JP2002540140A - 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 - Google Patents

固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび可溶化作用を有する液体または半固体の界面活性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための粉末形態の賦形剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、製薬上許容されるポリマーおよび液体または半固体の可溶化界面活
性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための、可溶化界面活性剤を高密度
で添加した粉末形態の賦活剤に関する。
【０００２】 水への溶解度が低い多くの活性成分の溶解速度は、例えば、ポリビニルピロリ
ドンなどのポリマーと混合することにより増加させることができる。この混合は
、例えば、ポリマー/活性成分の混合物の、摩砕(trituration)、溶融押出し、ポ
リマー/活性成分の溶液の、共沈殿、噴霧乾燥、または流動床中での活性成分/ポ
リマー混合物の顆粒化、もしくは湿式押出しによって行うことができる。しかし
ながら、そのようなポリマー/活性成分混合物の溶解速度および生物学的利用能
は、不十分であることが多い。
【０００３】 溶解速度および生物学的利用能は、界面活性剤を添加することにより増加させ
得ることが公知となっている。
【０００４】 例えば、米国特許第US-A5,834,472号は、ある抗真菌剤の生物学的利用能を、
非イオン性界面活性剤を用いることによって増加させ得ることを開示している。
【０００５】 WO93/11749は、水への溶解性が低い活性成分の固体分散体を製造する方法を記
載している。該方法では、最初に活性成分およびポリマー性担体を混合し、続い
てこの混合物を流動床中で界面活性剤の溶液を用いて顆粒化する。次に、得られ
た顆粒を、加熱ゾーンを有する押出機を用いて押出し、その後、薬剤形態に粉砕
および加工する。
【０００６】 しかし、可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。
これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに充填
するためか、または静脈内投与もしくは経口投与用の溶液において用いることを
意図した製剤に利用される。
【０００７】 しかし、このような可溶化剤を、低溶解性の活性成分を可溶化するのに好適な
、錠剤の重量に基づいて10重量％を上回る量で使用すると、ワックス様の粘性の
ために、製剤の加工可能性に関する問題が提起される。
【０００８】 本発明の目的は、加工処理技術に不利益を及ぼすことなく、大量の液体または
半固体の可溶化界面活性剤の使用を可能にする方法を見出すことである。
【０００９】 本発明者らは、かかる目的が、粉末形態の賦形剤であって、製薬上許容される
ポリマーと、該賦形剤の総量に基づいて10重量％以上50重量％以下の、好ましく
は15〜40重量％の、特に好ましくは20〜30重量％の液体または半固体の可溶化界
面活性剤とを含む賦形剤によって達成されることを見出した。
【００１０】 本発明の目的のためには、液体または半固体とは、界面活性剤が20℃で液体で
あるか、あるいは20〜60℃、好ましくは20〜50℃、特に好ましくは20〜40℃の範
囲に滴点を有することを意味する。界面活性剤は、好ましくは、２〜18、特に好
ましくは10〜15の範囲のHLB(親水性−親油性バランス)を有する。
【００１１】 界面活性剤としては、下記の非イオン性クラスの化合物が好適である： ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマ
ー)、 平均分子量300〜6000のポリエチレングリコール、 飽和および不飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、商標名Gelucire(登
録商標)またはLabrafil(登録商標)として知られているもの）、半合成グリセリ
ド、脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールのエーテル。
【００１２】 よって、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ポ
リオキシエチレン20ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン20ソルビ
タン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレン20ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチエレン20ソルビ
タン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、モノステアリン酸ポリ
オキシエチレン4ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンま
たはモノオレイン酸ポリオキシエチレン4ソルビタンが特に好適である。
【００１３】 ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレートも好適である。
【００１４】 好ましい可溶化剤は、異なる量のエチレンオキシドとヒマシ油、水素化ヒマシ
油又は12-ヒドロキシステアリン酸とを反応させることによる生成物であり、例
えば、ポリオキシエチレングリセロールリシノレエート35、ポリオキシエチレン
グリセロールトリヒドロキシステアレート又はPEG 660-12-ヒドロキシステアレ
ート（12-ヒドロキシステアリン酸と30mol%のエチレングリコールとのポリグリ
コールエステル）が挙げられる。
【００１５】 マクロゴール6セチルステアリルエーテル又はマクロゴール25セチルステアリ
ルエーテルも同様に好適である。
【００１６】 本発明の賦形剤に対し特に好適な製薬上許容しうるポリマー性担体材料は、水
溶性のポリマーである。Fikentscher K値が12〜100、好ましくは17〜30のN-ビニ
ルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢
酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとのコポリマー、例えばコポビドン（VP/Vac-6
0/40）が好ましい。
【００１７】 ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルもまた好ましく、これらは部分的
に加水分解されていてもよい。Eudragit型のアクリレートポリマーも同様に好ま
しい。
【００１８】 アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロース誘導
体、例えばエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースも好ましいポリ
マーである。
【００１９】 賦形剤は多様な方法で製造できる。こうして、例えば可溶化剤をポリマー溶液
に添加して、次に溶剤を除去することができる。好適な溶剤としては、特に水が
好ましいが、エタノール又は長鎖アルコール、例えばイソプロパノール、プロパ
ノール、ブタノールもしくはそうでなければアセトン又はこれらの溶媒の混合物
でもよい。噴霧乾燥は好ましい乾燥法である。
【００２０】 賦形剤はまた、それ自体公知の造粒法によっても製造できる。例えば、流動床
造粒法であり、この場合、可溶化剤を含む液相を固体担体上に噴霧する。
【００２１】 また、粉末形態の賦形剤は、溶媒が存在しない状態下において溶融押出しによ
って成形することができる。溶融押出しの間、液体可溶化剤相は、連続的にまた
は回分的に押出機に計量されながら供給される。従って、溶融物は多様な方法で
粉末まで加工処理され得る。
【００２２】 ダイ又はブレーカープレートを通って出てきた押出物は、常法、特に、ホット
カップ技術（hot-cup）によって粒状化することができる。また、その場合、適
宜粉砕される。溶融物は、オープン押出機のヘッドを通って押出されて、さらに
ペレットが形成される。可溶化剤を含有する賦形剤は、カレンダリングによって
タブレットに圧縮し、さらに粒状化することもできる。さらに、粉砕は、押出機
内で行われてもよく、あるいは、造粒は、いわゆるロールミル内で行われてもよ
い。
【００２３】 また、所望するならば、本発明による可溶化剤を含む粉末は、他の賦形剤を含
んでいてもよい。そのような賦形剤としては、流動調節剤、色素、離型剤、脂肪
及びワックス、崩壊剤、増量剤、及び他の従来用いられている錠剤化賦形剤、例
えば、糖、糖アルコール又はデンプン分解産物がある。
【００２４】 本発明による粉末は、易流動性であり、好ましくは、10〜1000μの粒子サイズ
を有する。
【００２５】 これらは、錠剤、マイクロタブレット、サッシェ剤（sachet filling）、発泡
性錠剤、吸飲（suckable）錠剤、ペレット、又は香錠などの経口的に投与するこ
とができる固体形態を得るために制限なく加工処理され得る。かかる形態は、従
来の製薬上の方法によって製造することができる。そのような方法には、例えば
、溶融押出成形、圧縮による錠剤化、あるいは、後で成形を行うペースト押出し
成形がある。
【００２６】 本発明による粉末は、基本的に、すべての製剤上、化粧品上、食品上の活性成
分の処方において好適である。そのうち、特に、CNS-活性物質、ジヒドロピリジ
ン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、抗真菌剤、又は、細胞増殖
抑制剤の処方に好適である。
【００２７】 本発明による粉末の特に有利な点は、例えば油などの他の液体物質を粉末形態
の賦形剤中に配合することができ、特に、油溶性活性成分の場合に、生物学的利
用能を改善することができることである。
【００２８】 実施例実施例1 Cremophor RH 40 (1molの水素化ヒマシ油と45molのエチレンオキシドとの反応
生成物)の20％濃度水溶液(m/V)1.65Lを、室温で攪拌しながら、K値が30のポリビ
ニルピロリドン(Kollidon 30)の20％濃度水溶液(m/V)5L中へ混合した。次に、こ
の生じた溶液を噴霧乾燥し、微粉末を得た。
【００２９】実施例2 60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコ
ポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押
出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor
RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクショ
ン3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレ
ンダーにかけた。 温度[℃]: 30 78 120 109 110 110 ダイ[℃]: 103 真空度: 80 mbar 該カレンダー成形物をRetsch製リングふるい摩砕機(2mmふるい）を使用して粉砕
した。
【００３０】錠剤化 50重量％の得られた粉末を、10重量％のクロスポビドン、10重量％のケイ酸カ
ルシウム、8.5重量％の微晶質セルロース、20重量％のシクロスポリン、0.5重量
％のステアリン酸マグネシウム、および1重量％のAerosil(高分散シリカ)と圧縮
し、500mgの錠剤を得た。
【００３１】実施例3 60重量％のビニルピロリドンと40重量％の酢酸ビニルとの、K値が30であるコ
ポリマーを、2kg/hの割合で、計量機によって測りながら、ツインスクリュー押
出機(ZSK 30 Werner & Pfeleiderer)中へ充填した。同時に、溶融したCremophor
RH 40を、連続的に計量して、0.5kg/hの割合でポンプにより押出機のセクショ
ン3の中へ充填した。該混合物を均質化し、押出機中で可塑化し、続いて、カレ
ンダーにかけた。該完成混合物は以下を含有していた： 80重量％のKollidon VA 64 (コポビドン) 16重量％のCremophor RH 40 4重量％のコーン油 温度[℃]: 30 70 115 105 105 105 ダイ[℃]: 103 真空度: 80 mbar
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルチャツ，フォルカー ドイツ連邦共和国 ディー−67433 ノイ シュタット，ロトクレウツシュトラーセ 21ツェー (72)発明者 サンネア，アックエル ドイツ連邦共和国 ディー−67227 フラ ンケンタル，ロルシュアー リンク ２ツ ェー (72)発明者 サック，ハインリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー−67454 ハッ シュロッホ，ベルタ−フォン−サットナー −シュトラーセ １ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 DD27 DD29 DD41 DD46E EE16E EE31 FF04

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製薬上許容されるポリマーおよび液体または半固体の可溶化
    界面活性剤を含む、固体医薬剤形において使用するための粉末形態の賦形剤。
  2. 【請求項２】 20〜40℃の範囲に滴点を有する界面活性剤を含む、請求項１
    に記載の賦形剤。
  3. 【請求項３】 HLBが10〜15の界面活性剤を含む、請求項１または２に記載
    の賦形剤。
  4. 【請求項４】 製薬上許容されるポリマーとしてN-ビニルピロリドンのホモ
    ポリマーまたはコポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の賦形剤
    。
  5. 【請求項５】 10重量％より多く70重量％までの界面活性剤を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の賦形剤。
  6. 【請求項６】 界面活性剤としてエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステルを
    含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の賦形剤。
  7. 【請求項７】 界面活性剤としてエチレンオキシドとヒマシ油、水素化ヒマ
    シ油、または12-ヒドロキシステアリン酸との反応生成物を含む、請求項１〜６
    のいずれか１項に記載の賦形剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の粉末形態の賦形剤を製
    造する方法であって、界面活性剤と製薬上許容されるポリマーを含む溶液を噴霧
    乾燥することを特徴とする、上記方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の賦形剤を製造する方法
    であって、押出機内で諸成分を加工して均質な溶融物となし、続いて成形するこ
    とを特徴とする、上記方法。
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