JP4926319B2 - 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび液体または半固体の可溶化界面活性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための、可溶化界面活性剤を高密度で添加した粉末形態の賦活剤に関する。
【０００２】
水への溶解度が低い多くの活性成分の溶解速度は、例えば、ポリビニルピロリドンなどのポリマーと混合することにより増加させることができる。この混合は、例えば、ポリマー/活性成分の混合物の、摩砕(trituration)、溶融押出し、ポリマー/活性成分の溶液の、共沈殿、噴霧乾燥、または流動床中での活性成分/ポリマー混合物の顆粒化、もしくは湿式押出しによって行うことができる。しかしながら、そのようなポリマー/活性成分混合物の溶解速度および生物学的利用能は、不十分であることが多い。
【０００３】
溶解速度および生物学的利用能は、界面活性剤を添加することにより増加させ得ることが公知となっている。
【０００４】
例えば、米国特許第US-A5,834,472号は、ある抗真菌剤の生物学的利用能を、非イオン性界面活性剤を用いることによって増加させ得ることを開示している。
【０００５】
WO93/11749は、水への溶解性が低い活性成分の固体分散体を製造する方法を記載している。該方法では、最初に活性成分およびポリマー性担体を混合し、続いてこの混合物を流動床中で界面活性剤の溶液を用いて顆粒化する。次に、得られた顆粒を、加熱ゾーンを有する押出機を用いて押出し、その後、薬剤形態に粉砕および加工する。
【０００６】
しかし、可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに充填するためか、または静脈内投与もしくは経口投与用の溶液において用いることを意図した製剤に利用される。
【０００７】
しかし、このような可溶化剤を、低溶解性の活性成分を可溶化するのに好適な、錠剤の重量に基づいて10重量％を上回る量で使用すると、ワックス様の粘性のために、製剤の加工可能性に関する問題が提起される。
【０００８】
本発明の目的は、加工処理技術に不利益を及ぼすことなく、大量の液体または半固体の可溶化界面活性剤の使用を可能にする方法を見出すことである。
【０００９】
本発明者らは、かかる目的が、粉末形態の賦形剤であって、製薬上許容されるポリマーと、該賦形剤の総量に基づいて10重量％以上50重量％以下の、好ましくは15〜40重量％の、特に好ましくは20〜30重量％の液体または半固体の可溶化界面活性剤とを含む賦形剤によって達成されることを見出した。
【００１０】
本発明の目的のためには、液体または半固体とは、界面活性剤が20℃で液体であるか、あるいは20〜60℃、好ましくは20〜50℃、特に好ましくは20〜40℃の範囲に滴点を有することを意味する。界面活性剤は、好ましくは、２〜18、特に好ましくは10〜15の範囲のHLB(親水性−親油性バランス)を有する。
【００１１】
界面活性剤としては、下記の非イオン性クラスの化合物が好適である：
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)、
平均分子量300〜6000のポリエチレングリコール、
飽和および不飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、商標名Gelucire(登録商標)またはLabrafil(登録商標)として知られているもの）、半合成グリセリド、脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールのエーテル。
【００１２】
よって、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチエレン20ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン4ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンまたはモノオレイン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンが特に好適である。
【００１３】
ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレートも好適である。
【００１４】
好ましい可溶化剤は、異なる量のエチレンオキシドとヒマシ油、水素化ヒマシ油又は12-ヒドロキシステアリン酸とを反応させることによる生成物であり、例えば、ポリオキシエチレングリセロールリシノレエート35、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート又はPEG 660-12-ヒドロキシステアレート（12-ヒドロキシステアリン酸と30mol%のエチレングリコールとのポリグリコールエステル）が挙げられる。
【００１５】
マクロゴール6セチルステアリルエーテル又はマクロゴール25セチルステアリルエーテルも同様に好適である。
【００１６】
本発明の賦形剤に対し特に好適な製薬上許容しうるポリマー性担体材料は、水溶性のポリマーである。Fikentscher K値が12〜100、好ましくは17〜30のN-ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとのコポリマー、例えばコポビドン（VP/Vac-60/40）が好ましい。
【００１７】
ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルもまた好ましく、これらは部分的に加水分解されていてもよい。Eudragit型のアクリレートポリマーも同様に好ましい。
【００１８】
アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロース誘導体、例えばエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースも好ましいポリマーである。
【００１９】
賦形剤は多様な方法で製造できる。こうして、例えば可溶化剤をポリマー溶液に添加して、次に溶剤を除去することができる。好適な溶剤としては、特に水が好ましいが、エタノール又は長鎖アルコール、例えばイソプロパノール、プロパノール、ブタノールもしくはそうでなければアセトン又はこれらの溶媒の混合物でもよい。噴霧乾燥は好ましい乾燥法である。
【００２０】
賦形剤はまた、それ自体公知の造粒法によっても製造できる。例えば、流動床造粒法であり、この場合、可溶化剤を含む液相を固体担体上に噴霧する。
【００２１】
また、粉末形態の賦形剤は、溶媒が存在しない状態下において溶融押出しによって成形することができる。溶融押出しの間、液体可溶化剤相は、連続的にまたは回分的に押出機に計量されながら供給される。従って、溶融物は多様な方法で粉末まで加工処理され得る。
【００２２】
ダイ又はブレーカープレートを通って出てきた押出物は、常法、特に、ホットカット技術によって粒状化することができる。また、その場合、適宜粉砕される。溶融物は、オープン押出機のヘッドを通って押出されて、さらにペレットが形成される。可溶化剤を含有する賦形剤は、カレンダリングによってタブレットに圧縮し、さらに粒状化することもできる。さらに、粉砕は、押出機内で行われてもよく、あるいは、造粒は、いわゆるロールミル内で行われてもよい。
【００２３】
また、所望するならば、本発明による可溶化剤を含む粉末は、他の賦形剤を含んでいてもよい。そのような賦形剤としては、流動調節剤、色素、離型剤、脂肪及びワックス、崩壊剤、増量剤、及び他の従来用いられている錠剤化賦形剤、例えば、糖、糖アルコール又はデンプン分解産物がある。
【００２４】
本発明による粉末は、易流動性であり、好ましくは、10〜1000μの粒子サイズを有する。
【００２５】
これらは、錠剤、マイクロタブレット、サッシェ剤（sachet filling）、発泡性錠剤、吸飲（suckable）錠剤、ペレット、又は香錠などの経口的に投与することができる固体形態を得るために制限なく加工処理され得る。かかる形態は、従来の製薬上の方法によって製造することができる。そのような方法には、例えば、溶融押出成形、圧縮による錠剤化、あるいは、後で成形を行うペースト押出し成形がある。
【００２６】
本発明による粉末は、基本的に、すべての製剤上、化粧品上、食品上の活性成分の処方において好適である。そのうち、特に、CNS-活性物質、ジヒドロピリジン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、抗真菌剤、又は、細胞増殖抑制剤の処方に好適である。
【００２７】
本発明による粉末の特に有利な点は、例えば油などの他の液体物質を粉末形態の賦形剤中に配合することができ、特に、油溶性活性成分の場合に、生物学的利用能を改善することができることである。
【００２８】
実施例
実施例 1
Cremophor RH 40 (1molの水素化ヒマシ油と45molのエチレンオキシドとの反応生成物)の20％濃度水溶液(m/V)1.65Lを、室温で攪拌しながら、K値が30のポリビニルピロリドン(Kollidon 30)の20％濃度水溶液(m/V)5L中へ混合した。次に、この生じた溶液を噴霧乾燥し、微粉末を得た。
【００２９】
実施例 2
60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクション3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレンダーにかけた。
温度[℃]: 30 78 120 109 110 110
ダイ[℃]: 103
真空度: 80 mbar
該カレンダー成形物をRetsch製リングふるい摩砕機(2mmふるい）を使用して粉砕した。
【００３０】
錠剤化
50重量％の得られた粉末を、10重量％のクロスポビドン、10重量％のケイ酸カルシウム、8.5重量％の微晶質セルロース、20重量％のシクロスポリン、0.5重量％のステアリン酸マグネシウム、および1重量％のAerosil(高分散シリカ)と圧縮し、500mgの錠剤を得た。
【００３１】
実施例 3
60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクション3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレンダーにかけた。該完成混合物は以下を含有していた：
80重量％のKollidon VA 64 (コポビドン)
16重量％のCremophor RH 40
4重量％のコーン油
温度[℃]: 30 70 115 105 105 105
ダイ[℃]: 103
真空度: 80 mbar
本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび液体または半固体の可溶化界面活性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための、可溶化界面活性剤を高密度で添加した粉末形態の賦活剤に関する。
【０００２】
水への溶解度が低い多くの活性成分の溶解速度は、例えば、ポリビニルピロリドンなどのポリマーと混合することにより増加させることができる。この混合は、例えば、ポリマー/活性成分の混合物の、摩砕(trituration)、溶融押出し、ポリマー/活性成分の溶液の、共沈殿、噴霧乾燥、または流動床中での活性成分/ポリマー混合物の顆粒化、もしくは湿式押出しによって行うことができる。しかしながら、そのようなポリマー/活性成分混合物の溶解速度および生物学的利用能は、不十分であることが多い。
【０００３】
溶解速度および生物学的利用能は、界面活性剤を添加することにより増加させ得ることが公知となっている。
【０００４】
例えば、米国特許第US-A5,834,472号は、ある抗真菌剤の生物学的利用能を、非イオン性界面活性剤を用いることによって増加させ得ることを開示している。
【０００５】
WO93/11749は、水への溶解性が低い活性成分の固体分散体を製造する方法を記載している。該方法では、最初に活性成分およびポリマー性担体を混合し、続いてこの混合物を流動床中で界面活性剤の溶液を用いて顆粒化する。次に、得られた顆粒を、加熱ゾーンを有する押出機を用いて押出し、その後、薬剤形態に粉砕および加工する。
【０００６】
しかし、可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに充填するためか、または静脈内投与もしくは経口投与用の溶液において用いることを意図した製剤に利用される。
【０００７】
しかし、このような可溶化剤を、低溶解性の活性成分を可溶化するのに好適な、錠剤の重量に基づいて10重量％を上回る量で使用すると、ワックス様の粘性のために、製剤の加工可能性に関する問題が提起される。
【０００８】
本発明の目的は、加工処理技術に不利益を及ぼすことなく、大量の液体または半固体の可溶化界面活性剤の使用を可能にする方法を見出すことである。
【０００９】
本発明者らは、かかる目的が、粉末形態の賦形剤であって、製薬上許容されるポリマーと、該賦形剤の総量に基づいて10重量％以上50重量％以下の、好ましくは15〜40重量％の、特に好ましくは20〜30重量％の液体または半固体の可溶化界面活性剤とを含む賦形剤によって達成されることを見出した。
【００１０】
本発明の目的のためには、液体または半固体とは、界面活性剤が20℃で液体であるか、あるいは20〜60℃、好ましくは20〜50℃、特に好ましくは20〜40℃の範囲に滴点を有することを意味する。界面活性剤は、好ましくは、２〜18、特に好ましくは10〜15の範囲のHLB(親水性−親油性バランス)を有する。
【００１１】
界面活性剤としては、下記の非イオン性クラスの化合物が好適である：
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)、
平均分子量300〜6000のポリエチレングリコール、
飽和および不飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、商標名Gelucire(登録商標)またはLabrafil(登録商標)として知られているもの）、半合成グリセリド、脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールのエーテル。
【００１２】
よって、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチエレン20ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン4ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンまたはモノオレイン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンが特に好適である。
【００１３】
ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレートも好適である。
【００１４】
好ましい可溶化剤は、異なる量のエチレンオキシドとヒマシ油、水素化ヒマシ油又は12-ヒドロキシステアリン酸とを反応させることによる生成物であり、例えば、ポリオキシエチレングリセロールリシノレエート35、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート又はPEG 660-12-ヒドロキシステアレート（12-ヒドロキシステアリン酸と30mol%のエチレングリコールとのポリグリコールエステル）が挙げられる。
【００１５】
マクロゴール6セチルステアリルエーテル又はマクロゴール25セチルステアリルエーテルも同様に好適である。
【００１６】
本発明の賦形剤に対し特に好適な製薬上許容しうるポリマー性担体材料は、水溶性のポリマーである。Fikentscher K値が12〜100、好ましくは17〜30のN-ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとのコポリマー、例えばコポビドン（VP/Vac-60/40）が好ましい。
【００１７】
ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルもまた好ましく、これらは部分的に加水分解されていてもよい。Eudragit型のアクリレートポリマーも同様に好ましい。
【００１８】
アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロース誘導体、例えばエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースも好ましいポリマーである。
【００１９】
賦形剤は多様な方法で製造できる。こうして、例えば可溶化剤をポリマー溶液に添加して、次に溶剤を除去することができる。好適な溶剤としては、特に水が好ましいが、エタノール又は長鎖アルコール、例えばイソプロパノール、プロパノール、ブタノールもしくはそうでなければアセトン又はこれらの溶媒の混合物でもよい。噴霧乾燥は好ましい乾燥法である。
【００２０】
賦形剤はまた、それ自体公知の造粒法によっても製造できる。例えば、流動床造粒法であり、この場合、可溶化剤を含む液相を固体担体上に噴霧する。
【００２１】
また、粉末形態の賦形剤は、溶媒が存在しない状態下において溶融押出しによって成形することができる。溶融押出しの間、液体可溶化剤相は、連続的にまたは回分的に押出機に計量されながら供給される。従って、溶融物は多様な方法で粉末まで加工処理され得る。
【００２２】
ダイ又はブレーカープレートを通って出てきた押出物は、常法、特に、ホットカット技術によって粒状化することができる。また、その場合、適宜粉砕される。溶融物は、オープン押出機のヘッドを通って押出されて、さらにペレットが形成される。可溶化剤を含有する賦形剤は、カレンダリングによってタブレットに圧縮し、さらに粒状化することもできる。さらに、粉砕は、押出機内で行われてもよく、あるいは、造粒は、いわゆるロールミル内で行われてもよい。
【００２３】
また、所望するならば、本発明による可溶化剤を含む粉末は、他の賦形剤を含んでいてもよい。そのような賦形剤としては、流動調節剤、色素、離型剤、脂肪及びワックス、崩壊剤、増量剤、及び他の従来用いられている錠剤化賦形剤、例えば、糖、糖アルコール又はデンプン分解産物がある。
【００２４】
本発明による粉末は、易流動性であり、好ましくは、10〜1000μの粒子サイズを有する。
【００２５】
これらは、錠剤、マイクロタブレット、サッシェ剤（sachet filling）、発泡性錠剤、吸飲（suckable）錠剤、ペレット、又は香錠などの経口的に投与することができる固体形態を得るために制限なく加工処理され得る。かかる形態は、従来の製薬上の方法によって製造することができる。そのような方法には、例えば、溶融押出成形、圧縮による錠剤化、あるいは、後で成形を行うペースト押出し成形がある。
【００２６】
本発明による粉末は、基本的に、すべての製剤上、化粧品上、食品上の活性成分の処方において好適である。そのうち、特に、CNS-活性物質、ジヒドロピリジン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、抗真菌剤、又は、細胞増殖抑制剤の処方に好適である。
【００２７】
本発明による粉末の特に有利な点は、例えば油などの他の液体物質を粉末形態の賦形剤中に配合することができ、特に、油溶性活性成分の場合に、生物学的利用能を改善することができることである。
【００２８】
実施例
実施例 1
Cremophor RH 40 (1molの水素化ヒマシ油と45molのエチレンオキシドとの反応生成物)の20％濃度水溶液(m/V)1.65Lを、室温で攪拌しながら、K値が30のポリビニルピロリドン(Kollidon 30)の20％濃度水溶液(m/V)5L中へ混合した。次に、この生じた溶液を噴霧乾燥し、微粉末を得た。
【００２９】
実施例 2
60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクション3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレンダーにかけた。
温度[℃]: 30 78 120 109 110 110
ダイ[℃]: 103
真空度: 80 mbar
該カレンダー成形物をRetsch製リングふるい摩砕機(2mmふるい）を使用して粉砕した。
【００３０】
錠剤化
50重量％の得られた粉末を、10重量％のクロスポビドン、10重量％のケイ酸カルシウム、8.5重量％の微晶質セルロース、20重量％のシクロスポリン、0.5重量％のステアリン酸マグネシウム、および1重量％のAerosil(高分散シリカ)と圧縮し、500mgの錠剤を得た。
【００３１】
実施例 3
60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクション3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレンダーにかけた。該完成混合物は以下を含有していた：
80重量％のKollidon VA 64 (コポビドン)
16重量％のCremophor RH 40
4重量％のコーン油
温度[℃]: 30 70 115 105 105 105
ダイ[℃]: 103
真空度: 80 mbar
Claims (5)
- 製薬上許容されるポリマー、および活性成分を可溶化するための液体または半固体の界面活性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための粉末形態の賦形剤であって、
該製薬上許容されるポリマーは、Fikentscher K値が12〜100のN-ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーであり；
該界面活性剤は、水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物であり；
該界面活性剤は、賦形剤の総量に基づいて10重量％以上50重量％以下であり；
該粉末形態の賦形剤は、界面活性剤と製薬上許容されるポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することにより、または押出機内で界面活性剤と製薬上許容されるポリマーを加工して均質な溶融物となし、続いてホットカット技術もしくは粉砕により成形することにより得られることを特徴とする、上記粉末形態の賦形剤。 - 20〜40℃の範囲に滴点を有する界面活性剤を含む、請求項１に記載の賦形剤。
- HLBが10〜15の界面活性剤を含む、請求項１または２に記載の賦形剤。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の粉末形態の賦形剤を製造する方法であって、界面活性剤と製薬上許容されるポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することを特徴とする、上記方法。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の賦形剤を製造する方法であって、押出機内で界面活性剤と製薬上許容されるポリマーを加工して均質な溶融物となし、続いてホットカット技術もしくは粉砕により成形することを特徴とする、上記方法。
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