ES2632506T3 - Composiciones novedosas y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

Sistema de tensioactivo estructurado que comprende agua y desde 0 hasta la saturación de azúcar, junto con suficiente tensioactivo para formar una estructura que puede suspender sólidos, en el que el tensioactivo comprende una mezcla de: (i) una porción mayoritaria de al menos un éster de azúcar y/o un glicósido de triterpenoide (saponina), teniendo la porción mayoritaria un HLB mayor de 10; y (ii) una porción minoritaria de o bien: a) al menos un ácido graso; o bien b) al menos un ácido graso y lecitina; de manera que el componente de tensioactivo comprende más del/de los éster(es) de azúcar o glicósido de triterpenoide que del/de los ácido(s) graso(s), cuando se mide como % en peso, y en el que los componentes del tensioactivo carecen de grupos alcoxilo.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones novedosas y usos de las mismas Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a sistemas de suspension estructurados, que son particularmente adecuados para uso farmaceutico, veterinario y analftico.

La invencion es especialmente relevante en cuanto a sistemas de tensioactivo estructurados acuosos que pueden suspender materiales activos farmaceuticos y veterinarios para uso interno. Es adecuada para preparaciones destinadas a la administracion oral, parenteral o pulmonar y tambien para alimentacion y bebidas que comprenden una fase lfquida que contiene solidos suspendidos.

La invencion tambien es relevante generalmente en cuanto a la suspension de solidos o lfquidos inmiscibles en agua en tensioactivos estructurados acuosos, por ejemplo en preparaciones de limpieza industriales o para el hogar, formulaciones para el cuidado personal, y tambien para aplicaciones agncolas u hortfcolas, especialmente donde no son deseables tensioactivos fuertemente ionizados.

Antecedentes

Los medicamentos orales estan habitualmente en forma de comprimidos, pfldoras o capsulas, a pesar del hecho de que mucha gente, especialmente los ninos, las personas mayores y determinadas personas con disfagia, tienen dificultades tragandolos. Es probable que la mayona de la gente prefiera tomar medicinas en forma de un lfquido de sabor agradable, si estuvieran disponibles en una forma de este tipo. Los medicamentos parenterales, incluyendo preparaciones intravenosas, intramusculares e intraperitoneales deben administrarse normalmente en forma lfquida, lo que produce graves problemas, restringiendo el uso de muchos productos. Tambien se administran una variedad de preparaciones inhaladas en forma lfquida, usando una gama de dispositivos presurizados y nebulizadores.

El principal motivo por el que no estan disponibles mas medicinas en forma lfquida es que la mayona son insolubles, o solo moderadamente solubles, en agua o cualquier otro disolvente aceptable. Para administrarse como lfquidos tendnan que suspenderse. Sin embargo, las suspensiones medicinales experimentan sedimentacion cuando estan en reposo, lo que conduce a un riesgo de sobredosis o dosis insuficiente, si no se cumplen completamente las instrucciones de agitar la botella vigorosamente.

Un problema adicional es que solo pueden suspenderse concentraciones relativamente bajas de solidos, sin que el producto se vuelva viscoso de manera inaceptable. Por estos motivos el uso de suspensiones orales se ha limitado en gran medida a la medicina pediatrica, en la que puede requerirse solo una fraccion de la dosis adulta. Por tanto, por ejemplo, las suspensiones de paracetamol se usan ampliamente para el tratamiento de lactantes, pero no esta disponible un equivalente para adultos. Ademas, por motivos similares, muchas preparaciones parenterales deben administrarse en volumenes mayores a los deseados durante tramas de tiempo mas largas de lo deseable, para lograr el intervalo de dosificacion terapeutica necesario del farmaco.

Los intentos para resolver el problema de dispersar productos farmaceuticos en agua han implicado habitualmente hasta ahora el uso de espesantes (por ejemplo gomas o polfmeros) para aumentar la viscosidad del medio lfquido. Los espesantes solo retardan la sedimentacion. No proporcionan suspensiones estables. Por tanto, por ejemplo, las suspensiones pediatricas de paracetamol, aunque son muy viscosas, no son estables.

La unica alternativa al uso de viscosificantes para la suspension de productos farmaceuticos ha sido elaborar dispersiones coloidales. Estas ultimas contienen partfculas de aproximadamente 1 micrometro o mas pequenas, que se evita que sedimenten mediante movimiento browniano. Tales sistemas no pueden dispersar partfculas relativamente gruesas. Puesto que las partfculas coloidales tienden a aumentar en tamano con el tiempo mediante maduracion de Ostwald y/o aglomeracion, las suspensiones coloidales son propensas a experimentar sedimentacion.

En contraste con lo anterior, los sistemas de suspension estructurados dependen de las propiedades reologicas del medio de suspension para inmovilizar las partfculas, independientemente del tamano. Esto requiere que el medio de suspension presente un lfmite de fluencia, que sea mayor que la fuerza de sedimentacion o flotacion ejercida por las partfculas suspendidas, pero lo suficientemente bajo para permitir que el medio fluya bajo tensiones externamente impuestas, tales como vertido y agitacion, como un lfquido normal. La estructura se reforma lo suficientemente rapido como para evitar la sedimentacion, una vez ha cesado la agitacion producida por el esfuerzo externo. Los unicos sistemas estructurados, lo suficientemente eficaces para haber encontrado una aplicacion extendida, se han basado en mesofases de tensioactivo acuosas.

Los terminos “sistema estructurado”, “sistema de tensioactivo estructurado”, “sistema de suspension estructurado” tal como se usan de manera intercambiable en el presente documento significan una composicion que comprende agua, tensioactivo y cualquier agente estructurante requerido para conferir propiedades de suspension al tensioactivo. Estos componentes forman juntos una mesofase, o una dispersion de una mesofase en un medio

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acuoso continuo, que tiene la capacidad de suspender partfculas no coloidales, insolubles en agua, mientras el sistema esta en reposo, sin sedimentacion.

Los tensioactivos estructurados generalmente comprenden una fase La, en la que se disponen bicapas de tensioactivo con los “grupos de cola” hidrofobos del tensioactivo en el interior y los “grupos de cabeza” hidrofilos en el exterior de la bicapa. Las bicapas se encuentran en una disposicion paralela o concentrica, habitualmente alternando con capas de un medio acuoso.

Las fases La se denominan a veces en la tecnica fases G. Se caracterizan normalmente por las texturas observadas bajo el microscopio polarizante y/o por difraccion de rayos X de angulo pequeno, que muestran habitualmente picos indicativos de simetna laminar, por ejemplo el primer, el segundo y a veces picos de orden mayor con un espaciamiento d en una razon integral simple 1:2:3. El espaciamiento d viene dado por la formula 2rc/Q, en la que Q es el vector de transferencia de momento.

Los sistemas de suspension estructurados normalmente comprenden fases laminares dispersas, esferulfticas y/o laminares expandidas. Las fases laminares dispersas son sistemas de dos fases, en los que los dominios de una fase laminar estan dispersos en, o entremezclados con, una fase acuosa para formar un gel. Se describen en el documento EP 0 086 614.

Las fases esferulfticas comprenden cuerpos esferoidales, habitualmente denominados en la tecnica esferulitas, con una estructura de tipo cebolla que comprende cubiertas concentricas de tensioactivo. Las esferulitas tienen habitualmente un diametro en el intervalo de 0,1 a 15 micrometros y estan dispersas en una fase acuosa en la manera de una emulsion clasica, pero interactuando para formar un sistema estructurado. Los sistemas esferulfticos se describen en mas detalle en el documento EP 0 151 884.

El tercer tipo de sistema estructurado es la fase La expandida, que es una unica fase que tiene un espaciamiento d mas amplio que la fase La convencional. Las fases La convencionales, contienen del 60 al 75% en peso de tensioactivo y tienen un espaciamiento d de 4 a 7 nanometros. Los intentos de suspender solidos en fases de este tipo dan como resultado pastas ngidas que o bien no pueden verterse, o bien son inestables o ambas. Las fases La expandidas tienen un espaciamiento d mayor de 8, por ejemplo de 10 a 100 nanometros. Pueden prepararse anadiendo electrolito a tensioactivos acuosos a concentraciones por debajo de las requeridas para formar una fase La normal. Las fases La expandidas se describen en mas detalle en el documento EP 0 530 708.

La mayona de los tensioactivos estructurados requieren la presencia de un agente estructurante, asf como un tensioactivo y agua con el fin de formar sistemas que puedan suspender solidos. El termino “agente estructurante” se usa en el presente documento para describir cualquier no tensioactivo que puede, cuando esta disuelto en agua, interaccionar con el tensioactivo para formar o potenciar (por ejemplo aumentar el ftmite de fluencia de) un sistema estructurado. Normalmente es un tensioactivo-desolubilizador, por ejemplo un electrolito. Sin embargo, determinados tensioactivos relativamente hidrofobos tales como alquilbencenosulfonato de isopropilamina son autoestructurantes, y pueden suspender solidos en ausencia de cualquier agente estructurante. Los sistemas autoestructurantes se describen en el documento EP 0 414 549.

El documento WO 01/00788 describe el uso de hidratos de carbono tales como azucares y alginatos como defloculantes en composiciones de tensioactivo estructuradas. Estas ultimas comprenden tensioactivo, agua y electrolito en proporciones adaptadas para formar sistemas de tensioactivo estructurados de dos fases floculados en ausencia del hidrato de carbono.

El uso de poftmeros defloculantes para preparar sistemas La estructurados transparentes esferulfticos u otros sistemas La estructurados dispersos, reduciendo las esferulitas u otros dominios La hasta un tamano por debajo de la longitud de onda de la luz visible, se ha descrito en el documento WO 00/63079. Este ultimo tambien describe el uso de azucar para modificar el mdice de refraccion de la fase acuosa como un medio alternativo de obtener ftquidos transparentes.

A partir del documento WO 01/05932 se conoce que los hidratos de carbono pueden interaccionar con tensioactivos para formar estructuras de suspension. Tales sistemas presentan generalmente incluso mayores espaciamientos d que las fases La expandidas estructuradas como electrolito, descritas en el documento EP 0 530 708. Los espaciamientos d de los sistemas estructurados como azucar, descritos en el documento WO 01/05932, son normalmente mayores de 15 nm, y pueden ser, por ejemplo, tan grandes como 50 nm. Tales sistemas son generalmente transparentes o translucidos.

Ademas de su uso para suspender partfculas dispersas, pueden usarse los sistemas estructurados en formulaciones ftquidas que carecen de solidos, tal como se ensena en el documento US 4.244.840, por ejemplo para modificar la reologfa y/o aspecto de la composicion.

Varias de las publicaciones anteriores han sugerido el uso de tensioactivos estructurados para suspender componentes farmaceuticos para aplicacion topica. Sin embargo ninguno de los sistemas estructurados descritos hasta ahora ha mostrado ser aceptable para la industria farmaceutica para medicinas para uso interno.

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Los unicos sistemas estructurados que han encontrado aplicacion practica lo han hecho en detergentes para ropa, limpiadores de superficies duras y formulaciones para el cuidado personal tales como champus. Estos se basan en gran medida en tensioactivos anionicos, y especialmente sulfonatos y sulfatos, que forman facilmente estructuras de suspension, pero que no son aceptables para la administracion oral.

Los tensioactivos aprobados para uso farmaceutico y alimentario son casi exclusivamente no ionicos y no forman facilmente sistemas estructurados. Un problema con los tensioactivos no ionicos es la inestabilidad a alta temperatura de las mesofases laminares.

El documento WO2005007133 se refena al uso de sistemas estructurados no ionicos para suspender diversos principios activos, incluyendo productos farmaceuticos y describfa una suspension de paracetamol, que podna contener hasta el 20% de paracetamol. Sin embargo la formulacion requena la presencia del 15% en peso de tensioactivo, lo que es indeseablemente alto para un producto destinado para uso interno, particularmente puesto que el sistema de tensioactivo contiene altos niveles de etoxilato. La composicion tiene un sabor amargo desagradable y de alguna manera es ffsicamente agresiva con los sistemas biologicos. Como la mayona de suspensiones convencionales con alta carga de material activo, la formulacion es demasiado viscosa para una dispensacion conveniente.

La memoria descriptiva ensena que al menos el 30% de los grupos de cadena doblada son esenciales para la estabilidad a alta temperatura. Los unicos compuestos con grupos de cadena doblada, tal como se definen en el documento WO2005007133, que estan aceptados para uso farmaceutico son compuestos de oleilo, que pueden dar lugar a sabores y olores rancios cuando esta en reposo. Los altos niveles de oleato en productos destinados a ingestion oral requieren generalmente la inclusion de antioxidantes. La definicion de “cadena doblada” excluye grupos poliinsaturados, tales como grupos linolenilo y otros grupos omega 3 que podnan ser preferibles frente a oleilo.

Como resultado de estos problemas, y a pesar de las deficiencias obvias de los metodos existentes, los sistemas estructurados no han encontrado todavfa una aplicacion en la industria farmaceutica.

Sumario de la invencion

Los inventores han descubierto que una mezcla de un ester de azucar o glicosido de triterpenoide (saponina) que tiene un HLB relativamente alto (por ejemplo por encima de 10) con una proporcion minoritaria de un acido graso forma un sistema unicamente robusto, de baja viscosidad con propiedades de suspension a niveles de tensioactivo sustancialmente reducidos, en comparacion con la tecnica anterior. El sistema novedoso es insfpido y autoestructurante en agua, pero tolera la presencia de altos niveles de azucar, si se desea esto ultimo, por ejemplo para enmascarar cualquier sabor desagradable de los solidos suspendidos, o aumentar el lfmite de fluencia.

Por “HLB” quiere decirse el equilibrio hidrofilo-lipofilo con respecto a un tensioactivo. El HLB puede medirse usando metodos bien conocidos en la tecnica, vease por ejemplo el procedimiento experimental de Griffins, el procedimiento numerico de Griffins y el numero de agua de Greenwalds proporcionado en: 'Guide To The Surfactants World', X. Domingo, Ed. Proa., Barcelona, Espana (1995) ISBN 84-8256-096-4, paginas 225-233.

Los inventores han descubierto ademas que, en ausencia sustancial de tensioactivo etoxilado, es posible formular productos estables a alta temperatura que pueden formar suspensiones que pueden verterse de principios activos farmaceuticos con tensioactivos farmacologicamente aceptables sin el uso de cadenas dobladas, tales como grupos oleilo, al contrario de las ensenanzas del documento WO2005007133. Tales productos pueden prepararse a niveles de tensioactivo reducidos en comparacion con la tecnica anterior y a una viscosidad menor. Tambien tienen un sabor sustancialmente mejorado.

En particular, los inventores han descubierto que una mezcla de un ester de azucar o glicosido de triterpenoide (saponina) que tiene un HLB relativamente alto (por ejemplo por encima de 10) con una proporcion minoritaria de un acido graso forma un sistema unicamente robusto, de baja viscosidad con propiedades de suspension, que es insfpido y autoestructurante en agua, pero que tolera la presencia de altos niveles de azucar, si se desea esto ultimo, por ejemplo para enmascarar cualquier sabor desagradable de los solidos suspendidos.

Un primer aspecto de la invencion proporciona, por tanto, un sistema de tensioactivo estructurado que comprende agua y desde 0 hasta la saturacion de azucar, junto con tensioactivo suficiente para formar una estructura que puede suspender solidos, caracterizada porque el tensioactivo comprende una mezcla de:

(i) una porcion mayoritaria de al menos un ester de azucar y/o un glicosido de triterpenoide (saponina), teniendo un HLB mayor de 10; y

(ii) una porcion minoritaria de al menos un acido graso y/o lecitina.

La invencion proporciona ademas un sistema de tensioactivo estructurado acuoso, no ionico, que carece sustancialmente de tensioactivo alcoxilado y en el que al menos el 75% en peso de los grupos hidrofobos son grupos alquilo o alquenilo grasos saturados y/o poliinsaturados. Por tanto, en una realizacion preferida, la invencion

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proporciona un sistema de tensioactivo estructurado acuoso, no ionico tal como se menciono anteriormente, que comprende agua y desde 0 hasta la saturacion de azucar, junto con tensioactivo suficiente para formar una estructura que puede suspender solidos, caracterizada porque el tensioactivo comprende una mezcla de una porcion mayoritaria de al menos un ester de azucar o saponina que tiene un HLB mayor de 10 y una porcion minoritaria de al menos un acido graso.

Tal como se indico anteriormente, por el termino “sistema de tensioactivo estructurado” se incluyen composiciones que comprenden agua, tensioactivo y cualquier agente estructurante requerido para conferir propiedades de suspension al tensioactivo. Estos componentes forman juntos una mesofase, o una dispersion de una mesofase en un medio acuoso continuo, que tiene la capacidad de suspender partfculas no coloidales, insolubles en agua, mientras el sistema esta en reposo, sin sedimentacion. Por “sin sedimentacion” quiere decirse que menos del 1% en peso de las partmulas suspendidas sedimentan cuando la composicion se almacena a temperatura ambiente durante dos meses, preferiblemente menos del 0,5% o el 0,1 %, y lo mas preferiblemente sin sedimentacion alguna (es decir el 0%). Ventajosamente, tales niveles de sedimentacion se logran durante un periodo mas largo de dos meses, por ejemplo, al menos tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses o mas. Cuando se ha producido algun grado de sedimentacion, puede sacudirse la composicion (por ejemplo, agitarse) para colocar el material sedimentado de nuevo en la suspension.

Por tanto, la invencion proporciona composiciones de tensioactivo acuosas adecuadas para uso farmaceutico y/o veterinario, que pueden retener partmulas en suspension insolubles en agua durante periodos prolongados.

En una realizacion, el sistema de tensioactivo estructurado es no ionico, es decir los componentes de tensioactivo del sistema son no ionicos.

En la siguiente descripcion de la invencion, a no ser que se declare lo contrario, la divulgacion de valores alternativos para el lfmite superior o inferior del intervalo permitido de un parametro, junto con una indicacion de que uno de dichos valores es mas altamente preferido que el otro, debe interpretarse como una declaracion implfcita de que cada valor intermedio de dicho parametro, que se encuentra entre el mas preferido y el menos preferido de dichas alternativas, se prefiere en sf mismo con respecto a dicho valor menos preferido y tambien con respecto a cada valor que se encuentra en dicho valor menos preferido y dicho valor intermedio.

Las composiciones (es decir sistemas de tensioactivo estructurados) de la invencion comprenden tensioactivo total suficiente para formar un sistema de tensioactivo estructurado estable con cualquier agente estructurante presente. Esto requiere normalmente mas del 1% (por ejemplo mas del 1,5 %), preferiblemente mas del 5%, mas preferiblemente mas del 7%, lo mas preferiblemente mas del 8% en peso de tensioactivo total basandose en el peso total del sistema de tensioactivo estructurado. Mezclas de ester de azucar con acido graso, en ausencia de agente estructurante, forman generalmente de estructuras a concentraciones mayores, por ejemplo mayores del 8,5%, mas preferiblemente mayores del 9%, lo mas preferiblemente mayores del 10%, basandose en la mezcla de tensioactivo y agua. Incluso en estos altos niveles las mezclas preferidas proporcionan suspensiones altamente moviles. En presencia de agente estructurante de azucar, se observa estructuracion de la mezcla ester de azucar y acido graso a concentraciones menores, siendo las concentraciones de tensioactivo mmimas menores cuanto mayores son los niveles de azucar.

El nivel de tensioactivo mmimo para cualquier sistema dado puede determinarse generalmente midiendo la viscosidad del sistema mientras se aumenta progresivamente la concentracion de tensioactivo. La viscosidad muestra un aumento lineal llano hasta que se observa un punto de inflexion, tras lo cual aumenta mas marcadamente. Los sistemas de suspension se obtienen a concentraciones, como porcentaje en peso de tensioactivo total basandose en el peso de tensioactivo, agua y agente estructurante, que estan por encima de las correspondientes al punto de inflexion, a continuacion en el presente documento denominadas “c”. Las concentraciones de tensioactivo son preferiblemente el mmimo que proporcionara un lfmite de fluencia adecuado. Niveles mayores de tensioactivo son generalmente clmicamente indeseables y tienden a proporcionar viscosidades mayores. Se prefieren las concentraciones de tensioactivo de hasta el (c +5)%, mas preferiblemente hasta el (c +4)%, lo mas preferiblemente hasta el (c +3)%. Para garantizar un lfmite de fluencia adecuado, la concentracion es preferiblemente mas del (c +0,1)%. Ventajosamente, la concentracion esta entre el (c +0,25)% y el (c +0,75)%, mas preferiblemente entre el (c +0,4)% y el (c +0,6)%, y lo mas preferiblemente aproximadamente el (c +0,5)%.

La concentracion de tensioactivo que corresponde al punto de inflexion puede determinarse mediante metodos bien conocidos en la tecnica. Por tanto, la determinacion de un punto de inflexion implica aumentar progresivamente la variable independiente seleccionada mientras se mide y representa el parametro dependiente.

Para mezclas de un ester de azucar con un ester de sorbitano, el tensioactivo total puede ser menos del 5%, todavfa mas preferiblemente menos del 4%, lo mas preferiblemente menos del 3% en peso de la composicion.

Las mezclas preferidas de ester de azucar con acido graso, en ausencia de agente estructurante, generalmente forman estructuras a mayores concentraciones, por ejemplo mayores del 6%, mas preferiblemente mayores del 8% lo mas preferiblemente mayores del 10%, basandose en la mezcla de tensioactivo y agua. Incluso a estos altos niveles las mezclas preferidas proporcionan suspensiones altamente moviles.

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En presencia de agente estructurante de azucar, puede observarse estructuracion de la mezcla de ester de azucar y acido graso a concentraciones menores, por ejemplo por debajo del 3% en peso de la mezcla de tensioactivo y agua, siendo las concentraciones de tensioactivo mmimas menores cuanto mayores son los niveles de azucar. A concentraciones de azucar en o cerca de la saturacion, se prefiere que la concentracion de tensioactivo minima sea al menos el 3%, preferiblemente al menos el 5%, mas preferiblemente al menos el 7%, lo mas preferiblemente al menos el 9% basandose en el peso total de tensioactivo y agua.

El componente de tensioactivo de las composiciones de la invencion comprende una porcion mayoritaria de al menos un ester de azucar o glicosido de triterpenoide, que tiene un HLB mayor de 10, y una porcion minoritaria de al menos un acido graso.

Por “porcion mayoritaria” y “porcion minoritaria” quiere decirse que el componente de tensioactivo comprende mas del/de los ester(es) de azucar(es) o glicosido de triterpenoide que del/de los acido(s) graso(s) (medido como un % en peso).

La porcion mayoritaria tiene un HLB mayor de 10, preferiblemente mayor de 12, lo mas preferiblemente mayor de 14, pero preferiblemente menor de 30, mas preferiblemente menor de 20, lo mas preferiblemente menor de 17. La porcion mayoritaria de alto HLB constituye preferiblemente al menos el 10%, mas preferiblemente al menos el 30%, todavfa mas preferiblemente al menos el 50%, lo mas preferiblemente al menos el 60% en peso del tensioactivo total.

En una realizacion, la porcion mayoritaria que tiene un HLB mayor de 10 es un ester de azucar.

El termino ester de azucar incluye esteres grasos de sacarosa saturados e insaturados. Los esteres adecuados incluyen octanoatos, decanoatos, lauratos, miristatos, palmitatos, estearatos, behenatos, oleatos, linoleatos, linolenatos, erucatos y mezclas de los mismos. Los esteres de alquilo de bajo peso molecular, tales como laurato de sacarosa, tienen un sabor ligeramente jabonoso, pero los esteres de mayor peso molar, tales como estearato y oleato son esencialmente insfpidos. A menudo se prefieren las mezclas que comprenden los homologos superiores con una cantidad minoritaria de los homologos inferiores para mejor solubilidad combinada con un sabor adverso insignificante.

El azucar es preferiblemente un azucar monosacarido, mas preferiblemente, disacarido, lo mas preferiblemente sacarosa, pero podna ser por ejemplo fructosa, maltosa, glucosa o azucar invertido. Otros azucares, que podnan usarse pero que probablemente no son comercialmente atractivos, incluyen, por ejemplo, manosa, ribosa, galactosa, lactosa, alosa, altrosa, talosa, gulosa, idosa, arabinosa, xilosa, lixosa, eritrosa, treosa, acrosa, ramnosa, fucosa, gliceraldehudo, estaquiosa, agavosa y celobiosa o un tri- o tetrasacarido.

Los tensioactivos preferidos pueden comprender oleato de sacarosa, pero comprenden preferiblemente un ester de sacarosa de un acido graso saturado o poliinsaturado que tiene al menos 8 atomos de carbono, preferiblemente mas de 10 atomos de carbono, pero menos de 33, preferiblemente menos de 20, mas preferiblemente menos de 18 atomos de carbono, tales como laurato de sacarosa, estearato de sacarosa y/o linolenato de sacarosa.

El ester de azucar (por ejemplo, sacarosa) constituye preferiblemente al menos el 10%, mas preferiblemente al menos el 30%, todavfa mas preferiblemente al menos el 50%, lo mas preferiblemente al menos el 60% en peso del tensioactivo total.

Se prefieren particularmente los esteres de sacarosa que consisten sustancialmente en monoester.

En una realizacion alternativa preferida, la porcion de tensioactivo de alto HLB (es decir >10) es un glicosido de triterpenoide (saponina), tal como extracto de corteza de quillay. Las saponinas adecuadas estan comercialmente disponibles de: Guinness Chemical Products Ltd, Londres, RU.

El componente de tensioactivo de los sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion comprende ademas un acido graso o lecitina como una porcion minoritaria.

Esta porcion minoritaria es preferiblemente un tensioactivo no ionico de bajo HLB. Por “de bajo HLB” quiere decirse que la porcion minoritaria tiene un HLB menor de 10, preferiblemente menor de 8, mas preferiblemente menor de 7, lo mas preferiblemente menor de 5. El tensioactivo de bajo HLB tiene habitualmente un HLB mayor de 1, preferiblemente mayor de 2, lo mas preferiblemente mayor de 3. El tensioactivo de bajo HLB puede comprender un ester de azucar de bajo HLB. Sin embargo las mezclas de tensioactivo que consisten en su totalidad en esteres de azucar tienden a ser inaceptablemente viscosas. Para evitar esto se prefiere usar esteres de azucar de alto HLB junto con tensioactivos de bajo HLB con menos grupos hidrofilos voluminosos.

En una realizacion, la porcion minoritaria comprende o consiste en un acido graso.

El acido graso puede ser monoinsaturado, saturado o poliinsaturado, teniendo al menos 8, preferiblemente al menos 10, mas preferiblemente al menos 12 atomos de carbono, pero menos de 25, mas preferiblemente menos de 20, lo mas preferiblemente menos de 18 atomos de carbono, tales como acido decanoico, laurico, minstico, palmttico,

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estearico, araquidonico, behenico, oleico, palmitoleico, linoleico, linolenico, ricinoleico, erucico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico o mezclas de los mismos, tal como las mezclas obtenidas mediante la saponificacion de aceite de coco, aceite de palma, y/o otros aceites vegetales, aceites de pescado, grasa de ballena o grasas animales. Se prefieren particularmente los acidos omega 3 poliinsaturados.

Opcionalmente el tensioactivo puede comprender adicionalmente proporciones minoritarias, en relacion con el acido graso, de glicerilo no alcoxilado o monoesteres de sorbitano de los acidos grasos mencionados anteriormente, y/o un alcohol graso.

El acido graso, opcionalmente junto con cualquier otro tensioactivo de bajo HLB, constituye preferiblemente al menos el 5%, mas preferiblemente al menos el 10%, todavfa mas preferiblemente al menos el 20%, lo mas preferiblemente al menos el 30% en peso del tensioactivo total.

En una realizacion alternativa o adicional, la porcion minoritaria comprende o consiste en lecitina. Por ejemplo, la lecitina puede estar presente a entre el 0,1% y el 1% en peso del tensioactivo total, preferiblemente entre el 0,1% y el 0,3%. Los expertos en la tecnica apreciaran que la lecitina puede servir como estabilizador.

Los tensioactivos que constituyen el componente de tensioactivo del sistema de tensioactivo estructurado tienen preferiblemente un HLB medio mayor de 7, mas preferiblemente mayor de 8, todavfa mas preferiblemente mayor de 9, lo mas preferiblemente mayor de 9,5, pero menor de 13, mas preferiblemente menor de 12, lo mas preferiblemente menor de 11.

Los tensioactivos que constituyen el componente de tensioactivo del sistema de tensioactivo estructurado carecen sustancialmente de manera preferible grupos alcoxilo. Es decir, contienen un promedio de menos de1 grupo alcoxilo, preferiblemente menos de 0,5, mas preferiblemente menos de 0,1, lo mas preferiblemente menos de 0,01 grupos alcoxilo por molecula de tensioactivo.

El tensioactivo comprende preferiblemente menos del 30% de grupos alquenilo monoinsaturados, basandose en el numero total de moles de grupos alquilo y alquenilo presentes, mas preferiblemente menos del 25%, todavfa mas preferiblemente menos del 20%, incluso mas preferiblemente menos del 10%, lo mas preferiblemente menos del 1%.

Los sistemas de tensioactivo preferidos de la presente invencion son autoestructurantes, sin embargo puede ser deseable la presencia de un agente estructurante para aumentar el lfmite de fluencia, mejorar el sabor de la composicion o permitir el uso de niveles de tensioactivo reducidos.

Por “agente estructurante” se incluye cualquier no tensioactivo que pueda, cuando esta disuelto en agua, interaccionar con tensioactivos para formar o potenciar (por ejemplo aumentar el lfmite de fluencia de) un sistema estructurado. Los agentes estructurantes a modo de ejemplo adecuados para su uso en los sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion incluyen electrolitos de tensioactivo-desolubilizante e hidratos de carbono solubles.

Puede producirse la inestabilidad si la concentracion de tensioactivo total esta demasiado cercana al lfmite de fase, por ejemplo tal como se indica por q. Por tanto, puede mejorarse a menudo la estabilidad aumentando el tensioactivo total. Sin embargo, los altos niveles de tensioactivo son a menudo indeseables, o bien por motivos clmicos, o bien para evitar altas viscosidades. Un efecto del agente estructurante es habitualmente disminuir la q, permitiendo la obtencion de sistemas estables con menos tensioactivo

El agente estructurante consiste en o comprende preferiblemente un hidrato de carbono soluble en agua, especialmente un azucar. El azucar es preferiblemente un azucar monosacarido o, mas preferiblemente, disacarido, lo mas preferiblemente sacarosa, pero podna ser por ejemplo fructosa, maltosa, glucosa o azucar invertido. Otros azucares que pueden usarse incluyen, por ejemplo, manosa, ribosa, galactosa, lactosa, alosa, altrosa, talosa, gulosa, idosa, arabinosa, xilosa, lixosa, eritrosa, treosa, acrosa, ramnosa, fucosa, estaquiosa, agavosa y celobiosa o un tri- o tetrasacarido.

En una realizacion, la concentracion de azucar total como agente estructurante es mayor del 10%, preferiblemente mayor del 30%, mas preferiblemente mayor del 40%, en peso basandose en el peso total de la composicion, y hasta, pero preferiblemente menor de, saturacion. El punto de saturacion puede determinarse usando metodos bien conocidos en la tecnica.

Sin embargo, en una realizacion alternativa, el sistema de tensioactivo estructurado carece de azucar.

Los sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion pueden comprender ademas uno o mas electrolitos, por ejemplo para mejorar la estabilidad o, si se desea, por motivos clmicos. El electrolito podna ser, por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, citrato de sodio o cualquier otro electrolito que desolubiliza el tensioactivo. Los electrolitos son deseables a menudo en formulaciones parenterales, pero no tanto en preparaciones orales, debido al sabor. La cantidad de electrolito es preferiblemente menor del 10% p/p, mas preferiblemente menor del 5%, incluso mas preferiblemente menor del 2%, lo mas preferiblemente menor del 1%. Para formulaciones parenterales, a menudo se desean niveles de electrolito por encima de 0,3, mas preferiblemente

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por encima de 0,5, lo mas preferiblemente por encima del 0,8%, especialmente en torno al denominado clmicamente como “isotonico”. Por motivos de sabor se prefiere que las composiciones orales carezcan sustancialmente de electrolito.

En vez de, o ademas de, usar electrolito para mejorar la estabilidad, puede preferirse aumentar el HLB medio del tensioactivo, por ejemplo aumentando la proporcion del acido graso u otro tensioactivo de bajo HLB hasta que se obtiene una formulacion estable. La cantidad optima de electrolito y/o tensioactivo de bajo HLB puede determinarse haciendo adiciones por incrementos y midiendo el lfmite de fluencia, para determinar cuando se obtiene el lfmite de fluencia maximo. Otra manera de mejorar la estabilidad es anadir una pequena proporcion de un tensioactivo mas polar, tal como lecitina.

Puede producirse inestabilidad si la concentracion de tensioactivo y o electrolito es demasiado alta, es decir demasiado cercana al lfmite de fase superior. Esto se manifiesta habitualmente como floculacion. Pueden anadirse cantidades relativamente pequenas de un hidrato de carbono tal como alginato o azucar, tal como se ensena en el documento WO 01/00788, para que actuen como defloculante.

En vez de medir el lfmite de fluencia, o la viscosidad, se obtiene una rapida indicacion de la cantidad optima de agente estructurante, o tensioactivo, midiendo la conductividad. Esta disminuye habitualmente con la adicion progresiva de electrolito o tensioactivo no ionico de bajo HLB, hasta un primer mmimo, situado dentro de una depresion poco profunda, y luego aumenta hasta un pico. Ocasionalmente se observa un aumento inicial en la conductividad antes de la cafda hasta el primer mmimo. En cualquier acontecimiento el intervalo preferido esta habitualmente dentro del +/-2%, preferiblemente el +/-1%, del primer mmimo de este tipo. Otra rapida indicacion de la formacion de un sistema estructurado es agitar aire en la composicion y observar las burbujas, que no muestran tendencia a aumentar en un sistema estructurado. Para el fin de esta memoria descriptiva, “estable” indica que el solido suspendido no sedimenta tras al menos dos meses de almacenamiento a temperatura ambiente (y preferiblemente tras seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente).

Las composiciones preferidas segun la invencion son esferultticas. Una caractenstica de las mezclas autoestructurantes preferidas de acido graso y ester de azucar en agua, en ausencia de azucar es la presencia de numerosas esferulitas pequenas, que tienen un diametro en o cerca del poder de resolucion del microscopio optico. Los sistemas normalmente proporcionan dos picos aparentemente independientes cuando se examina mediante difraccion de rayos X de angulo pequeno, uno correspondiente a un espaciamiento d esferulttico normal de 7 a 9 nm y uno a un espaciamiento d mucho mayor de 20 a 30 nm. Se cree que esto ultimo puede representar el espaciamiento entre esferulitas, indicando un alto grado de uniformidad en el tamano y distribucion de estas ultimas.

Una caractenstica de las composiciones que contienen niveles altos de azucar es su espaciamiento de repeticion inusualmente grande, que es mayor de 8 nm, preferiblemente mayor de 20 nm, mas preferiblemente mayor de 60 nm, aun mas preferiblemente mayor de 90 nm, lo mas preferiblemente mayor de 100 nm, pero habitualmente menor de 500 nm, preferiblemente menor de 400 nm, lo mas preferiblemente menor de 200 nm. El espaciamiento de repeticion puede ser demasiado alto para resolver usando difraccion de rayos X de angulo pequeno, y puede, en algunos casos, medirse usando difraccion de la luz o UV. Sin embargo, no se pretende excluir la posibilidad de que algunas composiciones de la invencion puedan comprender fase laminar expandida, o caractensticas no laminares.

Los niveles de hidrato de carbono pueden ser lo suficientemente altos para inhibir el crecimiento microbiologico en el medio y suficientes para actuar como conservante biodegradable, no alergenico eficaz para la composicion.

Generalmente no se requieren disolventes, tales como etanol, e hidrotropos para la estabilidad, pero pueden tolerarse habitualmente, en pequenas cantidades, si se requieren por motivos funcionales. Si no se requieren, se prefiere que esten ausentes. Cuando estan presentes, se prefiere que esten presentes en cantidades menores del 10% en peso de la formulacion, mas preferiblemente menores del 5%, aun mas preferiblemente menores del 3%, lo mas preferiblemente menores del 1%.

Sistemas de tensioactivo estructurados preferidos de la invencion comprenden o consisten en los siguientes componentes:

(a) acido oleico, estearato de sacarosa y agua;

(b) acido oleico, estearato de sacarosa, sacarosa y agua;

(c) acido oleico, estearato de sacarosa, agua y cloruro de sodio; y/o

(d) acido oleico, estearato de sacarosa, sacarosa, agua y cloruro de sodio.

En alternativas a las realizaciones preferidas anteriores, puede usarse oleato de sacarosa o laurato de sacarosa en lugar de estearato de sacarosa y/o puede usarse acido laurico en lugar de acido oleico.

Ventajosamente, los sistemas de tensioactivo estructurados comprenden acido oleico y estearato de sacarosa a una razon de peso entre 1,5:8,5 y 3,5:6,5, preferiblemente entre 1,5:8,5 y 2,5:7,5 y lo mas preferiblemente

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aproximadamente 2,8. Cuando este presente, la sacarosa esta preferiblemente a una concentracion de hasta el 50% en peso, mas preferiblemente desde el 10% hasta el 40% en peso, por ejemplo, el 20% en peso.

Los sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion pueden usarse para suspender una amplia variedad de medicamentos insolubles en agua o escasamente solubles en agua, que son, o pueden volverse, lo suficientemente estables qmmicamente en presencia del medio de suspension acuoso. Puede suspenderse cualquier tamano de partfcula deseado, aunque materiales muy densos pueden requerir la seleccion de un sistema de suspension con un alto lfmite de fluencia. Normalmente, los tamanos de partfcula pueden ser mayores de 1 micrometro, preferiblemente mayores de 20 micrometros, lo mas preferiblemente mayores de 100 micrometros, pero habitualmente menores de 5 mm, mas preferiblemente menores de 1 mm, lo mas preferiblemente menores de 0,5 mm. La mayona de partfculas muestran una tendencia a la maduracion de Ostwald en agua. Esto implica un aumento en el tamano de partfcula medio con el tiempo. Una caractenstica de los sistemas de suspension es que el tensioactivo tiende a inhibir el crecimiento de partfculas. Ademas, cualquier crecimiento de partfculas que se produce no desestabiliza, en general, el sistema.

Los sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion pueden usarse para suspender diversos materiales encapsulados o microencapsulados, o partfculas inertes que tienen un material activo adsorbido sobre las mismas o absorbido en las mismas. El sistema tambien puede usarse para suspender gotitas de aceites o para suspender conjuntamente gotitas de aceite y partfculas solidas. El aceite puede contener medicamentos disueltos. Los sistemas estructurados tambien son utiles para modificar las propiedades reologicas de disoluciones acuosas de principios activos, en ausencia de lfquidos o solidos suspendidos.

Segun su uso previsto, el producto puede contener opcionalmente otros componentes comunes adecuados para ese uso (tal como saborizantes, colorantes, conservantes, etc.).

Ademas de su uso para suspender productos farmaceuticos, los sistemas de la invencion son utiles en la industria de alimentos y bebidas, por ejemplo, para suspender trozos de verduras o carnes solidas en sopas o pures, o para suspender partfculas de frutas en yogures o bebidas de fruta.

Un segundo aspecto de la invencion proporciona el uso de un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion para suspender un principio activo farmaceutico o veterinario.

Por tanto, la invencion proporciona ademas el uso de un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion para administrar un principio activo farmaceutico o veterinario al cuerpo humano o animal. Un aspecto relacionado de la invencion proporciona un metodo de administracion de un principio activo farmaceutico o veterinario al cuerpo humano o animal que comprende suspender el principio activo en un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion y despues administrar el sistema de tensioactivo estructurado que comprende el principio activo al cuerpo humano o animal.

Un tercer aspecto de la invencion una composicion farmaceutica que comprende o consiste en un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion y un principio activo farmaceutico o veterinario (por ejemplo, un farmaco aprobado para uso medico o veterinario).

Los expertos en la tecnica apreciaran que el principio activo puede seleccionarse del grupo que consiste en pequenos compuestos qmmicos (por ejemplo, menores de 1000 kDa, por ejemplo, menores de 500 kDa), protemas y polipeptidos, ADN, oligonucleotidos, vectores, celulas, vacunas, nanopartfculas y biomarcadores.

Ventajosamente, los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion tienen una viscosidad a temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C) de menos de 11 Pascal segundos, por ejemplo, menos de 10 Pascal segundos, 8 Pascal segundos, 6 Pascal segundos, 4 Pascal segundos o menos de 2 Pascal segundos.

Puede determinarse la viscosidad usando metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, usando un reometro de esfuerzo variable a temperatura normal (por ejemplo, 25°C) y a una cizalladura definida (por ejemplo, 21 segundos redprocos). Alternativamente, puede usarse un viscosfmetro de Brookfield.

En una realizacion, la composicion del tercer aspecto de la invencion es una suspension que puede verterse, que no sedimenta de un agente activo farmaceutico o veterinario en un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion.

Por “que puede verterse” quiere decirse que la composicion del tercer aspecto de la invencion tiene una viscosidad menor de 5 Pascal segundos a temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C), preferiblemente menor de 3 Pascal segundos, por ejemplo, menor de 2 Pascal segundos.

El principio activo es preferiblemente insoluble y/o particulado.

Por “insoluble” quiere decirse que el principio activo puede formar un “sistema disperso” (por ejemplo, los solidos dan suspensiones, los lfquidos dan emulsiones y los gases dan espumas).

Tal como se estudia anteriormente, puede suspenderse cualquier tamano de partfcula deseado, aunque materiales

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muy densos pueden requerir la seleccion de un sistema de suspension con un alto Ifmite de fluencia. Normalmente, los tamanos de partmula pueden ser mayores de 1 micrometro, preferiblemente mayores de 20 micrometros, lo mas preferiblemente mayores de 100 micrometros, pero habitualmente menores de 5 mm, mas preferiblemente menores de 1 mm, lo mas preferiblemente menores de 0,5 mm.

Los ejemplos de principios activos que pueden administrarse usando los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a:

Agentes antifungicos incluyendo los adecuados para la administracion oral: por ejemplo, griseofulvina,

Agentes para el tratamiento de estados ortopedicos incluyendo preparaciones esteroideas: por ejemplo, cortisona

Antifungicos de azol, por ejemplo, tal como itraconazol y saperconazol

Farmacos de baja solubilidad tales como inhibidores de la glicogeno fosforilasa, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, nhibidores de la hormona corticotropica liberadora y antipsicoticos.

Inhibidores de la proteasa antivmcos (por ejemplo, VIH): por ejemplo, saquinavir

Agentes con propiedades que incluyen pero no se limitan a ansiolfticos, anticonvulsivos, hipnoticos, sedantes, miorrelajantes y propiedades amnesicas: por ejemplo, diazepam

Inmunodepresores: por ejemplo ciclosporina A (CsA), un inmunodepresor poco soluble en agua Sandimmune Neoral® (ciclosporina A),

Farmacos antirretrovmcos de la clase de inhibidores de la proteasa: Fortovase® (saquinavir), Norvir® (ritonavir), Coenzimas y agentes antivmcos

Agentes usados en el tratamiento de edema asociado con insuficiencia cardfaca congestiva; por ejemplo, urosemida

Antibioticos incluyendo los antibioticos de cefalosporina: por ejemplo, cefixima

Farmacos usados para el tratamiento de la inflamacion y el dolor provocado por artritis reumatoide: por ejemplo, ketoprofeno

Farmaco antiparasttico usado frente a infecciones protozoicas, por ejemplo, tinidazol

Farmacos que han mostrado tener potentes actividades analgesicas y antiinflamatorias: por ejemplo, paracetamol, aceclofenaco e ibuprofeno

Agentes con aplicaciones hematologicas en el control de la coagulacion sangumea: por ejemplo, vitamina K3

Farmacos anticancengenos poco solubles en agua, por ejemplo, octaetilporfirina (OEP), mesotetrafenilporfirina mTPP)

Agentes antileucemicos: por ejemplo, 6-mercaptopurina

Agentes que comprenden anticuerpo o anticuerpo que contiene conjugados: por ejemplo, Campath

Quimioterapicos incluyendo por ejemplo Taxol (paclitaxel) y moleculas relacionadas denominadas de manera colectiva taxoides, taxinos o taxanos.

Podofilotoxinas y sus derivados y analogos, por ejemplo, etoposido y teniposido.

Camptotecinas, incluyendo cualquier derivado y modificacion a la estructura basica que mantienen la eficacia y conservan el caracter lipofilo de la molecula, por ejemplo, camptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, camptotecina-11 (“irinotecan”), topotecan.

Antraciclinas lipofilas incluyendo los derivados con modificaciones lipofilas que incluyen sustituciones en el grupo hidroxilo de anillo o grupo amino de azucar, por ejemplo, doxorrubicina (“Adriamycin”).

Otros compuestos que son lipofilos o pueden hacerse lipofilos mediante modificaciones quimiosinteticas moleculares bien conocidas para los expertos en la tecnica, por ejemplo mediante qrnmica combinatoria y mediante modelado molecular, y se toman de la siguiente lista: Taxotere, amonafida, iludina S, 6-hidroximetilacilfulveno briostatina 1, 26-succinilbriostatina 1, rizoxina de palmitoflo, DUP 941, mitomicina B, mitomicina C, porfiromicina, E09, penclomedina. Interferon a-2b, compuestos inhibidores de la angiogenesis, complejos hidrofobos de cisplatino tales como 2-hidrazino-4,5-dihidro-1H-imidazol con cloruro de platino y 5-hidrazino-3,4-dihidro-2H-pirrol con cloruro de platino.

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• Vitamina A, vitamina E y sus derivados, particularmente succinato de tocoferol.

• Otros compuestos utiles en la invencion incluyen: 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosurea (“carmustina” o “BCNU”), clorambucilo, melfalan, colchicinas, combretastatina, gammapentina, temozolamida, 5-fluorouracilo, doxorrubicina (“Adriamycin”), epirrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, bisantreno (bis(2-imidazolin-2-ilhidrazona)-9, 10- antracenodicarboxaldelddo, mitoxantrona, metotrexato, edatrexato, tripeptido de muramilo, dipeptido de muramilo, lipopolisacardios, 9-b-d-arabinofuranosiladenina (“vidarabina”) y su derivado 2-fluoro, resveratrol, acidos transretinoicos y retinol, carotenoides y tamoxifeno.

• Otros compuestos utiles en la aplicacion de esta invencion incluyen: rizoxina de palmitoflo, DUP 941, mitomicina B, mitomicina C, penclomedina, interferon a-2b, dacarbazina, lonidamina, piroxantrona, antrapirazoles, bleomicina.

• Alcaloides de la vinca y sus analogos [vincristina, vinorelbina, vindesina, vintripol, vinxaltina, ancitabina], 6- aminocriseno y navelbina.

• Otros compuestos utiles en la aplicacion de la invencion son mimeticos de taxol, eleuterobinas, sarcodictinas, discodermolidas y epotilonas.

• Farmacos poco solubles en agua tales como nifedipina.

• Agentes usados en el tratamiento de enfermedad vascular o hipertension (presion sangumea alta) o angina (dolor toracico): por ejemplo, felodipina.

Los expertos en la tecnica apreciaran que las composiciones del tercer aspecto de la invencion pueden administrarse por cualquier via adecuada, por ejemplo, administracion oral, inhalacion (es decir, pulmonar), parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, interperitoneal, rectal, vaginal, vejiga, intratumoral, peritumoral, topica, otica y ocular

Por ejemplo, los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion pueden administrarse por via oral, por via bucal o por via sublingual en forma de capsulas, ovulos, elixires, disoluciones o suspensiones que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberacion inmediata, retardada o controlada. Las composiciones de la invencion tambien pueden administrarse mediante inyeccion intracavernosa.

En una realizacion del tercer aspecto de la invencion, la composicion es una composicion nutriceutica, es decir, el agente activo es un alimento o complemento alimenticio que proporciona nutricion.

Las composiciones nutriceuticas a modo de ejemplo incluyen pero no se limitan a:

• Vitaminas lipofilas en vez de solubles en agua (incluyendo nutrientes para bebes)

• Formulaciones basadas en coloides para metales

• Fitoqmmicos o fitonutrientes (moleculas bioactivas derivadas de plantas)

• sales de hierro insolubles tales como fosfatos de hierro

• Esteroles y/o esteres de esterol con propiedades reductoras del colesterol

En una realizacion adicional del tercer aspecto de la invencion, la composicion es un producto de apoyo nutricional (por ejemplo, para su uso por personas que tienen dificultad para tragar, personas que tienen requisitos dieteticos espedficos y/o personas que tienen necesidades dieteticas complementarias).

Por tanto, pueden proporcionarse suspensiones de nutrientes, opcionalmente adecuadas para la administracion oral, parenteral o intestinal.

Por ejemplo, las suspensiones de nutrientes por via oral pueden ser utiles para modificar la captacion de lfpidos (por ejemplo, vease Singh et al., 2008, Prog Lipid Res, 14 de diciembre [publicacion electronica]).

Las suspensiones de nutrientes parenterales o intestinales pueden ser utiles para pacientes de cirugfa general que requieren nutricion por via intravenosa o bien porque su tubo gastrointestinal esta bloqueado, es demasiado corto o esta inflamado o bien porque no puede tolerar la administracion por via oral de nutrientes por otros motivos. Tales suspensiones tambien pueden ser utiles para pacientes que reciben quimioterapia, que puede conllevar a escaso apetito, mucositis y fallo gastrointestinal.

Las composiciones de apoyo nutricionales a modo de ejemplo incluyen pero no se limitan a las que comprenden:

• Sales insolubles

• Vitaminas solubles en grasa

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• Preparaciones de fibras insolubles

• Preparaciones de macronutrientes polimericas, intactas

Los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion tambien pueden administrate por v^a parenteral, por ejemplo, por v^a intravenosa, por via intraarticular, por v^a intraarterial, por via intraperitoneal, por via intratecal, por via intraventricular, por via intraesternal, por via intracraneal, por via intramuscular, por via intravesicular o por via subcutanea, o pueden administrase mediante tecnicas de infusion. Las composiciones pueden estar tamponadas adecuadamente (preferiblemente a un pH de desde 3 hasta 9), si es necesario.

Las composiciones adecuadas para la administracion parenteral contienen antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto. La composicion puede presentarse en envases de dosis unitarias o de multiples dosis, por ejemplo viales y ampollas selladas. Pueden preparase suspensiones de inyecciones extemporaneas a partir de comprimidos, granulos y polvos esteriles.

Los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion tambien pueden administrarse por via intranasal o por inhalacion y se administran de manera conveniente de un envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A3 o 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA 227EA3), dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. El envase, bomba, pulverizador o nebulizador presurizados pueden contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitano.

Alternativamente, los sistemas de tensioactivo estructurados y composiciones de la invencion pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por via topica en forma de una locion, crema o pomada. Tambien pueden administrarse por via ocular o por instalacion en la vejiga.

En todavfa una realizacion adicional del tercer aspecto de la invencion, la composicion es una preparacion de asistencia sanitaria para animales.

Tales preparaciones pueden comprender un farmaco para la administracion por via oral, pulmonar, parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, interperitoneal, rectal, vaginal, vejiga, intratumoral, peritumoral o topica.

Alternativamente, la preparacion puede ser una composicion nutriceutica o composicion de apoyo nutricional (tal como se describe anteriormente).

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un medio de contraste de obtencion de imagenes que comprende un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion. Por tanto, la invencion proporciona ademas el uso de los sistemas de tensioactivo estructurados descritos en el presente documento como medios de contraste de obtencion de imagenes.

Los ejemplos de tales medios de contraste incluyen pero no se limitan a composiciones que comprenden:

• Agentes de contraste de imagenes que contienen coloides metalicos para la obtencion de imagenes

• Reticulacion qrnmica de cobre, bismuto y compuestos aportados a inmunoglobulinas (usados para elegir como diana isotopos de vida corta o estables de estos elementos a tejido espedfico para aplicaciones de diagnostico o terapeuticas)

• Sustancias radiofarmaceuticas de tomograffa de emision de positrones

Todavfa un aspecto adicional de la invencion proporciona un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion para su uso como matriz de soporte para el analisis de partfculas que implica recogida de luz, incluyendo transmision, contraste de fases, fluorescencia, vida de fluorescencia, bioluminiscencia, quimioluminiscencia, anisotropfa, dispersion de la luz en la que la deteccion y analisis de partfculas se permite por el paso de la matriz de soporte a traves de canales flrndicos unicos o multiples de dimensiones suficientes para mantener propiedades de tensioactivo estructuradas del sistema (incluyendo sistemas flrndicos y sistemas de barrido de pelfcula fina). Por ejemplo, la composicion puede servir como matriz de soporte para el analisis de partfculas mediante un citometro de flujo modificado.

Preferiblemente, las partfculas se analizan mediante microscopfa de fluorescencia convencional.

Mas preferiblemente, las partfculas se analizan mediante microscopfa de barrido laser confocal, microscopfa de barrido laser confocal de excitacion de multiples fotones o microscopfa de fluorescencia en la que los datos de imagenes recogidos se someten a procesamiento matematico (incluyendo deconvolucion) para proporcionar informacion espedfica de la profundidad.

De manera conveniente, la luz se origina a partir de un constructo geneticamente codificado en una celula para

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expresar una molecula fluorescente tal como celulas manipuladas para expresar una molecula fluorescente, por ejemplo protema fluorescente verde y/o variantes espectrales y/o variantes de estabilidad de las mismas.

En una realizacion adicional preferida, el sistema de tensioactivo estructurado sirve como matriz de soporte para el analisis multidimensional de partfculas, por ejemplo mediante obtencion de imagenes en 3D (x,y,z), analisis de tiempo (cinetico) y analisis lamda (espectral).

Alternativamente, el sistema de tensioactivo estructurado puede servir como matriz de soporte para el analisis cinetico de partfculas.

En una realizacion particularmente preferida del primer aspecto de la invencion, se realiza el analisis de las partfculas mediante seleccion de alto rendimiento.

En otra realizacion preferida, la matriz de soporte es para su uso en calibracion, alineacion optica u orientacion en metodologfas que requieren la recogida de luz. Por ejemplo, el analisis puede ser para fines de calibracion, determinacion de la funcion de propagacion de puntos y orientacion de acontecimientos dentro de cortes opticos de dos o mas dimensiones.

En una realizacion alternativa preferida, la composicion sirve como montante de partfculas.

Un aspecto todavfa adicional de la invencion proporciona un sistema de tensioactivo estructurado segun el primer aspecto de la invencion para su uso como matriz de soporte para la captura, el aislamiento, la deteccion y/o el analisis de partfculas radiactivas tales como las generadas como parte de un proceso de fabricacion o liberadas por accidente (por ejemplo, de submicro a partfculas > 20 micrometres en diametro aerodinamico) y, por ejemplo, que tienen suficiente actividad (> 100 kBq) para provocar riesgos agudos para la salud o tener propiedades radiactivas de interes para el metodo y el fin de la fabricacion.

La composicion tambien puede comprender uno o mas de los siguientes aditivos:

1. un producto qmmico fijador de celulas, tal como paraformaldehndo (PFA);

2. un quimioatrayente, es decir, un agente qmmico, presente exogenamente, que provoca motilidad direccional en una celula sensible;

3. un excipiente con el fin de proteccion celular o modificacion biologica (tal como un factor de crecimiento o molecula de senalizacion);

4. un excipiente con el fin de modificar los efectos fotoffsicos y/o fotoqmmicos de la iluminacion de luz en celulas o moleculas indicadoras (por ejemplo, el excipiente puede reducir el fotoblanqueo de moleculas indicadoras fluorescentes o mejorar el fotoblanqueo de moleculas indicadoras fluorescentes extracelulares); y/o

5. un fluido de centelleo que permite la deteccion de nuclidos emisores beta de baja energfa (por ejemplo, 3H, 14C, 35S) a traves de la emision de luz.

La invencion se ilustrara por los siguientes ejemplos, en los que todas las proporciones estan en % en peso, basandose en el peso de la composicion, a menos que se especifique lo contrario. En cada caso, el resto fue agua.

Ejemplos

Ejemplo I

Se calentaron acido oleico al 3,6% y estearato de sacarosa al 8,4% con agua hasta 85°C y se mezclaron vigorosamente en una mezcladora de alta cizalladura hasta homogeneidad. La mezcla era insfpida, vagamente translucida y podfa suspender burbujas de aire grandes. Bajo el microscopio polarizante se observo una textura granular muy fina, indicativa de un sistema esferulftico lleno con esferulitas que tienen un diametro de 0,5 |i o menos. Se observaron dos picos SAXS a 7 nm y 37,5 nm.

Ejemplo II

Se agito polvo de paracetamol al 10% en la composicion del ejemplo I. El producto era una suspension movil estable, que no mostraba sedimentacion tras seis meses a 45°C.

Ejemplo III

Acido oleico

2,55

Estearato de sacarosa

5,95

Sacarosa

44,89

Se mezclaron los componentes anteriores con agua a 85°C usando una mezcladora de alta cizalladura. El producto

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era un sistema estable, homogeneo, estructurado que era esferulftico cuando se ve^a bajo el microscopio polarizante, mostrando una textura caractenstica de discos compactos, de 1 a 2 |i de diametro, mostrando cada uno cruces de extincion claramente definidas. El espaciamiento de repeticion laminar, tal como se muestra por dispersion de rayos X de angulo pequeno era muy grande, siendo mayor de 100 nm. Agitando con paracetamol al 10% se formo una suspension estable, movil, de sabor agradable que no mostraba separacion tras cuatro meses.

Ejemplo IV

Para determinar la razon optima de acido graso con respecto a ester de azucar, se preparo una serie de muestras con diversas razones de acido oleico con respecto a estearato de sacarosa, y se disolvio cada una en agua a una concentracion total del 12% en peso. Se comprobo el poder de suspension agitando, y observando el tamano de burbujas de aire, si habfa, que podnan suspenderse de manera estable. Se observaron sistemas de suspension a razones de peso entre 1,5:8,5 y 3,5:6,5, observandose la mejor suspension entre 1,5:8,5 y 2,5:7,5, especialmente en torno a 2:8.

Ejemplo V

Se represento el lfmite de fase entre las fases L1 (micelar de no suspension) y esferulttica de suspension para el sistema 1:4 p/p acido oleico : estearato de sacarosa, agua, del 0 al 50% en peso de sacarosa. Las concentraciones de tensioactivo mmimas requeridas para proporcionar un sistema de suspension se muestran en la siguiente tabla.

% de sacarosa

% de tensioactivo

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10,5

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9,5

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9

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8,5

Eiemplo VI

La viscosidad de las composiciones que comprenden agua, sacarosa al 20%, del 7 al 11% de tensioactivo (1:4 acido oleico : estearato de sacarosa), se midio en un viscosfmetro Brookfield a 21s-1 y 20° C. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

% de tensioactivo

cps

7,0

66

7,5

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8,0

302

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469

10,0

704

10,5

1370

11

2600

Se produce un claro punto de inflexion en el lfmite de fase (el 10% de tensioactivo, tal como se muestra en el ejemplo V).

Eiemplo VII

Se mezclo el sistema de tensioactivo al 10,5% del ejemplo VI con el 10% en peso, basandose en el peso total de la mezcla, de paracetamol. La mezcla (tensioactivo al 9,45%, sacarosa al 18%, paracetamol al 10%) no sedimentaba y tema una viscosidad Brookfield de 1560cps.

Ejemplos VIII a XI

VIII IX X XI

Paracetamol

20,0 20,0 20,0 20,0

Sacarosa

52,0 52,0 52,0 52,0

Monoestearato de sacarosa

1,5 2,0 2,1 1,8

Monolaurato de sorbitano

1,5 0,6

Monooleato de sorbitano

1,0 0,6

Acido oleico

0,9

Se prepararon las formulaciones anteriores anadiendo los componentes en el orden mostrado, con agitacion suave para evitar la entrada de aire, partiendo del 67% p/p de disolucion de azucar acuosa.

Los productos podfan verterse facilmente y no mostraron signos de separacion tras tres meses de reposo a

5

10

15

20

25

30

35

temperatura ambiental de laboratorio, 45°C o 5°C. El sistema de suspension (la composicion sin el paracetamol) era esferulftico cuando se vefa bajo un microscopio polarizante. El espaciamiento de repeticion mediante difraccion de rayos X de angulo pequeno era mayor de 100 nm.

Los ejemplos VIII, XI y XI se incluyen solo por comparacion; no constituyen sistemas de tensioactivo estructurados de la invencion.

Ejemplo VIII

Se mezcla el sistema de tensioactivo al 11 % del ejemplo VI con el 10% en peso, basandose en el peso total de la mezcla de caolm. Se usa caolm como material particulado a modo de ejemplo, insoluble para demostrar la capacidad del sistema de tensioactivo estructurado de mantener una suspension.

La mezcla no sedimenta durante tres meses.

Ejemplo IX

Se repite el ejemplo VIII usando el 11,5% en peso total de tensioactivo. La mezcla no sedimenta tras tres meses. Ejemplos X-XVII

Se mezclan cuatro porciones del sistema de tensioactivo al 10,5% y cuatro porciones del sistema de tensioactivo al 11 % del ejemplo VI con el 10% en peso, basandose en el peso total de la mezcla, de caolm y el 0,25%, el 0,5%, el 0,75% y el 1% respectivamente de cloruro de sodio. Las mezclas no sedimentan durante tres meses.

Ejemplos XVII-XLI

Se repiten los ejemplos X-XVII usando tensioactivos con una razon de acido oleico: ester de sacarosa de 2:7, 2:6 y 2:5 respectivamente. Las mezclas no sedimentan durante tres meses

Ejemplos XLII-LXXVI

Se repiten los ejemplos VII a XLI usando oleato de sacarosa en lugar de estearato de sacarosa. Los productos no sedimentan tras tres meses.

Ejemplos LXXVII-CXI

Se repiten los ejemplos VII a XLI usando laurato de sacarosa en lugar de estearato de sacarosa. Los productos no sedimentan tras tres meses.

Ejemplos CXII-CCXVII

Se repiten los ejemplos VII a CXI usando acido laurico en lugar de acido oleico. Los productos no sedimentan durante tres meses.

Ejemplos CCXVIII-CCXXVII

Las siguientes formulaciones no sedimentan durante tres meses.

218 219 220 221 222 223 224 225 226 227

Sacarosa

0 44 45 0 0 0 0 40 40 0

Monoestearato de sacarosa

9 6,5 6 0 0 0 5 0 3 9

Monolaurato de sorbitano

0 0 0 10 10 0 5 3 0 0

Monooleato de sorbitano

0 0 0 0 0 10 4 4 0

Acido oleico

4 3 2,6 0 0 3 3 0 2 4

Acido laurico

0 0 0 3 3 0 4 1

Cloruro de sodio

0 0 0,5 0 0,5 0,75 0,25 0,5 0,25 1

Ejemplos adicionales

Se repiten adicionalmente los ejemplos CCXVIII-CCXXVII que contienen lecitina como “estabilizador” (“polvo de lecitina de soja” - disponible de Lucas Meyer Cosmetics France) a una concentracion del 0,1, el 0,2 y el 0,3% en peso, basandose en el peso total de la mezcla.

Claims (10)

1. 10
2. 2.
3. 3.

   15
4. 4.
5. 5.

   20
6. 6.
7. 7.

   25 8.
8. 9.
9. 10. 30

   35 11.
10. 12. 13.

    40 14.

    REIVINDICACIONES

    Sistema de tensioactivo estructurado que comprende agua y desde 0 hasta la saturacion de azucar, junto con suficiente tensioactivo para formar una estructura que puede suspender solidos,

    en el que el tensioactivo comprende una mezcla de:

    (i) una porcion mayoritaria de al menos un ester de azucar y/o un glicosido de triterpenoide (saponina), teniendo la porcion mayoritaria un HLB mayor de 10; y

    (ii) una porcion minoritaria de o bien:

    a) al menos un acido graso; o bien

    b) al menos un acido graso y lecitina;

    de manera que el componente de tensioactivo comprende mas del/de los ester(es) de azucar o glicosido de triterpenoide que del/de los acido(s) graso(s), cuando se mide como % en peso,

    y en el que los componentes del tensioactivo carecen de grupos alcoxilo.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun la reivindicacion 1 en el que el tensioactivo es no ionico.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun la reivindicacion 1 en el que la concentracion total de tensioactivo es de hasta el (c +5)%.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun la reivindicacion 1 en el que la concentracion total de tensioactivo esta entre el (c +0,5)% y el (c +10)%.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior que comprende un ester de azucar, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en oleato de sacarosa, laurato de sacarosa, estearato de sacarosa y linolenato de sacarosa.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior que comprende un glicosido de triterpenoide (saponina), por ejemplo extracto de corteza de quillay.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior en el que el HLB medio de los tensioactivos esta entre 7 y 13.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun la reivindicacion 7 en el que el HLB medio de los tensioactivos esta entre 9,5 y 11.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior que comprende un agente estructurante, por ejemplo un azucar.

    Sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior que comprende o consiste en lo siguiente:

    (a) acido oleico, estearato de sacarosa y agua;

    (b) acido oleico, estearato de sacarosa, sacarosa y agua;

    (c) acido oleico, estearato de sacarosa, agua y cloruro de sodio; y/o

    (d) acido oleico, estearato de sacarosa, sacarosa, agua y cloruro de sodio.

    Uso de un sistema de tensioactivo estructurado segun cualquier reivindicacion anterior para suspender un principio activo farmaceutico o veterinario.

    Composicion farmaceutica que comprende o consiste en un sistema de tensioactivo estructurado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un principio activo farmaceutico o veterinario.

    Composicion segun la reivindicacion 12 en la que el principio activo es insoluble y/o particulado.

    Medio de contraste de obtencion de imagenes que comprende un sistema de tensioactivo estructurado segun las reivindicaciones 1 a 10.

    Uso de un sistema de tensioactivo estructurado segun las reivindicaciones 1 a 10 como matriz de soporte para el analisis de partfculas que implica recogida de luz o para la captura, el aislamiento, la deteccion y/o el analisis de partfculas radiactivas.