ES2609415T3 - Reducción de agregación laminar en composiciones con nanopartículas de meloxicam - Google Patents

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Wei Liu
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Abstract

Una composición inyectable en nanopartículas que comprende (a) partículas de meloxicam que tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos 50% en peso de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula de menos de 2000 nm, medido por métodos de dispersión de luz; (b) al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del meloxicam; y (c) un agente reductor de la agregación en forma laminar, en el que el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, fiesteara palmitato de glicerilo, ésteres de sorbitán polioxietileno de ácidos grasos, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol y cremafor, y en el que el agente reductor de la agregación en forma laminar es un regulador seleccionado entre el grupo constituido por un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato de sodio; y en el que la composición tiene un pH superior a 7.

Description

Reducción de agregación laminar en composiciones con nanopartículas de meloxicam
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a la reducción de la agregación en forma laminar en composiciones de meloxicam en nanopartículas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden un meloxicam en nanopartículas, al menos un estabilizador de superficie y un agente reductor de agregación en forma laminar en el que el estabilizador de superficie se selecciona del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, palmitato de diestearilo, glicerilo, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol y cremafor, y en el que el agente reductor de agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste en un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato de sodio; y en la que la composición tiene un pH de más de 7. Las composiciones de meloxicam en nanopartículas comprenden partículas de un meloxicam que tienen un tamaño medio de partícula efectivo de menos de 2000 nm.
Antecedentes de la invención
A. Antecedentes con respecto a las composiciones de agentes activos en nanopartículas
Las composiciones de agentes activos en nanopartículas, descritas en primer lugar en la Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que comprenden un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido o asociado con su superficie un estabilizante de superficie no reticulado.
Los métodos para preparar composiciones de agentes activos en nanopartículas se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos números 5.518.187 y 5.862.999, ambas para "Método de molienda de sustancias farmacéuticas"; Patente de Estados Unidos Nº 5.718.388, para "Método Continuo de Molienda de Sustancias Farmacéuticas"; y la Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118 para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".
Las composiciones de agentes activos en nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos números 5.298.262 para "Uso de modificadores de punto de nube iónicos para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.302.401 para "Método para reducir el crecimiento de tamaño de partícula durante la liofilización"; 5,318,767 para "Composiciones de contraste de rayos X útiles en imágenes médicas;" 5,326,552 para "Formulación novedosa para agentes de contraste de grupos sanguíneos de rayos X en nanopartículas que utilizan tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5,328,404 de "Método de formación de imágenes de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados; 5,336,507 para "Uso de Fosfolípidos Cargados para Reducir la Agregación de Nanopartículas"; 5,340,564 para "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de partículas y aumentar la estabilidad"; 5,346,702 para "Uso de modificadores de punto de nube no iónicos para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5,349,957 para "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy pequeñas"; 5,352,459 para "Uso de modificadores de superficie purificados para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización; 5,399,363 y 5,494,683, para "Nanopartículas anticancerígenas modificadas en superficie" 5,401,492 para "Partículas de manganeso no magnético insolubles en agua como agentes de realce de resonancia magnética", 5,429,824 para "Uso de tiloxapol como estabilizador de nanopartículas", 5,447,710 para "Procedimiento para fabricar agentes de contraste de reserva para rayos X en nanopartículas usando tensioactivos no iónicos de alto peso molecular", 5,451,393 para "Composiciones de contraste de rayos X útiles en imágenes médicas", 5,466,440 para "Formulaciones de agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinal oral en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables; 5,470,583 para “Método de preparación de composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación”; 5,472,683 para “Anhídridos carbámicos mezclados para diagnóstico con nanopartículas como agentes de contraste para rayos X para imágenes de grupos sanguíneos y sistemas linfáticos”; 5,500,204 para "Dímeros de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste para rayos X para la formación de imágenes de grupos sanguíneos y de sistemas linfáticos"; 5,518,738 para "Formulaciones de NSAID en nanopartículas"; 5,521,218 para "Derivados de yododipamida en nanopartículas para uso como agentes de contraste para rayos X"; 5,525,328 para "Agentes de contraste de Diatrizoxi éster en nanopartículas para diagnóstico por imágenes de rayos X en reserva sangre y sistema linfático"; 5,543,133 para "Proceso de preparación de composiciones de contraste para rayos X que contienen nanopartículas"; 5,551,160 para "Nanopartículas de AINE modificadas en superficie"; 5,560,931 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones en nanopartículas en aceites o ácidos grasos digeribles "; 5,565,188 para "Copolímeros de bloque de polialquileno como modificadores de superficie para nanopartículas", 5,569,448 para "Surfactante para copolímeros de bloque no iónicos sulfatados como recubrimientos estabilizantes para composiciones de nanopartículas"; 5,571,536 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones de nanopartículas en aceites digeribles o ácidos grasos”; 5,573,749 para “Anhídridos carboxílicos mixtos para diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste para rayos X para imágenes de sistemas sanguíneos y de sistema
linfático", 5,573,750 para "Agentes de contraste para rayos X para diagnóstico por imágenes"; 5.573.783 para "Películas de nanopartículas redispersables con revestimientos protectores"; 5,580,579 para "Adhesión específica al sitio dentro del tracto gastrointestinal que utiliza nanopartículas estabilizadas por polímeros lineales de poli(óxido de etileno) de alto peso molecular"; 5,585,108 para "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5,587,143 para "Surfactantes de Copolímeros de Bloque de Óxido de Butileno-Óxido de Etileno como Revestimientos Estabilizantes para Composiciones en Nanopartículas"; 5,591,456 para "Naproxeno molido con hidroxipropilcelulosa como estabilizador de dispersión; 5,593,657 para "Nuevas formulaciones de sal de bario estabilizadas por estabilizantes no iónicos y aniónicos"; 5,622,938 para "Surfactante basado en azúcar para nanocristales;" 5,628,981 para "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste para rayos X para diagnóstico gastrointestinal oral y agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5,643,552 para "Anhídridos carbónicos mixtos en nanopartículas para diagnóstico como agentes de contraste para rayos X para imágenes en reservas de sangre y sistema linfático "; 5,718,388 para "Método Continuo de Molienda de Sustancias Farmacéuticas"; 5,718,919 para "Nanopartículas que contienen el Enantiómero R(-) de Ibuprofeno;" 5,747,001 para "Aerosoles que contienen Dispersiones de Nanopartículas de Beclometasona"; 5,834,025 para "Reducción de las reacciones fisiológicas adversas inducidas por formulación de nanopartículas administradas por vía intravenosa"; 6,045,829 "Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) usando estabilizadores de superficie celulósicos"; 6,068,858 para "Métodos para preparar formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) usando estabilizadores de superficie celulósicos"; 6,153,225 para "Formulaciones Inyectables de Naproxeno en nanopartículas"; 6.165.506 para "Nueva forma de dosis sólida de naproxeno en nanopartículas"; 6,221,400 para "Métodos de tratamiento de mamíferos usando formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)"; 6,264,922 para "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones de nanopartículas"; 6,267,989 para "Métodos para prevenir el crecimiento cristalino y la agregación de partículas en composiciones de nanopartículas"; 6,270,806 para "Uso de lípidos derivados con PEG como estabilizadores de superficie para nanopartículas"; 6,316,029 para "Desintegración rápida de formas de dosificación oral sólida"; 6,375,986 para "Composiciones en nanopartículas de dosis sólidas que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizador de superficie polimérico y octil sulfosuccinato sódico"; 6.428.814 para "Composiciones En nanopartículas Bioadhesivas que tienen Estabilizadores de Superficie Catiónicos"; 6.431.478 para "Molino de Pequeña Escala"; 6,432,381 para "Métodos para dirigir la administración de fármaco al tracto gastrointestinal superior y/o inferior"; 6,592,903 para "Dispersiones de nanopartículas que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizador de superficie polimérico y dioctil sulfosuccinato sódico"; 6,582,285 para "Aparatos para molienda húmeda sanitaria"; 6,656,504 para "Composiciones en nanopartículas que Comprenden Ciclosporina Amorfa"; 6,742,734 para "Sistema y Método para Moler Materiales";
6.745.962 para "Molino de pequeña escala y su método"; 6,811,767 para "Aerosoles de gotitas líquidas de fármacos en nanopartículas"; 6.908.626 para "Composiciones que tienen una combinación de características de liberación inmediata y liberación controlada"; 6,969,529 para "Composiciones de nanopartículas que comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizadores de superficie”; y 6,976,647 para "Sistema y Método para Moler Materiales"; 6,991,191 para "Método de Uso de un Molino de Pequeña Escala"; 7,101,576 para "Formulación de megestrol en nanopartículas"; 7,198,795 para "Métodos in vitro para evaluar la eficacia in vivo de formas de dosificación de micropartículas de composiciones de agente activo en nanopartículas"; 7,244,451 para "Métodos de fabricación de composiciones de fármacos en nanopartículas que comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizadores de superficie"; 7,276,249 para "Formulaciones de Fibrato en nanopartículas"; 7,288,267 para "Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizadores de superficie catiónicos"; 7,320,802 para "Métodos de tratamiento usando composiciones de fenofibrato en nanopartículas"; y 7,390,505 para Formulaciones de topiramato en nanopartículas".
Las composiciones de agente activo en nanopartículas también se describen en la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080152720 para "Formulaciones de tacrolimus en nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080152585 para "Formas de dosificación líquidas de baja viscosidad"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080138424 para "Formulaciones de fibrato en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20080124393 para "Composiciones en nanopartículas de liberación controlada"; Publicación de Patente U.S. No. 20080124389 para "Composiciones en nanopartículas y de liberación controlada que comprenden ciclosporina"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080113025 para "Composiciones que Comprenden Naproxeno En nanopartículas y Hidrocodona de Liberación Controlada"; Publicación de Patente U.S. No. 20080107741 para "Composiciones en nanopartículas de Inhibidores de Angiogénesis"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080102121 para "Composiciones que Comprenden Meloxicam en nanopartículas e Hidrocodona de Liberación Controlada"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080095851 para "Formulaciones de fibrato de Nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080050461 para "Composiciones en nanopartículas de Inhibidores de Angiogénesis"; Publicación de Patente U.S. No. 20080025807 para "Sistema y Método para Moler Materiales"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20080003295 para "Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizadores de superficie catiónicos"; Publicación de Patente U.S. No. 20070298115 para "Formulaciones de fibrato de en nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070298098 para "Composiciones de Liberación Controlada que Comprenden Levetiracetam"; Publicación de Patente U.S. No. 20070281011 para "Formulaciones de posaconazol en nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070264348 para "Formulaciones de fibrato de en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070224279 para "Estabilización de compuestos químicos usando formulaciones en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070202180 para "Formulaciones de carvedilol en nanopartículas"; Publicación de Patente de
Estados Unidos No. 20070178051 para "Formulaciones de Glucocorticosteroides En nanopartículas Esterilizados"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070160675 para "Composiciones en nanopartículas de liberación controlada que comprenden una cefalosporina"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070148100 para "Formulaciones de aripiprazol de nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070141159 para "Métodos de Fabricación de Composiciones en nanopartículas que Comprenden Copolímeros de Vinilpirrolidona y Acetato de Vinilo como Estabilizadores de Superficie"; Publicación de Patente U.S. No. 20070134339 para "Zonisamida formulaciones de NSAID en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070122486 para "Insulina En nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070110776 para "Métodos in vitro para evaluar la eficacia in vivo de formas de dosificación de composiciones de agentes activos en micropartículas o nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070104792 para "Formulaciones de tadalafilo en nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070098805 para "Métodos de fabricación y uso de nuevas composiciones de griseofulvina"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20070065374 para "Formulaciones de antagonistas/corticosteroides de receptores de leucotrienos en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070059371 para "Formulaciones de ebastina en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070048378 para " Composiciones de Anticonvulsivos e inmunosupresores en nanopartículas; "Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 20070042049 para "Composiciones en nanopartículas de Benidipina"; Publicación de Patente U.S. No. 20070015719 para "Formulaciones de claritromicina en nanopartículas"; Publicación de Patente U.S. No. 20070003628 para "Formulaciones de Clopidogrel en nanopartículas”; Publicación de Patente U.S. No. 20070003615 para ">Formulaciones en nanopartículas de combinación de clopidogrel y aspirina; "Publicación de Patente de EE.UU. No. 20060292214 para “Formulaciones de acetaminofeno en nanopartículas”; Publicación de Patente de EE.UU. No. 20060275372 para “Formulaciones en nanopartículas de mesilato de imatinib”; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20060246142 para "Formulaciones derivadas de quinazolina en nanopartículas”; Publicación de Patente de EE.UU. No. 20060246141 para "Formulaciones de inhibidores de lipasa en nanopartículas"; Publicación de Patente
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"Composiciones En nanopartículas de inhibidores de angiogénesis"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20040033202 para "Formulaciones de esteroles en nanopartículas y nuevas combinaciones de esteroles"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20040018242 para "Formulaciones de Nistatina en nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20040015134 para "Sistemas y métodos de administración de fármacos"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20030232796 para "Formulaciones de polianosanol en nanopartículas y nuevas combinaciones de poliosanol"; Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 20030215502 para "Formas de dosificación de disolución rápida que tienen friabilidad reducida"; Publicación de Patente U.S. No. 20030185869 para "Composiciones en nanopartículas que tienen lisozima como estabilizante de superficie"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20030181411 para "Composiciones en nanopartículas de inhibidores de quinasa de proteína activada por mitógenos (MAP)"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20030137067 para "Composiciones que tienen una combinación de características de liberación inmediata y liberación controlada"; Publicación de Patente de EE.UU. Nº 20030108616 para "Composiciones de nanopartículas que comprenden copolímeros de vinil pirrolidona y acetato de vinilo como estabilizadores de superficie”; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20030095928 para "Insulina En nanopartículas"; Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20030087308 para "Método para el cribado de alto rendimiento usando un molino de pequeña escala o microfluido”; Publicación de Patente U.S. No. 20030023203 para "Sistemas y métodos de administración de fármacos"; la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20020179758 para "Sistema y método para moler materiales" y la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20010053664 para "Aparatos para molienda húmeda sanitaria", describen composiciones de agente activo en nanopartículas.
Se describen composiciones de partículas pequeñas amorfas, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,783,484 para "Composición en partículas y su uso como agente antimicrobiano"; 4,826,689 para "Método para fabricar partículas de tamaño uniformizado a partir de compuestos orgánicos insolubles en agua"; 4,997,454 para "Procedimiento para fabricar partículas de tamaño uniformizado a partir de compuestos insolubles"; 5,741,522 para "Partículas ultrapequeñas porosas no agregadas de tamaño uniforme para atrapamiento de burbujas de gas y métodos; y 5,776,496, para "Partículas porosas ultrapequeñas para mejorar la retrodispersión por ultrasonido".
Ninguna de estas referencias describe el fenómeno de reducción de la agregación "en forma laminar" en una composición en nanopartículas o un mecanismo de reducción de la misma.
B. Antecedentes en relación con las formulaciones inyectables
La persona experta sabe que para que cualquier composición en partículas sea aprobada por la FDA para administración intravenosa (I.V.) o intramuscular (I.M.), la composición debe cumplir los estándares establecidos en el Capítulo General 788 de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP<788>"). Específicamente, en los Estados Unidos, cualquier solución inyectable en partículas debe cumplir con los requerimientos de tamaño y número de partículas de USP<788>. Es decir, bajo la prueba aprobada de "Obscurecimiento de luz" establecida en USP<788>, conocida como "Método 1", debe haber: (i) no más de 6000 partículas en una composición de partículas que son mayores de 10 µm de tamaño y (ii) no más de 600 partículas de tamaño superior a 25 µm. En el "Método 2", la prueba de microscopía, una composición de partículas debe contener (i) no más de 3000 partículas en una composición de partículas de tamaño superior a 10 µm y (ii) no más de 300 partículas que sean mayores de 25 µm en tamaño. Las partículas grandes teorizadas representan la presencia de agregados de partículas individuales que se agrupan entre sí. Se teoriza que las formulaciones de nanopartículas tienen una propensión inherente a formar agregados en forma laminar ("FLA"), presumiblemente causados por fenómenos de superficie coloidales. Los "FLA" se forman presumiblemente en la interfase aire-líquido, ya que la morfología agregada es extremadamente bidimensional en su forma general. Tales agregados se han observado comúnmente usando microscopía óptica y técnicas de microscopía electrónica de barrido, pero no se han detectado usando técnicas de dimensionamiento de partículas basadas en dispersión de luz
Existe una necesidad en la técnica de desarrollar formulaciones de agentes activos en nanopartículas inyectables que estén esencialmente libres de partículas en forma laminar, que cumplan los criterios USP<788> para material en partículas y que tengan una mejor estabilidad a temperatura ambiente. Idealmente, las formulaciones están listas para su uso, es decir, no requieren reconstitución, y son adecuadas para el proceso de esterilización convencional. La presente invención satisface estas necesidades.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la reducción de la agregación en forma laminar en composiciones inyectables de meloxicam en nanopartículas. La composición comprende
(a) partículas de meloxicam que tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos 50% en peso de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula de menos de 2000 nm, medido por métodos de dispersión de luz;
(b)
al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del meloxicam; y
(c)
un agente reductor de agregación en forma laminar,
en el que el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, palmitato de diestearilo, glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol y cremafor, y en el que el agente reductor de la agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste en un regulador de fosfato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato sódico; y en el que la composición tiene un pH de más de 7. El estabilizador de superficie puede ser adsorbido sobre o asociado con la superficie de las partículas de meloxicam.
Una forma de dosificación preferida de la invención es una dispersión coloidal en nanopartículas de meloxicam inyectable. La composición opcionalmente comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, así como cualquier excipiente deseado. Preferiblemente, la dispersión coloidal de meloxicam en nanopartículas se esteriliza pasando a través de un filtro que tiene un tamaño de poro de 0,2 µm.
El agente reductor de la agregación en forma laminar puede ser un azúcar o poliol, tal como sacarosa, manitol o dextrosa. En una realización, el agente reductor de la agregación en forma laminar es un regulador, tal como un regulador de fosfato de potasio, un regulador de fosfato de sodio o un regulador de acetato de sodio. En la invención, el regulador da como resultado que la composición tenga un pH por encima de 7.0. Las composiciones según la invención pueden comprender más de un agente reductor de la agregación en forma laminar, tal como una combinación de un azúcar y un regulador antes mencionado.
También se describe aquí un método para fabricar las composiciones de agente activo en nanopartículas según la invención. Tal método comprende poner en contacto el agente activo con al menos un estabilizador de superficie en presencia de un agente reductor de la agregación en forma laminar durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de agente activo en nanopartículas que tenga un tamaño medio de partícula efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Alternativamente, el estabilizador de superficie y/o agente reductor de la agregación en forma laminar pueden ponerse en contacto con las partículas de agente activo antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula de las partículas de agente activo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para reducir los agregados en forma laminar en una composición en nanopartículas. El método comprende
(a)
preparar una dispersión en nanopartículas de meloxicam y al menos un estabilizador de superficie, donde la dispersión comprende meloxicam en nanopartículas que tienen un tamaño medio de partícula efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos el 50% en peso de las partículas de meloxicam tiene un tamaño de partícula inferior a 2000 nm, medido por el método de dispersión de la luz, al menos un estabilizador de superficie, y un líquido en el que el meloxicam es poco soluble; y
(b)
añadir un agente reductor de agregación en forma laminar a la dispersión de la etapa (a),
en el que el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, palmitato de diestearilo, glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, hidroxiestearato de macrogol 15, tioxapol y cremafor y
en el que el agente reductor de agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste en un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato sódico, y en el que la composición tiene un pH superior a 7.
También se describe aquí un método para reducir los agregados en forma laminar en una composición de nanopartículas para satisfacer los requisitos de USP<788>. El método comprende preparar una dispersión en nanopartículas de un agente activo y añadir un agente reductor de la agregación en forma laminar a la dispersión. Alternativamente, se prepara una dispersión en nanopartículas de un agente activo en presencia de un agente reductor de la agregación en forma laminar.
También se describe aquí un uso médico que comprende una composición de agente activo en nanopartículas. El uso médico comprende administrar una composición de agente activo en nanopartículas, que comprende al menos un agente activo en nanopartículas, al menos un estabilizador de superficie, y al menos un agente reductor de agregación en forma laminar a un sujeto en necesidad. La condición a tratar puede ser cualquier condición susceptible de tratamiento por el agente activo presente en la composición de nanopartículas.
Tanto el resumen anterior de la invención como la siguiente breve descripción de los dibujos y la descripción detallada de la invención son de ejemplo y explicativos y están destinados a proporcionar más detalles de la invención como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características nuevas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra las imágenes de partículas en forma laminar en formulaciones NCD™.
La Figura 2 muestra el tamaño de partícula de una formulación que contiene 2,5% de meloxicam y 0,5% de PVP K17 a 25°C y 40°C de almacenamiento durante un máximo de un mes.
La Figura 3 muestra el tamaño de partícula de una formulación que contiene 2,5% de meloxicam, 0,5% de PVP K17 y 0,25% de NaDOC a 5°C, 25°C y 40°C de almacenamiento durante hasta dos meses.
La Figura 4 muestra el tamaño de partícula de una formulación que contiene 2,5% de meloxicam, 0,5% de PVP K12 y 0,25% de NaDOC a 5°C, 25°C y 40°C de almacenamiento durante hasta dos meses.
La Figura 5 muestra el crecimiento del tamaño de partícula en presencia de PVP al 0,5% a una concentración variable de NaDOC durante más de 3 meses.
La Figura 6 muestra el crecimiento del tamaño de partícula en presencia de PVP al 0,75% a una concentración variable de NaDOC durante más de 3 meses.
La Figura 7 muestra una imagen ampliada del NCDTM que comprende 5% de manitol y 15% de sacarosa después de que se filtró a través de un filtro de 8 µm a una ampliación de 200X.
La Figura 8 muestra las imágenes de una formulación NCD™ sin azúcar (A) y una formulación NCD™ que comprende azúcar (B). Los agregados de partículas se observan en (A) pero no en (B).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la reducción de la agregación en forma laminar en composiciones de nanopartículas.
En particular, la presente invención se refiere a un método para reducir los agregados en forma laminar en una composición de nanopartículas, por lo que el método comprende:
(a)
preparar una dispersión en nanopartículas de meloxicam y al menos un estabilizador de superficie, donde la dispersión comprende meloxicam en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos 50% en peso de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula de menos de 2000 nm, medido por el método de dispersión de la luz, al menos un estabilizador de superficie, y un líquido en el que el meloxicam es poco soluble; y
(b)
añadir un agente reductor de agregación en forma laminar a la dispersión de la etapa (a),
en el que el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, Hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, palmitato de diestearilo, glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, hidroxiestearato de macrogol, tiloxapol y cremafor y
en donde el agente reductor de agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste en un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato de sodio, y en el que la composición tiene un pH superior a 7.
Como se enseña en la patente '684, no todas las combinaciones de estabilizante superficial y agente activo darán lugar a una composición de nanopartículas estable. La prueba de material en partículas realizada en algunas formulaciones nanocristalinas usando el método de filtración/microscopía según USP<788> encontró un alto nivel de "partículas en forma laminar" como se muestra en la Figura 1. Estas formulaciones no cumplen con los criterios USP<788>.
Un problema presente en las formulaciones de la técnica anterior de formas de dosificación inyectables es la necesidad de disolventes solubilizantes, tales como cremofor, o disolventes acuosos que pueden contener codisolventes y/o implicar condiciones de pH severas, todos los cuales pueden presentar toxicidad significativa tras la administración.
Tales formulaciones pueden requerir todavía grandes volúmenes de inyección, lo que adicionalmente añade toxicidad al fármaco. Son altamente deseables las formas de dosificación inyectables de fármacos poco solubles que se pueden administrar en medios acuosos a alta concentración sin requerir condiciones de pH o codisolventes fuertes.
El meloxicam es el agente activo utilizado en las formulaciones de la invención. El meloxicam (CAS No. 71125-38-7), químicamente conocido como 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida-1,1-dióxido, tiene una fórmula empírica C14H13N3O4S2 y un peso molecular de 351.403. El meloxicam es un polvo cristalino amarillo pálido sin olor. Prácticamente insoluble en agua. El punto de fusión es 254°C.
El meloxicam pertenece a la familia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y se utiliza para aliviar los síntomas de artritis, dismenorrea primaria, fiebre y como analgésico, especialmente cuando existe un componente inflamatorio.
El desarrollo de una dispersión coloidal en nanopartículas de meloxicam adecuada para inyección encontró dificultades debido a que contenía partículas "en forma laminar" que oscilaban entre 10-600 µm, que no cumplían con la norma USP<788>.
Por lo tanto, el descubrimiento de la presente invención es sorprendente en el sentido de que un agente reductor de la agregación en forma laminar se podría utilizar con éxito para reducir la agregación de las partículas de meloxicam en nanopartículas, por lo que un agente reductor de la agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste de un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato de sodio; y en la que la composición tiene un pH de más de 7. La composición en nanopartículas de meloxicam obtenida cumple los criterios de USP<788> y es adecuada para inyección.
I. Definiciones
La presente invención se describe aquí usando varias definiciones, como se expone a continuación y en toda la solicitud.
Tal como se usa en el presente documento, "aproximadamente" será entendido por personas con conocimientos ordinarios en la técnica y variará hasta cierto punto en el contexto en el que se usa. Si hay usos del término que no son claros para las personas con conocimientos ordinarios en la técnica dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10% del término en particular.
“Meloxicam en nanopartículas" como se define en el presente documento tiene un tamaño medio de partícula efectivo de menos de 2 micrómetros.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un criterio médico acertado, son adecuados para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento con referencia a partículas de fármaco estables, "estable" incluye, pero no está limitado a, uno o más de los siguientes parámetros: (1) que las partículas de agente activo, en particular las partículas de meloxicam, no floculan o aglomeran apreciablemente debido a las fuerzas de atracción interpartículas, ni aumentan significativamente el tamaño de partícula con el tiempo; (2) que la estructura física de las partículas de agente activo no se altera con el tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa a fase cristalina o conversión de un polimorfo y/o hidrato a otro; (3) que las partículas de agente activo son químicamente estables; y/o (4) donde el agente activo no ha sido sometido a una etapa de calentamiento en o por encima de la temperatura de fusión del agente activo en la preparación de las nanopartículas de la invención.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se utiliza en el presente documento con respecto a una dosificación de agente activo, significará la dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el agente activo se administra en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se hace hincapié en que la "cantidad terapéuticamente eficaz", administrada a un sujeto particular en un caso particular, no será siempre eficaz en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento, aunque dicha dosis se considere una "cantidad terapéuticamente eficaz" por los expertos en la técnica. Debe entenderse además que las dosificaciones de agentes activos son, en particular, medidas como dosificaciones orales, o con referencia a los niveles de agente activo medidos en sangre.
II. Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden un meloxicam en nanopartículas, al menos un estabilizador de superficie adsorbido a o asociado con la superficie del meloxicam, y al menos un agente reductor de la agregación en
forma laminar. Además, las composiciones pueden comprender uno o más agentes reductores secundarios de agregación en forma laminar. Los estabilizadores de superficie útiles aquí se adhieren a o se asocian físicamente con la superficie del meloxicam en nanopartículas pero no reaccionan químicamente con el meloxicam o con ellos mismos. Las moléculas individuales del estabilizador de superficie están esencialmente libres de enlaces cruzados intermoleculares.
La presente invención también incluye composiciones en nanopartículas de meloxicam formuladas en composiciones junto con uno o más vehículos, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente aceptables, denominados colectivamente portadores.
A. Agentes activos
Las nanopartículas de la invención comprenden al menos un agente activo, terapéutico o de diagnóstico, denominado colectivamente como un "fármaco, por lo que el agente es meloxicam".
El meloxicam existe como una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, o mezclas de las mismas. La fase cristalina difiere de una fase no cristalina o amorfa que resulta de técnicas de precipitación, tales como las descritas en la Patente EP No. 275.796.
La invención se practica con meloxicam. El meloxicam está preferiblemente presente en una forma esencialmente pura, es poco soluble y es dispersable en al menos un medio de dispersión líquido. Por "poco soluble" se entiende que el agente activo tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido de menos de aproximadamente 30 mg/mL, menos de aproximadamente 20 mg/mL o menos de aproximadamente 10 mg/mL. Medios de dispersión líquidos útiles incluyen, pero no se limitan a agua, soluciones salinas acuosas, aceite de cártamo y disolventes tales como etanol, tbutanol, hexano y glicol. Un medio de dispersión líquido preferido es agua.
Se pueden usar dos o más agentes activos en combinación, con lo que un agente activo es meloxicam en nanopartículas.
1. Agentes activos en general
Como se describe aquí, el agente activo puede seleccionarse de una variedad de clases conocidas de fármacos, incluyendo, por ejemplo, nutracéuticos, inhibidores de COX-2, retinoides, agentes anticancerígenos, AINEs, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad, nutracéuticos, suplementos dietéticos, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de la elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores de betaadrenorreceptores, productos sanguíneos y sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste , corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos, prostaglandinas, radiofármacos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anoréticos, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
Los ejemplos de agentes activos representativos incluyen, pero no se limitan a, aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, benztropina mesilato, bupropion, cabergolina, candesartan, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetrón, maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina, furazolidona, glipizida, irbesartán, ketoconazol, lansoprazol, loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de milrinona, minociclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir, nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampicina, risperidona, rizatriptán, saquinavir, sertralina, sildenafil, acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol, tioguanina, trandolapril, triamtereno, trimetrexato, troglitazona, trovafloxacina, verapamilo , sulfato de vinblastina, micofenolato, atovacuona, proguanil, ceftazidima, cefuroxima, etopósido, terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina, tenipósido, y acetilsalicilato. En una realización, el agente activo es meloxicam.
Ejemplos de nutracéuticos y suplementos dietéticos se describen, por ejemplo, en Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001). Un nutracéutico o suplemento dietético, también conocido como un alimento fitoquímico o funcional, es generalmente cualquiera de una clase de suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas o alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el cuerpo. Ejemplos de nutracéuticos o suplementos dietéticos incluyen, pero no se limitan a, luteína, ácido fólico, ácidos grasos (por ejemplo, DHA y ARA), extractos de frutas y
vegetales, suplementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (por ejemplo, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptófano y valina), té verde, licopeno, alimentos enteros, aditivos alimentarios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes y flavonoides de frutas, aceite de onagra, de semillas de lino, de pescado y aceites de animales marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y los suplementos dietéticos también incluyen los alimentos biodirigidos genéticamente diseñados para tener una característica deseada, también conocido como "farmacoalimentos."
2. Agentes activos anticancerosos
Como se describe aquí, los agentes anticancerosos útiles se seleccionan preferiblemente de agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, hormonas y antagonistas, y agentes diversos, tales como radiosensibilizadores.
Ejemplos de agentes alquilantes incluyen: (1) agentes alquilantes que tienen el grupo bis-(2-cloroetil)-amina tales como, por ejemplo, clormetina, clorambucilo, melfalán, uramustina, manomustina, fosfato de extramustina, mecloretilamino, ciclofosfamida, ifosfamida y trifosfamida; (2) agentes alquilantes que tienen un grupo aziridina sustituido tal como, por ejemplo, tretamina, tiotepa, triaziquona y mitomicina; (3) agentes alquilantes del tipo alquilsulfonato, tales como, por ejemplo, busulfán, piposulfán y piposulfam; (4) derivados alquilantes de N-alquil-Nnitrosourea, tales como, por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina o estreptozotocina; y (5) agentes alquilantes del tipo mitobronitol, dacarbazina y procarbazina.
Ejemplos de antimetabolitos incluyen: (1) análogos de ácido fólico, tales como, por ejemplo, metotrexato; (2) análogos de pirimidina tales como, por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, tegafur, citarabina, idoxuridina y flucitosina; y (3) derivados de purina tales como, por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, tiamiprina, vidarabina, pentostatina y puromicina.
Ejemplos de productos naturales incluyen: (1) alcaloides de vinca, tales como, por ejemplo, vinblastina y vincristina;
(2) epipodofilotoxinas, tales como, por ejemplo, etopósido y tenipósido; (3) antibióticos, tales como, por ejemplo, adriamicina, daunomicina, doctinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitramicina, bleomicina y mitomicina; (4) enzimas, tales como, por ejemplo, L-asparaginasa; (5) modificadores de la respuesta biológica, tales como, por ejemplo, interferón alfa; (6) camptotecina; (7) taxol; y (8) retinoides, tales como ácido retinoico.
Ejemplos de hormonas y antagonistas incluyen: (1) adrenocorticosteroides, tales como, por ejemplo, prednisona; (2) progestinas, tales como, por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; (3) estrógenos, tales como, por ejemplo, dietilestilbestrol y etinilestradiol; (4) antiestrógenos, tales como, por ejemplo, tamoxifeno; (5) andrógenos, tales como, por ejemplo, propionato de testosterona y fluoximesterona; (6) antiandrógenos, tales como, por ejemplo, flutamida; y (7) análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, tales como, por ejemplo, leuprolida.
Ejemplos de agentes diversos incluyen: (1) radiosensibilizadores, tales como, por ejemplo, 1,2,4-benzotriazin-3-amina 1,4-dióxido (SR 4889) y 1,2,4-benzotriazin-7-amina 1,4-dióxido (WIN 59075); (2) complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; (3) antracenodionas, tales como, por ejemplo, mitoxantrona; (4) ureas sustituidas, tales como, por ejemplo, hidroxiurea; y (5) supresores adrenocorticales, tales como, por ejemplo, mitotano y aminoglutetimida.
Además, el agente anticancerígeno puede ser un fármaco inmunosupresor, tal como, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, sulfasalazina, metoxalina y talidomida.
El agente anticancerígeno también puede ser un inhibidor de la COX-2.
3. Agentes Analgésicos Activos
Como se describe aquí, un analgésico puede ser, por ejemplo, un AINE o un inhibidor de COX-2.
Ejemplos de AINE que pueden formularse en composición incluyen, pero no se limitan a, compuestos adecuados no ácidos y ácidos. Compuestos no ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, nabumetona, tiaramida, proquazona, bufexamac, flumizol, epirazol, tinoridina, timegadina y dapsona. Compuestos ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos carboxílicos y ácidos enólicos. Los AINE ácidos carboxílicos adecuados incluyen, por ejemplo: (1) ácidos salicílicos y sus ésteres, tales como aspirina, diflunisal, benilato y fosfosal; (2) ácidos acéticos, tales como ácidos fenilacéticos, incluyendo diclofenaco, alclofenaco y fenclofenaco; (3) ácidos acéticos carboxílicos y heterocíclicos tales como etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, fentiazaco y tilomisol; (4) ácidos propiónicos, tales como carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, suprofeno, ácido tiaprofénico, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno y pirprofeno; y (5) ácidos fenámicos, tales como flufenámico, mefenámico, meclofenámico, y niflúmico. Los AINE de ácido enólico adecuados incluyen, por ejemplo: (1) pirazolonas tales como oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona y feprazona; y (2) oxicames tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y tenoxicam.
Un ejemplo de inhibidor de la COX-2 que puede formularse en combinación con la composición de nimesulida en nanopartículas de la invención incluye meloxicam (MOBIC®, cocomercializado por Abbott Laboratories, Chicago, IL y Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals). Los ejemplos de inhibidores de la COX-2 que pueden formularse en combinación con la composición de nimesulida en nanopartículas incluyen, pero no se limitan a, celecoxib (SC-58635, CELEBREX®, Pharmacia/Searle & Co.), rofecoxib (MK-966, L-748731, VioxX®, Merck & Co.), valdecoxib (BEXTRA®, GD Searle & Co.), parecoxib (G.D. Searle & Co.), etoricoxib (MK-663; Merck), SC-236 (nombre químico de 4-[5-(4clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)] bencenosulfonamida; G.D. Searle & Co., Skokie, IL); NS-398 (N-(2ciclohexiloxi-4-nitrofenil) metanosulfonamida; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Japón); SC-58125 (metil sulfona espiro
(2.4)
hept-5-eno I; Pharmacia/Searle & Co.); SC-57666 (Pharmacia/Searle & Co.); SC-558 (Pharmacia/Searle & Co.); SC-560 (Pharmacia/Searle & Co.); etodolac (Lodine®, Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc.); DFU (5,5-dimetil-3-(3fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil) fenil 2(5H)-furanona); monoleukast (MK-476), L-745337 ((5-metanosulfonamida-6-(2,4difluorotio-fenil)-1-indanona), L-761066, L-761000, L-748780 (todas Merck & Co.); DUP-697 (5-Bromo-2-(4fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil) fenilo; DuPont Merck Pharmaceutical Co.); PGV 20229 (1-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3dimetilbenzo(b)furan-5-il)-4-ciclopropilbutan-1-ona; Procter & Gamble Pharmaceuticals); iguratimod (T-614; 3formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona; Toyama Corp., Japón); BF 389 (Biofor, USA); CL 1004 (PD 136095), PD 136005, PD 142893, PD 138387, y PD 145065 (todos los de Parke-Davis/Wamer-Lambert Co.), flurbiprofeno (ANSAID®, Pharmacia y Upjohn), nabumetona (FELAFEN®, SmithKline Beecham, plc), flosulida (CGP 28238, Novartis/Ciba Geigy), piroxicam (FELDANE®, Pfizer), diclofenaco VOLTAREN® y CATAFLAM®, Novartis), lumiracoxib (COX-189, Novartis), D 1367 (Celltech Chiroscience, plc), R 807 (3 benzoildifluorometanosulfonanilida, diflumidona), JTE-522 (Japan Tobacco, Japón), FK-3311 (4'-acetil-2'-(2,4difluorofenoxi) metanosulfonanilida), FK 867, FR 140423 y FR 115068 (todos de Fujisawa, Japón); GR 253035 (Glaxo Wellcome); RWJ 63556 (Johnson & Johnson); RWJ 20485 (Johnson & Johnson); ZK 38997 (Schering); S 2474 Indomethacin ((E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilideno)-2-etil-1,2-isotiazolidina-1,1-dióxido; Shionogi & Co., Ltd., Japón); Análogos de zomepirac, tales como RS 57067 y RS 104897 (Hoffmann La Roche); RS 104894 (Hoffmann La Roche); SC 41930 (Monsanto); Pranlukast (SB 205312, Ono-1078, ONON®, ULTAIR®, Smith-Kline Beecham); SB 209670 (SmithKline Beecham); y APHS (heptinilsulfuro).
B.
Estabilizadores de superficie
Las composiciones de la invención incluyen uno o más estabilizadores de superficie. Los estabilizadores de superficie de la invención se adsorben preferiblemente sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de meloxicam. Los estabilizadores de superficie especialmente útiles en la presente invención preferiblemente no reaccionan químicamente con las partículas de meloxicam o por sí mismos. Preferiblemente, las moléculas individuales del estabilizador de superficie auxiliar están esencialmente exentas de enlaces cruzados intermoleculares.
Se pueden emplear dos o más estabilizadores de superficie en las composiciones y métodos de la invención.
Los estabilizadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferiblemente entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de superficie incluyen compuestos no iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos o tensioactivos.
Como se describe aquí, ejemplos de estabilizadores no iónicos útiles incluyen, pero sin limitación, dextrano, goma arábiga, goma tragacanto monoestearato, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de alquil polioxietileno (por ejemplo, macrogol éteres tales como cetomacrogol 1000) (por ejemplo, Myrj®), derivados de polioxietileno aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (por ejemplo, los Tweens® disponibles en el mercado tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como Tyloxapol, Superione y Triton), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), alquil fenol óxido de etileno (Triton X-100, Triton X-405, etc., Dow Chemical), Crodestas F110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli(glicidol), también conocido como Olin-1OG® o Surfactante 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-Nmetilglucamida; n-decil β-D-glucopiranósido; n-decil β-D-maltopiranósido; n-dodecil β-D-glucopiranósido; n-dodecil βD-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-β-D-glucopiranósido; n-heptil-β-D-tioglucosido; n-hexil β-Dglucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil β-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil β-D glucopiranósido; Octil β-D-tioglucopiranósido; fosfolípido derivado de PEG, colesterol derivado con PEG, derivado de colesterol derivado con PEG, vitamina A derivada con PEG, vitamina E derivada con PEG, aceite de ricino derivado con PEG (Cremafor), copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo Plasdone S-630, ISP).
Los estabilizantes no iónicos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, Kollidona K12 (BASF) o Plasdone® C-12 (ISP Technologies, Inc.) Kollidona K17 (BASF) -Plasdona® C-17 (ISP Technologies, Inc). Kollidone K29/32 (BASF)-Plasdone® C-29/32 (ISP Technologies, Inc. (EE.UU.), copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno -poloxámeros vendidos bajo el nombre comercial Pluronics® por BASF (vendido como Lutrols® en UE), específicamente Pluronic® F68 alias poloxámero 188, Pluronic® F108 alias poloxámero 338, Pluronic® F127 a.k.a. poloxámero 407, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo -Copovidona comercializada bajo el nombre comercial Plasdone® S-630 (ISP Technologies, Inc), palmitato de diestearilo glicerilo, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán tales como polioxietilen 20 monolaurato de sorbitán, polisorbato 20 a.k.a. Tween® 20 por ICI Americas, polioxietileno 20 sorbitán monopalmitato, polisorbato 40" a.k.a. Tween® 40 por ICI Americas, polioxietileno 20 sorbitán monooleato, polisorbato 80 alias Tween® 80 de ICI Americas, macrogol 15 hidroxiestearato -Solutol® 15 BASF, Tiloxapol y Cremaphor.
Ejemplos de estabilizantes aniónicos útiles, incluyen pero no se limitan a, ácidos grasos así como sus formas salinas tales como ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, estearato cálcico. Otros estabilizantes aniónicos comunes incluyen dodecilsulfato de sodio, Duponol P®, que es un laurilsulfato sódico (DuPont), carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico sódico (por ejemplo, Aerosol OT®, que es un dioctil éster de ácido sulfosuccínico sódico (DOSS) (American Cyanamid)), Triton X-200®, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Union Carbide). Las formas salinas de ácidos biliares también son útiles como estabilizadores aniónicos, tales como desoxicolato de sodio, colato de sodio, quenodesoxicolato de sodio, deshidrocolato de sodio, sal bisódica de ácido disuccinilursodesoxicólico, hiodesoxicolato sódico, ursodesoxicolato sódico.
Los estabilizantes aniónicos incluyen, pero no se limitan a, dioctilo succinato sódico (DOSS) laurilsulfato de sodio (SLS) a.k.a., dodecilsulfato sódico (SDS) y desoxicolato sódico.
Ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polin-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrilato bromuro trimetilamonio bromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato sulfato de dimetilo.
Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil) etilamonio, cloruro o bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro o bromuro de dihidroxietilo coco-metilo, dodecil trimetilamonio, cloruro de decil trietilamonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetilhidroxietilamonio C12-15, cloruro o bromuro de dimetilhidroxietilamonio de coco, metil sulfato de miristil trimetilamonio, lauril dimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C1218) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil(C14-18) dimetilbencil amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidrato, cloruro de amonio, N-alquil cloruro de (C12-14) dimetil 1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetilamonio, sal de bialquilamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal trialquilamonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno Ndidecildimetilamonio, N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquil(C12-14) dimetil 1naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio C12, C15, C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruro de metiltrimetilamonio, haluros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrionio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOLTM y ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,Ndialquilaminoalquilo y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y cloruro de poli[N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico.
Dichos estabilizadores de superficie catiónicos y otros estabilizadores de superficie catiónicos de ejemplo útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Los estabilizantes primarios no poliméricos pueden ser cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio
secundario, un compuesto de un compuesto de amonio terciario y compuestos de amonio cuaternario de fórmula
(+):
NR1R2R3R4 (+). Para compuestos de la fórmula NR1R2R3R4
(i)
ninguno de R1-R4 son CH3
(ii)
uno de R1-R4 es CH3;
(iii) tres de R1-R4 son CH3;
(iv)
todos R1-R4 son CH3;
(v)
dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquílica de siete átomos de carbono o menos;
(vi)
dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 es una cadena alquílica de diecinueve átomos de carbono o más;
(vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es el grupo C6H5(CH2)n, donde n>1;
(viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo;
(ix)
dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno;
(x)
dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico;
(xi)
dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o
(xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), dodecil etilbencil dimetil cloruro de amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE (10) oletil éter fosfato, dietanolamonio POE (3) oleil éter fosfato , cloruro de seboalconio, dioctadecilamoniobentonita de dimetilo, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, estearalconiohectonita, estearil trihidroxietil propilendiamina dihidrofluoruro, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
Ejemplos de estabilizantes zwitteriónicos incluyen, pero no se limitan a, proteínas, fosfolípidos, polímeros zwitteriónicos y moléculas de tensioactivos zwitteriónicos. Ejemplos de proteínas son albúmina, que incluyen pero no se limitan a albúmina sérica humana y albúmina sérica bovina, gelatina, caseína, lisozima. Ejemplos de fosfolípidos incluyen fosfatidilcolina, lecitina. Las proteínas y péptidos son zwitteriónicos y pueden convertirse en catiónicos o aniónicos dependiendo del pH del medio al que están expuestos.
La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 5ª edición, 2005). Los estabilizadores de superficie están comercialmente disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en el arte.
C. Agente reductor de agregación en forma laminar
La presente invención está dirigida al sorprendente descubrimiento de que la reducción de la agregación en forma laminar puede conseguirse aumentando el nivel de pH de un meloxicam en nanopartículas a condiciones básicas.
De acuerdo con la presente invención, la formulación regulada está a un pH que es adecuadamente lo suficientemente alto para reducir la agregación en forma laminar. Las composiciones de la invención tienen un nivel de pH superior a 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, o 14.0, o por encima de 14.0. En una realización, el pH de la formulación de la invención está en un intervalo
seleccionado del grupo que consiste en pH 9.0-10.0, 10.0-11.0, 11.0-12.0, 12.0-14.0. En otra realización, el pH de la formulación está en el intervalo de pH 9.5-11.0. En aún otra realización, el pH de la formulación está en el intervalo de pH por encima de 7.0-9.5.
En el contexto de esta invención, un agente reductor de la agregación en forma laminar se define como un agente que es capaz de reducir la agregación en forma laminar en una composición en nanopartículas de meloxicam. Los agentes reductores de la agregación en forma laminar pueden incluir azúcares, azúcar-alcoholes y reguladores. Azúcares y azúcar-alcoholes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, fructosa, glucosa, eritritol, isomaltol, manitol, sorbitol, xilitol, sorbitol y dextrosa. Puede usarse cualquier sistema regulador de pH adecuado para administración I.V. o.I.M., tal como, pero sin limitarse a, regulador de fosfato, regulador de acetato o regulador de citrato. En algunas realizaciones, el regulador es un regulador de fosfato de potasio, un regulador de fosfato de sodio o un regulador de acetato de sodio.
D. Otros Excipientes Farmacéuticos
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, reguladores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos en la técnica.
Ejemplos de agentes de relleno incluyen lactosa monohidrato, lactosa anhidra y diversos almidones; ejemplos de agentes aglutinantes incluyen diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tales como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCCTM).
Lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir, pueden incluir dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice.
Ejemplos de edulcorantes pueden incluir cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame. Ejemplos de agentes aromatizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO), sabor a goma de mascar, y sabores de fruta, y similares.
Ejemplos de conservantes incluyen sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio.
Diluyentes adecuados incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, povidona cruzada, glicolato de almidón sódico y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes efervescentes incluyen parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico y anhídridos y sales ácidas. Carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio glicina, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Alternativamente, sólo puede estar presente el componente de bicarbonato de sodio de la pareja efervescente.
E. Tamaño de partícula de Meloxicam en nanopartículas
Las composiciones de la invención contienen partículas de meloxicam en nanopartículas que tienen un tamaño medio de partícula efectivo de menos de 2000 nm (es decir, 2 micras). En otras realizaciones de la invención, las partículas de meloxicam tienen un tamaño de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos tan 1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos tan 1100 nm, menos de 1000 nm, menos de 990 nm, menos de 980 nm, menos de 970 nm, menos de 960 nm, menos de 950 nm, menos de 940 nm, menos de 930 nm, menos de 920 nm, menos de 910 nm, menos de 900 nm, menos de 890 nm, menos de 880 nm, menos de 870 nm, menos de 860 nm, menos tan 850 nm, menos de 840 nm, menos de 830 nm, menos de 820 nm, menos tan 810 nm, menos de 800 nm, menos de 790 nm, menos de 780 nm, menos de 770 nm menos de 760 nm, menos de 750 nm, menos de 740 nm, menos de 730 nm, menos de 720 nm, menos de 710 nm, menos de
700 nm, menos de 690 nm, menos de 680 nm, menos de 670 nm, menos de 660 nm, menos de 650 nm, menos de 640 nm, menos de 630 nm, menos de 620 nm, menos de 610 nm, menos de 600 nm, menos de 590 nm, menos de 580 nm, menos de 570 nm, menos de 560 nm, menos de 550 nm, menos de 540 nm, menos de 530 nm, menos de 520 nm, menos de 510 nm, menos de 500 nm, menos tan 490 nm menos de 480 nm, menos de 470 nm, menos de 460 nm, menos de 450 nm, menos de 440 nm, menos tan 430 nm, menos de 420 nm, menos de 410 nm, menos de 400 nm, menos de 390 nm, menos de 380 nm, menos de 370 nm, menos de 360 nm, menos de 350 nm, menos de 340 nm, menos de 330 nm, menos de 320 nm, menos de 310 nm, menos de 300 nm, menos de 290 nm, menos de 280 nm, menos de 270 nm, menos de 260 nm, menos de 250 nm, menos de 240 nm, menos de 230 nm, menos de 220, menos de 210, menos de 200, menos de 190, menos de 180 nm, menos de 170 nm, menos de 160 nm, menos de 150 nm, menos de 140 nm, menos de 130 nm, menos de 120, menos de 110, menos de 100 nm, menos de 75 nm
o menos de 50 nm, medido por métodos de dispersión de la luz, microscopía u otros métodos apropiados.
Por "tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm" se entiende que al menos el 50% de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, en peso (o mediante otras técnicas de medición adecuadas, tales como volumen, número, etc.), es decir, menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide mediante las técnicas anotadas anteriormente. En otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 99% de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menos de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc.
En la presente invención, el valor para D50 de una composición en nanopartículas de meloxicam es el tamaño de partícula por debajo del cual cae, en peso, el 50% de las partículas de meloxicam. De forma similar, D90 y D99 son los tamaños de partícula por debajo de los cuales caen 90% y 99%, respectivamente, de las partículas de meloxicam en peso (o mediante otras técnicas de medición adecuadas, tales como volumen, número, etc.).
F. Material en partículas de agente activo en nanopartículas
Uno o más muestreos representativos de una composición en partículas pueden ensayarse de acuerdo con métodos de la USP utilizando máquinas de medición de tamaño y recuento de partículas, comercialmente disponibles. Estas máquinas de recuento de partículas disponibles comercialmente están diseñadas para asegurar que las soluciones inyectables de partículas de muestra cumplan con los requisitos de dimensionamiento de partículas USP<788>.
1. USP<788> Material en partículas en inyecciones
El siguiente texto se toma de USP<788>, pautas para la preparación de productos farmacéuticos en forma de partículas para inyecciones y el Capítulo 788.
Este capítulo general está armonizado con los textos correspondientes de la Farmacopea Europea y/o
Farmacopea Japonesa. Estas farmacopeas se han comprometido a no realizar ningún cambio unilateral en este capítulo armonizado.
Las partes del presente texto del capítulo general que son texto nacional de la USP, y por lo tanto no forman parte del texto armonizado, están marcadas con símbolos (**) para especificar este hecho.
El material en partículas en inyecciones e infusiones parenterales consiste en partículas móviles no disueltas, aparte de las burbujas de gas, presentes involuntariamente en las soluciones.
Para la determinación de material en partículas, se especifican a continuación dos procedimientos, Método 1 (Prueba de recuento de partículas por obscurecimiento de luz) y Método 2 (Prueba de recuento microscópico de partículas). Cuando se examinan inyecciones e infusiones parenterales para partículas subvisibles, se aplica preferiblemente el Método 1. Sin embargo, puede ser necesario probar algunas preparaciones mediante la prueba de recuento de partículas por obscurecimiento de luz seguida de la prueba de recuento microscópico de partículas para llegar a una conclusión sobre la conformidad con los requisitos.
No se pueden examinar todas las preparaciones parenterales en cuanto a las partículas subvisibles mediante uno o ambos de estos métodos. Cuando el Método 1 no es aplicable, por ejemplo, en el caso de preparaciones que tengan una claridad reducida o una viscosidad aumentada, el ensayo se llevará a cabo de acuerdo con el Método 2. Emulsiones, coloides y preparaciones liposómicas son ejemplos. De manera similar, los productos que producen burbujas de aire o de gas cuando se introducen en el sensor también pueden requerir pruebas de recuento microscópico de partículas. Si la viscosidad de la preparación por ensayar es suficientemente alta para excluir su examen por cualquiera de los métodos de ensayo, se puede hacer una dilución cuantitativa con un diluyente apropiado para disminuir la viscosidad, según sea necesario, para permitir el análisis.
Los resultados obtenidos al examinar una unidad o grupo de unidades discretas para la material en partículas no se pueden extrapolar con certeza a otras unidades que no han sido probadas. Por lo tanto, deben desarrollarse planes de muestreo estadísticamente sólidos si se han de extraer inferencias válidas de los datos observados para caracterizar el nivel de partículas en un grupo grande de unidades.
Método 1. Prueba de contenido de partículas por obscurecimiento de luz
Utilícese un aparato adecuado basado en el principio de bloqueo de la luz que permita una determinación automática del tamaño de las partículas y el número de partículas según el tamaño. La definición de agua libre de partículas se proporciona en Especificaciones de Reactivos en la sección Reactivos, Indicadores y Solución.
El aparato se calibra utilizando dispersiones de partículas esféricas de tamaños conocidos entre 10 µm y 25 µm. Estas partículas estándar se dispersan en agua libre de partículas.
Se debe tener cuidado para evitar la agregación de partículas durante la dispersión. La idoneidad del sistema se puede verificar usando el USP Particle Count RS (<11>).
Precauciones generales
El ensayo se lleva a cabo en condiciones que limitan material en partículas, preferiblemente en una cabina de flujo laminar.
Se lavan muy cuidadosamente la cristalería y el equipo de filtración utilizados, excepto los filtros de membrana, con una solución de detergente caliente y se aclaran con cantidades abundantes de agua para eliminar todos los rastros de detergente. Inmediatamente antes de usar, se enjuaga el equipo de arriba hacia abajo, afuera y luego dentro, con agua libre de partículas.
Ha de tenerse cuidado de no introducir burbujas de aire en la preparación que se va a examinar, especialmente cuando se están transfiriendo fracciones de la preparación al recipiente en el que se va a realizar la determinación.
Para comprobar que el medio ambiente es adecuado para el ensayo, que la cristalería se ha limpiado adecuadamente y que el agua que se va a utilizar está libre de partículas, se lleva a cabo la siguiente prueba: se determina el material en partículas en 5 muestras de agua libre de partículas, cada una de 5 ml, de acuerdo con el método descrito a continuación. Si el número de partículas de 10 µm o más excede 25 para los 25 ml combinados, las precauciones tomadas para el ensayo no son suficientes. Los pasos preparatorios deben repetirse hasta que el ambiente, la cristalería y el agua sean adecuados para la prueba.
Método
Se mezcla el contenido de la muestra invirtiendo lentamente el recipiente 20 veces sucesivamente. Si es necesario, se retira con precaución el cierre hermético. Se limpian las superficies exteriores de la abertura del recipiente con un chorro de agua libre de partículas y se retira el cierre, evitando cualquier contaminación del contenido. Se eliminan las burbujas de gas con las medidas apropiadas, tales como dejar reposar durante 2 minutos o por sonicación.
Para parenterales de gran volumen, se ensayan unidades individuales. Para parenterales de pequeño volumen de menos de 25 ml en volumen, el contenido de 10 o más unidades se combina en un recipiente limpio para obtener un volumen de no menos de 25 ml; la prueba puede prepararse mezclando el contenido de un número adecuado de viales y diluyendo hasta 25 ml con agua libre de partículas o con un disolvente apropiado libre de partículas cuando el agua libre de partículas no es adecuada. Parenterales de pequeño volumen que tienen un volumen de 25 ml o más se pueden ensayar individualmente.
Los polvos para uso parenteral se reconstituyen con agua libre de partículas o con un disolvente libre de partículas apropiado, cuando el agua libre de partículas no es adecuada.
El número de especímenes de prueba debe ser suficiente para proporcionar una evaluación estadísticamente sólida. Para los parenterales de gran volumen o para los parenterales de pequeño volumen que tengan un volumen de 25 ml
o más, se pueden probar menos de 10 unidades, basándose en un plan de muestreo apropiado.
Se retiran cuatro porciones, cada una de no menos de 5 ml, y se cuenta el número de partículas iguales o superiores a 10 µm y 25 µm. Se descarta el resultado obtenido para la primera porción y se calcula el número medio de partículas para la preparación que se va a examinar.
Evaluación
Para las preparaciones suministradas en recipientes con un volumen nominal superior a 100 ml, se aplican los criterios del ensayo 1.A.
Para las preparaciones suministradas en recipientes con un volumen nominal inferior a 100 ml, se aplican los criterios del ensayo 1.B.
Para las preparaciones suministradas en recipientes con un volumen nominal de 100 ml, se aplican los criterios del ensayo 1.B [Nota: El ensayo 1.A se utiliza en la Farmacopea Japonesa].
Si el número medio de partículas excede los límites, se prueba la preparación mediante la prueba de recuento microscópico de partículas.
Ensayo 1.A -Soluciones para infusión parenteral o soluciones inyectables suministradas en recipientes con un contenido nominal superior a 100 ml.
La preparación cumple con la prueba si el número medio de partículas presentes en las unidades ensayadas no excede de 25 por mL igual o mayor que 10 µm y no excede de 3 por mL igual o mayor de 25 µm.
Ensayo 1.B -Soluciones para infusión parenteral o soluciones inyectables suministradas en recipientes con un contenido nominal inferior a 100 ml.
La preparación cumple con la prueba si el número medio de partículas presentes en las unidades ensayadas no excede de 6000 por contenedor igual o superior a 10 µm y no excede de 600 por contenedor igual o
Superior a 25 µm.
Método 2. Prueba de recuento microscópico de partículas
Se utiliza un microscopio binocular adecuado, un conjunto de filtro para retener partículas y un filtro de membrana para su examen.
El microscopio está equipado con un micrómetro ocular calibrado con un micrómetro objetivo, una platina mecánica capaz de contener y recorrer toda la zona de filtración del filtro de membrana, dos iluminadores adecuados para proporcionar iluminación episcópica además de iluminación oblicua y se ajusta a 100 ± 10 aumentos.
El micrómetro ocular es una retícula de diámetro circular (ver figura 1) y consta de un gran círculo dividido por retículos en cuadrantes, círculos de referencia transparentes y negros de 10 µm y 25 µm de diámetro a 100 aumentos y una escala lineal graduada en incrementos de 10 µm. Se calibra usando un micrómetro de platina que esté certificado por una institución estándar nacional o internacional. Es aceptable un error relativo de la escala lineal de la retícula dentro del ± 2 por ciento. El círculo grande se designa como el campo de visión de la retícula (GFOV).
Se necesitan dos iluminadores. Uno es un iluminador episcópico de campo claro interno al microscopio, el otro es un iluminador auxiliar externo, enfocable, ajustable para dar una iluminación oblicua reflejada en un ángulo de 10°a 20°.
El conjunto de filtro para retener el material en partículas consiste en un soporte de filtro hecho de vidrio u otro material adecuado, y está equipado con una fuente de vacío y un filtro de membrana adecuado.
El filtro de membrana es de tamaño adecuado, de color negro o gris oscuro, sin rejilla o con rejilla, y 1,0 µm o más fino en tamaño de poro nominal.
Precauciones generales
La prueba se lleva a cabo en condiciones que limitan el material en partículas, preferiblemente en una cabina de flujo laminar.
Se lava muy cuidadosamente la cristalería y el ensamblaje del filtro utilizados, excepto el filtro de membrana, con una solución de detergente caliente y se aclaran con cantidades abundantes de agua para eliminar todos los rastros de detergente. Inmediatamente antes de usar, se enjuagan ambos lados del filtro de membrana y el equipo de arriba a abajo, afuera y luego dentro, con agua libre de partículas.
Con el fin de comprobar que el ambiente es adecuado para el ensayo, que la cristalería y el filtro de membrana están adecuadamente limpios y que el agua que se va a utilizar está libre de partículas, se lleva a cabo la siguiente prueba: se determina el material en partículas de un volumen de 50 ml de agua libre de partículas de acuerdo con el método
descrito a continuación. Si más de 20 partículas de 10 µm o más de tamaño o si más de 5 partículas de 25 µm o más de tamaño están presentes en el área de filtración, las precauciones tomadas para el ensayo no son suficientes. Los pasos preparatorios deben repetirse hasta que el ambiente, la cristalería, el filtro de membrana y el agua sean adecuados para el ensayo.
2. USP <788> según se aplica a la invención
La presente invención no se limita a los instrumentos o estrategias específicos esbozados en USP<788> para obtener un producto farmacéutico en partículas aprobado. Por ejemplo, el experto en la materia sabe que pueden variar diversos aspectos del método de la USP<788> "Microscopia", tales como el tamaño de los poros de un filtro, la fuente y dirección de la iluminación de la luz, el tipo de filtro de color usado para ayudar a visualizar las partículas con el microscopio, y las diferentes maneras diferentes en que se puede reducir la viscosidad de una solución por dilución. Por ejemplo, el experto en la materia sabe que el filtro puede tener un tamaño de poro de filtro de aproximadamente 5 µm de tamaño, aproximadamente 4 µm de tamaño, aproximadamente 3 µm de tamaño, aproximadamente 2 µm de tamaño o aproximadamente 1 µm de tamaño. El tamaño del poro del filtro puede ser de aproximadamente 1-5 µm de tamaño. De manera similar, el experto en la materia sabe que la platina de microscopía sobre la que se ve la muestra puede iluminarse desde la parte superior o inferior del aparato de microscopía. En una realización, la fuente de iluminación de la luz es desde la parte superior. Del mismo modo, el experto en la materia sabe que es posible cambiar el filtro de color utilizado para visualizar la muestra dependiendo de la fuente y la dirección de la iluminación. Por lo tanto, el experto en la materia conoce la disponibilidad de filtros oscuros, negros, grises o blancos para este propósito. En una realización, el filtro es blanco. Por lo tanto, la presente descripción contempla la obtención de un producto farmacéutico en partículas que cumple con los requisitos de umbral de tamaño USP<788> utilizando un filtro que tiene un tamaño de poro de 5 µm, iluminado desde la parte superior usando un filtro de color blanco. En otra realización, el experto en la materia sabe cómo diluir una solución para reducir la viscosidad en los métodos USP<788>.
El experto en la materia sería capaz de determinar las condiciones óptimas o adecuadas para retener el agente activo en nanopartículas en una forma no agregada, de modo que la formulación cumpla con USP<788>. De este modo, las composiciones de agente activo en nanopartículas descritas en el presente documento contienen (i) no más de 6000 partículas que son mayores de 10 µm de tamaño y (ii) no más de 600 partículas que son mayores de 25 µm de tamaño, bajo la prueba de Oscurecimiento de Luz de USP<788>. Alternativamente, las composiciones de agente activo en nanopartículas descritas en el presente documento contienen no más de (i) 3000 partículas que son mayores de 10 µm de tamaño y (ii) no más de 300 partículas que son mayores de 25 µm de tamaño, bajo el uso del método de microscopía de USP<788>.
No hay limitación a los umbrales de tamaño de partícula establecidos en USP<788>. Una formulación inyectable de la presente invención puede tener menos de aproximadamente 1000 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 900 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 800 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 700 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 600 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 500 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 400 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 300 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 250 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 200 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 150 partículas mayores de 25 µm, menos de aproximadamente 100 partículas mayores de 25 µm
o menos de aproximadamente 50 partículas mayores de 25 µm.
Alternativamente, una formulación inyectable puede tener menos de aproximadamente 10000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 9000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 8000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 7000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 6000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 5000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 4000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 3000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 2000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 1000 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 900 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 800 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 700 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 600 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 500 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 400 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 300 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 200 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 175 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 150 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 100 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 75 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 50 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 25 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 15 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 10 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 5 partículas mayores de 10 µm, menos de aproximadamente 3 partículas mayores de 10 µm, o esencialmente ninguna partícula mayor de 10 µm.
G. Concentración de Meloxicam en nanopartículas, estabilizador de Superficie y agente reductor de agregación en forma laminar
Las cantidades relativas de meloxicam, estabilizador de superficie y agente reductor de la agregación en forma laminar pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del meloxicam y del estabilizador de superficie particulares seleccionados, del balance lipófilo hidrófilo (HLB), del punto de fusión y de la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizador de superficie, etc.
La concentración del estabilizador de superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, con base en el peso seco combinado total de al menos un meloxicam y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes.
La concentración de meloxicam puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, con base en el peso seco combinado total del meloxicam y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.
III. Métodos de preparación de formulaciones de agente activo en nanopartículas
Las composiciones de agente activo en nanopartículas, que comprenden al menos un estabilizante de superficie y al menos un agente reductor de agregación de forma laminar, se pueden preparar usando, por ejemplo, molienda o abrasión (incluyendo pero sin limitarse a molienda en húmedo), homogeneización, precipitación, técnicas de fluidos supercríticos, técnicas de nanoelectroaspersión, o cualquier combinación de los mismos. En la patente '684 se describen métodos de ejemplo para preparar composiciones de agentes activos en nanopartículas. Los métodos para fabricar composiciones de agentes activos en nanopartículas se describen también en la Patente de Estados Unidos No. 5,518,187 para "Método para Moler Sustancias Farmacéuticas"; Patente de Estados Unidos No. 5,718,388 para "Método Continuo de Molienda de Sustancias Farmacéuticas"; la Patente de Estados Unidos No. 5.862.999 para el "Método para Moler Sustancias Farmacéuticas"; Patente de Estados Unidos No. 5,665,331 para "Comicroprecipitación de Agentes Farmacéuticos en nanopartículas con Modificadores de Crecimiento de Cristal"; Patente de Estados Unidos No. 5,662,883 para "Comicroprecipitación de Agentes Farmacéuticos en nanopartículas con Modificadores de Crecimiento de Cristal"; la Patente de Estados Unidos No. 5,560,932 para "Microprecipitación de Agentes Farmacéuticos en nanopartículas"; Patente de Estados Unidos No. 5,543,133 para "Proceso de preparación de composiciones para contraste con rayos X que contienen nanopartículas"; Patente de Estados Unidos No. 5,534,270 para "Método de Preparación de Nanopartículas de Medicamentos Estables"; Patente de Estados Unidos No. 5,510,118 para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas"; y Patente de Estados Unidos No. 5,470,583 para "Método de Preparación de Composiciones de Nanopartículas que Contengan Fosfolípidos Cargados para Reducir la Agregación".
A. Molienda para obtener dispersiones de agente activo en nanopartículas
La molienda del agente activo para obtener una dispersión coloidal en nanopartículas comprende dispersar partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido en el que el agente activo es poco soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula del agente activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Los medios de dispersión pueden ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. El agua es un medio de dispersión preferido.
Las partículas de agente activo pueden ser reducidas en tamaño preferiblemente en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de agente activo pueden ponerse en contacto con al menos un estabilizador de superficie durante o después la abrasión. Se pueden añadir uno o más agentes reductores de la agregación en forma laminar antes, durante o después del desgaste. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden añadir a la composición antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en un modo por lotes.
Los medios de trituración pueden comprender partículas que tienen preferiblemente forma sustancialmente esférica, por ejemplo, perlas, consistiendo esencialmente en resinas poliméricas o copoliméricas. Alternativamente, los medios de trituración pueden comprender un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica o copolimérica adherida sobre el mismo.
En general, las resinas poliméricas o copoliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros, y de dureza y friabilidad suficientes para permitirles evitar ser astilladas
o trituradas durante la molienda. Las resinas poliméricas o copoliméricas adecuadas incluyen poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales, tales como DelrinTM (E.I. du Pont de Nemours y Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.I. du Pont de Nemours y Co.), y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato;
acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicio tales como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Los polímeros o copolímeros biodegradables de ejemplo incluyen poli(láctidos), copolímeros de poli(glicólido) de láctidos y glicólido, polianhídridos, poli(hidroxietil metacrilato), poli(imino carbonatos), ésteres de poli(N-acilhidroxiprolina), poli(N-palmitoil hidroxiprolina) ésteres, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfazenos). Para los polímeros o copolímeros biodegradables, la contaminación por el medio mismo puede metabolizarse in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden eliminarse del cuerpo.
Preferiblemente, el medio de molienda tiene un tamaño de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 mm. Para la molienda fina, el medio de molienda es preferiblemente de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 2 mm, y más preferiblemente de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 1 mm de tamaño.
La resina polimérica o copolimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3.0 g/cm3.
En un proceso de trituración preferido, las partículas de agente activo se hacen de manera continua. Tal método comprende introducir continuamente una composición de agente activo de acuerdo con la invención en una cámara de molienda, poner en contacto la composición de agente activo de acuerdo con la invención con medios de molienda mientras que en la cámara reduce el tamaño de partícula de agente activo de la composición de acuerdo con la invención, y retirar continuamente la composición de agente activo en nanopartículas de la cámara de molienda.
Los medios de trituración pueden separarse de la composición de agente activo en nanopartículas molido utilizando técnicas de separación convencionales, en un proceso secundario tal como por simple filtración, tamizado a través de un filtro o tamiz de malla, y similares. También pueden emplearse otras técnicas de separación tales como la centrifugación.
B. Precipitación para obtener composiciones de agente activo en nanopartículas
Otro método para formar la composición de agente activo en nanopartículas deseada es por microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones estables de agente activo en nanopartículas de agentes activos poco solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensioactivos que mejoran la estabilidad coloidal libres de cualquier solvente tóxico o impurezas solubilizadas de metales pesados. Dicho método comprende, por ejemplo: (1) disolver el agente activo poco soluble en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizador de superficie y opcionalmente uno o más agentes reductores de agregación en forma laminar, para formar una solución clara; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no disolvente apropiado. El método puede ser seguido por la eliminación de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales.
C. Homogeneización para obtener nanopartículas
Composiciones de agentes activos
En la Patente de Estados Unidos No. 5,510,118, para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas", se describen métodos de ejemplo de homogeneización para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas de agente activo.
Tal método comprende dispersar partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido en el que el agente activo es poco soluble, seguido de someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula del agente activo al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de agente activo pueden reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizador de superficie y, opcionalmente, uno o más agentes reductores de agregación en forma laminar. Alternativamente, las partículas de agente activo pueden ponerse en contacto con al menos un estabilizador de superficie y uno o más agentes reductores de agregación en forma laminar durante o después del desgaste. Pueden añadirse otros compuestos, tales como un diluyente, a la composición antes, durante
o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en un modo por lotes.
D.
Metodologías criogénicas para obtener nanopartículas
Composiciones de agentes activos
Otro método para formar la composición de agente activo en nanopartículas deseada es por congelación por pulverización en líquido (SFL). Esta tecnología comprende una solución orgánica u organoacuosa de un agente activo con uno o más estabilizadores de superficie. Se puede añadir uno o más agentes reductores de la agregación en forma laminar antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula. La composición se inyecta en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotitas de la solución de agente activo se congelan a una velocidad
suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partículas, formulando así partículas de agente activo nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema disolvente y de las condiciones de procesamiento, las partículas de agente activo en nanopartículas pueden tener una morfología de partícula variable. En la etapa de aislamiento, el nitrógeno y el disolvente se eliminan bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de agente activo.
Como tecnología complementaria a SFL, también puede usarse la congelación ultrarrápida (URF) para crear partículas de agente activo nanoestructuradas equivalentes con un área de superficie muy mejorada. La URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de agente activo con estabilizadores sobre un sustrato criogénico.
E. Metodologías de emulsión para obtener nanopartículas
Composiciones de agentes activos
Otro método para formar la composición deseada de agente activo en nanopartículas es mediante emulsión por molde. La emulsión por molde crea partículas de agente activo nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y rendimiento de disolución rápido. El método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, luego se hincha con una solución no acuosa que comprende agente activo y uno o más estabilizadores de superficie. Se puede añadir uno o más agentes reductores de la agregación en forma laminar antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula. La distribución del tamaño de partícula del agente activo es un resultado directo del tamaño de las gotitas de la emulsión antes de la carga con el agente activo, una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este proceso. Además, mediante el uso seleccionado de disolventes y estabilizadores, se logra la estabilidad de la emulsión con o sin maduración Ostwald suprimida. Posteriormente, se eliminan el disolvente y el agua y se recuperan las partículas de agente activo nanoestructurado estabilizado. Se pueden conseguir diversas morfologías de partículas de agentes activos mediante un control apropiado de las condiciones de procesamiento.
F. Métodos para preparación de fluidos supercríticos de nanopartículas de agente activo
También pueden prepararse composiciones de agente activo en nanopartículas en métodos que utilizan fluidos supercríticos. En dicho método, el agente activo se disuelve en una solución o vehículo que también puede contener al menos un estabilizador de superficie. Se puede añadir uno o más agentes reductores de agregación en forma laminar antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula. La solución y un fluido supercrítico se cointroducen entonces en un recipiente de formación de partículas. Si no se añade previamente un estabilizante de superficie al vehículo, se puede añadir al recipiente de formación de partículas. Se controlan la temperatura y la presión, de modo que la dispersión y extracción del vehículo se producen sustancialmente de forma simultánea por la acción del fluido supercrítico. Productos químicos descritos como útiles como fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etileno, clorotrifluorometano, etano y trifluorometano.
Ejemplos de métodos supercríticos conocidos para fabricar nanopartículas incluyen la Solicitud Internacional de Patente No. WO 97/14407 de Pace et al., publicada el 24 de abril de 1997, que se refiere a partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño medio de 100 nm a 300 nm preparadas disolviendo el compuesto en una solución y pulverizando a continuación la solución en gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en presencia de estabilizadores de superficie apropiados.
De manera similar, la Patente de Estados Unidos No. 6.406.718 de Cooper et al., describe un método para formar un producto en partículas de propionato de fluticasona que comprende la cointroducción de un fluido supercrítico y un vehículo que contiene al menos propionato de fluticasona en solución o suspensión en un recipiente de formación de partículas, cuya temperatura y presión están controladas, La extracción del vehículo se produce sustancialmente en forma simultánea por la acción del fluido supercrítico. Los productos químicos descritos como útiles como fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etileno, clorotrifluorometano, etano y trifluorometano. El fluido supercrítico puede contener opcionalmente uno o más modificadores, tales como metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo o cualquier mezcla de los mismos. Un modificador de fluido supercrítico (o codisolvente) es un agente químico que, cuando se añade a un fluido supercrítico, cambia las propiedades intrínsecas del fluido supercrítico en o alrededor del punto crítico. Según Cooper et al., las partículas de propionato de fluticasona producidas usando fluidos supercríticos tienen un intervalo de tamaño de partícula de 1 a 10 micras, preferiblemente de 1 a 5 micras.
G. Técnicas de nanoelectroaspersión utilizadas para obtener composiciones de agente activo en nanopartículas
En la ionización por electroaspersión, un líquido es empujado a través de un capilar muy pequeño cargado, usualmente metálico. Este líquido contiene el agente activo deseado disuelto en una gran cantidad de disolvente, que es usualmente mucho más volátil que el agente activo (por ejemplo, analito). Los ácidos, las bases o los reguladores volátiles también se añaden a esta solución. El analito existe como un ion en solución bien en forma protonada o como un anión. A medida que las cargas se repelen, el líquido es expulsado del capilar y forma una niebla o un aerosol de
pequeñas gotitas de unos 10 µm de diámetro. Este chorro de gotitas de aerosol es producido al menos parcialmente por un proceso que implica la formación de un cono Taylor y un chorro desde la punta de este cono. Se utiliza a veces un gas portador neutro, tal como gas nitrógeno, para ayudar a nebulizar el líquido y ayudar a evaporar el disolvente neutro en las pequeñas gotitas. A medida que las pequeñas gotitas se evaporan, suspendidas en el aire, las moléculas de analito cargadas son forzadas a acercarse. Las gotas se vuelven inestables a medida que las moléculas de carga similar se acercan y las gotas se rompen una vez más. Esto se conoce como fisión Coulómbica porque son las fuerzas repulsivas Coulómbicas entre las moléculas cargadas del analito las que las impulsan. Este proceso se repite hasta que el analito esté libre de disolvente y sea un ion solitario.
En nanotecnología, el método de electroaspersión puede emplearse para depositar partículas de agente activo único en superficies. Esto se consigue pulverizando coloides y asegurando que en promedio no hay más de una partícula por gotita. El secado consiguiente del disolvente circundante da como resultado una corriente de aerosol de partículas de agente activo único. En este caso, la propiedad ionizante del procedimiento no es crucial para la aplicación, pero puede utilizarse en la precipitación electrostática de las partículas.
IV. Métodos de uso de formulaciones de agentes activos en nanopartículas
Las composiciones de agente activo en nanopartículas de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y animales por medio de cualquier medio convencional incluyendo, pero no limitándose a, por vía oral, rectal, ocular, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternamente, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados acuosos y no acuosos, incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones de agente activo en nanopartículas también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes retardadores de la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas el agente activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o vehículos), tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alineados, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol;
(e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (f) retardadores de la disolución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pastillas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del agente activo, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Ejemplos de emulsionantes son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Los niveles de dosificación reales de meloxicam en las composiciones de nanopartículas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de agente activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada
para una composición particular. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de la potencia del agente activo administrado, de la duración de tratamiento deseada y de otros factores.
Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas que
5 se pueden usar para formar la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo y la vía de administración, la potencia del agente activo administrado, las tasas de absorción y excreción, combinación con otros agentes activos y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la
10 invención no se limita a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.
Las formulaciones en los ejemplos que siguen fueron también investigadas usando un microscopio de luz. En este caso, las dispersiones en nanopartículas "estables" (movimiento browniano uniforme) se distinguieron fácilmente de las dispersiones "agregadas" (partículas relativamente grandes y no uniformes sin movimiento).
Ejemplo 1
15 El propósito de este ejemplo era preparar una dispersión en nanopartículas de meloxicam adecuada para inyección que cumpliera con la norma USP<788> y probar la estabilidad de la dispersión.
Se molió una suspensión de meloxicam al 20% (p/p) (suministrada por la sociedad anónima Materie Sintetiche E Affini Spa) y polivinilpirrolidona al 4% (p/p) (Povidone Kollidon® 17 PF) durante 4 horas en un sistema NanoMill-2 usando medios de molienda PolyMill® 500 µm. La estabilidad del tamaño de partícula de meloxicam en condiciones
20 controladas se controló con respecto al tiempo.
Se observó que bajo todas las condiciones de estabilidad, la dispersión de nanopartículas de meloxicam preparada como se ha descrito anteriormente tenía niveles de partículas en forma laminar que eran demasiado numerosas para contar y, por consiguiente, no cumplían con USP<788>. La Figura 1 muestra las partículas encontradas en el NCD™.
Ejemplo 2
25 El propósito de este ejemplo fue la detección de formulaciones en nanopartículas de meloxicam para la estabilidad del tamaño de las partículas y el material en partículas.
Las formulaciones de meloxicam en nanopartículas como se indica en las figuras 2-6 y resumidas adicionalmente en la Tabla 1 siguiente se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Las dispersiones resultantes se ensayaron a 5ºC, 25ºC o 40ºC durante hasta 3 meses.
30 Tabla 1
Formulación
Almacenamiento hora días Condición °C Dmedio nm D50 nm D90 nm
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17
30 25 157 95 334
30
40 295 259 476
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.25% NaDOC
60 5 99 89 121
60
25 101 90 127
60
40 106 91 145
29
5 273 256 417
Formulación
Almacenamiento hora días Condición °C Dmedio nm D50 nm D90 nm
2.5% meloxicam, 0.25% Pvp K17, 0.25% Tween 80
29 25 468 446 710
29
40 585 566 858
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K12, 0.25% NaDOC
62 5 102 89 130
62
25 104 91 137
62
40 106 91 148
2.5% meloxicam, 0.5% Tween 20, 0.5% Span 20
29 5 113 89 225
29
25 451 425 696
29
40 548 537 825
2.3% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 2.3% PEG400, 0.23% NaDOC
0 NA 123 105 214
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.25% NaDOC Fosfato de sodio . 200 mM pH 9
7 5 139
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.125% NaDOC, Fosfato de sodio 125 mM pH 7.5
14 5 139
2.3% meloxicam, 0.46% Pvp K17, 0.23% NaDOC, Fosfato de sodio 50 mM pH 6
7 5 102
2.7% meloxicam, 0.54% Pvp K17, Fosfato de sodio 200 mM pH 9
14 5 164
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.08% NaDOC, 0.1 M Fosfato de potasio pH 7.5
0 5 115
3.4% meloxicam, 0.68% Pvp K17, 0.23% NaDOC, 0.68% Tween 80, 100 mM Fosfato de sodio pH 8
0 5 220
La Tabla 2 resume las formulaciones mencionadas anteriormente y los niveles de material en partículas. Esta tabla muestra una necesidad de mejora adicional en algunas de las formulaciones para reducir las partículas en forma laminar.
Tabla 2
Almacenamiento hora
Almacenamiento Condición Partículas Observado Aprox. Partículas retenido
Formulación
Días ºC (100 GFOV)* Sobre filtro de 47mm
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.125% NaDOC
7 5 575 9,976
7
25 127 2,203
7
40 477 8,275
2.5% meloxicam, 0.38% Pvp K17, 0.19% NaDOC
7 5 1,096 19,015
7
25 5 87
7
40 224 3,886
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.375% NaDOC
7 5 118 2,047
7
25 78 1,353
7
40 TNTC N/A
2.5% meloxicam, 0.38% Pvp K17, 0.38% NaDOC
7 5 70 1,214
7
25 45 781
7
40 182 3,158
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K17, 0.125% NaDOC
0 NA 291 2019
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K17, 0.25% NaDOC
7 5 242 4,198
7
25 8 139
7
40 72 1,249
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K17, 0.5% NaDOC
7 25 20 347
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K12, 0.125% NaDOC
7 5 168 2,915
7
25 292 5,066
7
40 199 3,452
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K12, 0.25% NaDOC
7 5 94 1,631
7
25 68 1,180
7
40 368 6,384
7
5 58 1,006
Almacenamiento hora
Almacenamiento Condición Partículas Observado Aprox. Partículas retenido
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K12, 0.375% NaDOC
7 25 98 1700
7
40 786
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.5% NaDOC
7 5 18 312
7
25 65 1,128
7
40 71 1,232
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K17, 0.125% NaDOC
7 5 27 468
7
40 471 8171
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K2, 0.25% NaDOC
7 5 23 399
7
25 385 6,679
7
40 33 573
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K12, 0.375% NaDOC
7 25 89 1,544
2.5% meloxicam, 0.75% Pvp K12, 0.5% NaDOC
0 NA 41 711
2.3% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 2.3% PEG400, 0.23% NaDOC
0 NA No se pudo filtrar
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.25% NaDOC, 5% sacarosa
7 5 2 35
7
25 6 104
7
40 0 0
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.25% NaDOC, 200 mM Fosfato de sodio pH 9
7 5 107
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.125% NaDOC, 125 mM Fosfato de sodio pH 7.5
14 5 7165
2.3% meloxicam, 0.46% Pvp K17, 0.23% NaDOC, 50 mM Fosfato de sodio pH 6
7 5 103
2.7% meloxicam, 0.54% Pvp K17, 200 mM Fosfato de sodio pH 9
14 5 1145
2.5% meloxicam, 0.5% Pvp K17, 0.08% NaDOC, 0.1 M Fosfato de potasio pH 7.5
14 5 698
3.4% meloxicam, 0.68% Pvp K17, 0.23% NaDOC, 0.68% Tween 80, 100 mM Fosfato de sodio pH 8
7 5 1694
Almacenamiento hora
Almacenamiento Condición Partículas Observado Aprox. Partículas retenido
Ciertas formulaciones en la Tabla 2, tales como una formulación que contiene sacarosa, a las que se ajustó el pH con reguladores de pH, muestran una mejora significativa en los niveles de partículas
Ejemplo 3
El propósito de este ejemplo fue probar la estabilidad de una formulación en nanopartículas de meloxicam que comprende manitol, en términos de tamaño de partícula y material en partículas de meloxicam.
5 Una suspensión de meloxicam al 10% (p/p), PVP K17 al 2,5% (p/p), NaDOC al 0,75% (p/p) y manitol al 10% (p/p) en medios de molienda Polimil 500 µm se molieron a 89% de carga de medio durante 4 horas usando una cámara DynoMill de 300 mL en modo de recirculación para obtener una dispersión de nanopartículas de meloxicam. La dispersión de meloxicam en nanopartículas se diluyó hasta 5% de meloxicam, 1,25% de PVP K17, 0,375% de NaDOC, 5% de manitol y 15% de sacarosa con una solución de sacarosa al 30%. La formulación se almacenó a 5ºC durante
10 3 meses y se ensayó en busca de material en partículas.
La Figura 7 muestra una imagen ampliada de la dispersión de meloxicam en nanopartículas después de que se filtró a través de un filtro de 8 µm con una ampliación de 200X. Se contaron sólo 6 partículas en forma laminar con un filtro que oscilaba entre 10 y 25 µm.
Ejemplo 4
15 El propósito de este ejemplo fue la detección de formulaciones de meloxicam en nanopartículas que comprenden sacarosa y/o manitol para la estabilidad del tamaño de partícula y material en partículas de meloxicam.
Las formulaciones de meloxicam se molieron en presencia de sacarosa y/o manitol en un DynoMill. Después de 7 a 90 días de almacenamiento a 5ºC, 25ºC o 40ºC, se ensayaron las formulaciones en cuanto al tamaño de partícula y material en partículas. Los resultados se resumen en las Tablas 3 y 4, respectivamente.
20 Tabla 3
Formulación
Almacenamiento hora días Condición °C Dmedio nm D50 nm D90 nm
2.5% meloxicam, 0.5% PVP K-17 0.25% NaDOC, 5% Sacarosa
90 5 109 93 189
90
25 114 96 199
90
40 118 101 204
2.5% meloxicam, 0.5% PVP K-17 1.25% Sacarosa, 1.25% Manitol
90 5 156 141 230
90
25 155 142 227
90
40 162 149 235
2.5% meloxicam, 0. 5% PVP K-17, 2.5% Manitol, 0.25% NaDOC
90 5 96 94 122
90
25 99 95 127
2.5% meloxicam, 0.5% PVP K-17, 1.25% Sacarosa,
90 5 92 91 114
1.25% Manitol, 0.25% NaDOC
90 25 94 92 117
90
40 98 95 126
Tabla 4
Formulación
Almacenamiento hora días Condición ºC Partículas Observado (100 GFOV)* Aprox. Partículas retenido sobre filtro de 47 mm
2.5% meloxicam, 0.5% PVP K-17, 2.5% Manitol, 0.25% NaDOC
7 5 37 642
7
25 52 902
7
40 204/165** 3539/2863**
2.5% meloxicam, 0.5% PVP K-17, 1.25% Sacarosa, 1.25% Manitol, 0.25% NaDOC%
7 25 75 1301
7
40 16 278
* Campo de visión de la gratícula. ** Resultados obtenidos por dos analistas diferentes
Parecía que la sacarosa y/o el manitol eran capaces de reducir la agregación en forma laminar en las formulaciones. Se realizaron estudios adicionales de cribado para determinar el tipo y concentración de azúcar en las formulaciones.
Las formulaciones de meloxicam adicionales se molieron usando DynoMill con una cámara de 150 mL o un NanoMill01 con una cámara de 100 mL. Las formulaciones que comprendían 2,5% de meloxicam se almacenaron a 5ºC, 25ºC
o 40ºC durante un tiempo de hasta 3 meses y se contaron las partículas. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5
Muestra
PVP NaDOC Sacarosa Manitol Temp. Recuento partículas
almacenamiento
(%)
(%)
(%)
(%)
(°C)
inicial
1 sem 2 sem 1 mes 3 meses
1
0.5 K17 0.25 10 0 5 243 1006 1666 109
25
156 17 32
40
35 87 71
Muestra
PVP (%) NaDOC (%) Sacarosa (%) Manitol (%) Temp. almacenamiento (°C) Recuento partículas
inicial
1 sem 2 sem 1 mes 3 meses
2
0.5 K17 0.25 5 0 5 295 746 191 57
25
69 69 121
40
69 555 116
3
0.5 K17 0.25 2.5 0 5 850 2307 208 148
25
451 208 52
40
226 121 74
4
0.5 K17 0.25 1.25 0 5 1024 87 330 89
25
69 17 35
40
52 347 69
5
0.5 K17 0.25 0 5 5 937 382 590 69
25
87 139 102
40
52 295 992
6
0.5 K17 0.25 0 2.5 5 104 416 1284 63
25
330 139 119
40
382 278 104
7
0.5 K17 0.25 0 1.25 5 243 1006 87 60
25
52 468 29
40
1284 2082 81
8
0.5 K17 0.25 10 0 5 n/a 1 7 56 23
25
27 4 174 13
40
13 9 34 10
9
0.5 K17 0.25 0 0 5 n/a 9368
25
5569
40
12665
10
0.5 K17 0.25 0 0 5 541 19015
25
87
Muestra
PVP NaDOC Sacarosa Manitol Temp. Recuento partículas
almacenamiento
(%)
(%)
(%)
(%)
(°C)
inicial
1 sem 2 sem 1 mes 3 meses
40
3886
11
0.75 K12 0.25 0 0 5 3834 399
25
6679
40
573
Ejemplo 5
El propósito de este ejemplo era demostrar la idoneidad de las formulaciones de meloxicam en nanopartículas para
un proceso de filtración estéril y, por tanto, adecuado para uso parenteral.
Se molieron formulaciones que comprendían 2,5% de meloxicam en presencia de PVP K17 al 0,5% o PVP K12 al 0,75% y se filtraron con éxito dos concentraciones diferentes de sacarosa a través de un filtro de grado esterilizante. La cantidad de material filtrado es indicativa de un proceso a escala piloto. En la Tabla 6 se resumen las condiciones de ensayo y los resultados.
Tabla 6
API(%)
PVP K-12 (%) PVP-17 (%) Sacarosa (%) NaDOC (%) Media PS (nm) Cantidad filtrada
2.50
- 0.50 10.0 0.25 72 1200 g
2.50
- 0.50 10.0 0.25 112 >5000 g
2.50
- 0.50 10.0 0.25 139 >5000 g
2.50
0.75 - 10.0 0.25 139 >5000 g
Las formulaciones que comprendían 0.5% de PVP K17 no mostraron diferencias en la filtrabilidad con respecto a las formulaciones que comprendían 0.75% de PVP K12.
Ejemplo 6
El propósito de este ejemplo fue evaluar la estabilidad de las formulaciones de meloxicam con diferentes niveles de 15 pH en términos de tamaño de partícula y material en partículas de meloxicam.
Se molió una suspensión de 15% de meloxicam y 3% de PVP K17 en un DynoMill a 89% de carga de medio a una velocidad de 4200 rpm durante 60 minutos. Se incluyeron 0%, 0,75% o 1,5% de NaDOC en la suspensión de molienda. Se usaron reguladores de fosfato sódico a una concentración de 50 mM, 100 mM, 125 mM o 200 mM y a un nivel de pH de pH 6.0, 7.5 y 9.0 para ajustar el pH de las formulaciones. Alternativamente, se usó fosfato de potasio, tal como
20 fosfato de potasio/NaOH a pH 7.5. Las formulaciones se ajustaron en general con reguladores de fosfato sódico a menos que se indique lo contrario.
La dispersión de meloxicam en nanopartículas obtenida se diluyó hasta la concentración final de 2.5% de meloxicam, 0.5% de PVP K17 con agua estéril para inyección o con regulador adicional. Los resultados de estabilidad se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7
Conc. regulador (mM)
%NaDOC (Suspensión) NCD pH Dmedia (nm) Recuento partículas (sin filtrar) Recuento partículas/10 mL*
200
1.5 7.6 129 5/20 ml 2
125
0.75 7.4 119 15/20 ml 8
50
1.5 6.5 102 168/20 ml 84
50
0 5.7 113 TNTC/150 ml TNTC
125
0 7 123 46/225 ml 2
200
1.5 6.2 106 TNTC/20 ml TNTC
**
0.5 7.2 115 137/20 ml 68
* Normalizado para contar/10 mL de la columna anterior ** Se ajustó el pH con fosfato de potasio/NaOH
En general, las muestras con pH superior a 7 dieron los recuentos de partículas iniciales más bajos, de 2 a 68 por 10 ml de muestra; mientras que las muestras que tenían un pH de 6,5 o menos tenían los recuentos de partículas más 5 altos, de 84 a demasiado numerosos para contar, por 10 mL de muestra.
Se identificaron dos formulaciones de ejemplo con propiedades superiores:
(1) una formulación que comprendía 2,5% de meloxicam, 0,5% de PVP K17 y 0,125% de NaDOC en regulador de pH 7,5 a 125 mM, dando un NCD final de pH de 7.4. El recuento de partículas fue de 15 láminas por 20 mL y
(2) una formulación que comprendía 2,5% de meloxicam, 0,5% de PVP K17 y 0,25% de NaDOC en regulador de pH 10 9 a 200 mM, dando un pH final de NCD de 7.6. El recuento de partículas fue de 5 por 20 mL de muestra.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición inyectable en nanopartículas que comprende
    (a)
    partículas de meloxicam que tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos 50% en peso de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula de menos de 2000 nm, medido por métodos de dispersión de luz;
    (b)
    al menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del meloxicam; y
    (c)
    un agente reductor de la agregación en forma laminar,
    en el que el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, fiesteara palmitato de glicerilo, ésteres de sorbitán polioxietileno de ácidos grasos, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol y cremafor, y en el que el agente reductor de la agregación en forma laminar es un regulador seleccionado entre el grupo constituido por un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, un regulador de fosfato de potasio y un regulador de acetato de sodio; y en el que la composición tiene un pH superior a 7.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en la que el meloxicam tiene un tamaño de partícula medio efectivo seleccionado entre el grupo que consiste en menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1400 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm, menos de 1000 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 nm, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm y menos de 50 nm.
  3. 3.
    La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición tiene un pH superior a 8.
  4. 4.
    La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición tiene un pH de más de 9.
  5. 5.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además uno o más excipientes, portadores, o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
  6. 6.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende más de un agente reductor de la agregación en forma laminar.
  7. 7.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el meloxicam está en una fase seleccionada del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, y cualquier mezcla de las mismas.
  8. 8.
    Un método para reducir los agregados en forma laminar en una composición en nanopartículas, que comprende:
    (a)
    preparar una dispersión en nanopartículas de meloxicam y al menos un estabilizador de superficie, donde la dispersión comprende meloxicam en nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, lo que significa que al menos 50% en peso de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula de menos de 2000 nm, medido por el método de dispersión de la luz, al menos un estabilizador de superficie, y un líquido en el que el meloxicam es poco soluble; y
    (b)
    añadir un agente reductor de la agregación en forma laminar a la dispersión de la etapa (a),
    en el que el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa grado HPC-SL, polivinilpirrolidonas, copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y óxido de propileno, poloxámeros, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copovidona, palmitato de diestearilo, glicerilo, ésteres de polioxietilen sorbitán de ácidos grasos, hidroxiestearato de macrogol 15, tiloxapol y cremafor y en el que el agente reductor de agregación en forma laminar es un regulador seleccionado del grupo que consiste en un regulador de fosfato, un regulador de acetato, un regulador de citrato, un regulador de fosfato de sodio, y un regulador de acetato de sodio; y en el que la composición tiene un pH superior a 7.
  9. 9.
    El método de la reivindicación 8, en el que la composición tiene un pH superior a 8.
  10. 10.
    El método de la reivindicación 8, en el que la composición tiene un pH de más de 9.
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