WO2020122243A1 - 医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

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WO2020122243A1
WO2020122243A1 PCT/JP2019/049019 JP2019049019W WO2020122243A1 WO 2020122243 A1 WO2020122243 A1 WO 2020122243A1 JP 2019049019 W JP2019049019 W JP 2019049019W WO 2020122243 A1 WO2020122243 A1 WO 2020122243A1
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antacid
active ingredient
polymer compound
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敦 加納
翔 豊永
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富士フイルム株式会社
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition and a method for producing the same.
  • Amorphous solid dispersions are known as one means for improving the absorbability of such poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients in the body.
  • the amorphous solid dispersion has, for example, a form in which a pharmaceutically active ingredient is dispersed in a molecular state (that is, in an amorphous state) in a solid carrier such as a water-soluble polymer compound.
  • a pharmaceutical composition containing an amorphous solid dispersion has high solubility in an amorphous state even if it is a poorly water-soluble medicinal active ingredient, and further improves the solubility of a water-soluble polymer compound. It is considered that the dissolution is further enhanced with this.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2014-521745 discloses an amorphous preparation containing a pharmaceutical active ingredient, magnesium aluminate silicate as an inorganic matrix, and a secondary polymer.
  • Japanese Patent Publication No. 2007-511608 discloses a beneficial agent having a low water solubility, which comprises magnesium aluminometasilicate as a porous particle carrier in contact with a mixture comprising a beneficial agent and a water-soluble polymer. An assembly is disclosed for transferring a.
  • 2017-75106 discloses a tablet containing a solid dispersion containing magnesium aluminometasilicate having a D90/D10 of 4 or more in a particle size distribution, a water-soluble polymer substance, and a pharmaceutically active ingredient. Is disclosed.
  • a dissolution test method using a test solution having a large buffer capacity and a large amount of liquid as a method for confirming the dissolution property of a medicinal active ingredient is sometimes used.
  • the conditions of this dissolution test method are largely dissociated from the environment in the digestive tract (specifically, the intestine).
  • a dissolution test method in an environment close to the digestive tract for example, a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid
  • a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid is performed, and even under this dissolution test method, the pharmaceutical active ingredient A pharmaceutical composition containing an amorphous solid dispersion having excellent dissolution properties has been investigated.
  • an acidic polymer compound which is one of water-soluble polymer compounds may be used as the solid carrier constituting the amorphous solid dispersion.
  • a pharmaceutical composition containing an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound dissolves some of the acidic polymer compound when applied to a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid. In this region, the pH of the test solution is lowered, and it is difficult to further dissolve the acidic polymer compound in this region. This is because the test liquid has a weak buffering capacity and a small amount of liquid, and therefore the pH is likely to change.
  • an object of one embodiment of the present invention is to apply a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid, to a pharmaceutical composition excellent in dissolution of a medicinal active ingredient and its production. To provide a method.
  • Means for solving the above problems include the following aspects. ⁇ 1> An amorphous solid of a pharmaceutical active ingredient having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less, and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound, and on the outside of the amorphous solid dispersion. With an antacid present, The pharmaceutical composition, wherein the content of the antacid is 10 parts by mass to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the acidic polymer compound.
  • the medicinal active ingredient is at least one selected from the group consisting of lopinavir, ritonavir, etravirine, telaprevir, regipasvir, ivacaftor, lumacaptol, delamanide, itraconazole, posaconazole, vemurafenib, enzalutamide, fenofibrate, paritaprevir, and nilotinib.
  • the pharmaceutical composition according to ⁇ 1> which is a seed.
  • the acidic polymer compound is composed of hypromellose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, hypromellose phthalate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, and polyvinyl acetate phthalate ester.
  • ⁇ 5> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the acidic polymer compound is at least one selected from the group consisting of hypromellose acetate succinate and carboxymethyl ethyl cellulose.
  • ⁇ 6> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the content of the acidic polymer compound is 10 parts by mass to 1000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the medicinal active ingredient.
  • antacid is an antacid having an antacid power of 50 mL or more in an antacid test defined by the Japanese Pharmacopoeia.
  • Composition. ⁇ 8> At least the antacid selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate, dried aluminum hydroxide gel, sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, synthetic aluminum silicate, and synthetic hydrotalcite.
  • antacid is at least one selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate and dried aluminum hydroxide gel.
  • antacid is magnesium aluminometasilicate.
  • ⁇ 11> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>, which is a tablet.
  • ⁇ 12> The pharmaceutical composition according to ⁇ 11>, wherein the content of the pharmaceutically active ingredient in a single dose of the pharmaceutical composition is 50 mg or more.
  • the amorphous solid dispersion is A step of preparing a solution containing a pharmaceutically active ingredient, an acidic polymer compound, and a solvent, Spray drying the solution,
  • the method for producing the pharmaceutical composition according to ⁇ 13> which is prepared via ⁇ 15>
  • the method for producing a pharmaceutical composition according to ⁇ 13> or ⁇ 14> further including a step of granulating the mixed powder to prepare a granulated product.
  • ⁇ 16> The method for producing the pharmaceutical composition according to ⁇ 15>, wherein the granulation is dry granulation.
  • ⁇ 18> The method for producing the pharmaceutical composition according to ⁇ 15> or ⁇ 16>, further including a step of compressing the granulated product to form a tablet.
  • a pharmaceutical composition excellent in dissolution of a medicinal active ingredient and a method for producing the same are provided.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure and the method for producing the pharmaceutical composition will be described with reference to embodiments.
  • the present disclosure is not limited to the following embodiments, and can be implemented with appropriate modifications as long as the gist of the present disclosure is not exceeded.
  • the numerical range indicated by using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of another stepwise described numerical range.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the values shown in the examples.
  • a combination of two or more preferable aspects is a more preferable aspect.
  • the amount of each component means the total amount of a plurality of types of substances when there are a plurality of types of substances corresponding to each component, unless otherwise specified.
  • process is included in this term as long as the intended purpose of the process is achieved, not only when it is an independent process but also when it cannot be clearly distinguished from other processes.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure includes an amorphous solid of a pharmaceutical active ingredient having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less, and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound, and an amorphous solid.
  • the “pharmaceutical active ingredient having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less” is also referred to as a “water-insoluble active ingredient”.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition containing an amorphous solid dispersion using an acidic high molecular compound when applied to a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid, is
  • the pH of the test solution is lowered in the region where the molecular compound is dissolved, and it is difficult for the acidic polymer compound to further dissolve in this region.
  • the present inventors have found the above-mentioned composition of the pharmaceutical composition of the present disclosure as a method for preventing the dissolution of the active pharmaceutical ingredient contained in the amorphous solid dispersion together with the acidic polymer compound when applied to the method.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is applied to a dissolution test method using a test liquid having a weak buffering capacity and a small amount of liquid, it is excellent in the dissolution property of a medicinal active ingredient, and the action mechanism having the effect is not clear. It is not, but it is estimated as follows.
  • an amorphous body of a poorly water-soluble active ingredient, and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound, and an antacid present outside the amorphous solid dispersion including.
  • the content of the antacid is 10 parts by mass to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the acidic polymer compound.
  • the antacid has the function of neutralizing the acid, and when using a test solution with weak buffering capacity and small volume, the pH of the test solution decreases in the region where the acidic polymer compound is dissolved. It can be suppressed.
  • the antacid since the antacid is present outside the amorphous solid dispersion, the antacid is more likely than the acidic polymer compound in the amorphous solid dispersion in the dissolution test method.
  • the test liquid can be contacted first. As a result, it is considered that the dissolution of the acidic polymer compound in the amorphous solid dispersion in the test solution proceeds without stagnation, and the dissolution of the pharmaceutically active ingredient contained in the amorphous solid dispersion is not impaired.
  • the antacid agent for preventing the dissolution of the acidic polymer compound in the test solution is contained outside the amorphous solid dispersion, as compared with the case where it is contained inside the amorphous solid dispersion. , Its content can be reduced. That is, when the content of the antacid present on the outside of the amorphous solid dispersion is within the above range, the dissolution of the acidic polymer compound in the amorphous solid dispersion in the test solution is not delayed. You can proceed. Further, since the content of the antacid in the pharmaceutical composition is reduced, when the pharmaceutical composition is a tablet, the tablet can be downsized, and there is an advantage that the ingestability is improved.
  • the absorbability of the poorly water-soluble active ingredient into the body is improved by improving the dissolution property of the poorly water-soluble active ingredient, and the in-vivo pharmacological effect of the poorly water-soluble active ingredient is considered. Rapid expression can be expected.
  • the above description of the mechanism of action is based on estimation and does not limit the mechanism of action of the pharmaceutical composition of the present disclosure, but is shown as an example of a possible mechanism of estimation.
  • the "elution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid” and the method of evaluating the dissolution property by this dissolution test method will be described in detail in Examples.
  • JP-B-2014-521745, JP-B-2007-511608, and JP-B-2017-75106 there is disclosed a pharmaceutical composition containing magnesium aluminate silicate which is an example of an antacid.
  • the antacid is contained inside the amorphous solid dispersion and does not fall under the constitution of the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • JP-A-2014-521745, JP-A-2007-511608, and JP-A-2017-75106 it is applied to a dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small liquid amount. At that time, no attention was paid to the dissolution property of the poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is an amorphous solid dispersion of a pharmaceutical active ingredient (poorly water-soluble active ingredient) having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less, and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound. including.
  • the poorly water-soluble active ingredient indicates that it is a poorly water-soluble ingredient among the medicinal active ingredients.
  • the above-mentioned solubility in water refers to the solubility in water at 20°C.
  • the poorly water-soluble active ingredient is not particularly limited as long as it exhibits the above-mentioned water solubility, but for example, a poorly water-soluble active ingredient, which has a large dose when used for treatment and is desired to have higher dissolution, is preferable. ..
  • a poorly water-soluble active ingredient which has a large dose when used for treatment and is desired to have higher dissolution, is preferable. ..
  • As the poorly water-soluble active ingredient from the viewpoint that the dose tends to be large when used for treatment, for example, lopinavir, ritonavir, etravirine, terraprevir, repipasvir, ivacaftor, lumacaftor, delamanide, itraconazole, posaconazole, vemurafenib, enzalutamide, fenofibrate. , At least one selected from the group consisting of paritaprevir, and nilotinib.
  • the poorly water-soluble active ingredient is preferably at least one selected from the group consisting of lopinavir and ritonavir known as anti-HIV (Human Immunodeficiency Virus) drugs.
  • lopinavir and ritonavir known as anti-HIV (Human Immunodeficiency Virus) drugs.
  • anti-HIV Human Immunodeficiency Virus
  • the poorly water-soluble active ingredient may be obtained by synthesis or can be obtained as a commercial product.
  • lopinavir can be synthesized by the method described in US Pat. No. 5,914,332, and ritonavir can be synthesized by the method described in US Pat. No. 5,541,206 and US Pat. No. 5,648,497. it can. (Matters described in US Pat. Nos. 5,914,332, 5,554,206, and 5,648,497 are incorporated by reference into the present disclosure.)
  • commercially available products of lopinavir are, for example, Sigma-Aldrich.
  • the commercial product of ritonavir can be obtained from, for example, Sigma-Aldrich.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include only one poorly water-soluble active ingredient, or may include two or more kinds within a pharmaceutically acceptable range.
  • the poorly water-soluble active ingredient described above is contained as an amorphous substance in the amorphous solid dispersion.
  • the amorphous form of the poorly water-soluble active ingredient was confirmed by powder X-ray diffraction (PXRD), whereby a clear peak derived from the crystal of the poorly water-soluble active ingredient did not appear in the pharmaceutical composition, and a halo was observed. It is done by confirming that the pattern is shown. Since the pharmaceutical composition of the present disclosure also contains components other than the poorly water-soluble active ingredient, the peak patterns of the components other than the poorly water-soluble active ingredient contained in the pharmaceutical composition are confirmed in advance, and the peak of the entire pharmaceutical composition is obtained.
  • the content of the sparingly water-soluble active ingredient in the pharmaceutical composition of the present disclosure can be appropriately set within the range where each sparingly water-soluble active ingredient is pharmaceutically acceptable, depending on the purpose of treatment or prevention.
  • the content of lopinavir in the pharmaceutical composition of the present disclosure is 10 mg to 800 mg (preferably, the content per dose of the pharmaceutical composition). , 50 mg to 400 mg), and the content of ritonavir in the pharmaceutical composition of the present disclosure is 2.5 mg to 200 mg (preferably, 12. mg) as the content per dose of the pharmaceutical composition. It is preferable to set it in the range of 5 mg to 100 mg).
  • the content of the poorly water-soluble active ingredient in the single dose of the pharmaceutical composition is preferably 50 mg or more.
  • the upper limit of the content of the poorly water-soluble active ingredient in the single dose of the pharmaceutical composition is, for example, 1000 mg.
  • the amount of the acidic polymer compound that enhances the dissolution of the poorly water-soluble active ingredient also increases.
  • the amount of antacid increases.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is the case where the antacid is present outside the amorphous solid dispersion, and thus the antacid is present inside the amorphous solid dispersion.
  • the content of the antacid can be reduced. Therefore, for example, when the pharmaceutical composition of the present disclosure is formed into a tablet, it is considered that the increase in size of the tablet can be easily suppressed.
  • the acidic polymer compound in the present disclosure is a polymer compound in which the pH of its saturated aqueous solution at 20° C. is 6.0 or less, and is dissolved in water at a pH near neutral (specifically, pH 5 to 8). Refers to a polymer compound.
  • the acidic polymer compound is used as at least a part of the solid carrier of the amorphous solid dispersion according to the present disclosure, and is an ingredient that disperses the amorphous body of the aforementioned poorly water-soluble active ingredient.
  • the above-mentioned acidic polymer compound has a property of dissolving in water at a pH of 5 or more, but not dissolving or hardly dissolving in water at a pH lower than this. Therefore, when the acidic polymer compound is applied to the dissolution test method using a test solution having a weak buffering capacity and a small amount of liquid, the pH of the test solution decreases in a region where some acidic polymer compounds are dissolved. If so, it is difficult for the acidic polymer compound to further dissolve in that region.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure suppresses the decrease in the pH of the test liquid and causes the stagnation of the dissolution of the acidic polymer compound by including the antacid described below on the outside of the amorphous solid dispersion. Can be difficult.
  • the acidic polymer compound is not limited as long as it exhibits the above-mentioned physical properties, and is easily available, from the viewpoint of use record as a pharmaceutical additive, for example, cellulose having a carboxy group and a cellulose skeleton in the molecule.
  • a polymer, a (meth)acrylic polymer having a carboxy group in the molecule, or a vinyl polymer having a carboxy group in the molecule is preferable.
  • a cellulosic polymer having a carboxy group in the molecule is preferable.
  • the acidic polymer compound examples include hypromellose acetate succinate (also called HPMCAS), carboxymethylethyl cellulose (also called CMEC), hypromellose phthalate (also called HPMCP), and cellulose acetate phthalate. It is preferably at least one selected from the group consisting of (also referred to as ceracephate), methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, and polyvinyl acetate phthalate ester.
  • HPMCAS hypromellose acetate succinate
  • CMEC carboxymethylethyl cellulose
  • HPMCP hypromellose phthalate
  • cellulose acetate phthalate It is preferably at least one selected from the group consisting of (also referred to as ceracephate), methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, and polyvinyl acetate phthalate ester.
  • the acidic polymer compound is selected from the group consisting of hypromellose acetate succinate ester, carboxymethylethyl cellulose, and hypromellose phthalate ester, cellulose acetate phthalate from the viewpoint of enhancing the dissolution property of the poorly water-soluble active ingredient.
  • the molecular weight of the acidic polymer compound is not particularly limited.
  • the molecular weight of the acidic polymer compound is, for example, preferably 500 or more and 500,000 or less, more preferably 1000 or more and 150,000 or less, and further preferably 10,000 or more and 100,000 or less.
  • the molecular weight of the acidic polymer compound can be measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • GPC gel permeation chromatography
  • the molecular weight of the acidic polymer compound can be obtained as a weight average molecular weight value in terms of polystyrene (PST) or pullulan using GPC.
  • the acidic polymer compound may be obtained by synthesis or can be obtained as a commercial product.
  • Examples of commercially available products of hypromellose acetate succinate include Shin-Etsu AQOAT (registered trademark) LF, Shin-Etsu AQOAT (registered trademark) MF, and Shin-Etsu AQOAT (trade names, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
  • cellulose acetate phthalate examples include trade name: AQUATERIC (registered trademark) manufactured by FMC.
  • the weight average molecular weights of the above acidic polymer compounds are all in the range of 500 or more and 500,000 or less.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include only one type of acidic polymer compound, or may include two or more types of acidic polymer compounds.
  • the content of the acidic polymer compound is preferably 10 parts by mass to 1000 parts by mass, more preferably 50 parts by mass to 500 parts by mass, and more preferably 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the poorly water-soluble active ingredient. It is more preferable that the amount is from 300 parts by mass to 300 parts by mass.
  • 10 parts by mass or more of the acidic polymer compound with respect to 100 parts by mass of the poorly water-soluble active ingredient it becomes easy to enhance the dissolution property of the poorly water-soluble active ingredient.
  • the content of the acidic polymer compound is 1000 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the poorly water-soluble active ingredient
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure when the pharmaceutical composition of the present disclosure is a tablet, it is easy to suppress the increase in size of the tablet. ..
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises an antacid outside the amorphous solid dispersion described above.
  • the content of the antacid is 10 parts by mass to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the acidic polymer compound.
  • An antacid is also called an antacid and has an action of neutralizing an acid.
  • the "antacid” in the present disclosure refers to an inorganic metal compound having an acid-neutralizing action, and specifically, a metal oxide, a metal hydroxide, a metal acid salt, a composite metal compound, or the like. Can be mentioned.
  • the antacid is sparingly soluble in water, a metal oxide, a metal hydroxide, a metal acid salt, or Complex metal compounds are preferred.
  • the "poorly water-soluble" in the antacid is different from the above-mentioned poorly water-soluble active ingredient and has a dissolution amount of 100 mg or less in 100 mL of water at 20°C (that is, a solubility in water of 1 mg/mL or less). ) Is shown.
  • the antacid is preferably an antacid having an antacid power of 50 mL or more (preferably 100 mL or more, more preferably 200 mL or more) in the antacid test method defined by the Japanese Pharmacopoeia.
  • the upper limit of this antacid power is, for example, 1000 mL.
  • "antacid power in the antacid test method prescribed by the Japanese Pharmacopoeia” means the antacid power required by the antacid test method prescribed by the Japanese Pharmacopoeia (17th Bureau), It is represented by the consumption amount (mL) of 0.1 mol/L hydrochloric acid per 1 g of the antacid.
  • the antacid include metal oxides such as magnesium oxide; metal hydroxides such as dried aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide gel and magnesium hydroxide; precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, carbonic acid.
  • Metal carbonates such as calcium; complex metal compounds such as magnesium aluminometasilicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate hydroxide, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite; and the like.
  • magnesium metasilicate aluminate 230 mL
  • dry aluminum hydroxide gel 300 mL
  • sodium carbonate 121 mL
  • calcium carbonate 200 mL
  • magnesium carbonate magnesium metasilicate aluminate
  • the antacid is preferably at least one selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate and dried aluminum hydroxide gel from the viewpoint of enhancing the dissolution of the poorly water-soluble active ingredient, and particularly, The acid magnesium aluminate is preferred.
  • the magnesium aluminometasilicate is not particularly limited, but it is preferable that the aqueous dispersion is neutral when it is made into an aqueous dispersion. Specifically, 2 g of a sample is weighed, water is added to bring the total volume to 50 mL, and the mixture is stirred and allowed to stand for 2 minutes to obtain an aqueous dispersion. When this aqueous dispersion is measured with a pH meter, the pH is 6. Those having a range of 0 to 8.0 are preferable.
  • the antacid may be obtained by synthesis or can be obtained as a commercial product.
  • commercially available products include, for example, magnesium aluminometasilicate, Neusilin UFL2, US2, FL2 and the like manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Of these, Neusilin UFL2 and US2 correspond to those in which the aqueous dispersion is neutral when the aqueous dispersion is used.
  • the dried aluminum hydroxide gel include Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Japanese Pharmacopoeia dried aluminum hydroxide gel S-100, fine particles, FM and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include only one type of antacid, or may include two or more types.
  • the content of the antacid is 10 parts by mass to 100 parts by mass, more preferably 10 parts by mass to 80 parts by mass, further preferably 10 parts by mass to 50 parts by mass, relative to 100 parts by mass of the acidic polymer compound. , 15 parts by mass to 50 parts by mass are particularly preferred.
  • the amount of the antacid is 100 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the acidic polymer compound, it is easy to suppress the stagnation of dissolution of the acidic polymer compound and enhance the elution of the poorly water-soluble active ingredient.
  • the amount of the antacid is 100 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the acidic polymer compound
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is a tablet
  • the antacid is included outside the amorphous solid dispersion.
  • the antacid present outside the amorphous solid dispersion refers to an antacid externally added to the amorphous solid dispersion, and is disclosed together with the amorphous solid dispersion. It is a component constituting the pharmaceutical composition of.
  • the presence of the antacid in the outside of the amorphous solid dispersion was confirmed by using an energy dispersive X-ray analyzer (EDS or SEM-EDS) attached to a scanning electron microscope (SEM). It can be confirmed by performing elemental analysis in.
  • the distribution area of the element derived from the poorly water-soluble active ingredient contained in the amorphous solid dispersion and the distribution area of the element derived from the antacid are measured.
  • the position where the antacid is contained can be confirmed by comparing
  • the distribution region of the element derived from the poorly water-soluble active ingredient contained in the amorphous solid dispersion does not overlap with the distribution region of the element derived from the antacid, the antacid is of the amorphous solid dispersion. Judge that it exists outside.
  • the element derived from the poorly water-soluble active ingredient is, for example, a nitrogen atom
  • the element derived from the antacid is, for example, a metal element (for example, a polyvalent metal element such as magnesium or aluminum).
  • a metal element for example, a polyvalent metal element such as magnesium or aluminum.
  • SEM scanning electron microscope
  • JSM-6480LA of JEOL Ltd. is used
  • the energy dispersive X-ray analyzer for example, JED-2200 of JEOL Ltd. is used.
  • the antacid is present outside the amorphous solid dispersion and is contained, but the antacid is contained inside the amorphous solid dispersion. It does not exclude. However, as described above, when the antacid is present outside the amorphous solid dispersion, it becomes easy to suppress the enlargement of the tablet when the pharmaceutical composition of the present disclosure is a tablet, Among the antacid agents contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure, it is preferable that most of them are present outside the amorphous solid dispersion.
  • the more antacid contained outside the amorphous solid dispersion the better, for example, 50% by mass. It is preferably at least the above, and most preferably 100% by mass.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure includes, in addition to an amorphous solid dispersion containing an amorphous body of a poorly water-soluble active ingredient and an acidic polymer compound, and an antacid present outside the amorphous solid dispersion.
  • other components may be included as long as the effects are not impaired.
  • Other components are not particularly limited as long as they have a solubility in water of more than 0.1 mg/mL and are components that can be used as additives for pharmaceuticals.
  • Other components include, for example, disintegrants, excipients, lubricants, binders, fluidization promoters, antioxidants, stabilizers, preservatives, pH adjusters, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents. Agents, flavoring agents and the like.
  • various compounds described in paragraphs 0109 to 0115 of JP-T-2016-525579 and various compounds described in paragraph 0024 of WO 2015/053227 can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include at least one pharmaceutically active ingredient having a solubility in water of more than 0.1 mg/mL.
  • lopinavir and ritonavir which is known as an anti-HIV drug
  • an anti-HIV drug can also be selected as an active ingredient.
  • Anti-HIV drugs having a solubility in water of more than 0.1 mg/mL as pharmaceutically active ingredients are lamivudine, abacavir, dolutegravir, raltegravir, atazanavir, darunavir, cobicistat, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir disoproxil.
  • Examples include fumarate, emtricitabine, fosamprenavir, nelfinavir, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, zidovudine, sanilvudine, or maraviroc, with lamivudine, abacavir, or zidovudine being more preferable, and lamivudine being more preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include at least one disintegrant.
  • the disintegrant refers to a component that, when added to the solid preparation, facilitates the disintegration of the solid preparation after administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains a disintegrant, when the pharmaceutical composition is a solid preparation, disintegration of the solid preparation easily occurs, and the poorly water-soluble active ingredient is efficiently released. It is considered that the dissolution of the active ingredient is further improved.
  • disintegrant for example, corn starch, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, microcrystalline cellulose, processed corn starch, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose calcium, povidone, carmellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose. , Hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, alginic acid and the like.
  • sodium starch glycolate is preferable from the viewpoint of high disintegration of the solid preparation.
  • the content of the disintegrant is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the dosage form and the like.
  • the disintegrant is generally used in the range of 1% by mass to 30% by mass, preferably 1% by mass to 20% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may include at least one excipient.
  • the “excipient” is a component generally used for the purpose of improving moldability of a solid preparation, facilitating taking the preparation, and the like.
  • Excipients include sugar, sugar alcohols, crystalline cellulose, starch.
  • sugars include lactose, sucrose, maltose, trehalose, glucose, fructose, dextrin and the like.
  • sugar alcohols include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like.
  • crystalline cellulose include microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose.
  • the starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.
  • Lubricant The pharmaceutical composition of the present disclosure may include at least one lubricant.
  • Lubricants are components generally used for the purpose of improving manufacturability in tableting.
  • lubricant examples include magnesium stearate, silica, calcium stearate, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, talc and the like. Further, fatty acids such as stearic acid, lauric acid and oleic acid which are solid at room temperature such as fatty acids having 8 to 20 carbon atoms can be used as lubricants.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include a polymer compound other than the acidic polymer compound described above (hereinafter, also referred to as another polymer compound) within a range that does not impair the expected effect.
  • the other polymer compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable and orally administrable polymer compound.
  • Other polymer compounds include, for example, basic polymers, pH-independent water-soluble polymers, and water-insoluble polymers. The molecular weights of other polymer compounds can be measured by the same method as the acidic polymer compound described above, and when a commercially available product is used, the catalog value of the commercially available product can be adopted.
  • the basic polymer is a pH-dependent water-soluble polymer, and examples thereof include aminoalkyl methacrylate copolymer E and polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
  • the pH-independent water-soluble polymer include, for example, methyl cellulose (also called MC), hydroxyethyl cellulose (also called HEC), hydroxyethyl methyl cellulose (also called HEMC), hydroxypropyl cellulose (also called HPC), hydroxypropyl methyl cellulose ( Cellulosic polymers such as HPMC or hypromellose) and methylhydroxyethyl cellulose (also referred to as MHEC); pyrrolidone polymers such as povidone and copolyvidone; polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol methyl methacrylate acrylate copolymer, polyvinyl alcohol polyethylene glycol graft copolymer Polyvinyl-based polymers such as polyethylene glycol, polyvinylcaprolactam-
  • water-insoluble polymers examples include acrylic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methyl methacrylate copolymer; ethyl cellulose (also referred to as EC), cellulose acetate, etc. Examples thereof include cellulosic polymers.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it is a solid preparation that can be orally administered.
  • Examples of the dosage form include tablets, granules, powders, fine granules and the like, with tablets being preferred.
  • Examples of the tablet form include a single-layer tablet, a multi-layer tablet and a dry-coated tablet, and a single-layer tablet or a multi-layer tablet is preferable.
  • the tablet may be coated or sugar-coated by a known method, or may be encapsulated by encapsulating a granule, a powder or the like.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure includes an amorphous form of a medicinal active ingredient having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less (that is, a poorly water-soluble active ingredient), and an acidic polymer compound.
  • a method capable of producing a pharmaceutical composition containing an amorphous solid dispersion and an antacid and it can be produced by a known method.
  • the production method described below ie, production of the pharmaceutical composition of the present disclosure Method is preferred.
  • the method for producing a pharmaceutical composition according to the present disclosure includes a non-compound containing an amorphous form of a medicinal active ingredient having a solubility in water of 0.1 mg/mL or less (that is, a poorly water-soluble active ingredient) and an acidic polymer compound. It includes a step of preparing a mixed powder by mixing a crystalline solid dispersion and an antacid (hereinafter, also referred to as a mixed powder preparing step).
  • the antacid used in the mixed powder preparation step means an antacid that is a component different from the amorphous solid dispersion and is externally added to the amorphous solid dispersion.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure preferably further includes a step of granulating the mixed powder obtained in the mixed powder preparation step to prepare a granulated product (hereinafter, also referred to as a granulated material preparation step). ..
  • amorphous solid of a poorly water-soluble active ingredient and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound are mixed with an antacid to prepare a mixed powder.
  • the amorphous solid dispersion used in this step is not particularly limited as long as it is an amorphous solid of a poorly water-soluble active ingredient, and an amorphous solid dispersion containing an acidic polymer compound, and its manufacturing method is also limited. There is no.
  • the method for producing the amorphous solid dispersion include a solvent method, a melting method and a dry pulverization method.
  • the amorphous used in this step from the viewpoint of being able to reduce the amount of the acidic polymer compound used, the ease of obtaining an amorphous solid dispersion having a particle size suitable for the production of tablets, granules and the like.
  • the solid dispersion is preferably prepared by a spray drying method among solvent methods.
  • a step of preparing a solution containing a poorly water-soluble active ingredient, an acidic polymer compound, and a solvent (hereinafter, also referred to as a solution preparation step) And a step of spray-drying the solution (hereinafter, also referred to as a spray-drying step).
  • a method for obtaining an amorphous solid dispersion by a spray drying method will be specifically described.
  • solution preparation process In the solution preparation step, a solution containing a poorly water-soluble active ingredient, an acidic polymer compound, and a solvent is prepared.
  • the poorly water-soluble active ingredient and the acidic polymer compound are as described above.
  • the solvent used in the solution preparation step may be a solvent which is inactive to the poorly water-soluble active ingredient and the acidic polymer compound, and which can dissolve at least a part of the poorly water-soluble active ingredient and the acidic polymer compound. Any of these can be used.
  • the solvent include organic solvents such as acetone, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, ethanol and methanol.
  • the solvent is preferably removed from the system as quickly as possible. Therefore, from the viewpoint of good removability from the solution, the boiling point of the solvent used in this step is preferably 150°C or lower, and more preferably 100°C or lower.
  • the solvent only one kind may be used, or two or more kinds may be used in combination.
  • the amount of the solvent used is preferably adjusted to an amount having a viscosity such that a solution in which at least a part of the poorly water-soluble active ingredient and the acidic polymer compound are dissolved can be sprayed in the spray drying step.
  • the solid content of the solution used in the solution preparation step is preferably 0.1% by mass to 30% by mass, more preferably 2% by mass to 30% by mass, based on the total amount of the solution.
  • the solid content in the solution refers to the total of the components excluding the solvent in the solution.
  • Examples of the method for preparing the solution include a method of mixing a poorly water-soluble active ingredient, an acidic polymer compound, and a solvent.
  • the device used for mixing is not particularly limited as long as it can mix the hardly water-soluble active ingredient and the acidic polymer compound in the solution substantially uniformly, and a known device can be appropriately selected and used.
  • the solution obtained in the solution preparing step is spray dried.
  • an amorphous solid dispersion containing an amorphous body of a poorly water-soluble active ingredient and an acidic polymer compound is obtained by removing the solution by spray drying from the solution obtained in the solution preparation step.
  • the solution obtained in the solution preparation step is sprayed in a gas and dried rapidly to obtain an amorphous solid dispersion which is a dry powder.
  • heated gas is flowed from the top, side, or bottom of the device to form a hot air stream, and the solution obtained in the solution preparation step is placed in the hot air stream.
  • the solvent rapidly evaporates from the sprayed droplets of the solution, yielding an amorphous solid dispersion that is a dry powder.
  • the evaporation rate of the solvent from the solution can be controlled by the flow rate and temperature of the heated gas flowing in the spray dryer.
  • the gas supplied into the spray dryer is not particularly limited.
  • the gas supplied into the spray dryer include air, an inert gas such as nitrogen and argon, and air enriched with nitrogen.
  • the temperature of the gas can be generally 40° C. to 300° C. at the gas supply port in the spray dryer, and the temperature at which the evaporation of the solvent from the solution is flash evaporation is preferable.
  • the flow rate of the gas is preferably a flow rate at which the evaporation of the solvent from the solution is flash evaporation.
  • the spray-drying device for example, Pharma-SD type PSD-1, harma-SD type PSD-2, harma-SD type PSD-3, harma-SD type PSD-4, harma-SD type PSD-5 (or more, A spray dryer such as GEA), for example, a spray dryer such as a mini spray dryer B-290 (Buchi).
  • a dry powder that is, an amorphous solid dispersion
  • a volume average particle size in the range of 0.1 ⁇ m to 500 ⁇ m (preferably 1 ⁇ m to 100 ⁇ m) is obtained.
  • the volume average particle diameter of the dry powder can be measured by a laser diffraction/scattering method (also referred to as a microtrack method). More specifically, the volume average particle size of the dry powder can be measured with a laser diffraction/scattering particle size distribution measuring device, for example, LS 13 320 manufactured by Beckman Coulter.
  • the amorphous solid dispersion obtained as described above is mixed with an antacid to obtain a mixed powder.
  • a V-type blender Paurex Co., Ltd.
  • a double cone mixer Tokuju Co., Ltd.
  • a ribbon blender Hosokawa Micron Co., Ltd.
  • an SV mixer Shinko Vantech Co., Ltd.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure further includes the step of granulating the mixed powder obtained in the mixed powder preparation step to prepare a granulated material (granulated material preparation step).
  • Granulation includes dry granulation and wet granulation, and both can be used, but dry granulation is preferable from the viewpoint of improving the stability of the amorphous solid dispersion. That is, the granulation in the granule preparation step is preferably dry granulation.
  • Known wet granulation methods such as a fluidized bed granulation method, a high speed stirring granulation method, and an extrusion granulation method can be applied to the wet granulation.
  • the granulated product preparing step it is preferable to prepare at least one pharmaceutically acceptable additive to the mixed powder obtained in the mixed powder preparing step and dry granulate to prepare a dry granulated product. That is, it is preferable that the granulated material preparation step is a dry granulated material preparation step using dry granulation.
  • the dry granulation refers to a process of forming a dry granulation product (that is, a granular product) from a mixed powder without using a solution.
  • Examples of the dry granulation method include a compacting method and a slugging method, and the compacting method is more preferable.
  • Examples of the compacting method include a method of producing a compression molded product using a roller compactor and crushing the product to obtain a granular material that is a dry granulated product.
  • roller compactors TF-LABO, TF-MINI above, Freund Industrial Co., Ltd.
  • a tableting machine can be used for dry granulation, and a compression molded product may be produced by this tableting machine.
  • the pharmaceutically acceptable additive used in the granule preparation step examples include the above-mentioned disintegrants, excipients, lubricants, binders, granulating agents, fluidization accelerators, and the like, One or more of these can be selected and used according to the intended addition amount.
  • the granule preparation step preferably dry granule preparation step
  • at least one selected from the group consisting of a disintegrant, an excipient, and a lubricant is preferably used.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure may further include a step of compressing the mixed powder obtained in the mixed powder preparation step or the granulated product obtained in the granulated product preparation step to form a tablet. ..
  • the mixed powder or granulated product was mixed with other components such as a disintegrant, an excipient, a lubricant, a binder, and a granulating agent, if necessary, to obtain a tablet.
  • the mixed powder may be introduced into a mold of a tableting machine, compressed, and compressed into tablets to obtain tablets.
  • the device used for tableting is not particularly limited, and a known device can be used.
  • Examples of the apparatus used for tableting include a rotary tablet making machine HT-AP series (Hata Works Co., Ltd.), a tabletop rotary tableting machine PICCOLA (RIVA), a tabletop simple tablet forming machine HANDTAB (Ichihashi Seiki). Co., Ltd., etc.
  • the tableting pressure, tablet size, etc. are appropriately selected according to the purpose.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is manufactured as described above.
  • the present disclosure includes, as another embodiment, a treatment method including orally administering the above-described pharmaceutical composition of the present disclosure to an application subject to be treated.
  • a treatment method including orally administering the above-described pharmaceutical composition of the present disclosure to an application subject to be treated.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure uses lopinavir and ritonavir as poorly water-soluble active ingredients in combination, for example, for adults, 400 mg (lopinavir) and 100 mg (ritonavir) once a day as lopinavir and ritonavir, twice a day, Alternatively, an administration example may be mentioned in which 800 mg (lopinavir) and 200 mg (ritonavir) are orally administered once a day. In addition, administration examples such as 400 mg (lopinavir) and 100 mg (ritonavir) orally as oral administrations of lopinavir and ritonavir to a child weighing 40 kg or more are given twice a day.
  • Example 1 [Production of pharmaceutical composition] 2.0 parts by mass of lopinavir and 0.5 parts by mass of ritonavir as poorly water-soluble active ingredients, 5.0 parts by mass of hypromellose acetate succinate (HPMCAS) as an acidic polymer compound, and the volume of acetone and methanol. It was dissolved in 92.5 parts by mass of a mixed solvent having a ratio of 1:1 to obtain a total of 100 parts by mass of solution (solution preparation step).
  • HPMCAS hypromellose acetate succinate
  • the obtained solution was spray-dried at a temperature of the gas supply port of 100° C. using a spray dryer Mini Spray Dryer B-290 manufactured by Buchi, using nitrogen as a gas, and then at room temperature for 24 hours. Secondary drying was performed to obtain a dry powder (that is, an amorphous solid dispersion) (spray drying step).
  • the volume average particle diameter of the amorphous solid dispersion was 35 ⁇ m.
  • Dry powder obtained in the spray drying step dry powder containing lopinavir, ritonavir, and HPMCAS as an acidic polymer compound at the prescription ratio (unit: parts by mass) shown in Table 4
  • metasilicate as an antacid.
  • the mixed powder preparation step sodium starch glycolate and sodium stearyl fumarate were used at half the prescription ratios shown in Table 4. Subsequently, the obtained mixed powder is compression-molded by a desktop simple tablet molding machine HANDTAB of Ichihashi Seiki Co., Ltd., and then the compression-molded product is crushed in a mortar and sized by a test sieve to perform dry granulation. Then, a granular dry granulated product was obtained (granulated product preparation step).
  • sample tablets were used as measurement samples (hereinafter, also referred to as sample tablets). This sample tablet was applied to the following dissolution test method to test the dissolution property of the active ingredient from the sample tablet.
  • the “diluted JP1 solution” in Phase 1 is a test solution in which the first solution of the dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia and water are mixed in a ratio of 1:4 (mass ratio).
  • the “ ⁇ 1.25-fold concentration FaSSIF solution” in Phase 2 is a test solution having the composition shown in Table 2 below.
  • Phase 1 the sample tablet was put into 50 mL of diluted JP1 solution, stirred for 30 minutes, and then in Phase 2, the solution that passed Phase 1 was added with the x1.25-fold FaSSIF solution. And then stir for a further 210 minutes.
  • Phase 1 represents a system simulating the stomach
  • Phase 2 represents a system simulating the small intestine.
  • the mixed solution of the “diluted JP1 solution” and the “ ⁇ 1.25-fold FaSSIF solution” in Phase 2 corresponds to the “test solution having a weak buffering capacity and a small solution amount” in the present disclosure.
  • the sampling liquid collected at the sample collection time of 30 minutes becomes the sampling liquid collected from the liquid in which the sample tablet was put into 50 mL of diluted JP1 liquid and stirred for 30 minutes.
  • the sampling liquid collected at the sample collection time of 240 minutes becomes a sampling liquid collected from the liquid that has passed through Phase 1 and the FaSSIF liquid having a concentration of ⁇ 1.25 is added thereto and stirred for 210 minutes.
  • the sampling solution at a sample collection time of 240 minutes was filtered with a membrane filter having a pore size of 40 ⁇ m.
  • the sampling liquid (1000 ⁇ L) after filtration is diluted with a 60% methanol solution, centrifuged at 10,000 rpm (revolutions per minute) for 5 minutes, and 100 ⁇ L of the supernatant is collected and subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) as follows.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the concentration of the active ingredient in the sampling liquid X subjected to high performance liquid chromatography was calculated from the obtained quantitative value of the active ingredient, and the dilution ratio (y) when this sampling liquid was prepared was calculated based on this concentration (x).
  • the concentration of the active ingredient in the sampling liquid X subjected to high performance liquid chromatography was calculated from the obtained quantitative value of the active ingredient, and the dilution ratio (y) when this sampling liquid was prepared was calculated based on this concentration (x).
  • the dissolution rate is based on the amount of the active ingredient contained in the sample tablet (200 mg for lopinavir and 50 mg for ritonavir), and this reference amount is divided by the total amount of the poorly soluble active ingredient obtained by the above method. , which is multiplied by 100.
  • the dissolution rate was determined for each of lopinavir and ritonavir by the above method.
  • the evaluation criteria for the dissolution rate are as follows. Evaluation A and B are preferable, and evaluation A is more preferable. The results are shown in Table 4. ⁇ Evaluation criteria ⁇ ⁇ A: Elution rate is 80% or more ⁇ B: Elution rate is 60% or more and less than 80% ⁇ C: Elution rate is less than 60%
  • Examples 2 to 4 Comparative Example 1> The same operation as in Example 1 was performed except that the amount (that is, the prescription ratio) and the type of the antacid used in the granule preparation step were changed as described in Table 4, respectively. , Oval type tablets were obtained. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are also shown in Table 4.
  • Example 1 the acidic polymer compound used in the spray-drying step was changed, and the amount (that is, prescription ratio) and type of the antacid used in the granule preparation step were appropriately set forth in Table 5. The same operation as in Example 1 was performed except that the oval type tablets were obtained. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are shown in Table 5 together.
  • Example 10 to Example 12 Oval type tablets were obtained in the same manner as in Example 1, except that the type of commercially available magnesium aluminometasilicate was changed as shown in Table 6. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are also shown in Table 6.
  • Example 13 to 20> Oval type tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that D-mannitol was appropriately changed to the excipients shown in Table 7. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are shown in Table 7.
  • Example 13 in Table 7 is the same as Example 10 described in Table 6.
  • Example 21 to Example 24 Oval type tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that the kind of the acidic polymer compound was changed appropriately as shown in Table 8. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are also shown in Table 8.
  • Example 21 in Table 8 is the same as Example 13 in Table 7 and Example 10 in Table 6, and Example 22 in Table 8 is the same as Example 13 in Table 8. Same as Example 17.
  • Example 25 In Example 1, as shown in Table 10, except that 50 parts by mass of magnesium aluminometasilicate was used in the spray drying step and 50 parts by mass of magnesium aluminometasilicate was used in the dry granule preparation step. Then, the same operation as in Example 1 was performed to obtain oval type tablets. Further, the obtained tablets were subjected to the dissolution test in the same manner as in Example 1 to determine the dissolution rate of the poorly water-soluble active ingredient. The results are shown in Table 10.
  • HPMCAS Shin-Etsu AQOAT
  • CMEC registered trademark
  • HPMCP registered trademark
  • -Cellulose acetate phthalate AQUATERIC (registered trademark) FMC-Methacrylic acid copolymer L: Eudragit L100, Evonik
  • UFL2 Neusilin UFL2 (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.)
  • -Magnesium aluminometasilicate US2 Neusilin US2 (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.)
  • ⁇ Magnesium aluminometasilicate FL2 Neusilin FL2 (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.)
  • ⁇ Dry aluminum hydroxide gel Japanese Pharmacopoeia dry aluminum hydroxide gel FM Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.

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Abstract

水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤と、を含み、制酸剤の含有量が、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部である、医薬組成物並びにその製造方法。

Description

医薬組成物及びその製造方法
　本開示は、医薬組成物及びその製造方法に関する。
　医薬用有効成分が体内に吸収されるためには、医薬用有効成分の分子が消化管内で水を含む消化液に溶解する必要がある。
　近年、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下という、水に難溶性の医薬用有効成分が開発されてきている。このような水に難溶性の医薬用有効成分の、体内での吸収性を向上させる手段の１つとして、非晶質固体分散体が知られている。
　非晶質固体分散体は、例えば、医薬用有効成分が分子状態で（即ち、非晶質状態で）、水溶性高分子化合物等による固体担体中に分散している形態を有する。非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、水に難溶性の医薬用有効成分であっても、非晶質状態であることで溶解性が高まり、更に、水溶性高分子化合物の溶解に伴い溶解がより高まると考えられる。
　特表２０１４－５２１７４５号公報には、医薬品有効成分、無機マトリックスとしてケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び二次ポリマーを含む非晶質製剤が開示されている。
　特表２００７－５１１６０８号公報には、有益剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ａｇｅｎｔ）及び水溶性重合体を含んでなる混合物と接触する多孔性－粒子担体としてアルミノメタ珪酸マグネシウムを含んでなる、低い水溶解度をもつ有益剤を移送するためのアセンブリが開示されている。
　特表２０１７－７５１０６号公報には、粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む、錠剤が開示されている。
　非晶質固体分散体を含む医薬組成物において、医薬用有効成分の溶出性の確認方法として、緩衝能が大きく且つ液量の多い試験液を用いた溶出試験法（具体的には、日本薬局方溶出試験法のパドル法）が採用されることがある。しかしながら、この溶出試験法の条件は、消化管内（具体的には、腸内）の環境とは大きく解離している。そのため、消化管内に近い環境下での溶出試験法（例えば、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法）を行い、この溶出試験法下においても、医薬用有効成分の溶出性に優れた、非晶質固体分散体を含む医薬組成物が検討されている。
　非晶質固体分散体を構成する固体担体には、例えば、水溶性高分子化合物の１つである酸性高分子化合物が用いられることがある。酸性高分子化合物を用いた非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用すると、一部の酸性高分子化合物の溶解した領域にて試験液のｐＨが低下してしまい、この領域ではこれ以上の酸性高分子化合物の溶解が進みにくい。これは、試験液が、緩衝能が弱く且つ液量が少ないためにｐＨが変動し易いためである。そしてその結果、酸性高分子化合物が溶解し難くなると、医薬用有効成分も溶解し難くなって、医薬用有効成分の溶出性の低下を招くという課題を有している。このような課題は、消化管内（具体的には、腸内）においても同様に生じているものと推測される。
　そこで、本発明の一実施形態の課題は、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用しても、医薬用有効成分の溶出性に優れる医薬組成物及びその製造方法を提供することにある。
　上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
　＜１＞　水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤と、を含み、
　制酸剤の含有量が、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部である、医薬組成物。
　＜２＞　医薬用有効成分が、ロピナビル、リトナビル、エトラビリン、テラプレビル、レジパスビル、イバカフトール、ルマカフトール、デラマニド、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ベムラフェニブ、エンザルタミド、フェノフィブレート、パリタプレビル、及びニロチニブからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞に記載の医薬組成物。
　＜３＞　医薬用有効成分が、ロピナビル及びリトナビルからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
　＜４＞　酸性高分子化合物が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセテートフタル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜５＞　酸性高分子化合物が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜６＞　酸性高分子化合物の含有量が、医薬用有効成分１００質量部に対して１０質量部～１０００質量部である、＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜７＞　制酸剤が、日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力が５０ｍＬ以上である制酸剤である、＜１＞～＜６＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜８＞　制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び合成ヒドロタルサイトからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜９＞　制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞～＜８＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜１０＞　制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、＜１＞～＜９＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜１１＞　錠剤である、＜１＞～＜１０＞のいずれか１に記載の医薬組成物。
　＜１２＞　医薬組成物の１回当たりの投与量中の医薬用有効成分の含有量が５０ｍｇ以上である、＜１１＞に記載の医薬組成物。
　＜１３＞　水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、制酸剤と、を混合して混合粉末を調製する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
　＜１４＞　非晶質固体分散体が、
　医薬用有効成分と、酸性高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程と、
　溶液を噴霧乾燥する工程と、
　を経て調製される、＜１３＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１５＞　混合粉末を造粒して造粒物を調製する工程を更に含む＜１３＞又は＜１４＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１６＞　造粒が乾式造粒である、＜１５＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１７＞　混合粉末を圧縮して錠剤を形成する工程を更に含む＜１３＞又は＜１４＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１８＞　造粒物を圧縮して錠剤を形成する工程を更に含む＜１５＞又は＜１６＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　本発明の一実施形態によれば、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用しても、医薬用有効成分の溶出性に優れる医薬組成物及びその製造方法を提供することができる。
　以下、本開示の医薬組成物及び医薬組成物の製造方法について、実施形態を挙げて説明する。但し、本開示は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本開示の主旨を超えない限り、適宜、変更を加えて実施することができる。
　本開示において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
　本開示において、「工程」の用語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば本用語に含まれる。
＜医薬組成物＞
　本開示の医薬組成物は、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤と、を含み、
　制酸剤の含有量が、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部である。
　以下、「水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分」は、「水難溶性有効成分」ともいう。
　既述の、酸性高分子化合物を用いた非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用すると、一部の酸性高分子化合物の溶解した領域にて試験液のｐＨが低下してしまい、この領域ではこれ以上の酸性高分子化合物の溶解が進みにくい。その結果として、酸性高分子化合物と共に非晶質固体分散体に含まれる医薬用有効成分も溶解し難くなってしまうという課題を有している。
　そこで、本発明者らが検討を行った結果、非晶質固体分散体を構成する固体担体に酸性高分子化合物を用いつつも、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用したときに、酸性高分子化合物と共に非晶質固体分散体に含まれる医薬用有効成分の溶出性が低下しない手法として、上記した本開示の医薬組成物の構成を見出すに至った。
　本開示の医薬組成物が、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用しても、医薬用有効成分の溶出性に優れる、といった効果を奏する作用機構は明確ではないが、以下のように推定している。
　本開示の医薬組成物では、水難溶性有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤と、を含む。そして、制酸剤の含有量は、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部としている。
　制酸剤は、酸を中和する機能を有しており、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた場合に、酸性高分子化合物の溶解した領域にて試験液のｐＨが低下してしまうことを抑制することができる。本開示の医薬組成物では、制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在していることにより、溶出試験法において制酸剤が非晶質固体分散体中の酸性高分子化合物よりも先んじて試験液に接触することができる。その結果、非晶質固体分散体中の酸性高分子化合物の試験液への溶解が停滞せずに進み、非晶質固体分散体に含まれる医薬用有効成分の溶出性が損なわれないと考えられる。
　また、酸性高分子化合物の試験液への溶解を停滞させないための制酸剤は、非晶質固体分散体の外側に含ませることで、非晶質固体分散体の内部に含ませる場合よりも、その含有量を低減させることができる。即ち、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤の含有量を上記の範囲とすれば、非晶質固体分散体中の酸性高分子化合物の試験液への溶解が停滞せずに進めることができる。
　また、医薬組成物における制酸剤の含有量が減ることで、医薬組成物が錠剤である場合、錠剤を小型化することができ、服用性が向上するといった利点もある。
　本開示に医薬組成物によれば、水難溶性有効成分の溶出性が向上することにより、水難溶性有効成分の体内への吸収性が良好となると考えられ、水難溶性有効成分の生体内における薬効の速やかな発現が期待できる。
　なお、上記の作用機構の説明は、推定に基づくものであり、本開示の医薬組成物の作用機構を限定的に解釈するものではなく、考えられる推定機構の一例として示したものである。
　ここで、「緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法」及びこの溶出試験法による溶出性の評価方法については、実施例にて詳細に説明する。
　なお、既述の特表２０１４－５２１７４５号公報、特表２００７－５１１６０８号公報、及び特表２０１７－７５１０６号公報には、制酸剤の一例であるケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む医薬組成物の開示があるが、いずれも、制酸剤は非晶質固体分散体の内側に含まれており、本開示の医薬組成物に構成には該当しない。
　また、既述の特表２０１４－５２１７４５号公報、特表２００７－５１１６０８号公報、及び特表２０１７－７５１０６号公報では、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用した際の、水難溶性医薬用有効成分の溶出性についても、何ら着目していない。
　以下、本開示の医薬組成物が含み得る各成分について詳細に説明する。
〔非晶質固体分散体〕
　本開示の医薬組成物は、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分（水難溶性有効成分）の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体を含む。
［水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分（水難溶性有効成分）及びその非晶質体］
　水難溶性有効成分は、医薬用有効成分の中でも水に難溶である成分であることを示す。
　ここで、上記の水への溶解度は、２０℃における水への溶解度を指す。
　水難溶性有効成分としては、上記の水への溶解度を示すものであれば制限はないが、例えば、治療に用いる際の用量が多く、より高い溶出性が望まれる水難溶性有効成分が好適である。
　水難溶性有効成分としては、治療に用いる際の用量が多い傾向にある観点から、例えば、ロピナビル、リトナビル、エトラビリン、テラプレビル、レジパスビル、イバカフトール、ルマカフトール、デラマニド、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ベムラフェニブ、エンザルタミド、フェノフィブレート、パリタプレビル、及びニロチニブからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　中でも、水難溶性有効成分としては、抗ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ）薬として知られる、ロピナビル及びリトナビルからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　特に、水難溶性有効成分としては、ロピナビルとリトナビルとを組み合わせることが好ましい。
　水難溶性有効成分は、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。例えば、ロピナビルは、米国特許第５９１４３３２号明細書に記載の方法により合成することができ、リトナビルは、米国特許第５５４１２０６号明細書及び米国特許第５６４８４９７号明細書に記載の方法より合成することができる。（米国特許第５９１４３３２号、米国特許第５５４１２０６、及び米国特許第５６４８４９７号の各明細書に記載される事項は、参照により本開示に組み込まれる。）また、ロピナビルの市販品は、例えば、シグマアルドリッチ社等より入手でき、リトナビルの市販品は、例えば、シグマアルドリッチ社等より入手できる。
　また、本開示の医薬組成物は、水難溶性有効成分を、１種のみ含んでいてもよいし、薬学的に許容される範囲において２種以上を含んでいてもよい。
　上述した水難溶性有効成分は、非晶質固体分散体中に非晶質体として含まれる。
　水難溶性有効成分の非晶質体の確認は、粉末Ｘ線回折法（Ｐｏｗｄｅｒ　Ｘ－ｒａｙ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＰＸＲＤ）により、医薬組成物中に水難溶性有効成分の結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことを確認することで行われる。
　本開示の医薬組成物は水難溶性有効成分以外の成分も含むため、予め、医薬組成物中に含まれる水難溶性有効成分以外の成分のピークパターンを各々確認しておき、医薬組成物全体のピークから水難溶性有効成分以外の成分由来のピークを差し引いた後、医薬組成物中に水難溶性有効成分の結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことを確認する。
　なお、水難溶性有効成分を非晶質固体分散体中に非晶質体として含ませる方法について、後述する医薬組成物の製造方法にて詳細に説明する。
　本開示の医薬組成物における水難溶性有効成分の含有量は、各々の水難溶性有効成分が薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防等の目的に応じて、適宜設定することができる。
　例えば、水難溶性有効成分としてロピナビルとリトナビルとを併用する場合、本開示の医薬組成物におけるロピナビルの含有量は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の含有量として１０ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは、５０ｍｇ～４００ｍｇ）の範囲となり、且つ、本開示の医薬組成物におけるリトナビルの含有量は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の含有量として２．５ｍｇ～２００ｍｇ（好ましくは、１２．５ｍｇ～１００ｍｇ）の範囲となるよう、設定することが好ましい。
　本開示の医薬組成物は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の水難溶性有効成分の含有量が５０ｍｇ以上であることが好ましい。なお、医薬組成物の１回当たりの投与量中の水難溶性有効成分の含有量の上限としては、例えば、１０００ｍｇである。
　このように、医薬組成物の１回当たりの投与量中の水難溶性有効成分の含有量が５０ｍｇ以上となると、水難溶性有効成分の溶出性を高める酸性高分子化合物の量も多くなり、これに伴い制酸剤との量も多くなる。
　しかしながら、既述のように、本開示の医薬組成物は、制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在することで、制酸剤が非晶質固体分散体の内部に存在する場合よりも制酸剤の含有量を少なくできる。そのため、例えば、本開示の医薬組成物を錠剤とした場合に、その錠剤の大型化を抑制し易くなると考えられる。
［酸性高分子化合物］
　本開示における酸性高分子化合物は、その飽和水溶液の２０℃におけるｐＨが６．０以下である高分子化合物であって、ｐＨが中性付近（具体的にはｐＨ５～８）にて水に溶解する高分子化合物をいう。
　酸性高分子化合物は、本開示における非晶質固体分散体の固体担体の少なくとも一部として用いられ、既述の水難溶性有効成分の非晶質体を分散する成分である。
　上記した酸性高分子化合物は、ｐＨ５以上であれば水に溶解するものの、これより低いｐＨであれば水に溶解しない又は溶解し難い性質を有する。
　そのため、酸性高分子化合物を、緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液を用いた溶出試験法に適用した場合、一部の酸性高分子化合物の溶解した領域にて試験液のｐＨが低下してしまうと、その領域ではこれ以上の酸性高分子化合物の溶解が進みにくくなる。
　しかしながら、本開示の医薬組成物は、後述する制酸剤を非晶質固体分散体の外側に含ませることで、試験液のｐＨの低下を抑制し、酸性高分子化合物の溶解の停滞を起こし難くすることができる。
　酸性高分子化合物としては、上記の物性を示すものであれば制限はなく、入手容易性、医薬品添加物としての使用実績等の観点から、例えば、分子内にカルボキシ基とセルロース骨格とを有するセルロース系ポリマー、分子内にカルボキシ基を有する（メタ）アクリル系ポリマー、又は分子内にカルボキシ基を有するビニル系ポリマーが好適である。
　中でも、水難溶性有効成分の溶出性を高める観点、及び、非晶質固体分散体中の水難溶性有効成分の非晶質体の結晶化を抑制し、非晶質固体分散体の安定化が図れる観点から、分子内にカルボキシ基を有するセルロース系ポリマーが好ましい。
　酸性高分子化合物として、具体的には、例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳともいう）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣともいう）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰともいう）、酢酸フタル酸セルロース（セラセフェートともいう）、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセテートフタル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　中でも、酸性高分子化合物としては、水難溶性有効成分の溶出性を高める観点から、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及びヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、特に、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　酸性高分子化合物の分子量は、特に制限されない。
　酸性高分子化合物の分子量は、例えば、５００以上５０万以下が好ましく、１０００以上１５万以下がより好ましく、１万以上１０万以下が更に好ましい。
　酸性高分子化合物の分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定することができる。
　例えば、酸性高分子化合物の分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）換算又はプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。この方法を適用して、酸性高分子化合物の重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算により測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算により測定すればよい。
　なお、酸性高分子化合物として市販品を用いる場合には、分子量は、市販品のカタログ値を採用する。
　酸性高分子化合物としては、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。
　ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの市販品の例としては、信越化学工業（株）の、商品名：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＧ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＧ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＧ、シュラック社のＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５、ＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５Ｎ等が挙げられる。
　カルボキシメチルエチルセルロースの市販品の例としては、フロイント産業（株）の、商品名：ＣＭＥＣ（登録商標）等が挙げられる。
　ヒプロメロースフタル酸エステルとしては、信越化学工業（株）の、商品名：ＨＰＭＣＰ（登録商標）等が挙げられる。
　酢酸フタル酸セルロースとしては、ＦＭＣ社の、商品名：ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）等が挙げられる。
　上記した酸性高分子化合物（市販品）の重量平均分子量は、いずれも５００以上５０万以下の範囲内である。
　本開示の医薬組成物は、酸性高分子化合物を、１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
　酸性高分子化合物の含有量としては、水難溶性有効成分１００質量部に対して、１０質量部～１０００質量部であることが好ましく、５０質量部～５００質量部であることがより好ましく、１００質量部～３００質量部であることが更に好ましい。
　水難溶性有効成分１００質量部に対して１０質量部以上の酸性高分子化合物を用いることで、水難溶性有効成分の溶出性を高め易くなる。また、酸性高分子化合物の含有量を水難溶性有効成分１００質量部に対して１０００質量部以下とすることで、本開示の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大型化を抑制し易くなる。
〔制酸剤〕
　本開示の医薬組成物は、既述の非晶質固体分散体の外側に制酸剤を含む。そして、制酸剤の含有量は、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部である。
　制酸剤は、制酸薬ともいい、酸を中和する作用を有する。
　本開示における「制酸剤」とは、酸を中和する作用を有する無機の金属化合物を指し、具体的には、金属酸化物、金属水酸化物、金属酸塩、又は複合金属化合物等が挙げられる。
　中でも、酸性高分子化合物の試験液への溶解を停滞させない機能を発現し易くする観点から、制酸剤は、水に難溶である、金属酸化物、金属水酸化物、金属酸塩、又は複合金属化合物が好ましい。
　ここで、制酸剤における「水に難溶」とは、既述の水難溶性有効成分とは異なり、２０℃の水１００ｍＬに対する溶解量が１００ｍｇ以下（即ち、水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以下）であることを示す。
　制酸剤としては、日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力が５０ｍＬ以上（好ましくは１００ｍＬ以上、より好ましくは２００ｍＬ以上）である制酸剤であることが好ましい。また、この制酸力の上限は、例えば、１０００ｍＬである。
　ここで、「日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力」とは、日本薬局方（第１７局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力をいい、制酸剤１ｇ当たりの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の消費量（ｍＬ）で示される。
　制酸剤として、具体的には、酸化マグネシウム等の金属酸化物；乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等の複合金属化合物；等が挙げられる。
　中でも、制酸剤としては、酸の中和する性能の観点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（２３０ｍＬ）、乾燥水酸化アルミニウムゲル（３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１２１ｍＬ）、炭酸カルシウム（２００ｍＬ）、炭酸マグネシウム（２１０ｍＬ）、酸化マグネシウム（４８０ｍＬ）、合成ケイ酸アルミニウム（５０ｍＬ～８０ｍＬ）、及び合成ヒドロタルサイト（２９０ｍＬ）からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。なお、上記制酸剤のカッコ内の数値は制酸力を示す。
　また、制酸剤としては、水難溶性有効成分の溶出性を高める観点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。
　メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、特に制限はないが、水分散液としたとき、水分散液が中性を示すものが好ましい。具体的には、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍＬとし攬拌後、２分間放置して水分散液を得て、この水分散液をｐＨメータにより測定したとき、ｐＨが６．０～８．０の範囲を示すものが好ましい。
　制酸剤は、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。
　市販品の例としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、富士化学工業（株）の、ノイシリン　ＵＦＬ２、ＵＳ２、ＦＬ２等が挙げられる。これらの中で、水分散液としたとき、水分散液が中性を示すものは、ノイシリン　ＵＦＬ２及びＵＳ２が該当する。
　また、乾燥水酸化アルミニウムゲルとしては、協和化学工業（株）の、日本薬局方　乾燥水酸化アルミニウムゲル　Ｓ－１００、細粒、ＦＭ等が挙げられる。
　また、本開示の医薬組成物は、制酸剤を、１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
　制酸剤の含有量は、酸性高分子化合物１００質量部に対して、１０質量部～１００質量部であり、１０質量部～８０質量部がより好ましく、１０質量部～５０質量部が更に好ましく、１５質量部～５０質量部が特に好ましい。
　酸性高分子化合物１００質量部に対する制酸剤の量が１０質量部以上であることで、酸性高分子化合物の溶解の停滞を抑制し易くなり、水難溶性有効成分の溶出性を高められる。
　酸性高分子化合物１００質量部に対する制酸剤の量が１００質量部以下であることで、本開示の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大型化を抑制し易くなる。また、錠剤の大型化による、水難溶性有効成分を溶出性の低下を抑制し易くなる。
　本開示の医薬組成物では、制酸剤は非晶質固体分散体の外側に存在して含まれている。非晶質固体分散体の外側に存在している制酸剤とは、非晶質固体分散体に対して外添されている制酸剤を指しており、非晶質固体分散体と共に本開示の医薬組成物を構成する成分である。
　制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在することについては、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）に付属したエネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＳ、ＳＥＭ－ＥＤＳともいう）にて、微小領域における元素分析を行うことで確認することができる。
　より具体的には、ＳＥＭ－ＥＤＳにより、非晶質固体分散体に含まれる水難溶性有効成分に由来する元素の分布領域と、制酸剤に由来する元素の分布領域と、を測定し、これらを比較して、制酸剤が含まれている位置を確認することができる。非晶質固体分散体に含まれる水難溶性有効成分に由来する元素の分布領域と、制酸剤に由来する元素の分布領域と、が重ならない場合、制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在すると判断する。
　なお、水難溶性有効成分に由来する元素としては、例えば、窒素原子であり、制酸剤に由来する元素としては、例えば、金属元素（例えば、マグネシウム、アルミニウム等の多価金属元素）である。
　走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）としては、例えば、日本電子（株）のＪＳＭ－６４８０ＬＡが、エネルギー分散型Ｘ線分析装置としては、例えば、日本電子（株）のＪＥＤ－２２００が用いられる。
　本開示の医薬組成物では、制酸剤は、非晶質固体分散体の外側に存在して含まれているが、非晶質固体分散体の内側に制酸剤が含まれている態様を除外するものではない。
　但し、既述のように、制酸剤は非晶質固体分散体の外側に存在していると、本開示の医薬組成物が錠剤である場合に錠剤の大型化を抑制し易くなるため、本開示の医薬組成物に含まれる制酸剤のうち、その多くが非晶質固体分散体の外側に存在していることが好ましい。
　具体的には、本開示の医薬組成物に含まれる全制酸剤のうち、非晶質固体分散体の外側に含まれている制酸剤は、多ければ多いほどよく、例えば、５０質量％以上であることが好ましく、１００質量％であることが最も好ましい。
〔他の成分〕
　本開示の医薬組成物は、水難溶性有効成分の非晶質体と酸性高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤に加え、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
　他の成分としては、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える医薬用有効成分、医薬品の添加物として使用可能な成分であれば特に制限はない。
　他の成分としては、例えば、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化促進剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等が挙げられる。
　その他の成分の例については、特表２０１６－５２５５７９号公報の段落０１０９～０１１５に記載の各種化合物、及び、国際公開第２０１５／０５３２２７号の段落００２４に記載の各種化合物を挙げることができる。
（水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える医薬用有効成分）
　本開示の医薬組成物は、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える医薬用有効成分の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　例えば、水難溶性有効成分として、抗ＨＩＶ薬として知られている、ロピナビル及びリトナビルからなる群より選択される少なくとも１種を用いる場合には、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える医薬用有効成分としても、抗ＨＩＶ薬を選択することができる。
　水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える医薬用有効成分としての抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、アタザナビル、ダルナビル、コビシスタット、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、ホスアンプレナビル、ネルフィナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、ジドブジン、サニルブジン、又はマラビロクが挙げられ、ラミブジン、アバカビル、又はジドブジンがより好ましく、ラミブジンがより好ましい。
（崩壊剤）
　本開示の医薬組成物は、崩壊剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　崩壊剤は、固形製剤に添加することで、投与後に固形製剤の崩壊を容易とする成分を指す。
　本開示の医薬組成物が崩壊剤を含むことで、医薬組成物が固形製剤である場合において、固形製剤の崩壊が起こり易くなり、水難溶性有効成分が効率的に放出されることから、水難溶性有効成分の溶出性がより向上するものと考えられる。
　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、アルギン酸等が挙げられる。
　中でも、固形製剤の崩壊性が高い観点から、デンプングリコール酸ナトリウムが好ましい。
　医薬組成物が崩壊剤を含む場合、崩壊剤の含有量には特に制限はなく、剤形等に応じて、適宜、選択することができる。
　崩壊剤は、一般的には、医薬組成物の全量に対し、１質量％～３０質量％の範囲で用いることができ、１質量％～２０質量％の範囲が好ましい。
（賦形剤）
　本開示の医薬組成物は、賦形剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　「賦形剤」は、一般に、固形製剤の成形性の向上、服用を容易にする等の目的で用いられる成分である。
　賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。
　糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、グルコース、フルクトース、デキストリン等が挙げられる。
　糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
　結晶セルロースとしては、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース等が挙げられる。
　デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
（滑沢剤）
　本開示の医薬組成物は、滑沢剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　滑沢剤は、一般に、錠剤化する際の製造性の向上等の目的で用いられる成分である。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。
　また、ステアリン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の、炭素数８～２０の脂肪酸などの常温で固体の脂肪酸などを滑沢剤として用いることができる。
（他の高分子化合物）
　本開示の医薬組成物は、期待される効果を損なわない範囲において、既述の酸性高分子化合物以外の高分子化合物（以下、他の高分子化合物ともいう）を含んでいてもよい。
　他の高分子化合物としては、薬学的に許容され、かつ、経口可能な高分子化合物であれば、特に制限されない。
　他の高分子化合物としては、例えば、塩基性ポリマー、ｐＨ非依存性の水溶性ポリマー、及び非水溶性のポリマーが挙げられる。
　なお、他の高分子化合物の分子量は、既述の酸性高分子化合物と同様の方法で測定でき、市販品を用いる場合には、市販品のカタログ値を採用することができる。
　塩基性ポリマーは、ｐＨ依存性の水溶性ポリマーであって、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。
　ｐＨ非依存性の水溶性ポリマーとしては、例えば、メチルセルロース（ＭＣともいう）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣともいう）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣともいう）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣともいう）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロースともいう）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣともいう）等のセルロース系ポリマー；ポビドン、コポリビドン等のピロリドン系ポリマー；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー等のポリビニル系ポリマー；ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなどが挙げられる。
　非水溶性のポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー等のアクリル系ポリマー；エチルセルロース（ＥＣともいう）、酢酸セルロース等のセロルース系ポリマー等が挙げられる。
〔剤形〕
　本開示の医薬組成物の剤形は、経口可能な固形製剤であれば、特に制限はない。
　剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられ、錠剤であることが好ましい。
　錠剤の形態としては、単層錠、多層錠、有核錠が挙げられ、単層錠、又は多層錠が好ましい。
　また、錠剤は、周知の方法でコーティング又は糖衣を施したものであってもよいし、顆粒剤、散剤等を内包してカプセル化したものであってもよい。
＜医薬組成物の製造方法＞
　本開示の医薬組成物を製造する方法は、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分（即ち、水難溶性有効成分）の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、制酸剤と、を含む医薬組成物を製造しうる方法であれば特に制限されず、公知の方法により製造することができる。
　本開示の医薬組成物を製造する方法としては、例えば、錠剤である本開示の医薬組成物を得やすいとの観点からは、以下で説明する製造方法（即ち、本開示の医薬組成物の製造方法）が好ましい。
　本開示の医薬組成物の製造方法は、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分（即ち、水難溶性有効成分）の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、制酸剤と、を混合して混合粉末を調製する工程（以下、混合粉末調製工程ともいう）を含む。
　ここで、混合粉末調製工程で用いられる制酸剤は、非晶質固体分散体とは別の成分であって、非晶質固体分散体に対して外添される制酸剤を意味する。
　本開示の医薬組成物の製造方法は、混合粉末調製工程で得られた混合粉末を造粒して造粒物を調製する工程（以下、造粒物調製工程ともいう）を更に含むことが好ましい。
　以下、本開示の医薬組成物の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分の詳細については、説明を省略する。
〔混合粉末調製工程〕
　混合粉末調製工程は、水難溶性有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、制酸剤と、を混合して混合粉末を調製する。
　本工程で用いる非晶質固体分散体は、水難溶性有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体であれば、特に制限はなく、その製造方法も制限はない。
　非晶質固体分散体の製造方法としては、溶媒法、溶融法、乾式粉砕法等が挙げられる。
　中でも、酸性高分子化合物の使用量を低減することができる観点、錠剤、顆粒剤等の製造に適した粒径の非晶質固体分散体が得られ易い観点等から、本工程で用いる非晶質固体分散体は、溶媒法のうちの噴霧乾燥法にて調製されることが好ましい。
　噴霧乾燥法にて非晶質固体分散体を得るためには、例えば、水難溶性有効成分と、酸性高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程（以下、溶液調製工程ともいう）と、溶液を噴霧乾燥する工程（以下、噴霧乾燥工程ともいう）と、を経ればよい。
　以下、噴霧乾燥法にて非晶質固体分散体を得る方法について、具体的に説明する。
（溶液調製工程）
　溶液調製工程は、水難溶性有効成分と、酸性高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する。
　水難溶性有効成分及び酸性高分子化合物については、既述の通りである。
－溶剤－
　溶液調製工程において用いられる溶媒は、水難溶性有効成分及び酸性高分子化合物に対して不活性であり、且つ、水難溶性有効成分及び酸性高分子化合物の少なくとも一部を溶解することができる溶剤であればいずれも用いることができる。
　溶剤としては、具体的には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール、メタノール等の有機溶剤が挙げられる。
　なお、溶液調製工程後の噴霧乾燥工程において、溶剤は系中から速やかに、可能な限り除去されることが好ましい。そのため、溶液からの除去性が良好であるという観点から、本工程で用いる溶剤の沸点は、１５０℃以下であることが好ましく、１００℃以下であることがより好ましい。
　溶剤は、溶剤は１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　溶剤の使用量は、水難溶性有効成分及び酸性高分子化合物の少なくとも一部が溶解した溶液が、噴霧乾燥工程にて噴霧され得る粘度を有する量に調整されることが好ましい。
　溶液調製工程で用いる溶液中の固形分の含有量は、溶液の全量に対して、０．１質量％～３０質量％が好ましく、２質量％～３０質量％がより好ましい。
　ここで、溶液中の固形分とは、溶液中の溶剤の除く成分の合計を指す。
　溶液の調製方法としては、水難溶性有効成分、酸性高分子化合物、及び溶剤を混合する方法が挙げられる。
　混合に使用する装置は、溶液中で水難溶性有効成分と酸性高分子化合物とを実質的に均一に混合することができれば、特に制限はなく、公知のものを適宜選択して用いることができる。
（噴霧乾燥工程）
　噴霧乾燥工程では、溶液調製工程で得られた溶液を噴霧乾燥する。
　本工程にて、溶液調製工程で得られた溶液から噴霧乾燥により溶液を除去することで、水難溶性有効成分の非晶質体と酸性高分子化合物とを含む非晶質固体分散体を得ることができる。
　噴霧乾燥によれば、溶液調製工程で得られた溶液を気体中に噴霧して急速に乾燥させ、乾燥粉末である非晶質固体分散体が得られる。
　具体的には、噴霧乾燥装置内に、装置の上、横、又は底から、加熱した気体を流し、熱気流を形成しておき、この熱気流中に、溶液調製工程で得られた溶液を噴霧する。噴霧された溶液の液滴からは、溶剤が急速に蒸発することで、乾燥粉末である非晶質固体分散体が得られる。
　噴霧乾燥において、溶液からの溶剤の蒸発速度を調整し、所謂「フラッシュ蒸発」とすることで、得られる乾燥粉末中の水難溶性有効成分を、結晶度が低い又は結晶性を有していない状態（即ち、非晶質体）をすることができる。ここで、溶液からの溶剤の蒸発速度は、噴霧乾燥装置内を流れる、加熱した気体の流量及び温度により制御することができる。
　噴霧乾燥装置内に供給する気体には、特に制限はない。
　噴霧乾燥装置内に供給する気体としては、例えば、空気、窒素、アルゴンなどの不活性ガス、窒素が濃縮された空気等が挙げられる。
　気体の温度は、噴霧乾燥装置内の気体供給口において、一般に４０℃～３００℃とすることができ、溶液からの溶剤の蒸発をフラッシュ蒸発とする温度であることが好ましい。
　また、気体の流量としては、溶液からの溶剤の蒸発をフラッシュ蒸発とする流量であることが好ましい。
　噴霧乾燥装置としては、例えば、Ｐｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－１、ｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－２、ｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－３、ｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－４、ｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－５（以上、ＧＥＡ社）等の噴霧乾燥機、例えば、ミニスプレードライヤー　Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社）等の噴霧乾燥器が挙げられる。
　噴霧乾燥工程では、体積平均粒子径が０．１μｍ～５００μｍ（好ましくは１μｍ～１００μｍ）の範囲である乾燥粉末（即ち、非晶質固体分散体）が得られる。
　乾燥粉末の体積平均粒子径は、レーザ回折・散乱法（マイクロトラック法ともいう）にて測定することができる。より具体的には、乾燥粉末の体積平均粒子径は、レーザ回折散乱式粒度分布測定装置、例えば、ベックマンコールター社のＬＳ １３ ３２０にて測定することができる。
　混合粉末調製工程では、以上のようにして得られた非晶質固体分散体と、制酸剤と、を混合して混合粉末を得る。
　混合に用いられる装置としては、Ｖ型ブレンダー（パウレックス（株））、ダブルコーンミキサー（（株）徳寿工作所）、及びリボンブレンダー（ホソカワミクロン（株））、ＳＶミキサー（神鋼バンテック（株））等が挙げられる。
〔造粒物調製工程〕
　既述のように、本開示の医薬組成物の製造方法は、混合粉末調製工程で得られた混合粉末を造粒して造粒物を調製する工程（造粒物調製工程）を更に含むことが好ましい。
　造粒には、乾式造粒及び湿式造粒があり、いずれもが使用可能であるが、非晶質固体分散体の安定性向上の観点から、乾式造粒が好ましい。つまり、造粒物調製工程における造粒は、乾式造粒であることが好ましい。
　湿式造粒には、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、押出造粒法等の公知の湿式造粒法が適用可能である。
（乾式造粒物の調製）
　造粒物調製工程では、混合粉末調製工程で得られた混合粉末に少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を添加し、乾式造粒して、乾式造粒物を調製することが好ましい。つまり、造粒物調製工程は、乾式造粒を用いた乾式造粒物調製工程であることが好ましい。
　ここで、乾式造粒とは、溶液を使用することなく、混合粉末から乾式造粒物（即ち、粒状物）を形成させるプロセスをいう。
　乾式造粒の方法としては、コンパクティング法及びスラッギング法が挙げられ、コンパクティング法がより好ましい。
　コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形物を製造し、それを破砕して、乾式造粒物である粒状物を得る方法などが挙げられる。
　コンパクティング法には、ローラーコンパクター　ＴＦ－ＬＡＢＯ、ＴＦ－ＭＩＮＩ（以上、フロイント産業（株））等が用いられる。
　なお、本開示の医薬組成物の製造方法において、製造スケールが小さい場合は、乾式造粒に打錠機を用いることができ、この打錠機により圧縮成形物を製造してもよい。
　造粒物調製工程で用いられる薬学的に許容される添加剤としては、既述の、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤、流動化促進剤などが挙げられ、これらのうち１種以上を目的とする添加量に応じて選択して用いることができる。
　本開示の医薬組成物の製造方法では、造粒物調製工程（好ましくは乾式造粒物調製工程）にて、崩壊剤、賦形剤、及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。
〔錠剤形成工程〕
　本開示の医薬組成物の製造方法では、混合粉末調製工程で得られた混合粉末又は造粒物調製工程で得られた造粒物を圧縮して錠剤を形成する工程を更に含んでいてもよい。
　錠剤を形成する際には、必要に応じて、混合粉末又は造粒物を、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤等のその他の成分と混合し、得られた混合粉末を打錠機の型内に導入して圧縮して打錠し、錠剤を得てもよい。
　打錠に用いる装置には特に制限はなく、公知の装置を使用することができる。
　打錠に用いる装置としては、例えば、回転式錠剤作製機　ＨＴ－ＡＰ　ｓｅｒｉｅｓ（畑鐵工所（株））、卓上型ロータリー式打錠機　ＰＩＣＣＯＬＡ（ＲＩＶＡ）、卓上簡易錠剤成型機　ＨＡＮＤＴＡＢ　（市橋精機（株））等が挙げられる。
　打錠圧、錠剤のサイズなどは、目的に応じて適宜選択される。
　以上のようにして、本開示の医薬組成物が製造される。
＜治療方法＞
　本開示は、既述の本開示の医薬組成物を、治療の対象となる適用対象者へ経口投与することを含む治療方法を、他の実施形態として包含する。
　本開示の医薬組成物が、水難溶性有効成分としてロピナビルとリトナビルとを併用する場合、例えば、成人には、ロピナビル及びリトナビルとして、１回４００ｍｇ（ロピナビル）及び１００ｍｇ（リトナビル）を１日２回、又は、１回８００ｍｇ（ロピナビル）及び２００ｍｇ（リトナビル）を１日１回、経口投与する、といった投与例が挙げられる。
　また、体重４０ｋｇ以上の小児には、ロピナビル及びリトナビルとして、１回４００ｍｇ（ロピナビル）及び１００ｍｇ（リトナビル）を１日２回、経口投与する、といった投与例が挙げられる。
　以下、本開示を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、特に断らない限り、「％」は、質量基準である。
　なお、実施例における乾燥粉末の平均粒子径は、既述の方法にて測定した値を記載している。
＜実施例１＞
［医薬組成物の製造］
　水難溶性有効成分としてのロピナビル２．０質量部及びリトナビル０．５質量部と、酸性高分子化合物としてのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）５．０質量部と、を、アセトン及びメタノールの体積比１：１の混合溶剤９２．５質量部に溶解して、合計１００質量部の溶液を得た（溶液調製工程）。
　続いて、得られた溶液を、Ｂｕｃｈｉ社の噴霧乾燥器ミニスプレードライヤー　Ｂ－２９０を用い、気体として窒素を用いて、気体供給口の温度１００℃にて噴霧乾燥し、その後、室温で２４時間二次乾燥して、乾燥粉末（即ち、非晶質固体分散体）を得た（噴霧乾燥工程）。
　非晶質固体分散体の体積平均粒子径は３５μｍであった。
　噴霧乾燥工程で得られた乾燥粉末（表４に記載の処方比率（単位：質量部）にて、ロピナビル、リトナビル、及び酸性高分子化合物としてのＨＰＭＣＡＳを含む乾燥粉末）、制酸剤としてのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、崩壊剤としてのデンプングリコール酸ナトリウム、滑沢剤としてのフマル酸ステアリルナトリウム、及び、賦形剤としてのＤ－マンニトールを、表４に記載の処方比率（単位：質量部）に従って用い、筒井理化学器械（株）のＶ型混合機ＶＭ－２形にて混合した（混合粉末調製工程）。なお、混合粉末調製工程では、デンプングリコール酸ナトリウム及びフマル酸ステアリルナトリウムは、いずれも表４に記載の処方比率の半量を用いた。
　続いて、得られた混合粉末を、市橋精機（株）の卓上簡易錠剤成型機ＨＡＮＤＴＡＢにて圧縮成型した後、圧縮成形物を乳鉢にて破砕、試験篩により整粒することで、乾式造粒を行い、顆粒状の乾式造粒物を得た（造粒物調製工程）。
　その後、得られた乾式造粒物に、表４に記載の処方比率の半量の、デンプングリコール酸ナトリウム及びフマル酸ステアリルナトリウムを更に加えて混合した。得られた混合物を、市橋精機（株）の卓上簡易錠剤成型機ＨＡＮＤＴＡＢにて、２０ｍｍ×１０ｍｍの杵を用いて約１０ｋＮの打錠圧にて打錠し、オーバル型の錠剤を得た（錠剤形成工程）。
［溶出性試験］
　得られた錠剤を測定サンプル（以下、サンプル錠剤ともいう）とした。
　このサンプル錠剤を、以下の溶出試験法に適用し、サンプル錠剤からの有効成分の溶出性を試験した。
　溶出試験法における各条件は、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Ｐｈａｓｅ１における「薄めたＪＰ１液」とは、日本薬局方の溶出試験第１液と水を１：４の割合（質量比）で混合した試験液である。
　Ｐｈａｓｅ２における「×１．２５倍濃度ＦａＳＳＩＦ液」とは、下記表２に記載の組成を有する試験液である。
　本溶出試験法では、まず、Ｐｈａｓｅ１にて、薄めたＪＰ１液５０ｍＬにサンプル錠剤を投入して、３０分間撹拌後、Ｐｈａｓｅ２にて、Ｐｈａｓｅ１を経た液に、×１．２５倍濃度ＦａＳＳＩＦ液を添加して、更に２１０分間撹拌する、といった２つの段階を経る。
　本溶出試験法におけるＰｈａｓｅ１は胃内を模した系を示しており、また、Ｐｈａｓｅ２は小腸内を模した系を示している。即ち、Ｐｈａｓｅ２における「薄めたＪＰ１液」と「×１．２５倍濃度ＦａＳＳＩＦ液」との混合液が、本開示における「緩衝能が弱く且つ液量が少ない試験液」に相当する。
　以上のことから、サンプル採取時間３０分で採取したサンプリング液は、薄めたＪＰ１液５０ｍＬにサンプル錠剤を投入して３０分間撹拌した液から採取したサンプリング液になる。また、サンプル採取時間２４０分で採取したサンプリング液は、Ｐｈａｓｅ１を経た液に、×１．２５倍濃度ＦａＳＳＩＦ液を添加して２１０分間撹拌した液から採取したサンプリング液になる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　サンプル採取時間２４０分でのサンプリング液を、孔径４０μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
　ろ過後のサンプリング液（１０００μＬ）を６０％メタノール液で希釈し、１０，０００ｒｐｍ（revolutions per minute）で５分間遠心分離を行い、上澄みを１００μＬとり、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、下記表３に示す条件で、有効成分（即ち、ロピナビル及びリトナビル）の定量を行った。
　得られた有効成分の定量値から、高速液体クロマトグラフィーに供したサンプリング液Ｘ中の有効成分の濃度を算出し、この濃度（ｘ）に、このサンプリング液を調製した際の希釈倍率（ｙ）とサンプル採取時の試験液の液量（ｚ）とを乗して、試験液に溶出した有効成分の総量を求めた。
　即ち、試験液に溶出した有効成分の総量＝上記濃度（ｘ）×上記希釈倍率（ｙ）×上記液量（ｚ）で示される。
　溶出率は、サンプル錠剤中に含まれる有効成分の量（ロピナビルは２００ｍｇ、リトナビルは５０ｍｇ）を基準とし、この基準の量を、上記の方法で求められた難溶性有効成分の総量で除して、これに１００をかけた値とする。
　上記の方法で、ロピナビル及びリトナビルのそれぞれについて、溶出率を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　溶出率の評価基準は以下の通りである。評価Ａ及びＢが好ましく、評価Ａがより好ましい。結果を表４に示す。
〔評価基準〕
・Ａ：溶出率が８０％以上
・Ｂ：溶出率が６０％以上８０％未満
・Ｃ：溶出率が６０％未満
［水難溶性有効成分の非晶質体の確認］
　得られた錠剤中の水難溶性有効成分の非晶質体について、既述の通り、粉末Ｘ線回折法（Ｐｏｗｄｅｒ　Ｘ－ｒａｙ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＰＸＲＤ）にて確認した。
　粉末Ｘ線回折法には、（株）リガクの全自動多目的Ｘ線回折装置ＳｍａｒｔＬａｂを用いた。
　その結果、実施例１で得られた錠剤では、水難溶性有効成分であるロピナビル及びリトナビルの結晶に由来する由来する明確ピークは現れず、ハローパターンを示すことから、ロピナビル及びリトナビルは非晶質体であることが確認された。
　なお、後述する実施例２～２５及び比較例１～４で得られた錠剤についても同様の確認を行った結果、いずれも、錠剤中に水難溶性有効成分の非晶質体の存在が確認された。
＜実施例２～実施例４、比較例１＞
　実施例１において、造粒物調製工程において用いた制酸剤の量（即ち、処方比率）及び種類をそれぞれ表４に記載の通りに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表４に合わせて示す。
＜実施例５～実施例９、比較例２＞
　実施例１において、噴霧乾燥工程において用いた酸性高分子化合物を変え、且つ、造粒物調製工程において用いた制酸剤の量（即ち、処方比率）及び種類を、適宜、表５に記載の通りに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表５に合わせて示す。
＜実施例１０～実施例１２＞
　実施例１において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの市販品の種類を表６に記載の通りに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表６に合わせて示す。
＜実施例１３～実施例２０＞
　実施例１において、Ｄ－マンニトールを表７に記載の通りの賦形剤に適宜変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表７に合わせて示す。
　ここで、表７中の実施例１３は、表６に記載の実施例１０と同じものである。
＜実施例２１～実施例２４＞
　実施例１において、酸性高分子化合物の種類を表８に記載の通りの適宜変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表８に合わせて示す。
　ここで、表８中の実施例２１は、表７に記載の実施例１３及び表６に記載の実施例１０と同じものであり、表８中の実施例２２は、表７に記載の実施例１７と同じものである。
＜比較例３～比較例４＞
　実施例１において、制酸剤を表９に記載の通りのｐＨ調整剤に適宜変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表９に合わせて示す。
＜実施例２５＞
　実施例１において、表１０に記載のように、噴霧乾燥工程においてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５０質量部用い、また、乾式造粒物調製工程においてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを５０質量部用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、オーバル型の錠剤を得た。
　また、得られた錠剤について、実施例１と同様にして溶出性試験を行い、水難溶性有効成分の溶出率を求めた。
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　上記表４～表１０中、「－」は、項目に該当する成分が含まれていないことを意味する。
　表４～表１０中に記載の各成分の詳細を以下に示す。
－水難溶性有効成分－
・ロピナビル：ロピナビル　シグマアルドリッチ社
・リトナビル：リトナビル　シグマアルドリッチ社
－酸性高分子化合物－
・ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＧ　信越化学工業（株）
・カルボキシメチルエチルセルロース：ＣＭＥＣ（登録商標）　フロイント産業（株）
・ヒプロメロースフタル酸エステル：ＨＰＭＣＰ（登録商標）　信越化学工業（株）
・酢酸フタル酸セルロース：ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）　ＦＭＣ社
・メタクリル酸コポリマーＬ：オイドラギット　Ｌ１００、エボニック社
－制酸剤－
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　ＵＦＬ２：ノイシリン　ＵＦＬ２（富士化学工業（株）
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　ＵＳ２：ノイシリン　ＵＳ２（富士化学工業（株）
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　ＦＬ２：ノイシリン　ＦＬ２（富士化学工業（株）
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：日本薬局方　乾燥水酸化アルミニウムゲル　ＦＭ　協和化学工業（株）
－ｐＨ調整剤－
・メグルミン：メグルミン　富士フイルム和光純薬（株）
・アルギニン粉砕品：Ｌ－アルギニン　富士フイルム和光純薬（株）の粉砕物
－崩壊剤－
・デンプングリコール酸ナトリウム：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社
－賦形剤－
・Ｄ－マンニトール：パーテック（登録商標）　Ｍ１００　メルク社
・乳糖水和物：ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）　１１ＳＤ　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社
・軽質無水ケイ酸・結晶セルロース：ＰＲＯＳＯＬＶ　ＳＭＣＣ　９０　ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ社
－滑沢剤－
・フマル酸ステアリルナトリウム：ＰＲＵＶ　ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ社
　前記した表４～表１０の結果より、実施例の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビルの溶出率（２４０分後）が高いことが分かった。
　一方で、実施例の医薬組成物における、ロピナビル及びリトナビルの３０分後の溶出率は、いずれも５％以下であった。以上のことから、実施例の医薬組成物は、胃内を模した系ではロピナビル及びリトナビルがほとんど溶出せず、小腸内を模した系においてロピナビル及びリトナビルが溶出していることが分かる。
　２０１９年１２月１４日に出願された日本出願２０１８－２３４６８９の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (18)

  1. 　水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体の外側に存在する制酸剤と、を含み、
    　制酸剤の含有量が、酸性高分子化合物１００質量部に対して１０質量部～１００質量部である、医薬組成物。
  2. 　前記医薬用有効成分が、ロピナビル、リトナビル、エトラビリン、テラプレビル、レジパスビル、イバカフトール、ルマカフトール、デラマニド、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ベムラフェニブ、エンザルタミド、フェノフィブレート、パリタプレビル、及びニロチニブからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記医薬用有効成分が、ロピナビル及びリトナビルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記酸性高分子化合物が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセテートフタル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　前記酸性高分子化合物が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記酸性高分子化合物の含有量が、前記医薬用有効成分１００質量部に対して１０質量部～１０００質量部である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記制酸剤が、日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力が５０ｍＬ以上である制酸剤である、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　前記制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び合成ヒドロタルサイトからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　前記制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　前記制酸剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　錠剤である、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 　医薬組成物の１回当たりの投与量中の前記医薬用有効成分の含有量が５０ｍｇ以上である、請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の医薬用有効成分の非晶質体、及び、酸性高分子化合物を含む非晶質固体分散体と、制酸剤と、を混合して混合粉末を調製する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
  14. 　前記非晶質固体分散体が、
    　前記医薬用有効成分と、前記酸性高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程と、
    　前記溶液を噴霧乾燥する工程と、
    　を経て調製される、請求項１３に記載の医薬組成物の製造方法。
  15. 　前記混合粉末を造粒して造粒物を調製する工程を更に含む請求項１３又は請求項１４に記載の医薬組成物の製造方法。
  16. 　前記造粒が乾式造粒である、請求項１５に記載の医薬組成物の製造方法。
  17. 　前記混合粉末を圧縮して錠剤を形成する工程を更に含む請求項１３又は請求項１４に記載の医薬組成物の製造方法。
  18. 　前記造粒物を圧縮して錠剤を形成する工程を更に含む請求項１５又は請求項１６に記載の医薬組成物の製造方法。
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