JP6379043B2

JP6379043B2 - カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物

Info

Publication number: JP6379043B2
Application number: JP2014559742A
Authority: JP
Inventors: 康史福原; 賢治植月; 知哉中川
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2014-01-30
Publication date: 2018-08-22
Anticipated expiration: 2034-01-30
Also published as: US20150335621A1; WO2014119667A1; US20160250192A1; EP2952187A1; JPWO2014119667A1; EP2952187A4

Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物に関する。特に、溶出不良が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物に関する。

高血圧症の治療薬の１つとして、アンジオテンシンＩＩ受容体に拮抗作用を示すカンデサルタンシレキセチルが広く用いられている。

カンデサルタンシレキセチルは水に難溶性であるため、生体に良好に吸収されるためには、固形製剤からの溶出性を改善する必要がある。例えば、カンデサルタンシレキセチルを微粉化することにより、固形製剤からの溶出性を改善する方法が知られている。しかしながら、カンデサルタンシレキセチルを粉砕する際の圧力等によってカンデサルタンシレキセチルの結晶性が低下し、それに伴ってカンデサルタンシレキセチルの純度が低下することが知られている。そこで、特許文献１では、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルのスラリーを加温条件下で一定時間維持した後、濾過、乾燥することにより安定な微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルを得る方法が、また特許文献２では、カンデサルタンシレキセチルを結合剤等とともに水に溶解ないし懸濁させた後、湿式粉砕法により微粉化する方法が提案されているが、いずれも製造時の操作が煩雑となる。

また、特許文献３では、カンデサルタンシレキセチルを可溶化剤または水溶性ポリマーを含むマトリクス中に分散することによって非晶質化し、生体内の吸収性を向上させる方法が提案されているが、溶融・固化、粉砕など製造時の操作が非常に煩雑である。

さらに、特許文献４〜６では、製剤中に界面活性剤等を添加することによりカンデサルタンシレキセチルの固形製剤からの溶出性などの改善を図る方法が提案されている。しかし、これらの方法も実用上望ましい程度まで改善されたとは言いがたい。

特表２００８−５０５９３５号公報特開２０１２−１５３６３１号公報特表２０１０−５０２６９８号公報特表２００８−５３６９２９号公報特表２０１０−５２２６９２号公報特表２０１０−５３５２１２号公報

上述したように、カンデサルタンシレキセチルの溶解性を改善する方法がそれぞれ多数報告されているものの、製造工程が煩雑になるなどの問題があり、実用面で十分とは言いがたい方法であった。

本発明は、上述の課題を解決するものであって、溶出不良が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明の一実施形態によると、カンデサルタンシレキセチルを溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒することによって製造されるカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物が提供される。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液は、水溶性高分子を含んでもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液中の水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースであってもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液は糖アルコールをさらに含んでもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液中の前記糖アルコールは、マンニトールであってもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液は安定化剤をさらに含んでもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程において用いる前記分散液中の前記安定化剤はラウロマクロゴールであってもよい。

本発明によると、溶出不良が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物が提供される。

本発明の一実施例に係るカンデサルタンシレキセチルの溶出性を示す図である。

本発明者らは、カンデサルタンシレキセチルを溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒することにより、溶出不良の改善が可能であることを見出し、本発明を完成させた。

従来技術においては、粉末状のカンデサルタンシレキセチルを他の添加物とともに造粒する方法が一般的である。本発明では、カンデサルタンシレキセチルを予め微粉砕する必要はなく、カンデサルタンシレキセチルを溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒する方法であり、これまでに報告されていない簡便な製造方法である。

以下、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物及びその製造方法について説明する。但し、本発明のカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

カンデサルタンシレキセチルは、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の薬効成分であり、化学名が（ＲＳ）−１−〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ〕エチル２−エトキシ−１−｛〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。

本発明においては、カンデサルタンシレキセチルを薬理学的に許容可能な溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒する。カンデサルタンシレキセチルを分散させる薬理学的に許容可能な溶剤としては水が好ましく、精製水を用いることができる。

一実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの分散液は、水溶性高分子を含むことが好ましい。水溶性高分子は、カンデサルタンシレキセチルの溶剤への分散性を向上させることができる。

また、本実施形態に係る水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール等を用いることができる。本実施形態においては、水溶性高分子として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を好適に用いることができる。本実施形態において、水溶性高分子は、カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物１００重量部に対して、０．０１重量部以上３重量部以下の範囲であることが好ましく、０．０５重量部以上０．５重量部以下がより好ましい。

一実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの分散液は、糖アルコールをさらに含むことができる。本実施形態において、糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、マルチトール等を用いることができる。本実施形態においては、糖アルコールとして、マンニトールを好適に用いることができる。本実施形態において、糖アルコールは、カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物１００重量部に対して、０．５重量部以上５０重量部以下の範囲であることが好ましく、５重量部以上２０重量部以下の範囲であることがより好ましい。

一実施形態において、カンデサルタンシレキセチルの分散液は、安定化剤をさらに含むことができる。本実施形態においては、安定化剤として、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等のアルキレンオキサイドの重合体や共重合体、ラウロマクロゴール等の多価アルコールの高級アルコールエーテルを用いることができる。好適に用いることができるラウロマクロゴールとしては、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、または、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルがある。特に、固体状のポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルは、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物により好適に用いることができる。本実施形態において、安定化剤は、カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物１００重量部に対して、０．０１重量部以上２．４重量部以下含むことが好ましい。

本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物は、一般に用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤及び安定化剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせることができる。

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、ショ糖、乳糖、ブドウ糖などの糖類、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

結合剤としては、薬理学的に許容可能な結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

安定化剤としては、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等のアルキレンオキサイドの重合体や共重合体、ラウロマクロゴール等の多価アルコールの高級アルコールエーテル等が挙げられる。これらの安定化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、着香剤、香料、流動化剤、光沢化剤などを加えてもよい。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、Ｌ−ロイシンなどを挙げることができる。甘味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖などの糖類、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチンなどを挙げることができる。これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

（製造方法）
上述したように、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物は、カンデサルタンシレキセチルを溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒することにより製造することができる。

本実施形態に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程のうち、カンデサルタンシレキセチルの分散液を調製する工程を示す。まず、水溶性高分子を溶剤に添加して、攪拌機で溶解させる。この際には、水溶性高分子に加えて糖アルコール、安定化剤を添加してもよい。その後、この溶液にカンデサルタンシレキセチルを添加し、分散機で分散させる。

本実施形態に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造工程を示す。カンデサルタンシレキセチル分散液を用いて粉体添加物とともに湿式法で造粒し、得られた造粒物を常法により乾燥、整粒、打錠する。ここで、粉体添加物は、上述した賦形剤、崩壊剤、結合剤及び安定化剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤である。また、整粒後打錠前に、さらに賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合してもよい。

本実施形態において、造粒操作は、例えば、流動層造粒機、撹拌造粒機、双軸造粒機等の装置を使用して行うことができる。本実施形態においては、カンデサルタンシレキセチル分散液を用いる湿式造粒及び乾燥を連続で行うことができる流動層造粒法を用いることが好ましい。打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。

本実施形態において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。

本実施形態に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶剤に分散させた分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒することにより、カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物からのカンデサルタンシレキセチルの溶出性を向上させることができる。

上述した本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の具体的な製造例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（実施例）
精製水８４８．７５ｇに、Ｄ−マンニトール６５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）０．７５ｇ及びラウロマクロゴール０．５ｇを添加して、攪拌機（プライミクス社製）を用いて、２０００ｒｐｍで２０分撹拌して、溶解させた。続いて、分散機（プライミクス社製）に溶液を移し、カンデサルタンシレキセチル６０ｇを添加して８０００ｒｐｍで２０分撹拌して、カンデサルタンシレキセチルを溶液中に分散させた。

Ｄ−マンニトール３６７．２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）７０ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２ｇ及びスクラロース３ｇを３０号篩で分級し、流動層造粒機（パウレック（株）製）に投入し、得られたカンデサルタンシレキセチル分散液を添加して流動層造粒を行った。得られた造粒物を乾燥後、２２号篩で整粒し、得られた整粒物、ステアリン酸４０ｇ、結晶セルロース３２．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2）６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇをＶ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み３．３０ｍｍとなるよう打錠し、錠剤を得た。

（比較例）
精製水９０８．７５ｇに、Ｄ−マンニトール６５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）０．７５ｇ及びラウロマクロゴール０．５ｇを添加して、攪拌機（プライミクス社製）を用いて、２０００ｒｐｍで２０分撹拌して、溶解させた。カンデサルタンシレキセチル６０ｇ、Ｄ−マンニトール３６７．２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）７０ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２ｇ及びスクラロース３ｇを３０号篩で分級し、流動層造粒機（パウレック（株）製）に投入し、得られた溶液を添加して流動層造粒を行った。得られた造粒物を乾燥後、２２号篩で整粒し、得られた整粒物、ステアリン酸４０ｇ、結晶セルロース３２．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2）６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．５ｇをＶ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み３．３０ｍｍとなるよう打錠し、錠剤を得た。

なお、上述した打錠機で実施例及び比較例のカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物を打錠した際、比較例では激しいスティッキングが認められたのに対して、実施例においてはスティッキングが認められなかった。

（溶出性）
実施例及び比較例について、溶出性を検討した。カンデサルタンシレキセチルの溶出性は、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに準じて溶出試験を実施し、０．１％ＴｗｅｅｎｐＨ６．８の溶液を用いて、５０回転／分の条件で１２０分後までのカンデサルタンシレキセチルの溶出率（％）を求めた。実施例及び比較例のカンデサルタンシレキセチルの溶出性の測定結果を図１に示す。図１から明らかなように、本実施例においては比較例に比して優れた溶出性が認められた。

Claims

水溶性高分子及びマンニトールを含むカンデサルタンシレキセチルの分散液を用いて粉体の添加物とともに湿式造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造方法。
前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造方法。
前記分散液は安定化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造方法。
前記安定化剤はラウロマクロゴールであることを特徴とする請求項３に記載のカンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物の製造方法。