WO2024024938A1 - デラマニド含有固体分散体 - Google Patents

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WO2024024938A1
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solid dispersion
dispersion according
range
mass ratio
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淳一 川▲崎▼
篤哉 中村
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大塚製薬株式会社
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Definitions

  • the present invention relates to a solid dispersion containing delamanid, a method for producing the solid dispersion, and the like.
  • all documents described in this specification are incorporated herein by reference.
  • Delamanid has the following formula: (2R)-2-methyl-6-nitro-2-[(4- ⁇ 4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl ⁇ phenoxy)methyl]-2, 3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole. Delamanid has excellent bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis, multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis, and atypical acid-fast bacteria (Patent Document 1). Moreover, delamanid is known as a poorly water-soluble compound with low solubility in water, and studies have been made to improve solubility and oral absorption (Patent Documents 2 and 3).
  • Solubilization methods to improve the solubility of poorly water-soluble compounds include microparticulation (nanoparticles), metastable forms (crystalline polymorphs), salts, cocrystals, amorphous forms, surfactants, oils, etc.
  • a variety of techniques have been used, including solubilization.
  • the amorphous form is a highly practical formulation technology, and one approach to improving the instability of the amorphous form is solid dispersion technology in which it is complexed with a carrier such as a polymer.
  • a solid dispersion is a "dispersion of one or more active ingredients in a solid, inert carrier or matrix thereof.”
  • Methods for producing solid dispersions include coprecipitation, spray drying, heated melt extrusion, and other methods.
  • Hot melt extrusion is a continuous process (easily scaled up), a solvent-free method (useful from an environmental and cost perspective as no solvent treatment is required and no solvent residue), and different drug delivery systems. (including granules, pellets, sustained release tablets, suppositories, stents, ophthalmic inserts, and transdermal and transmucosal delivery systems).
  • process parameters in HME depend on thermodynamic and rheological properties, high processing temperatures are generally required, and there is a risk of thermal deterioration of the drug. There are issues such as the concern that crystalline drugs may remain if the concentration is lowered.
  • Delamanide is a compound with poor thermal stability (melting point: approximately 195°C (decomposition)), and as its melting point and decomposition point are close to each other, decomposition products are generated in HME, which requires high-temperature treatment, and its production is considered difficult. .
  • One object of the present invention is to provide a solid dispersion containing delamanid, a method for producing the solid dispersion, a pharmaceutical composition containing the solid dispersion, and an oral solid preparation.
  • the present invention includes, for example, the subject matter described in the following sections.
  • Item 1. A solid dispersion containing the following components (a), (b), and (c).
  • (a) Delamanide (b) At least one member selected from the group consisting of polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (c) Hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropylmethylcellulose acetate At least one species selected from the group consisting of succinate2.
  • Item 2. The solid dispersion according to Item 1, wherein the mass ratio of component (a) to component (b) is within the range of 1:1 to 1:20.
  • Item 3. Item 3.
  • component (b) comprises a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
  • Item 11 The solid dispersion according to any one of Items 1 to 10, wherein component (c) comprises hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
  • Item 12. Item 12. The solid dispersion according to any one of Items 1 to 11, wherein component (b) comprises a polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer and component (c) comprises hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
  • Item 13 13.
  • An oral solid preparation comprising the solid dispersion according to any one of Items 1 to 16.
  • Item 19. The oral solid preparation according to item 18, which is a tablet or capsule.
  • Section 20. Item 17.
  • Section 21. Item 17.
  • Section 22. Item 17.
  • Section 24. 13 The solid dispersion according to item 9, 11, or 12, wherein the mass ratio of component (a), component (b), and component (c) is about 1:4:3.
  • Section 25. 14 The solid dispersion according to item 10, 11, or 13, wherein the mass ratio of component (a), component (b), and component (c) is about 1:2:2.
  • the solid dispersion containing delamanide included in the present invention has excellent solubility and the like. Further, according to the method for producing a delamanide solid dispersion included in the present invention, it is possible to produce the solid dispersion with less burden on the environment and at low cost.
  • FIG. 1 is a graph showing the change in serum concentration over time after administering a capsule containing the solid dispersion of Example C to a dog.
  • the solid dispersion included in the present invention includes (a) delamanid, (b) polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer and vinylpyrrolidone. - at least one selected from the group consisting of vinyl acetate copolymers, and (c) at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate.
  • delamanid is preferably in microcrystalline or amorphous form. Specifically, it is preferable that no crystalline peak exists in the powder X-ray diffraction pattern. Powder X-ray diffraction can be measured according to "General Test Methods 2.58 Powder X-ray Diffraction Measurement Method" of the Japanese Pharmacopoeia (18th revision), and may be measured, for example, under the following conditions.
  • Measuring device X'Pert PRO MPD (Spectris Co., Ltd.)
  • Optical system Concentrated optical system (transmission method) Goniometer radius: 240 mm Tube voltage, tube current: 45 kV, 40 mA Incident side slit: solar slit, solar 0.04 rad Divergence slit 1/2 deg
  • Light receiving side slit Solar slit large solar 0.04 rad Anti-scatter slit 5.5 mm Measurement range: 2 ⁇ 3 ⁇ 40 deg Operation speed: 1.11 deg/sec.
  • Sampling interval 0.02 deg/step Wobbled scan: Step count 5, step size 0.02 deg
  • Delamanid can be produced by a conventional method, for example, the method described in JP-A No. 2004-149527, US Patent Application Publication No. 2006/094767, and the like.
  • Component (b) The present inventors have discovered that by combining component (a) and component (b), the two components become compatible, making heating melt-kneading possible, ensuring fluidity in the melt-kneading machine, and solid dispersion. It has been found that a solid dispersion can be obtained which can realize good manufacturability and has a solubility higher than that of delamanide drug substance (jet mill pulverized product).
  • the polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer contains at least one polyvinylcaprolactam block and at least one polyvinyl acetate block. , at least one polyethylene glycol block.
  • the polyethylene glycol can be, for example, PEG6000.
  • the ratio of polyvinylcaprolactam blocks/polyvinyl acetate blocks/polyethylene glycol blocks may be, for example, about 57/30/13.
  • component (b1) has the following formula: (In the formula, l, m, and n are each independently an integer of 1 or more.) It may also be a copolymer represented by
  • the average molecular weight of component (b1) may be, for example, 10,000 g/mol or more, 50,000 g/mol or more, or 90,000 g/mol or more.
  • the average molecular weight of component (b1) can be, for example, 1,000,000 g/mol or less, 500,000 g/mol or less, 200,000 g/mol or less, or 140,000 g/mol or less.
  • the average molecular weight of component (b1) may be within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example within the range of 10,000 to 1,000,000 g/mol, preferably within the range of 90,000 to 140,000 g/mol.
  • component (b1) preferably comprises SoluplusTM from BASF.
  • the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (hereinafter sometimes referred to as component (b2)) is a polymer of at least vinylpyrrolidone (usually 1-vinyl-2-pyrrolidone) and vinyl acetate.
  • the copolymerization ratio (mass ratio) of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate is, for example, within the range of 1:9 to 9:1, within the range of 2:8 to 8:2, or within the range of 3:7 to 7:3. It can be within.
  • the copolymerization ratio (mass ratio) of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate may be, for example, within the range of 4:6 to 8:2, or within the range of 5:5 to 7:3.
  • Component (b2) is not particularly limited in the arrangement of monomers, and may be any of random copolymers, alternating copolymers, block copolymers, and graft copolymers. In one embodiment, component (b2) is preferably a random copolymer.
  • the average molecular weight of component (b2) may be, for example, 10000 g/mol or more, 20000 g/mol or more, 30000 g/mol or more, 40000 g/mol or more, or 45000 g/mol or more.
  • the average molecular weight of component (b2) can be, for example, 1000000 g/mol or less, 500000 g/mol or less, 100000 g/mol or less, or 70000 g/mol or less.
  • the average molecular weight of component (b2) may be within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example within the range of 10,000 to 1,000,000 g/mol, preferably within the range of 45,000 to 70,000 g/mol.
  • component (b2) preferably comprises a copolypidone, for example KollidonTM VA64 from BASF.
  • component (b) preferably includes component (b1). In another embodiment, component (b) preferably comprises component (b2). In yet another embodiment, component (b) is preferably a combination of components (b1) and (b2). In this combination, the mass ratio of component (b1) to component (b2) is not particularly limited, but is, for example, in the range of 0.5:1 to 10:1, preferably in the range of 1:1 to 6:1. It is within.
  • Component (c) The present inventors have discovered that by further combining components (a) and (b) with component (c), a solid dispersion with even better solubility can be obtained.
  • hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (hereinafter sometimes referred to as component (c1)) is a polymer compound in which phthalic acid is half-ester bonded to hydroxypropyl cellulose.
  • Hydroxypropyl methylcellulose phthalate is preferably "hypromellose phthalate" described in the monograph (chemicals, etc.) of the Japanese Pharmacopoeia (18th revision).
  • Hydroxypropyl methylcellulose phthalate is commercially available, for example, from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. under the trade names HPMCP (trademark) HP-55, HP-55S, and HP-50. In the present invention, any of these commercially available products can be used.
  • the hydroxypropyl methylcellulose phthalate is preferably substituted with at least 21 to 35% by weight (eg, 21 to 27% by weight, or 27 to 35% by weight) of carboxybenzoyl groups at its hydroxyl groups.
  • the hydroxyl groups of the hydroxypropyl methylcellulose phthalate are preferably substituted with 18 to 24% by weight of methoxy groups, 5 to 10% by weight of hydroxypropoxy groups, and 21 to 35% by weight of carboxybenzoyl groups.
  • hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (hereinafter sometimes referred to as component (c2)) is a polymer compound in which acetic acid and succinic acid are ester-bonded to hydroxypropyl cellulose.
  • Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is preferably "hypromellose acetate succinate" described in the monograph (chemicals, etc.) of the Japanese Pharmacopoeia (18th revision). Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is commercially available, for example, from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. under the trade names Shin-Etsu AQOAT (trademark) AS-LF, AS-MF, and AS-HF.
  • Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate has its hydroxyl groups substituted with 20 to 26% by mass of methoxy groups, 5 to 10% by mass of hydroxypropoxy groups, 5 to 14% by mass of acetyl groups, and 4 to 18% by mass of succinoyl groups. is preferred.
  • component (c) preferably includes component (c1) (for example, component (c1) alone or a combination of component (c1) and component (c2)).
  • the content of component (a) may be, for example, 1% by mass or more, 5% by mass or more, or 10% by mass or more.
  • the content of component (a) may be, for example, 30% by weight or less, 25% by weight or less, or 20% by weight or less.
  • the content of component (a) may be, for example, within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example, within the range of 1 to 30% by mass.
  • the mass ratio of component (a) and component (b) is not particularly limited.
  • the mass ratio of component (a) and component (b) may be less than 1:1 (for example, within the range of 1:0.1 to 1:0.9), but is usually 1:1 or more (
  • the ratio of component (b)/component (a) is 1/1 or more), preferably 1:1.5 or more, more preferably 1:2 or more.
  • the mass ratio of component (a) and component (b) is, for example, 1:20 or less (meaning that component (b)/component (a) is 20/1 or less), 1:15 or less, 1 :10 or less, 1:8 or less, or 1:5 or less.
  • the mass ratio of component (a) and component (b) is within the range of any combination of the above lower limit and the above upper limit, for example, within the range of 1:1 to 1:20, preferably 1:1 to 1: 8, more preferably within the range of 1:1 to 1:5, still more preferably within the range of 1:2 to 1:5, even more preferably within the range of 1:2 to 1:4, Or about 1:2 or about 1:4.
  • component (b) contains component (b1)
  • the mass ratio of component (a) to component (b) is preferably about 1:4
  • component (b) contains component (b2) Preferably, the mass ratio of component (a) to component (b) is about 1:2.
  • the mass ratio of component (a) to component (c) may be less than 1:1 (for example, within the range of 1:0.1 to 1:0.9), but is usually 1:1 or more (
  • the ratio of component (c)/component (a) is 1/1 or more), preferably 1:1.5 or more, more preferably 1:2 or more.
  • the mass ratio of component (a) and component (c) is, for example, 1:10 or less (meaning that component (c)/component (a) is 10/1 or less), 1:8 or less, or
  • the ratio may be 1:5 or less.
  • the mass ratio of component (a) to component (c) is within the range of any combination of the above lower limit and the above upper limit, for example, within the range of 1:1 to 1:10, preferably 1:1 to 1: 8, more preferably within the range of 1:1 to 1:5, still more preferably within the range of 1:1 to 1:4, even more preferably within the range of 1:2 to 1:4.
  • the ratio is particularly preferably about 1:2 or about 1:3.
  • the mass ratio of component (a) to component (c) is preferably about 1:3, and when component (b) contains component (b2), Preferably, the mass ratio of component (a) to component (c) is about 1:2.
  • the mass ratio of component (a) to component (b) to component (c) is preferably in the range of 1:1 to 8:1 to 8, more preferably 1:1 to 5. : within the range of 1 to 5, more preferably within the range of 1:1.5 to 5:1.5 to 5, even more preferably within the range of 1:2 to 4:2 to 4, or The ratio is about 1:2:2 or about 1:4:3.
  • component (b) contains component (b1)
  • the mass ratio of component (a), component (b), and component (c) is preferably about 1:4:3
  • component (b) contains component (b1).
  • the mass ratio of component (a), component (b), and component (c) is preferably about 1:2:2.
  • the solid dispersion of the present invention may further contain other components.
  • Other components include, for example, antioxidants, pH-independent water-soluble polymer compounds other than component (b), plasticizers, and the like.
  • Other components can be used alone or in combination of two or more.
  • antioxidants include vitamin E, dibutylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, soybean lecithin, ascorbyl palmitate, cysteine hydrochloride, ascorbic acid, citric acid, erythorbic acid, sodium nitrite, sodium sulfite, sodium thioglycolate, Examples include sodium thiomalate.
  • the antioxidant preferably comprises vitamin E, and comprises vitamin E and dibutylhydroxytoluene (e.g., the weight ratio of vitamin E to dibutylhydroxytoluene is from 15:1 to 1:1). is also preferable. According to this embodiment, it is possible to suppress the generation of decomposition products during storage (particularly during storage at a high temperature such as about 60° C.).
  • vitamin E examples include d- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol succinate, dl- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol acetate, and dl succinate.
  • - contains natural and synthetic vitamin E such as ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate, and dl- ⁇ -tocopherol nicotinate.
  • Preferred vitamin E is dl- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol succinate and dl- ⁇ -tocopherol nicotinate, and a more preferred vitamin E is dl- ⁇ -tocopherol.
  • the amount of the antioxidant (for example, vitamin E) added to the solid dispersion of the present invention is usually 0.001 part by mass or more, preferably 0.01 part by mass or more, more preferably 0.01 part by mass or more, per 1 part by mass of delamanide. is 0.03 parts by mass or more.
  • the amount of the antioxidant (for example, vitamin E) is usually 1 part by mass or less, preferably 0.8 part by mass or less, more preferably 0.5 part by mass or less, per 1 part by mass of delamanide.
  • the amount of the antioxidant is within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example, usually within the range of 0.001 to 1 part by mass per 1 part by mass of delamanide, It is preferably within the range of 0.01 to 0.8 parts by weight, more preferably within the range of 0.03 to 0.5 parts by weight.
  • pH-independent water-soluble polymer compounds other than component (b) include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and cyclodextrin.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, castor oil, propylene glycol, polysorbate, and the like.
  • component (b) can also be blended into the solid dispersion in the same amount as the antioxidant.
  • component (b) such as a pH-independent water-soluble polymer compound and a plasticizer, can also be blended into the solid dispersion in the same amount as the antioxidant.
  • the solid dispersion of the present invention preferably does not contain xylitol, more preferably does not contain xylitol, sorbitol, and mannitol, and even more preferably does not contain sugar alcohols.
  • the solid dispersion of the present invention preferably does not contain a poloxamer (a block copolymer consisting of a polyoxypropylene chain and two polyoxyethylene chains sandwiching it).
  • a poloxamer a block copolymer consisting of a polyoxypropylene chain and two polyoxyethylene chains sandwiching it.
  • the solid dispersion of the present invention preferably does not contain xylitol, sorbitol, mannitol, and poloxamer.
  • the solid dispersion of the present invention is preferably a heated melt extrudate or a pulverized product thereof, and is preferably produced by the production method described below.
  • the pulverized material is usually a particle, and is sometimes called a solid dispersion particle, a molten granule, or the like.
  • the size of the pulverized product is not particularly limited, but is, for example, a size that passes through a sieve with an opening of 500 ⁇ m (30 mesh) or 425 ⁇ m (36 mesh), preferably a size of 355 ⁇ m (42 mesh).
  • the particle size may be adjusted using any two types of sieves among the sieves described above, and the size of the pulverized product is, for example, 25 to 500 ⁇ m, preferably 53 to 150 ⁇ m, and more preferably 75 to 106 ⁇ m.
  • the method for producing a solid dispersion included in the present invention comprises a composition containing components (a), (b), and (c). It is preferable to include a step of hot melt extrusion (HME).
  • the composition may contain components other than components (a), (b), and (c), and may also contain "other components” described in the "solid dispersion” section above.
  • HME is typically a method characterized by uniformly mixing raw materials, heating and melting, extruding, and then cooling, using commonly used methods and equipment (e.g., a stirrer with a heat source, a kneader, etc.).
  • an extruder having a screw in a barrel (cylinder) for example, a single-screw extruder, a twin-screw extruder, a twin-screw extruder, etc.
  • a twin-screw extruder is preferred.
  • An extruder consists of a hopper (the input structure), a motor (which controls the rotation of the screw), a screw (the primary power source for shearing and moving the material), a barrel (which houses the screw and provides temperature control), and a die. (exit) (controls the shape and size of the extrudate).
  • Raw materials are introduced from the hopper of the extruder into the device maintained at an appropriate heating and melting temperature, and by rotating the screw, the solid materials of the raw materials are melted and uniformly kneaded.
  • the raw materials can be preliminarily mixed before being introduced into the apparatus, if necessary.
  • Conditions such as pressure, temperature, powder supply rate, die diameter, screw shape, screw rotation speed, etc. in the manufacturing method of the present invention vary depending on the extruder model, etc., but they must be adjusted so that the temperature is below the decomposition temperature of the raw material. It is preferable to combine them.
  • the heating temperature needs to be set appropriately in view of stability issues such as decomposition and denaturation of raw materials.
  • the heating temperature is preferably 190°C or lower, more preferably 185°C or lower, even more preferably 180°C or lower.
  • the heating temperature is usually 150°C or higher, preferably 155°C or higher, and more preferably 160°C or higher.
  • the heating temperature may be within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example, within the range of 150 to 190°C, preferably within the range of 160 to 190°C.
  • the screw rotation speed is preferably 10 rpm or more, more preferably 15 rpm or more, and still more preferably 20 rpm or more.
  • the screw rotation speed is preferably 250 rpm or less, more preferably 200 rpm or less, still more preferably 150 rpm or less, even more preferably 100 rpm or less.
  • the screw rotation speed may be within the range of any combination of the lower limit and the upper limit, for example, 20 to 250 rpm.
  • a preferred method for producing the solid dispersion of the present invention includes a step of preparing a composition (mixture) by mixing component (a), component (b), component (c), and optionally an additive; It includes a step of heating and melt extruding.
  • the composition is preferably supplied to a twin-screw extruder and processed at a screw rotation speed of 20 to 250 rpm and a processing temperature of 160 to 190°C.
  • the method for producing a solid dispersion of the present invention further includes a step of pulverizing the heated melt extrudate.
  • Solid dispersion particles having an arbitrary particle size can be easily obtained by pulverization using a suitable pulverizer, and can be used as they are as powders, fine granules, granules, etc.
  • Pharmaceutical compositions or oral solid preparations, etc. containing the solid dispersion of the present invention are prepared by adding appropriate pharmaceutical formulation components (additives) to the solid dispersion (or solid dispersion particles) of the present invention and forming the formulation. It can also be made into an oral formulation.
  • the pharmaceutical composition included in the present invention contains the above solid dispersion.
  • the amount of the solid dispersion described above in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but may be, for example, within the range of 50 to 90% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain other active ingredients and/or additives in addition to the solid dispersion described above.
  • the additives are no particular limitations on the additives as long as they are pharmaceutically acceptable, such as excipients, disintegrants, binders, flow agents, lubricants, preservatives, stabilizers, and isotonic agents.
  • additives can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of other active ingredients and/or additives in the pharmaceutical composition of the invention is not particularly limited, but may be, for example, within the range of 10 to 50% by weight.
  • excipients include lactose, anhydrous lactose, refined white sugar, white sugar, D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, erythritol, dextrin, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate. etc.
  • disintegrant examples include sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, partially pregelatinized starch, and the like. It will be done.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, syrup, starch syrup, and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, calcium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrated silicon dioxide, calcium stearate, magnesium aluminate metasilicate, and talc.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, magnesium silicate, magnesium oxide, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, stearyl sodium fumarate, and the like.
  • coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polysorbate, macrogol, and talc.
  • coloring agent examples include yellow iron sesquioxide, brown iron oxide, iron sesquioxide, titanium oxide, food blue No. 1, food red No. 2, food red No. 3, food yellow No. 4, and the like.
  • suspending agent examples include polysorbate, polyethylene glycol, gum arabic, glycerin, sucrose fatty acid ester, gelatin, and the like.
  • sweeteners examples include aspartame, sucralose, saccharin, sodium saccharin, starch syrup, and fructose.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • it can be preferably used in the form of solid (granules, tablets, capsules, etc.), pellets, or liquid (suspension, etc.).
  • the above-mentioned solid dispersion and, if necessary, additives can be filled into capsules and used as capsules.
  • the solid dispersion described above and, if necessary, additives may be mixed and compressed to form a tablet.
  • the solid dispersion described above can also be used as a suspension by dispersing it in water.
  • the oral preparation included in the present invention contains the above solid dispersion.
  • the amount of the above-mentioned solid dispersion in the oral preparation of the present invention is not particularly limited, but may be, for example, within the range of 50 to 90% by weight.
  • the oral preparation of the present invention may further contain other active ingredients and/or additives.
  • the additive those exemplified as the "additive” described in the "Pharmaceutical composition” section above can be used.
  • the amount of other active ingredients and/or additives in the oral preparation of the present invention is not particularly limited, but may be, for example, within the range of 10 to 50% by weight.
  • oral preparations of the present invention include oral solid preparations such as tablets, capsules, powders, and granules.
  • the oral formulation of the invention is preferably a tablet or capsule. Tablets include, for example, plain tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, caplet tablets, and chewable tablets.
  • Examples A1 to A11 Delamanid (hammer milled product, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus (trademark), BASF), and hypromellose phthalate (HPMCP (trademark) HP -50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and, in some cases, dl- ⁇ -tocopherol (a type of vitamin E, so hereinafter referred to as VE) (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), in some cases.
  • VE dl- ⁇ -tocopherol
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • This molded body was cooled to room temperature, pulverized using a pulverizer (tablet pulverizer HTF-35, Daido Kako Co., Ltd.), and passed through a 53 ⁇ m sieve to obtain particles (solid dispersion particles).
  • a pulverizer tablet pulverizer HTF-35, Daido Kako Co., Ltd.
  • Example A12 Particles were prepared in the same manner as in Example A11, except that hydroxypropyl methylcellulose phthalate was changed to hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu AQOATTM AS-LF, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Created.
  • Example A4 When the same procedure as in Example A1 was performed except that the polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer and dl- ⁇ -tocopherol were not added, delamanide was decomposed during the molding process and a molded article was not produced. could not.
  • Examples B1 to B5 Delamanid (hammer milled product, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (Kollidon (trademark) VA64, BASF), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP (trademark) HP-50, Shin-Etsu Chemical) Kogyo Co., Ltd.) and dl- ⁇ -tocopherol (VE) (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the amounts shown in Table 5 were placed in a polyethylene bag and mixed for several minutes.
  • Kollidon trademark
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • VE dl- ⁇ -tocopherol
  • This mixed powder was mixed using a twin-screw extruder (Pharma 11 twin-screw extruder, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) equipped with a die with a diameter of 1 mm ⁇ , and the barrel temperature of the kneading section was set at 160 to 170°C. Then, molding was performed at an extrusion speed of 40 rpm to obtain a rod-shaped molded product.
  • This molded body was cooled to room temperature, pulverized using a pulverizer (tablet pulverizer HTF-35, Daido Kako Co., Ltd.), and passed through a 53 ⁇ m sieve to obtain particles (solid dispersion particles).
  • Example C 40 g of delamanid (hammer mill product, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), 160 g of polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus (trademark), BASF), and hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP (trademark) HP -50 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 9.6 g of dl- ⁇ -tocopherol (VE) (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were placed in a polyethylene bag and mixed for several minutes.
  • delamanid hammer mill product, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • 160 g polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer
  • HP -50 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • VE dl- ⁇ -tocopherol
  • This mixed powder was mixed using a twin-screw extruder (Pharma 11 twin-screw extruder, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) equipped with a die with a diameter of 1 mm ⁇ , and the barrel temperature of the kneading section was set at 180°C. Molding treatment was performed at an extrusion speed of 40 rpm to obtain a rod-shaped molded body. This molded body was cooled to room temperature, pulverized using a pulverizer (tablet pulverizer HTF-35, Daido Kako Co., Ltd.), and passed through a 53 ⁇ m sieve to obtain particles (solid dispersion particles).
  • a twin-screw extruder Pulharma 11 twin-screw extruder, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.
  • Molding treatment was performed at an extrusion speed of 40 rpm to obtain a rod-shaped molded body.
  • This molded body was cooled to room temperature, pulverized
  • Test Example 1 (Solubility)
  • Method 1 or 2 The solubility of the particles of Examples A1 to A12 and Comparative Examples A1 to A3 was investigated using Method 1 or 2 below.
  • Method 1 100 mL of a 0.3% by mass aqueous sodium lauryl sulfate solution was placed in a 100 mL beaker and stirred with a magnetic stirrer (rotation speed: 500 rpm).
  • a magnetic stirrer rotating speed: 500 rpm
  • particles of Examples and Comparative Examples were weighed out in an agate mortar so that the amount of delamanid was 5 mg, and several mL of the test solution in the beaker was added. After dispersing for about 1 minute, the dispersion was poured into a beaker.
  • Method 2 A sample solution was prepared in the same manner as Method 1, except that a 0.1% by mass sodium lauryl sulfate aqueous solution was used as the test liquid, and the absorbance at a wavelength of 335 nm was measured.
  • Table 5 shows the solubility results of the particles of Examples B1 to B5.
  • Example 2 Purity of delamanid
  • the particles obtained in Examples A8 to A10 were placed in a glass container, the outer layer was sealed with an aluminum bag, and the particles were stored for two weeks in an environment of 60° C.
  • the purity of delamanid was examined using the particles as samples.
  • the purity of delamanide was determined by connecting a column (ACQUITY UPLC (trademark) BEH C18, Nippon Waters Co., Ltd.) to a UPLC (ultra high performance liquid chromatography, ACQUITY UPLC/TUV system, Nippon Waters Co., Ltd.), using a sample cooler 15.
  • the column oven was set at 40°C and the detector was set at a measurement wavelength of 254 nm.
  • the obtained blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to obtain serum.
  • the concentration of delamanide in this serum was measured by LC-MS. The results are shown in Figure 1.
  • each component other than magnesium stearate was mixed in a polyethylene bag, and then magnesium stearate was added and further mixed.
  • the mixed powder was compressed into tablets using a rotary tablet press (Clean Press, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) equipped with a caplet (18.0 x 10.8 mm) mortar at a compression pressure of 20 kN, and each tablet contained 100 mg of delamanide.
  • a caplet containing the following was prepared.
  • caplet tablets of Formulation Examples 5, 7, and 16 were coated with a film coating solution in which hydroxypropyl methylcellulose, PEG 6000, titanium oxide, talc, and yellow iron sesquioxide of the formulation shown in Table 9 were dissolved and suspended in purified water. Caplets were sprayed in a machine (Powrec Coater PRC-GTX mini, Powrec Co., Ltd.) to prepare film-coated tablets.

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Abstract

下記の成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む固体分散体が開示される。 （ａ）デラマニド （ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及びビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種 （ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種

Description

デラマニド含有固体分散体
　本発明は、デラマニドを含有する固体分散体、及び当該固体分散体の製造方法等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献は参照により本明細書に組み込まれる。
　デラマニドは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される、（２Ｒ）－２－メチル－６－ニトロ－２－［（４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピぺリジン－１－イル｝フェノキシ）メチル］－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾールである。デラマニドは、結核菌、多剤耐性結核菌、及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有している（特許文献１）。また、デラマニドは、水に対する溶解性が低い難水溶性化合物として知られており、溶解性を改善し、経口吸収性を改善する検討がなされている（特許文献２及び３）。
特開２００４－１４９５２７号公報 国際公開第２００７／０１３４７７号 国際公開第２０１９／２４０１０４号
　難水溶性化合物の溶解性を改善するための可溶化手法として、微粒子化（ナノ粒子化）、準安定形（結晶多形）、塩、共結晶、非晶質、界面活性剤や油等を用いた可溶化等の様々な手法が利用されている。中でも、非晶質形態は実用性の高い製剤技術であり、非晶質形態の不安定性を改善するアプローチとして、ポリマーなどの担体と複合化させる固体分散体技術がある。固体分散体は、「固体状態で不活性な担体またはそのマトリックス中に、１種又はそれ以上の活性成分が分散したもの」である。固体分散体の製法としては、共沈法、噴霧乾燥法、加熱溶融押出法などの方法がある。加熱溶融押出法（Ｈｏｔ　Ｍｅｌｔ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ、ＨＭＥ）は、連続プロセス（スケールアップが容易）、無溶媒法（溶媒の処理が不要、溶媒の残留が無いなど環境・コスト面で有用）、異なる薬物送達システム（顆粒、ペレット、徐放性錠剤、座薬、ステント、眼科用インサート、並びに経皮及び経粘膜送達システムを含む）に適用可能などの多くの利点を有している。しかし、ＨＭＥにおけるプロセスパラメーターは、熱力学的及びレオロジー特性に依存していることから一般的に高い処理温度が必要となり、薬物の熱劣化が生じるリスクがあること、そのリスクを抑えるために処理温度を下げると結晶性薬物の残留が懸念されることなどの課題がある。デラマニドは熱安定性の悪い（融点：約１９５℃（分解））化合物であり、融点と分解点が近いため、高温処理が必要なＨＭＥでは分解物が生成し、製造は困難であると考えられる。
　本発明は、デラマニドを含む固体分散体、当該固体分散体を製造する方法、当該固体分散体を含む医薬組成物及び経口固形製剤を提供することが１つの課題である。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、デラマニドと特定のビニル系ポリマーと特定のセルロース化合物とを組み合わせることにより、溶解性等に優れた固体分散体が得られることを見出した。本発明者らは、当該知見に基づいて更に検討を重ねて、本発明を完成させた。
　本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
　下記の成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む固体分散体。
（ａ）デラマニド
（ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及びビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種
項２．
　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：２０の範囲内である、項１に記載の固体分散体。
項３．
　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：８の範囲内である、項１又は２に記載の固体分散体。
項４．
　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、項１～３のいずれかに記載の固体分散体。
項５．
　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：１０の範囲内である、項１～４のいずれかに記載の固体分散体。
項６．
　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：８の範囲内である、項１～５のいずれかに記載の固体分散体。
項７．
　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、項１～６のいずれかに記載の固体分散体。
項８．
　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：５の範囲内であり、成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、項１～７のいずれかに記載の固体分散体。
項９．
　成分（ｂ）がポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む、項１～８のいずれかに記載の固体分散体。
項１０．
　成分（ｂ）がビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体を含む、項１～９のいずれかに記載の固体分散体。
項１１．
　成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、項１～１０のいずれかに記載の固体分散体。
項１２．
　成分（ｂ）がポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含み、成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、項１～１１のいずれかに記載の固体分散体。
項１３．
　成分（ｂ）がビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体を含み、成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、項１～１２のいずれかに記載の固体分散体。
項１４．
　ビタミンＥを更に含む、項１～１３のいずれかに記載の固体分散体。
項１５．
　ビタミンＥがｄｌ－α－トコフェロールである、項１４に記載の固体分散体。
項１６．
　加熱溶融押出物又はその粉砕物である、項１～１５のいずれかに記載の固体分散体。
項１７．
　項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を含む医薬組成物。
項１８．
　項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を含む経口固形製剤。
項１９．
　錠剤又はカプセル剤である、項１８に記載の経口固形製剤。
項２０．
　成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む組成物を加熱溶融押出する工程を含む、項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
項２１．
　キシリトールを含まない、項１～１６のいずれかに記載の固体分散体。
項２２．
　糖アルコールを含まない、項１～１６のいずれかに記載の固体分散体。
項２３．
　キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びポロキサマーを含まない、項１～１６のいずれかに記載の固体分散体。
項２４．
　成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）との質量比が、約１：４：３である、項９、１１、又は１２に記載の固体分散体。
項２５．
　成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）との質量比が、約１：２：２である、項１０、１１、又は１３に記載の固体分散体。
　本発明に包含されるデラマニドを含む固体分散体は、溶解性等に優れている。また、本発明に包含されるデラマニド固体分散体の製造方法によれば、環境への負荷が少なく安価な方法での製造が可能である。
図１は、実施例Ｃの固体分散体を含むカプセル剤をイヌに投与した後の血清中濃度の経時変化を示すグラフである。
　本明細書において、「約」とは、誤差、例えば、後に続く数値の±１０％以内、±５％以内、又は±１％以内の変動を包含することを意味する。
　本明細書において、「含む」とは、「実質的にからなる」及び「からなる」という概念を包含する。
　以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。
［固体分散体］
　本発明に包含される固体分散体（以下、本発明の固体分散体と表記することがある）は、（ａ）デラマニド、（ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及びビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種、並びに（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種を含む。
（成分（ａ））
　本発明の固体分散体において、デラマニドは、微結晶又は非晶質の形態であることが好ましい。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンにおいて結晶性ピークが存在しないことが好ましい。粉末Ｘ線回折は、日本薬局方（第十八改正）の「一般試験法 ２．５８ 粉末Ｘ線回折測定法」に従って測定することができ、例えば、下記の条件で測定してもよい。
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ（スペクトリス(株)）
光学系：集中光学系（透過法）
ゴニオメータ半径：２４０ ｍｍ
管電圧、管電流：４５ ｋＶ、４０ ｍＡ
入射側スリット：ソーラースリット、ソーラー０．０４ ｒａｄ
ダイバージェンススリット １／２ ｄｅｇ
受光側スリット：ソーラースリット ラージソーラー ０．０４ ｒａｄ
アンチスキャッタースリット ５．５ ｍｍ
測定範囲：２θ ３～４０ ｄｅｇ
操作速度：１．１１ ｄｅｇ／ｓｅｃ．
サンプリング間隔：０．０２ ｄｅｇ／ｓｔｅｐ
Ｗｏｂｂｌｅｄ ｓｃａｎ：ステップ回数５、ステップサイズ０．０２ ｄｅｇ
　デラマニドは、慣用の方法、例えば、特開２００４－１４９５２７号公報、米国特許出願公開２００６／０９４７６７号公報等に記載の方法により製造することができる。
（成分（ｂ））
　本発明者らは、成分（ａ）と成分（ｂ）とを組み合わせることにより、両成分の相溶が進み、加熱溶融混練が可能になり、溶融混練機内での流動性が確保され、固体分散体の良好な製造性を実現でき、デラマニド原薬（ジェットミル粉砕品）以上の溶解性を示す固体分散体が得られることを見出した。
　成分（ｂ）のうち、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（以下、成分（ｂ１）と表記することがある）は、少なくとも１つのポリビニルカプロラクタムブロックと、少なくとも１つのポリビニルアセテートブロックと、少なくとも１つのポリエチレングリコールブロックとを含む。前記ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ６０００であり得る。ポリビニルカプロラクタムブロック／ポリビニルアセテートブロック／ポリエチレングリコールブロックの比率は、例えば、約５７／３０／１３であってもよい。
　一実施形態において、成分（ｂ１）は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、ｌ、ｍ、及びｎは、それぞれ独立して、１以上の整数である。）
で表される共重合体であってもよい。
　成分（ｂ１）の平均分子量は、例えば、１００００ｇ／ｍｏｌ以上、５００００ｇ／ｍｏｌ以上、又は９００００ｇ／ｍｏｌ以上であり得る。成分（ｂ１）の平均分子量は、例えば、１００００００ｇ／ｍｏｌ以下、５０００００ｇ／ｍｏｌ以下、２０００００ｇ／ｍｏｌ以下、又は１４００００ｇ／ｍｏｌ以下であり得る。成分（ｂ１）の平均分子量は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１００００～１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内、好ましくは９００００～１４００００ｇ／ｍｏｌの範囲内であり得る。
　一実施形態において、成分（ｂ１）は、ＢＡＳＦ社のＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）を含むことが好ましい。
　成分（ｂ）のうち、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（以下、成分（ｂ２）と表記することがある）は、少なくともビニルピロリドン（通常、１－ビニル－２－ピロリドン）及びビニルアセテートを重合成分とする共重合体である限り、特に限定されない。ビニルピロリドンとビニルアセテートとの共重合比（質量比）は、例えば、１：９～９：１の範囲内、２：８～８：２の範囲内、又は３：７～７：３の範囲内であり得る。ビニルピロリドンとビニルアセテートとの共重合比（質量比）は、例えば、４：６～８：２の範囲内、又は５：５～７：３の範囲内であり得る。
　成分（ｂ２）は、単量体の配列に特に制限はなく、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、及びグラフト共重合体のいずれであってもよい。一実施形態において、成分（ｂ２）は、ランダム共重合体であることが好ましい。
　成分（ｂ２）の平均分子量は、例えば、１００００ｇ／ｍｏｌ以上、２００００ｇ／ｍｏｌ以上、３００００ｇ／ｍｏｌ以上、４００００ｇ／ｍｏｌ以上、又は４５０００ｇ／ｍｏｌ以上であり得る。成分（ｂ２）の平均分子量は、例えば、１００００００ｇ／ｍｏｌ以下、５０００００ｇ／ｍｏｌ以下、１０００００ｇ／ｍｏｌ以下、又は７００００ｇ／ｍｏｌ以下であり得る。成分（ｂ２）の平均分子量は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１００００～１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内、好ましくは４５０００～７００００ｇ／ｍｏｌの範囲内であり得る。
　一実施形態において、成分（ｂ２）は、コポリピドン、例えば、ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ６４を含むことが好ましい。
　一実施形態において、成分（ｂ）は、成分（ｂ１）を含むことが好ましい。別の実施形態において、成分（ｂ）は、成分（ｂ２）を含むことが好ましい。更に別の実施形態において、成分（ｂ）は、成分（ｂ１）と成分（ｂ２）との組合せが好ましい。当該組合せにおいて、成分（ｂ１）と成分（ｂ２）との質量比は、特に制限されないが、例えば、０．５：１～１０：１の範囲内、好ましくは１：１～６：１の範囲内である。
（成分（ｃ））
　本発明者らは、成分（ａ）及び（ｂ）に更に成分（ｃ）を組み合わせることにより、より一層溶解性に優れた固体分散体が得られることを見出した。
　成分（ｃ）のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、成分（ｃ１）と表記することがある）は、ヒドロキシプロピルセルロースにフタル酸がハーフエステル結合した高分子化合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、日本薬局方（第十八改正）の医薬品各条（化学薬品等）に記載の「ヒプロメロースフタル酸エステル」であることが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとしては、例えば、信越化学工業（株）から商品名ＨＰＭＣＰ（商標）ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、及びＨＰ－５０として市販されている。本発明では、これらの市販品をいずれも使用することができる。一実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、その水酸基が少なくともカルボキシベンゾイル基２１～３５質量％（例えば、２１～２７質量％、又は２７～３５質量％）で置換されていることが好ましい。当該実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、その水酸基がメトキシ基１８～２４質量％、ヒドロキシプロポキシ基５～１０質量％、及びカルボキシベンゾイル基２１～３５質量％で置換されていることが好ましい。
　成分（ｃ）のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、成分（ｃ２）と表記することがある）は、ヒドロキシプロピルセルロースに酢酸及びコハク酸がエステル結合した高分子化合物である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、日本薬局方（第十八改正）の医薬品各条（化学薬品等）に記載の「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」であることが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、例えば、信越化学工業（株）から商品名Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（商標）ＡＳ－ＬＦ、ＡＳ－ＭＦ、及びＡＳ－ＨＦとして市販されている。本発明では、これらの市販品をいずれも使用することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、その水酸基がメトキシ基２０～２６質量％、ヒドロキシプロポキシ基５～１０質量％、アセチル基５～１４質量％、及びサクシノイル基４～１８質量％で置換されていることが好ましい。
　一実施形態において、成分（ｃ）は、成分（ｃ１）を含むこと（例えば、成分（ｃ１）単独、又は、成分（ｃ１）と成分（ｃ２）との組合せ）が好ましい。
　本発明の固体分散体において、成分（ａ）の含有率は、例えば、１質量％以上、５質量％以上、又は１０質量％以上であり得る。成分（ａ）の含有率は、例えば、３０質量％以下、２５質量％以下、又は２０質量％以下であり得る。成分（ａ）の含有率は、例えば、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１～３０質量％の範囲内であり得る。
　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は、特に制限されない。成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は、１：１未満（例えば、１：０．１～１：０．９の範囲内）であってもよいが、通常１：１以上（成分（ｂ）／成分（ａ）が１／１以上であることを意味する）であり、好ましくは１：１．５以上であり、より好ましくは１：２以上である。成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は、例えば、１：２０以下（成分（ｂ）／成分（ａ）が２０／１以下であることを意味する）、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、又は１：５以下であり得る。成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１：１～１：２０の範囲内、好ましくは１：１～１：８の範囲内、より好ましくは１：１～１：５の範囲内、更に好ましくは１：２～１：５の範囲内であり、更により好ましくは１：２～１：４の範囲内、或いは約１：２又は約１：４である。成分（ｂ）が成分（ｂ１）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は約１：４であることが好ましく、成分（ｂ）が成分（ｂ２）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比は約１：２であることが好ましい。
　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比は、１：１未満（例えば、１：０．１～１：０．９の範囲内）であってもよいが、通常１：１以上（成分（ｃ）／成分（ａ）が１／１以上であることを意味する）であり、好ましくは１：１．５以上、より好ましくは１：２以上である。成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比は、例えば、１：１０以下（成分（ｃ）／成分（ａ）が１０／１以下であることを意味する）、１：８以下、又は１：５以下であり得る。成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１：１～１：１０の範囲内、好ましくは１：１～１：８の範囲内、より好ましくは１：１～１：５の範囲内であり、更に好ましくは１：１～１：４の範囲内であり、更により好ましくは１：２～１：４の範囲内、特に好ましくは約１：２又は約１：３である。成分（ｂ）が成分（ｂ１）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比は約１：３であることが好ましく、成分（ｂ）が成分（ｂ２）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比は約１：２であることが好ましい。
　一実施形態において、成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）との質量比は、好ましくは１：１～８：１～８の範囲内であり、より好ましくは１：１～５：１～５の範囲内であり、更に好ましくは１：１．５～５：１．５～５の範囲内であり、更により好ましくは１：２～４：２～４の範囲内、或いは約１：２：２又は約１：４：３である。成分（ｂ）が成分（ｂ１）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）との質量比は約１：４：３であることが好ましく、成分（ｂ）が成分（ｂ２）を含む場合、成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）との質量比は約１：２：２であることが好ましい。
（その他の成分）
　本発明の固体分散体は、その他の成分を更に配合することができる。その他の成分としては、例えば、抗酸化剤、成分（ｂ）以外のｐＨ非依存型水溶性高分子化合物、可塑剤等が挙げられる。その他の成分は１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、大豆レシチン、パルミチン酸アスコルビル、塩酸システイン、アスコルビン酸、クエン酸、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤は、ビタミンＥを含むことが好ましく、ビタミンＥ及びジブチルヒドロキシトルエン（例えば、ビタミンＥとジブチルヒドロキシトルエンの質量比は１５：１～１：１である）を含むことも好ましい。当該実施形態によれば、保存時（特に、約６０℃のような高温での保存時）の分解物の生成を抑制することができる。
　ビタミンＥには、例えば、ｄ－α－トコフェロール、ｄ－δ－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール、コハク酸ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム、ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール等の天然及び合成ビタミンＥ等が含まれる。好ましいビタミンＥは、ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール及びニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロールであり、より好ましいビタミンＥは、ｄｌ－α－トコフェロールである。
　本発明の固体分散体に配合される抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）の量は、デラマニド１質量部に対して、通常０．００１質量部以上、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．０３質量部以上である。前記抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）の量は、デラマニド１質量部に対して、通常１質量部以下、好ましくは０．８質量部以下、より好ましくは０．５質量部以下である。前記抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）の量は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、デラマニド１質量部に対して、通常０．００１～１質量部の範囲内、好ましくは０．０１～０．８重量部の範囲内、より好ましくは０．０３～０．５質量部の範囲内である。
　成分（ｂ）以外のｐＨ非依存型水溶性高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン等が挙げられる。
　可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリソルベート等が挙げられる。
　成分（ｂ）以外のｐＨ非依存型水溶性高分子化合物、可塑剤等のその他の成分も、抗酸化剤と同様の量を固体分散体に配合することができる。
　一実施形態において、本発明の固体分散体は、キシリトールを含まないことが好ましく、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールを含まないことがより好ましく、糖アルコールを含まないことが更に好ましい。
　一実施形態において、本発明の固体分散体は、ポロキサマー（ポリオキシプロピレン鎖と、それを挟む２個のポリオキシエチレン鎖からなるブロック共重合体）を含まないことが好ましい。
　一実施形態において、本発明の固体分散体は、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、及びポロキサマーを含まないことが好ましい。
　本発明の固体分散体は、加熱溶融押出物又はその粉砕物であることが好ましく、後述の製造方法により製造されるものであることが好ましい。前記粉砕物は、通常粒子であり、固体分散体粒子、溶融顆粒等と呼ぶこともある。前記粉砕物のサイズは、特に制限されないが、例えば、５００μｍの目開き（３０メッシュ）又は４２５μｍの目開き（３６メッシュ）の篩を通過するサイズであり、好ましくは３５５μｍの目開き（４２メッシュ）、３００μｍの目開き（５０メッシュ）、２５０μｍの目開き（６０メッシュ）、２１２μｍの目開き（７０メッシュ）、１８０μｍの目開き（８３メッシュ）、１６０μｍの目開き（９３メッシュ）、１５０μｍの目開き（１００メッシュ）、１２５μｍの目開き（１１９メッシュ）、１０６μｍの目開き（１４０メッシュ）、１００μｍの目開き（１４９メッシュ）、９０μｍの目開き（１６６メッシュ）、７５μｍの目開き（２００メッシュ）、６３μｍの目開き（２３５メッシュ）、５３μｍの目開き（２８０メッシュ）、４５μｍの目開き（３３０メッシュ）、３８μｍの目開き（３９０メッシュ）、３２μｍの目開き（４４０メッシュ）、又は２５μｍの目開き（５００メッシュ）の篩を通過するサイズである。前記の篩のうち、任意の２種類の篩により粒度を調整してもよく、前記粉砕物のサイズは、例えば、２５～５００μｍ、好ましくは５３～１５０μｍ、より好ましくは７５～１０６μｍである。
［固体分散体の製造方法］
　本発明に包含される固体分散体の製造方法（以下、本発明の固体分散体の製造方法と表記することがある）は、成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む組成物を加熱溶融押出（Ｈｏｔ　Ｍｅｌｔ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ、ＨＭＥ）する工程を含むことが好ましい。前記組成物は、成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）以外の成分を含んでいてもよく、上記「固体分散体」の項目に記載の「その他の成分」を含んでいてもよい。ＨＭＥは、典型的には、原料を均一に混合して加熱融解し、押出し、その後冷却することを特徴とする方法であり、慣用されている方法及び装置（例えば、熱源を有する攪拌機、混練機等）を用いて行うことができる。
　ＨＭＥは、例えば、バレル（シリンダ）内にスクリューを有する押出機（例えば、単軸押出機、２軸押出機、２軸型エクストルーダー等）を使用することができる。中でも好ましくは２軸型エクストルーダーである。
　押出機は、ホッパー（投入口構造）、モーター（スクリューの回転を制御する）、スクリュー（材料のせん断及び移動の一次電源装置）、バレル（スクリューを収納して温度制御を提供する）、及びダイ（出口）（押出成形品の形及びサイズを制御する）の５つの主要な部分を含む。
　押出機のホッパーから、適切な加熱融解温度に維持した装置内部に原料を投入し、スクリューを回転させることにより、原料の固形物質が融解し、均一に混練される。あるいは必要に応じて装置内部に投入する前に、原料を予備的に混合することもできる。
　本発明の製造方法における圧力、温度、粉体供給速度、ダイ口径、スクリューの形状、スクリュー回転数などの条件は、押出機の機種等によっても異なるが、原料の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせることが好ましい。特に、原料の分解や変性等の安定性の問題から加熱温度は適切に設定される必要がある。加熱温度は、好ましくは１９０℃以下、より好ましくは１８５℃以下、更に好ましくは１８０℃以下である。加熱温度は、通常１５０℃以上、好ましくは１５５℃以上、より好ましくは１６０℃以上である。加熱温度は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、１５０～１９０℃の範囲内、好ましくは１６０～１９０℃の範囲内であり得る。スクリュー回転数は、好ましくは１０ｒｐｍ以上、より好ましくは１５ｒｐｍ以上、更に好ましくは２０ｒｐｍ以上である。スクリュー回転数は、好ましくは２５０ｒｐｍ以下であり、より好ましくは２００ｒｐｍ以下、更に好ましくは１５０ｒｐｍ以下、更により好ましくは１００ｒｐｍ以下である。スクリュー回転数は、前記下限と前記上限とを任意に組み合わせた範囲内、例えば、２０～２５０ｒｐｍの範囲内であり得る。
　本発明の固体分散体の好ましい製造方法は、成分（ａ）と成分（ｂ）と成分（ｃ）と必要により添加剤とを混合して組成物（混合物）を調製する工程、及び前記組成物を加熱溶融押出する工程を含む。前記加熱溶融押出工程では、組成物を２軸型エクストルーダーに供給し、スクリュー回転数２０～２５０ｒｐｍ、及び処理温度１６０～１９０℃で処理することが好ましい。
　本発明の固体分散体の製造方法は、加熱溶融押出物を粉砕する工程を更に含むことが好ましい。適当な粉砕機を用いて粉砕すれば任意の粒子径を持った固体分散体粒子を簡単に得ることができ、そのまま散剤、細粒剤、顆粒剤等として使用することができる。本発明の固体分散体（又は固体分散体粒子）に、適宜医薬製剤化成分（添加剤）を加え、製剤化する工程を経て、本発明の固体分散体を含む医薬組成物又は経口固形製剤等の経口製剤とすることもできる。
［医薬組成物］
　本発明に包含される医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物と表記することがある）は、上記の固体分散体を含む。本発明の医薬組成物中の上記の固体分散体の量は、特に制限されないが、例えば、５０～９０質量％の範囲内であり得る。本発明の医薬組成物は、上記の固体分散体に加えて、他の活性成分及び／又は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、薬学的に許容し得るものであれば特に制限はなく、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、コーティング剤、着色剤、懸濁化剤、界面活性剤、甘味料、香料、防腐剤、分散剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。添加剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明の医薬組成物中の他の活性成分及び／又は添加剤の量は、特に制限されないが、例えば、１０～５０質量％の範囲内であり得る。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、無水乳糖、精製白糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デキストリン、結晶セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ－化デンプン等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、シロップ、水あめ等が挙げられる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリソリベート、マクロゴール、タルク等が挙げられる。
　着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ポリソリベート、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン等が挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソリベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物の形態は、特に制限されない。例えば、固形状（粒状、錠剤、カプセル剤等）、ペレット状、又は液状（懸濁液等）の形態として好ましく用いることができる。本発明の医薬組成物の一例として、上記の固体分散体と必要により添加剤とをカプセルに充填してカプセル剤として用いることができる。本発明の医薬組成物の別の例として、上記の固体分散体と必要により添加剤とを混合して打錠し、錠剤として用いることもできる。本発明の医薬組成物の更に別の例として、上記の固体分散体を水に分散させることで懸濁液として用いることもできる。
［経口製剤］
　本発明に包含される経口製剤（以下、本発明の経口製剤と表記することがある）は、上記の固体分散体を含む。本発明の経口製剤中の上記の固体分散体の量は、特に制限されないが、例えば、５０～９０質量％の範囲内であり得る。本発明の経口製剤は、上記の固体分散体に加えて、他の活性成分及び／又は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、上記「医薬組成物」の項目に記載の「添加剤」として例示したものを使用することができる。本発明の経口製剤中の他の活性成分及び／又は添加剤の量は、特に制限されないが、例えば、１０～５０質量％の範囲内であり得る。本発明の経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口固形製剤が挙げられる。一実施形態において、本発明の経口製剤は、錠剤又はカプセル剤であることが好ましい。錠剤には、例えば、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット錠、及びチュアブル錠等が含まれる。
　上述した本発明の各実施形態について説明した各構成（性質、構造、機能等）は、本発明に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本発明には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各構成のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
　以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
［実施例Ａ１～Ａ１１］
　デラマニド（ハンマーミル粉砕品、大塚製薬(株)）と、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ(商標)、ＢＡＳＦ社）と、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（商標）ＨＰ－５０、信越化学工業(株)）と、場合によりｄｌ－α－トコフェロール（ビタミンＥの一種であるため、以下ＶＥと表記することがある）（富士フィルム和光純薬(株)）と、場合によりジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とを表１～４に示す量でポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
　この混合粉体を、口径１ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（Pharma 11 二軸スクリューエクストルーダー、サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)）を用いて混練部のバレル温度を１６０～１８０℃に設定し、４０～８０ｒｐｍの押出速度で成形処理を行い、棒状の成形体を得た。この成形体を室温で冷まし、粉砕機（錠剤粉砕機ＨＴＦ－３５、大同化工(株)）を用いて微粉砕し、５３μｍの篩にかけて粒子（固体分散体粒子）を得た。
［実施例Ａ１２］
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（商標）ＡＳ－ＬＦ、信越化学工業(株)）に変更した点を除き、実施例Ａ１１と同様に操作することにより、粒子を作製した。
［比較例Ａ１］
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びｄｌ－α－トコフェロール（ＶＥ）を添加しない点を除き、実施例Ａ１と同様に操作することにより、粒子を作製した。
［比較例Ａ２］
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びｄｌ－α－トコフェロール（ＶＥ）を添加しない点を除き、実施例Ａ３と同様に操作することにより、粒子を作製した。
［比較例Ａ３］
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ｄｌ－α－トコフェロール（ＶＥ）、及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加しない点を除き、実施例Ａ１１と同様に操作することにより、粒子を作製した。
［比較例Ａ４］
　ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及びｄｌ－α－トコフェロールを添加しない点を除き、実施例Ａ１と同様に操作したところ、成形処理においてデラマニドが分解し、成形体を作製することができなかった。
［実施例Ｂ１～Ｂ５］
　デラマニド（ハンマーミル粉砕品、大塚製薬(株)）と、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(商標)ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ（商標）ＨＰ－５０、信越化学工業(株)）と、ｄｌ－α－トコフェロール（ＶＥ）（富士フィルム和光純薬(株)）とを表５に示す量でポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
　この混合粉体を、口径１ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（Pharma 11 二軸スクリューエクストルーダー、サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)）を用いて混練部のバレル温度を１６０～１７０℃に設定し、４０ｒｐｍの押出速度で成形処理を行い、棒状の成形体を得た。この成形体を室温で冷まし、粉砕機（錠剤粉砕機ＨＴＦ－３５、大同化工(株)）を用いて微粉砕し、５３μｍの篩にかけて粒子（固体分散体粒子）を得た。
［実施例Ｃ］
　デラマニド（ハンマーミル粉砕品、大塚製薬(株)）４０ｇと、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ(商標)、ＢＡＳＦ社）１６０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ（商標）ＨＰ－５０、信越化学工業(株)）１２０ｇと、ｄｌ－α－トコフェロール（ＶＥ）（富士フィルム和光純薬(株)）９．６ｇとをポリエチレン袋に入れ、数分間混合した。
　この混合粉体を、口径１ｍｍφのダイを装着した二軸エクストルーダー（Pharma 11 二軸スクリューエクストルーダー、サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)）を用いて混練部のバレル温度を１８０℃に設定し、４０ｒｐｍの押出速度で成形処理を行い、棒状の成形体を得た。この成形体を室温で冷まし、粉砕機（錠剤粉砕機ＨＴＦ－３５、大同化工(株)）を用いて微粉砕し、５３μｍの篩にかけて粒子（固体分散体粒子）を得た。
［試験例１（溶解性）］
　下記の方法１又は２により、実施例Ａ１～Ａ１２並びに比較例Ａ１～Ａ３の粒子の溶解性を調べた。
（方法１）
　１００ｍＬのビーカーに０．３質量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを入れ、マグネットスターラーで撹拌した（回転数：５００ｒｐｍ）。別途、メノウ乳鉢に、実施例及び比較例の粒子をデラマニドの量が５ｍｇになるように量り取り、ビーカー中の試験液を数ｍＬ加えた。約１分間分散させた後、分散液をビーカー中に投入した。分散液投入から５分後、１０分後、２０分後、及び３０分後に、ビーカー中の液６ｍＬをサンプリングし、この液を孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液２ｍＬを除き、後の濾液４ｍＬを試料溶液とした。試料溶液の波長３３５ｎｍでの吸光度を測定した。
（方法２）
　試験液として０．１質量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いる点を除き、方法１と同様に試料溶液を作製し、波長３３５ｎｍでの吸光度を測定した。
　実施例Ａ１～Ａ１２並びに比較例Ａ１～Ａ３の粒子の溶解性の結果を表１～４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例Ｂ１～Ｂ５の粒子の溶解性の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［試験例２（デラマニドの純度）］
　実施例Ａ８～Ａ１０で得られた粒子を、ガラス容器に入れ、外層をアルミ袋で密閉後、６０℃環境下で２週間保存した粒子をサンプルとして、デラマニドの純度を調べた。デラマニドの純度は、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー、ACQUITY UPLC/TUVシステム、日本ウォーターズ(株)）にカラム（ACQUITY UPLC(商標) BEH C18、日本ウォーターズ(株)）を接続して、サンプルクーラー１５℃、カラムオーブン４０℃及び検出器を測定波長２５４ｎｍに設定した。１．０ｍｇ／ｍＬになるように調製した試料溶液を２．０μＬ注入し，ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｍｏｄｅで分析を行った。測定後のチャートを解析し、デラマニドの純度を、面積百分率で示した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６からｄｌ－α－トコフェロールを配合することにより、デラマニドの高温での保存安定性が向上することが確認された。
［試験例３（イヌの血清中濃度）］
　雄性ビーグル犬（約３０月齢、体重８～１２ｋｇ、ノーサンビーグル、(株)ナルク）に、実施例Ｃの粒子をデラマニドとして５０ｍｇとなるように充填したゼラチンカプセルを強制経口投与した直後に、水４０ｍLを強制投与した。投与３０分前に飼料ＣＤ－５（日本クレア(株)）を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。また、デラマニドを５０ｍｇ含む市販錠剤（デルディバ（登録商標）錠５０ｍｇ）をゼラチンカプセルに入れたものを用いて、同様の検討を行った。
　採血時点は、投与前、投与後１、２、４、６、８、１２及び２４時間とし、採血量は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のデラマニド濃度をＬＣ－ＭＳにより測定した。結果を図１に示す。
［製剤例１～１６］
　製剤例１～１６の処方を表７及び８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表７及び８の処方に従って、ステアリン酸マグネシウム以外の各成分をポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加して更に混合した。混合粉末をカプレット（１８．０×１０．８ｍｍ）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス、(株)菊水製作所）を用い、打錠圧２０ｋＮで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのデラマニドを含有するカプレット錠を調製した。
　製剤例５、７及び１６のカプレット錠に対して、表９の処方のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ６０００、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄を精製水に溶解及び懸濁させたフィルムコーティング液をフィルムコーティング機（パウレックコーターＰＲＣ－ＧＴＸｍｉｎｉ、(株)パウレック）内でカプレット錠に対して噴霧し、フィルムコーティング錠を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (20)

  1. 　下記の成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む固体分散体。
    （ａ）デラマニド
    （ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及びビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種
    （ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選ばれた少なくとも１種
  2. 　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：２０の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  3. 　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：８の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  4. 　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  5. 　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：１０の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  6. 　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：８の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  7. 　成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  8. 　成分（ａ）と成分（ｂ）との質量比が１：１～１：５の範囲内であり、成分（ａ）と成分（ｃ）との質量比が１：１～１：５の範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
  9. 　成分（ｂ）がポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む、請求項１に記載の固体分散体。
  10. 　成分（ｂ）がビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体を含む、請求項１に記載の固体分散体。
  11. 　成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、請求項１に記載の固体分散体。
  12. 　成分（ｂ）がポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含み、成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、請求項１に記載の固体分散体。
  13. 　成分（ｂ）がビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体を含み、成分（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む、請求項１に記載の固体分散体。
  14. 　ビタミンＥを更に含む、請求項１に記載の固体分散体。
  15. 　ビタミンＥがｄｌ－α－トコフェロールである、請求項１４に記載の固体分散体。
  16. 　加熱溶融押出物又はその粉砕物である、請求項１～１５のいずれかに記載の固体分散体。
  17. 　請求項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を含む医薬組成物。
  18. 　請求項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を含む経口固形製剤。
  19. 　錠剤又はカプセル剤である、請求項１８に記載の経口固形製剤。
  20. 　成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を含む組成物を加熱溶融押出する工程を含む、請求項１～１６のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
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WO2019240104A1 (ja) * 2018-06-11 2019-12-19 大塚製薬株式会社 デラマニド含有組成物
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