劑(當無顆粒水並不合適時)稀釋至25毫升。可個別測試具有25毫升或更大體積之小體積非經腸製劑。

以無顆粒水或一合適無顆粒溶劑(若無顆粒水不合適)重組適於非經腸用途之散劑。

試驗檢體數必須適於提供統計學上可靠的評估。就大體積非經腸製劑或具有25毫升或更大體積之小體積非經腸製劑而言，根據合適採樣計劃可測試低於10單位之非經製劑。

移除4個份量，各不少於5毫升，並計算等於或大於10微米及25微米之顆粒數。不理會第一份量所獲得的結果，並計算該欲經檢查之製劑的顆粒平均數。

評估

就以具有超過100毫升之標稱體積的容器供應之製劑而言，使用試驗1.A之標準。

就以具有小於100毫升之標稱體積的容器供應之製劑而言，使用試驗1.B之標準。

就以具有100毫升之標稱體積的容器供應之製劑而言，使用試驗1.B之標準[註解：在日本藥典中係使用試驗1.A]。

若該等顆粒之平均數超過限制值，則藉該顯微鏡顆粒計數試驗而測試該製劑。

試驗1.A-用於非經腸輸液之溶液、或用於以具有超過100毫升之標稱含量的容器供應之注射液。

若存在於所測試該等單位內之顆粒平均數不超過25個/每一等於或大於10微米之毫升且不超過3個/每一等於或大於25微米之毫升時，則該製劑可滿足該試驗。

試驗1.B-用於非經腸輸液之溶液、或用於以具有小於100毫升之標稱含量的容器供應之注射液。

若存在於所測試該等單位內之顆粒平均數不超過6000個/每一等於或大於10微米之容器且不超過600個/每一等於或大於25微米之容器時，則該製劑可滿足該試驗。

方法2.顯微鏡顆粒計數試驗

使用一合適雙目顯微鏡、用於滯留顆粒物質之濾器總成、及用於檢查之薄膜濾器。

使該顯微鏡配備一經物鏡測微計校準過之目鏡測微計、一可支承並橫跨該薄膜濾器之全部過濾面積的機械平台、兩除了斜射照明外，可提供反射照明之合適照明器，且經調整至100±10放大率。

該目鏡測微計為一圓形直徑格子線(見第1圖)且係由一藉十字標線(crosshair)而分成四分儀之大圓圈、透明參考圓及黑色參考圓(於100倍放大率下，直徑分別為10微米及25微米)、及以10微米增量逐漸提高之光學尺所組成。其係使用藉國內或國際標準協會而保證的台式測微計加以校準。可接受±2%之該格子線之光學尺的相對誤差。該大的圓圈被稱為格子線視野(GFOV)。

需要兩照明器。其中之一為在該顯微鏡內部之反射式明視野照明器，另一種為可經調整以得到於10°至20°角之反射式斜射照明的外部可聚焦輔助照明器。

該用於滯留微粒物質之濾器總成係由自玻璃或其它合適材料製成之濾器座所組成且配備一真空源及一合適薄膜濾器。

該薄膜濾器具合適大小、呈黑或暗灰色、無格柵狀或具格柵狀且標稱細孔大小為1.0微米或更微細。

通用預防措施

在可限制顆粒物質之條件下(較佳在層流室內)進行該試驗。

除了該薄膜濾器外，以溫清潔劑溶液很小心地清洗所使用玻璃器皿及濾器總成並使用大量水沖洗以移除所有微量清潔劑。使用前立即自頂部至尾部以無顆粒水沖洗該薄膜濾器及設備之兩側(先外側，然後內側)。

為了檢查環境是否適於該試驗、該玻璃器皿及薄膜濾器是否經合適清潔、及欲使用之水是否具無顆粒性，必須進行以下試驗：根據下述方法，測定含50毫升體積之無顆粒水的顆粒物質。若超過20個大小為10微米或更大之顆粒或超過5個大小為25微米或更大之顆粒存在於過濾面積內，則用於該試驗之預防措施並不充份。必須重複該等預備步驟，直到環境、玻璃器皿、薄膜濾器及水適於該試驗為止。

2.如施用至本發明之USP<788>

本發明並不限於USP<788>中所描述用於獲得一已許可之顆粒藥物產物的特定儀器或策略。例如技術熟練者知道該USP<788>“顯微術”方法之各方面可更改，諸如濾器之細孔大小、光照明之來源及方向、用以幫助使用顯微鏡使該等顆粒顯形之濾色器類型、及可藉稀釋而減少溶液之黏度的各種方法。例如技術熟練者知道該濾器可具有大小約5微米、大小約4微米、大小約3微米、大小約2微米或大小約1微米之細孔大小。在一實施例中，該濾器細孔大小為約自1至5微米。類似地，技術熟練者知道可自顯微鏡裝置之頂部或底部照射該顯微鏡平台上欲經查看之試樣。在一實施例中，該光照明之來源係來自頂部。同樣，技術熟練者知道根據照明之來源及方向，可改變用以使試樣顯形之濾色器。因此，技術熟練者知道暗、黑、灰或白色濾色器對於本目的之有效性。在一實施例中，該濾色器為白色濾色器。因此，在一實施例中，本發明涵蓋藉一使用具有5微米細孔大小之濾器，利用白色濾色器自頂部照射而獲得符合USP<788>大小底限規定的顆粒藥物產物。在另一實施例中，技術熟練者知道在USP<788>方法中如何稀釋一溶液以減少黏度的方法。

技術熟練者能測定用於滯留該呈非聚集形式之奈米顆粒活性劑的最佳或合適條件，藉此該調配物符合USP<788>。因此，在USP<788>之遮光試驗下，文中所述本發明之奈米顆粒活性劑組成物含有(i)不超過6,000個大小大於10微米之顆粒及(ii)不超過600個大小大於25微米之顆粒。且在另一實施例中，在USP<788>之顯微鏡方法的使用下，本發明該等奈米顆粒活性劑組成物含有不超過(i)3,000個大小大於10微米之顆粒及(ii)不超過300個大小大於25微米之顆粒。

本發明並不限於USP<788>內所揭示之特定大小底限。因此，在一實施例中，本發明之一可注射調配物具有少於約1000個大小於25微米之顆粒、少於約900個大於25微米之顆粒、少於約800個大於25微米之顆粒、少於約700個大於25微米之顆粒、少於約600個大於25微米之顆粒、少於約500個大於25微米之顆粒、少於約400個大於25微米之顆粒、少於約300個大於25微米之顆粒、少於約250個大於25微米之顆粒、少於約200個大於25微米之顆粒、少於約150個大於25微米之顆粒、少於100個大於25微米之顆粒或少於約50個大於25微米之顆粒。

在另一實施例中，本發明之一可注射調配物具有小於約10000個大於10微米之顆粒、少於9000個大於10微米之顆粒、少於約8000個大於10微米之顆粒、少於約7000個大於10微米之顆粒、少於約6000個大於10微米之顆粒、少於約5000個大於10微米之顆粒、少於約4000個大於10微米之顆粒、少於約3000個大於10微米之顆粒、少於約2000個大於10微米之顆粒、少於約1000個大於10微米之顆粒、少於約900個大於10微米之顆粒、少於約800個大於10微米之顆粒、少於約700個大於10微米之顆粒、少於約600個大於10微米之顆粒、少於約500個大於10微米之顆粒、少於約400個大於10微米之顆粒、少於約300個大於10微米之顆粒、少於約200個大於10微米之顆粒、少於約175個大於10微米之顆粒、少於約150個大於10微米之顆粒、少於約100個大於10微米之顆粒、少於約75個大於10微米之顆粒、少於約50個大於10微米之顆粒、少於約25個大於10微米之顆粒、少於約15個大於10微米之顆粒、少於約10個大於10微米之顆粒、少於約5個大於10微米之顆粒、少於約3個大於10微米之顆粒或基本上無大於10微米之顆粒。

G奈米顆粒活性劑、表面安定劑、及降薄片狀聚集劑之濃縮該活性劑、表面安定劑及降薄片轉聚集劑之相對含量可大不同。各該組份之最佳含量可取決於，例如所選擇之特定活性劑及表面安定劑、該表面安定劑之水溶液的親水親油平衡(HLB)、熔點、及表面張力等。

以該至少一活性劑及至少一表面安定劑且不包括其它賦形劑之總合併乾重計，該表面安定劑之濃度可自約0.5重量%至約99.999重量%、自約5.0重量%至約99.9重量%或自約10重量%至約99.5重量%不等。

以該活性劑及至少一表面安定劑且不包括其它賦形劑之總合併乾重計，該至少一活性劑的濃度可自約99.5重量%至約0.001重量%、自約95重量%至約0.1重量%或自約90重量%至約0.5重量%不等。

III.製造奈米顆粒活性劑調配物之方法

可使用，例如研磨或磨耗(其包括，但不限於濕研磨)、均質化、沈澱、冷凍、模板乳化技術、超臨界流體技術、奈米電噴灑技術或其等之任何組合以製造含至少一表面安定劑及至少一降薄片狀聚集劑之本發明該等奈米顆粒活性劑組成物。製造奈米顆粒活性劑組成物之代表性方法描述在該’684專利中。製造奈米顆粒活性劑組成物之方法亦描述在以下專利案中：美國專利第5,518,187號，名稱為“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美國專利第5,718,388號，名稱為“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美國專利第5,862,999號，名稱為“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美國專利第5,665,331號，名稱為“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”；美國專利第5,662,883號，名稱為“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”；美國專利第5,560,932號，名稱為“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”；美國專利第5,543,133號，名稱為“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”；美國專利第5,534,270號，名稱為“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”；美國專利第5,510,118號，名稱為“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”及美國專利第5,470,583號，名稱為“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”，其等皆明確地併入本案以為參考資料。

A.可獲得奈米顆粒活性劑分散液之研磨方法

在其中該活性劑具低可溶性之液體分散介內研磨活性劑以獲得一含分散活性劑顆粒之奈米顆粒膠態分散液，繼而在研磨介質存在下施用機械裝置以使該活性劑之粒度減至所欲有效平均粒度。該分散介質可以是，例如水、紅花油、乙醇、第三-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。水為較佳分散介質。

該等活性劑顆粒之大小較佳在至少一表面安定劑存在下經減少。或者，在磨耗期間或其後，可以使該等活性劑顆粒接觸至少一表面安定劑。可在磨耗前、期間或其後，添加一或多種降薄片狀聚集劑。可在大小減少製程前，期間或其後，添加其它化合物(諸如稀釋劑)至該化合物。可連續或以分批模式製造分散液。

該研磨介質可包含較佳實質上呈球形之顆粒，例如珠粒，其本質上聚合物或共聚物樹脂所組成。或者，該研磨介質可包含一具有聚合物或共聚物樹脂塗覆物黏著於其上之核心。

一般而言，合適聚合物或共聚物樹脂具化學上及物理上惰性、實質上無金屬、溶劑、及單體、且具有可以使其等在研磨期間避免切碎或碾碎之足夠硬度及易碎性。合適的聚合物或共聚物樹脂包括交聯的聚苯乙烯，諸如經二乙烯基苯交聯之聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛，諸如Delrin^TM(E.I. du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物及共聚物；聚胺基甲酸酯；聚醯胺；聚(四氟乙烯)，例如(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、及其它氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚及酯，諸如乙酸纖維素；聚丙烯酸羥甲酯；聚丙烯酸羥乙酯；及含聚矽氧之聚合物，諸如聚矽氧烷等。該聚合物可以具生物可降解性。代表性生物可降解性聚合物或共聚物包括聚(交酯)、交酯及乙交酯之聚(乙交酯)共聚物、聚酸酐、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(亞胺碳酸酯)、聚(N-醯基羥基脯胺酸)酯、聚(N-棕櫚醯基羥基脯胺酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內酯)、及聚(磷氮基)。就生物可降解聚合物或共聚物而言，得自該介質本身之污染物可有利地在活體內代謝成可自身體消除之生物上可接受產物。

該研磨介質之大小範圍較佳自約0.01至約3毫米。就細研磨而言，該研磨介質之大小較佳自約0.02至約2毫米且更佳自約0.03至約1毫米。

該聚合物或共聚物樹脂可具有一自約0.8至3.0克/厘米³之密度。

在一較佳研磨方法中，係連續製成該等活性劑顆粒。此種方法包括將一根據本發明之活性劑組成物連續導入研磨室內，在該室內使本發明之活性劑組成物與研磨介質接觸以減少本發明該組成物之活性劑粒度，並自研磨室連續移除該奈米顆粒活性劑組成物。

在第二製程內使用習知分離技術，諸如藉簡單過濾、經由網目濾器或篩而篩分等，自本發明之經研磨奈米顆粒活性劑組成物分離該研磨介質。亦可使用其它分離技術，諸如離心法。

B.可獲得奈米顆粒活性劑組成物之沈澱方法

形成該所欲奈米顆粒活性劑組成物的另一種方法為藉微沈澱之方法。其係為在一或多種不含任何微量毒性溶劑或助溶性重金屬雜質之表面安定劑及一或多種膠安定性增強之表面活性劑存在下，製備具低可溶性活性劑之安定奈米顆粒活性劑分散液的方法。此種方法包括，例如：(1)將該低可溶性活性劑溶解在一合適溶劑中；(2)添加該得自步驟(1)之調配物至含至少一表面安定劑及可視需要選用之一或多種降薄片狀聚集劑之溶液內以形成清澈溶液；及(3)使用一合適非溶劑以沈澱該得自步驟(2)之調配物。繼而可藉透析或透析過濾(diafiltration)並藉習知方法而濃縮該分散液而移除任何形成之鹽。

C.可獲得奈米顆粒活性劑組成物之均質化方法

製備活性劑奈米顆粒活性劑組成物之代表性均質化方法描述在名稱“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”之美國專利第5,510,118號中。

此種方法包括使活性劑顆粒分散在一其中該活性劑具低可溶性之液體分散介質內，繼而使該分散液進行均質化處理以使該活性劑之粒度減至所欲有效平均粒度。可在至少一表面安定劑及可視需要選用之一或多種降薄片狀聚集劑存在下，減少該等活性劑顆粒之大小。或者，在磨耗期間或其後，可以使該等活性劑顆粒與至少一表面安定劑及一或多種降薄片狀聚集劑接觸。可在該大小減少製程前、期間或其後，添加其它化合物(諸如稀釋劑)至該組成物。可連續或以分批模式製備分散液。

D.可獲得奈米顆粒活性劑組成物之低溫方法

形成該所欲奈米顆粒活性劑組成物之另一方法為藉噴霧冷凍而形成液體(SFL)之方法。本技術包括一具有一或多種表面安定劑之活性劑的有機或有機水性溶液。可在粒度減少製程進行前、期間或其後，添加一或多種降薄片狀聚集劑。將該組成物注射入一低溫液體(諸如液態氮)內。以足以使結晶化作用及顆粒成長減至最低之速率凍結活性劑溶液之小滴，因此調配奈米結構狀活性劑顆粒。根據溶劑系統及加工條件之選擇，該等奈米顆粒活性劑顆粒可具有不同的顆粒形態。在該離析步驟中，係在可避免該等活性劑之聚結或熟化的條件下移除該氮及溶劑。

作為SFL之一互補型技術，亦可使用超快速冷凍法(URF)以產生具有大增強之表面積的同等奈米結構狀活性劑顆粒。URF包括使一具有安定劑之活性劑的有機或有機水性溶性轉變為一低溫基材。

E.可獲得奈米顆粒活性劑組成物之乳化方法

形成該所欲奈米顆粒活性劑組成物之另一方法為藉模板乳化之方法。模板乳化法可產生具有受控粒度分佈及快速溶解性態之奈米結構狀活性顆粒。該方法包括製備一水包油乳液，然後經一含活性劑及一或多種表面安定劑之非水性溶液膨脹。可在粒度減少步驟進行時、期間或其後，添加一或多種降薄片狀聚集劑。該活性劑之粒度分佈為填充該活性劑前，該等乳液小滴之大小的直接結果，其係為在本方法中可經控制並最佳化之性質。而且，經由溶劑及安定劑之精選使用，可在無或被抑制的奧斯華熟化(Ostwald ripening)下獲得乳液安定性。接著，移除該溶劑及水，並回收已安定化之奈米結構狀活性劑顆粒。可藉加工條件之合適控制而獲得各種活性劑顆粒形態。

F.製造活性劑奈米顆粒之超臨界流體方法

亦可在利用超臨界流體之方法內製成奈米顆粒活性劑組成物。在此種方法中，係使該活性劑溶解在一亦可含有至少一表面安定劑之溶液或媒劑中。可在粒度減少步驟進行前、期間或其後，添加一或多種降薄片狀聚集劑。然後將該溶液及一超臨界流體同時導入顆粒形成容器內。若未預先添加表面安定劑至該媒劑，則其可添加至該顆粒形成容器內。控制溫度及壓力，藉此使該媒劑之分散及萃取可藉該超臨界流體之作用而實質上同時發生。被描述成可作為超臨界流體之化學品包括二氧化碳、一氧化二碳、六氟化硫、氙、乙烯、氯三氟甲烷、乙烷、及三氟甲烷。

製造奈米顆粒之已知超臨界方法的實例包括1997年4月24日公開之頒予Pace等人的國際專利申請案第WO 97/14407號，其係有關於在合適表面安定劑存在下，藉使該化合物溶解在一溶液內，然後將該溶液噴入壓縮氣體、液體或超臨界流體內而製成平均大小為100奈米至300奈米之水不可溶性生物活性化合物顆粒。

類似地，頒予Cooper等人之美國專利第6,406,718號描述用於形成顆粒氟替卡松(fluticasone)丙酸酯產物之方法，其包括將一超臨界流體及一在溶液或懸浮液內含至少氟替卡松丙酸酯之媒劑同時導入顆粒形成容器內，控制其中之溫度及壓力，藉此使該媒劑之分散及萃取可藉該超臨界流體之作用而實質上同時發生。被描述成可作為超臨界流體之化學品包括二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烯、氯三氟甲烷、乙烷、及三氟甲烷。該超臨界流體可選擇性含有一或多種改質劑，諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其等之任何混合物。超臨界流體改質劑(或其溶劑)為當添加至超臨界流體時可在臨界點或附改變該超臨界流體之固有性質的化學品。根據Cooper等人，使用超臨界流體所製成之該等氟替卡松丙酸酯顆粒具有1至10微米、較佳1至5微米之粒度範圍。

G.用以獲得奈米顆粒活性劑組成物之奈米電噴灑技術

在電噴灑離子化技術中，係使一液體通過很小的帶電(通常為金屬)毛細管。本液體含有已溶解在大量溶劑(其揮發性通常比該活性劑(例如分析物)高很多)內之所欲活性劑。通常亦添加揮發性酸、鹼或緩衝劑至本溶液。該分析物係以一在溶液中之離子或以一質子化形式或以一陰離子存在。由於相同的電荷排斥，該液體本身會自毛細管推離並形成具直徑約10微米之小滴的霧或氣溶膠。本氣溶膠小滴之噴注至少部份藉一包括泰勒錐形體(Taylor cone)之形成及得自本錐形體之尖端的噴流之方法而產生。中性載氣(諸如氮氣)有時用以幫助霧化該液體並幫助蒸發該等小滴內之中性溶劑。由於該等小滴蒸發，懸浮在空氣內，所以該等帶電分析物被迫更緊密地結合。隨著類似地帶電分子更緊密地結合，滴液變得不穩定且該等小滴再次分裂。其被稱為庫侖分裂(Coulombic fission)，因為其係為驅動該分裂之帶電分析物分子間之庫侖斥力。可重複本方法，直到該分析物不含溶劑且係為一孤離子為止。

在奈米技術內，可使用該電噴灑方法以將單一活性劑顆粒沈積在表面上。其可藉噴灑膠體並確保平均每一小滴不超過一個顆粒而達成。周圍的溶劑之接著進行之乾燥可產生一活性劑顆粒之一氣溶膠物料流。就該應用而言，文中之本方法的離子化性質並不重要，但是可用於該等顆粒之靜電沈澱。

IV.使用奈米顆粒活性劑調配物之方法

可經由任何習知方法而對人類及動物投與本發明之奈米顆粒活性劑組成物，該等習知方法包括，但不限於口服、直腸投藥、眼投藥、非經腸(靜脈內、肌內或皮下)投藥、腦池內投藥、肺投藥、陰道內投藥、腹膜內投藥、局部投藥(散劑、軟膏或滴劑)或作為頰或鼻噴劑。

適於非經腸注射之組成物可包括生理上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、及用於重組以成為無菌可注射液或分散液之無菌散劑。合適的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其等之合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。可，例如藉使用塗覆物，諸如卵磷脂、藉維持所需粒度(就分散液而言)、及藉使用表面活化劑而維持合適流動性。

該等奈米顆粒活性劑組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、及分配劑。可藉各種殺細菌劑及殺真菌劑，諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等，而確保微生物生長之預防。其亦最好可包括等滲壓劑，諸如糖、氯化鈉等。可藉使用能延長吸收之藥劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠，而延長該可注射藥學形式之吸收作用。

用於口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑、及顆粒澱。在此等固體劑型中，該活性劑係與以下中之至少一種摻合：(a)一或多種惰性賦形劑(或載劑)，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及柳酸；(c)結合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及金合歡膠(acacia)；(d)保濕劑，諸如甘油；(e)分解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯(tapioca)澱粉、海藻酸、某些錯合矽酸鹽、及碳酸鈉；(f)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(g)吸收加速劑，諸如第四銨化合物；(h)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，諸如高嶺土及皂士；及(j)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其等之混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，該等劑型亦可包含緩衝劑。

用於口服之液體劑型包括藥學上可接受乳液、溶液、懸浮液、糖漿、及酏劑。除該活性劑外，該等液體劑型可包含習用於本項技藝中之惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑、及乳化劑。代表性乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(諸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐之脂肪酸酯、或這些物質之混合物等。

除此等惰性稀釋劑外，該組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、及香味劑。

就特定組成物及投藥方法而言，為了獲得能有效得到所欲治療反應之活性劑用量，本發明該等奈米顆粒組成物中之活性劑實際劑量可不同。因此，所挑選劑量係取決於所欲療效、投藥方式、所投與活性劑之效力、所欲治療持續時間、及其它因素。

劑量單位組成物可含有其此等約數(submultiple)之數量，因此可用以構成每日劑量。然而，應該瞭解用於任何特定患者之特定劑量可取決於各種因素，其包括體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間及方式、所投與活性劑之效力、吸收及排泄速率、與其它活性劑之組合、及欲治療之特定疾病的嚴重程度。

提供以下實例以闡明本發明。然而，應該瞭解本發明並不限於這些實例中所描述之特定條件及細節。本專利說明書從頭至尾，有關於已公開可得之文件(其包括美國專利)的所有參考文獻皆明確地併入本案以為參考資料。

亦使用光顯微鏡研究以下實例中之調配物。文中，“安定的”奈米顆粒分散液(均勻的布朗運動(Brownian motion))很容易與“分散液(在無運動下之相當大的非均勻顆粒)區別。

實例1

本實例之目的為製備一適於注射之符合USP<788>標準的奈米顆粒米羅昔康分散液並測試該分散液之安定性。

在NanoMill-2系統內使用 500微米研磨介質研磨20%(w/w)米羅昔康(由anonima Materie Sintetiche E Affini Spa供應)及4%(w/w)聚乙烯吡咯啶酮(Povidone 17PF)之漿體，費時4小時。經過一段時間後，監控在受控條件下之該米羅昔康粒度安定性。

已發現在所有安定性條件下，如上述所製成之該奈米顆粒米羅昔康分散液具有太多的薄片狀顆粒，以致不能計數，因此不能符合USP<788>標準。第1圖表示在NCD^TM內所發現之該等顆粒。

實例2

本實例之目的為篩檢奈米顆粒米羅昔康調配物之粒度及顆粒物質的安定性。

如實例1中所述製成如第2至6圖中所描繪且在下表1內進一步摘述之該等奈米顆粒米羅昔康調配物。於5℃、25℃或40℃下測試所形成分散液，費時至高3個月。

表2摘述前述調配物及顆粒物質之位準。本表顯示有必要對部份調配物進行進一步改良以減少該等薄片狀顆粒。

表2內之某些調配物，諸如含蔗糖之調配物、及pH經pH緩衝劑調整過之調配物，顯示顆粒物質位準之重大改進。

實例3

本實例之目的為測試一含甘露醇之奈米顆粒米羅昔康調配物的米羅昔康粒度及顆粒物質之安定性。

使用DynoMill 300毫升室以再循環模式在polymill 500微米研磨介質(89%介質填充量)內研磨10%(w/w)米羅昔康、2.5%(w/w)PVP K17、0.75%(w/w)NaDOC及10%(w/w)甘露醇之漿體，費時4小時以獲得米羅昔康之奈米顆粒分散液。以30%蔗糖溶液將該奈米顆粒米羅昔康分散液稀釋成5%米羅昔康、1.25% PVP K17、0.375% NaDOC、5%甘露醇及15%蔗糖。於5℃下貯存該調配物，費時3個月並測試顆粒物質。

第7圖表示該奈米顆粒米羅昔康分散液經由8微米濾器濾後於200倍放大率下之放大影像。在濾器上僅算出6個範圍自10至25微米的薄片狀顆粒。

實例4

本實例之目的為篩檢含蔗糖及/或甘露醇之奈米顆粒米羅昔康調配物的米羅昔康粒度及顆粒物質之安定性。

在蔗糖及/或甘露醇存在下，在DynoMill上研磨米羅昔康調配物。於5℃、25℃或40℃下貯存7至90天後，測試該等調配物之粒度及顆粒物質。結果分別摘述在表3及4內。

顯然，包括蔗糖及/或甘露醇可減少該等調配物中薄片狀聚集。進行進一步篩檢研究以測定該等調配物中之糖濃度。

使用具有150毫升室之DynoMill或具有100毫升室之NanoMill-01研磨另外的米羅昔康調配物。於5℃、25℃或40℃下貯存含2.5%米羅昔康之調配物，費時至高3個月並計算顆粒物質之數目，結果摘述在表5內。

實例5

本實例之目的為證明奈米顆粒米羅昔康調配物用於無菌過濾法之合適性，且因此適於非經腸用途。

在0.5% PVP K17或0.75% PVP K12及兩不同濃度之蔗糖存在下，研磨含2.5%米羅昔康之調配物，並成功地經由滅菌級濾器過濾，經過濾物質之數量表示一領試級方法(pilot scale process)。該等試驗條件及結果摘述在表6內。

該等含0.5% PVP K17之調配物顯示其可過濾性與該等含0.75% PVP K12之調配物並無差異。

實例10

本實例之目的為評估具有不同pH位準之米羅昔康調配物之米羅昔康粒度及顆粒物質的安定性。

在DynoMill上於89%介質填充量下以4200rpm之速度研磨15%米羅昔康及3% PVP K17之漿體，費時60分鐘，使0%、0.75%或1.5% NaDOC包含在該研磨漿體內。使用50mM(毫莫耳濃度)、100mM、125mM或200mM之濃度下並於pH 6.0、7.5及9.0之pH位準下的磷酸鈉緩衝劑以調整該等調配物之pH。或者，使用磷酸鉀，諸如於pH 7.5下之磷酸鉀/NaOH。除非另有指定，通常以磷酸鈉緩衝劑調整該等調配物。

使所獲得奈米顆粒米羅昔康分散液經用於注射之無菌水或經另外緩衝劑稀釋成2.5%米羅昔康、0.5% PVP K17之最終濃度。其安定性結果摘述在表7內。

一般而言，具有高於7之pH的試樣會使最低初顆粒計數自2返回68/10毫升試樣；而具有6.5或更低之pH的試樣具有最高顆粒計數，亦即自84至太多以致不能計數/每10毫升試樣。

確認兩具有優異性質之代表性調配物：

(1)於125mM下在緩衝劑(pH 7.5)中含2.5%米羅昔康、0.5% PVP K17、及0.125% NaDOC之調配物可產生pH 7.4之最終NCD。該顆粒計數為5個薄片/每20毫升；及

(2)一於200mM下在緩衝劑(pH 9)中含2.5%米羅昔康、0.5% PVP K17、及0.25% NaDOC之調配物可產生pH 7.4之最終NCD。該顆粒計數為5個薄片/每20毫升試樣。

第1圖表示NCD^TM調配物中薄片狀顆粒之影像。

Claims

一種米羅昔康(meloxicam)之奈米顆粒可注射組成物，其包含：(a)具有小於約2000奈米之有效平均粒度的米羅昔康顆粒，其中小於約2000奈米之有效平均粒度意指當藉光散射方法來測定時，至少50wt%的米羅昔康顆粒具有小於約2000奈米之大小；(b)至少一已吸附在該等米羅昔康顆粒之表面上的表面安定劑；及(c)一降薄片狀聚集劑，其中該組成物含有不超過6,000個大小大於10微米之米羅昔康顆粒及不超過600個大小大於25微米之米羅昔康顆粒；其中該表面安定劑係選自以下所組成之群組：氯化鯨蠟基吡錠、明膠、酪蛋白、磷脂醯(phosphatides)、葡聚糖、甘油、金合歡膠(gum acacia)、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化蠟(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨糖醇酐酯(sorbitan esters)、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二基三甲銨、聚氧乙烯硬脂肪酸酯(polyoxyethylene stearates)、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 (hypromellose)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、非結晶狀纖維素、矽酸鋁鎂(magnesium aluminum silicate)、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、具有環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物、泊洛沙姆(poloxamers)；泊洛沙敏(poloxamines)、帶電磷脂、磺琥珀酸二辛酯、磺琥珀酸鈉之二烷酯、月桂基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物、對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺(decanoyl-N-methylglucamide)；正-癸基β-D-葡萄糖哌喃糖苷(n-decyl β-D-glucopyranoside)；正-癸基β-D-麥芽糖哌喃糖苷(n-decyl β-D-maltopyranoside)；正-十二基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-十二基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-庚基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-庚基β-D-硫葡萄糖苷；正-己基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-壬基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-辛基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛基β-D-硫葡萄糖哌喃糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、乙酸乙烯酯及乙烯吡咯啶酮之無規共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多醣、陽離子纖維質、陽離子海藻酸鹽、陽離子性非聚合物化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質、溴化聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲銨 (polymethylmethacrylate trimethylammonium bromide)、硫化合物、聚乙烯吡咯啶酮-2-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯硫酸二甲酯(polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethyl methacrylate dimethyl sulfate)、溴化十六基三甲銨、鏻化合物、第四銨化合物、溴化苄基-二(2-氯乙基)乙銨、氯化椰子三甲銨、溴化椰子三甲銨、氯化椰子甲基二羥乙銨、溴化椰子甲基二羥乙銨、氯化癸基三乙銨、氯化癸基二甲基羥基乙銨、溴化癸基二甲基羥乙基氯化銨(decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride bromide)、氯化C_12-15二甲基羥乙銨、溴化C_12-15二甲基羥乙基氯化銨、氯化椰子二甲基羥乙銨、溴化椰子二甲基羥乙銨、肉豆蔻基三甲銨硫酸甲酯、氯化月桂基二甲基苄銨、溴化月桂基二甲基苄銨、氯化月桂基二甲基(乙烯氧)₄銨、溴化月桂基二甲基(乙烯氧)₄銨、氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄銨、氯化N-烷基(C_14-18)二甲基-苄銨、氯化N-十四基二甲基苄銨單水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基及(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨、鹵化三甲銨、烷基-三甲銨鹽、二烷基-二甲銨鹽、氯化月桂基三甲銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷銨鹽、乙氧基化三烷銨鹽、氯化二烷基苯二烷銨、氯化N-二癸基二甲銨、氯化N-十四基二甲基苄銨單水合物、氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨、氯化十二基二甲基苄銨、氯化二烷基苯烷銨、氯化月桂基三甲銨、氯化烷基苄基甲銨、溴化烷基苄基二甲銨、溴化C₁₂三甲銨、溴化C₁₅三甲銨、溴化C₁₇ 三甲銨、氯化十二基苄基三乙銨、氯化聚二烯丙基二甲銨(DADMAC)、氯化二甲銨、鹵化烷基二甲銨、氯化三鯨蠟基甲銨、溴化癸基三甲銨、溴化十二基三乙銨、溴化十四基三甲銨、氯化甲基三辛基銨、POLYQUAT 10^TM、溴化四丁銨、溴化苄基三甲銨、膽鹼酯、氯化苄烷銨、氯化硬脂烷銨化合物、溴化鯨蠟基吡錠、氯化鯨蠟基吡錠、季鹼化(quaternized)聚氧乙基烷基胺之鹵化物鹽、MIRAPOL^TM、ALKAQUAT^TM、烷基吡錠鹽；胺、胺鹽、氧化胺、醯亞胺銼鹽、質子化第四丙烯醯胺、甲基化第四聚合物、及陽離子瓜耳(guar)；且其中該降薄片狀聚集劑為至少一緩衝劑，其選自由磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鈉緩衝劑、磷酸鉀緩衝劑、及乙酸鈉緩衝劑所組成之群組，及其中該緩衝劑致使該組成物具有一大於約7的pH(a pH above about 7)。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該緩衝劑致使該組成物具有一大於約8的pH。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該緩衝劑致使該組成物具有一大於約9的pH。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該等米羅昔康顆粒具有一選自以下所組成之群組的有效平均粒度：小於約1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小於約1200奈米及小於約1100奈米。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該等米羅昔康顆粒具有一選自以下所組成之群組的有效平均粒度：小於約1000奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小於約100奈米、小於約75奈米及小於約50奈米。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該組成物含有不超過3,000個大小大於10微米之米羅昔康顆粒、及不超過300個大小大於25微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該組成物具有少於約250個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約200個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約150個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約100個大於25微米之米羅昔康顆粒、或少於約50個大於25微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該組成物具有少於約2000個大於10微米之米羅昔康顆粒、或少於約1000個大於10微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第1項之奈米顆粒可注射組成物，其中該米羅昔康係在一選自由結晶相、非晶形相、半結晶相、及其等之任何混合物所組成之群組的相內。
一種減少可注射奈米顆粒米羅昔康組成物中薄片狀聚集物的方法，其包括：(a)製備含米羅昔康及至少一表面安定劑之奈米顆粒分散液，其中該分散液包含具有小於約2000奈米之有效平均粒度的奈米顆粒米羅昔康、至少一表面安定劑、及一其中米羅昔康具低可溶性之液體，其中小於約2000奈米之有效平均粒度意指當藉光散射方法來測定時，至少50wt%的米羅昔康顆粒具有小於約2000奈米之粒度；及(b)添加一降薄片狀聚集劑至步驟(a)之該分散液，其中該組成物含有不超過6,000個大小大於10微米之米羅昔康顆粒及不超過600個大小大於25微米之米羅昔康顆粒；其中該表面安定劑係選自以下所組成之群組：氯化鯨蠟基吡錠、明膠、酪蛋白、磷脂醯、葡聚糖、甘油、金合歡膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟聚乙二醇乳化蠟、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二基三甲銨、聚氧乙烯硬脂肪酸酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、非結晶狀纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、具有環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙敏、帶電磷脂、磺琥珀酸二辛酯、磺琥珀酸鈉之二烷酯、月桂基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物、對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-癸基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-癸基β-D-麥芽糖哌喃糖苷；正-十二基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-十二基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-庚基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；正-庚基β-D-硫葡萄糖苷；正-己基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-壬基β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正-辛基-β-D-葡萄糖哌喃糖苷；辛基β-D-硫葡萄糖哌喃糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、乙酸乙烯酯及乙烯吡咯啶酮之無規共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多醣、陽離子纖維質、陽離子海藻酸鹽、陽離子性非聚合物化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質、溴化聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲銨、硫化合物、聚乙烯吡咯啶酮-2-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯硫酸二甲酯、溴化十六基三甲銨、磷化合物、第四銨化合物、溴化苄基-二(2-氯乙基)乙銨、氯化椰子三甲銨、溴化椰子三甲銨、氯化椰子甲基二羥乙銨、溴化椰子甲基二羥乙銨、氯化癸基三乙銨、氯化癸基二甲基羥基乙銨、溴化癸基二甲基羥乙基氯化銨、氯化C_12-15二甲基羥乙銨、溴化C_12-15 二甲基羥乙基氯化銨、氯化椰子二甲基羥乙銨、溴化椰子二甲基羥乙銨、肉豆蔻基三甲銨硫酸甲酯、氯化月桂基二甲基苄銨、溴化月桂基二甲基苄銨、氯化月桂基二甲基(乙烯氧)₄銨、溴化月桂基二甲基(乙烯氧)₄銨、氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄銨、氯化N-烷基(C_14-18)二甲基-苄銨、氯化N-十四基二甲基苄銨單水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基及(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨、鹵化三甲銨、烷基-三甲銨鹽、二烷基-二甲銨鹽、氯化月桂基三甲銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷銨鹽、乙氧基化三烷銨鹽、氯化二烷基苯二烷銨、氯化N-二癸基二甲銨、氯化N-十四基二甲基苄銨單水合物、氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲銨、氯化十二基二甲基苄銨、氯化二烷基苯烷銨、氯化月桂基三甲銨、氯化烷基苄基甲銨、溴化烷基苄基二甲銨、溴化C₁₂三甲銨、溴化C₁₅三甲銨、溴化C₁₇三甲銨、氯化十二基苄基三乙銨、氯化聚二烯丙基二甲銨(DADMAC)、氯化二甲銨、鹵化烷基二甲銨、氯化三鯨蠟基甲銨、溴化癸基三甲銨、溴化十二基三乙銨、溴化十四基三甲銨、氯化甲基三辛基銨、POLYQUAT 10^TM、溴化四丁銨、溴化苄基三甲銨、膽鹼酯、氯化苄烷銨、氯化硬脂烷銨化合物、溴化鯨蠟基吡錠、氯化鯨蠟基吡錠、季鹼化聚氧乙基烷基胺之鹵化物鹽、MIRAPOL^TM、ALKAQUAT^TM、烷基吡錠鹽；胺、胺鹽、氧化胺、醯亞胺銼鹽、質子化第四丙烯醯胺、甲基化第四聚合物、及陽離子瓜耳；且其中該降薄片狀聚集劑為一緩衝劑，其選自由磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鈉緩衝劑、磷酸鉀緩衝劑、及乙酸鈉緩衝劑所組成之群組，及其中該緩衝劑致使該組成物具有一大於約7的pH。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該緩衝劑致使該可注射組成物具有一大於約8的pH。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該緩衝劑致使該可注射組成物具有一大於約9的pH。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物包含具有一選自以下所組成之群組的有效平均粒度之米羅昔康顆粒：小於約1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小於約1200奈米、及小於約1100奈米。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物包含具有一選自以下所組成之群組的有效平均粒度之米羅昔康顆粒：小於約1000奈米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈米、小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小於約100奈米、小於約75奈米、及小於約50奈米。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物含有不超過3,000個大小大於10微米之米羅昔康顆粒、及不超過300個大小大於25微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物具有少於約250個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約200個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約150個大於25微米之米羅昔康顆粒、少於約100個大於25微米之米羅昔康顆粒、或少於約50個大於25微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物具有少於約2000個大於10微米之米羅昔康顆粒、或少於約1000個大於10微米之米羅昔康顆粒。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該可注射奈米顆粒米羅昔康組成物進一步包含一或多種藥學上可接受賦形劑、載劑、或其等之組合。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該米羅昔康係在一選自由結晶相、非晶形相、半結晶相、及其等之任何混合物所組成之群組的相內。