MXPA01005918A - Mezcla faramaceutica que comprende un profeno. - Google Patents

Abstract

Se describe una mezcla farmaceutica que comprende un profeno que tiene un contenido de profeno de mas de 85% y contiene hasta 1% de un tensioactivo no ionico teniendo un HLB de 29 y tambien un desintegrante comun y un lubricante y opcionalmente una celulosa microcristalina.

Description

MEZCLA FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN PROFENO La presente invención está relacionada con una mezcla farmacéutica novedosa que comprende un profeno. En el desarrollo de las formas farmacéuticas, en particular en el caso de profenos, el objeto es generalmente encontrar un óptimo entre 3 objetivos opuestos: 1. Tanto del punto de vista del fabricante farmacéutico como del paciente, puede ser posible preparar una forma farmacéutica lo más económicamente posible. En el caso de tabletas, esto quiere decir que con una dosis fija de un compuesto activo que se preespecifica fuera de la necesidad terapéutica, la cantidad de los otros auxiliares que se adicionan a las tabletas deben mantenerse lo más bajas posibles. Mientras más baja la cantidad de auxiliares, más bajos los costos de producción, lo cual puede a su vez tener un efecto en el precio de venta. La producción de tabletas también debe ser lo más simple posible y solamente comprender unas cuantas etapas de trabajo para poder de igual manera ahorrar costos de este modo. 2. Una tableta debe óptimamente hacer disponible el compuesto activo en la misma al paciente. Esto quiere decir una tableta de liberación instantánea que se desintegra rápidamente en los fluidos digestivos y que libera rápidamente el compuesto activo. 3. Para que sea fácil tomar, la tableta debe tener una forma lo más pequeña posible (esto aplica particularmente a compuestos activos con altas dosis) . Las formas farmacéuticas pequeñas son mejor aceptadas por los pacientes y marcadamente incrementa la llamada. conformidad del paciente . Es casi imposible cumplir estos 3 requerimientos al mismo tiempo. Cuando se procesan los ingredientes activos que no son extremada y altamente solubles, la rápida liberación de un compuesto activo de una tableta se logra sólo por la adición de cantidades relativamente grandes de auxiliares solubilizantes y cantidades relativamente grandes de sustancias que logran la rápida desintegración y de este modo también la rápida disolución de las tabletas. Por otra parte, si el compuesto activo sólo puede formarse en tabletas con dificultad, la producción de una tableta solamente es posible utilizando auxiliares adicionales que compensan las desventajas de la deficiente capacidad de formar tabletas. Por otra parte, en la producción de materiales para formar tabletas listas para presiónrse, en muchos casos también de antemano es necesario un etapa laboriosa de granulación. Por lo tanto, es usualmente imposible desarrollar una forma pequeña y económica. Todas estas desventajas están presentes en el caso de los profenos. De este modo, el compuesto activo ibuprofeno, por ejemplo, se administra en altas dosis. La dosis que usualmente no está sujeta a una prescripción es de 200 mg, y en algunos países recientemente de 400 mg. Para el tratamiento de desordenes reumáticos, aún las formas farmacéuticas que tienen una dosis de 600 mg o 800 mg están aprobadas por las autoridades farmacéuticas en muchos países. Un aspecto desventajoso adicional de los profenos es que no se disuelven bien. Por lo tanto pueden ocurrir problemas con respecto a la biodisponibilidad. Por lo tanto, para el ibuprofeno, la US Pharmacopeia USP XXIII, por ejemplo, requiere una velocidad de disolución de por lo menos 80% del compuesto activo después de 60 minutos. Para poder lograr una rápida velocidad de disolución, se deben adicionar grandes cantidades de los auxiliares mencionados anteriormente al ibuprofeno para de esta manera poder obtener el alto grado requerido de liberación. Además, el ibuprofeno muestra un comportamiento de formación de tabletas muy deficiente. Los auxiliares adicionales deben, por lo tanto al mismo tiempo también compensar esta desventaja. Una revisión de la mayoría de las tabletas de ibuprofeno disponibles en el mercado muestran que la cantidad del compuesto activo en el peso total de las tabletas como regla es de solamente 55 - 65%. Además es común en todas estas tabletas, que para la preparación del material de formación de tabletas comprimibles, se deba adicionar una granulación o compactación convencional, ya que de otra manera, no se puede lograr la solidez adecuada durante la formación de tabletas. La granulación, sin embargo, es costosa y toma mucho tiempo. Otros criterios de la calidad de las tabletas que contienen profeno es la liberación del compuesto activo in vitro. De este modo, de acuerdo con Sucker, Fuchs and Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology] , Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, página 283, la velocidad de disolución de sustancias deficientemente solubles puede incrementarse en muchos casos mediante la adición de solubilizante. Sin embargo, si se intenta incrementar la velocidad de disolución, por ejemplo de ibuprofeno adicionando un solubilizante del tipo polietilenglicol, sólo se logra un éxito menor. Lo mismo aplica si el destabilizante es reemplazado por un tensioactivo como dodecilsulfato de sodio . No se conocen tabletas en el mercado que contengan una alta cantidad de ibuprofeno. Aunque algunas tabletas que contienen ibuprofeno que tienen un alto contenido de compuesto activo ya se conocen en la literatura, éstas, sin embargo, no están disponibles en el mercado. De este modo, en EP 0 607 467 Al, se describen comprimidos que tienen un contenido de compuesto activo de más de 90% y que liberan el compuesto activo (medido de acuerdo con USP XXII) después de 50 minutos sólo al 15-28%. En EP 0 456 720 Bl se describen gránulos que tienen un contenido de ibuprofeno de más de 90%. Los gránulos fueron preparados utilizando PVP. Las formulaciones que contienen PVP, sin embargo, muestran problemas de estabilidad considerables. De este modo, la liberación del compuesto activo de los gránulos que contienen PVP es de solamente 20-30% del valor original aún 3 meses después de la preparación. En WO/8902266, se describe un proceso en el cual, con la ayuda de un proceso de granulación acuoso en un granulador de lecho fluidizado, se preparan gránulos que pueden presiónrse directamente para proporcionar tabletas sin otros aditivos adicionales, pero que solamente pueden contener hasta 85% de ibuprofeno. El proceso es implicado, y al igual que todos los procesos de granulación de lecho fluidizado, es laborioso y costoso. Por otra parte, se emplea el PVP para unir los gránulos, lo cual lleva a problemas de estabilidad como se mencionó anteriormente. A. Sakr et al. [Pharm. Ind. 60, No. 3 (1998) 257-262] describen una tableta de ibuprofeno que contiene 95% de ibuprofeno y fue preparada por compactación de rodillos. Este proceso, particularmente cuando se lleva a cabo a una escala de planta, es muy laborioso y deficientemente se puede reproducir. Por otra parte, estas tabletas, una vez más, contienen el PVP incompatible. Estas tabletas tampoco cumplen con el requerimiento de un inicio rápido de acción, como se desea en el caso de un calmante. Por otra parte, es común en todas estas tabletas, que para la preparación del material de formación de tabletas comprimible, se adicione una vez más una granulación acuosa convencional o una compactación como ya se mencionó anteriormente o que deba emplearse PVP, el cual tiene una buena capacidad de unión, pero no una garantía de estabilidad. Sorprendentemente, se ha encontrado que una mezcla específica que tiene un alto contenido de profeno puede procesarse en forma muy simple para proporcionar tabletas que cumplan con las más altas demandas farmacéuticas. En el caso de un analgésico, esto quiere decir: tabletas pequeñas y fáciles de tragar, un inicio muy rápido de acción y rápida eliminación del dolor. Ambos son altamente deseables desde el punto de vista del paciente. La invención está relacionada con una mezcla farmacéutica que contiene profeno, que tiene un contenido de profeno de más de 85%, de preferencia más de 90%, y contiene hasta 1% de un tensioactivo no iónico que tiene un HLB de >9 y un desintegrante común y también un lubricante, y si es apropiado, celulosas y/o hidroxialquilcelulosas . Por HLB se entiende como significado de "equilibrio hidrofílico-lipofílico", cf Sucker, Fuchs and Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology] , Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, página 305. El HBL en la mezcla de acuerdo con la invención es de >9, preferiblemente >11 y en particular >12. Los detalles en porciento (%) están relacionados con el porcentaje en peso en toda la solicitud. La designación "profeno" significa las sustancias antiinflamatorias que contienen el elemento estructural en donde las líneas punteadas son enlaces libres. Ejemplos de dichos compuestos son preferiblemente ibuprofeno y su forma S ópticamente activa. Otros profenos adecuados son flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, ibuproxam, cetoprofeno y loxoprofeno. Los compuestos pueden opcionalmente estar presentes en la forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Estas deberán entenderse como significado de sales de metal álcali y de metal alcalinotérreo y también sales con aminoácidos como lisina. Preferidas son sales de sodio y las sales con lisina. El término "mezcla farmacéutica" particularmente incluye las formas de administración como tabletas, tabletas con cubierta de película, tabletas con cubierta de azúcar y también mezclas y comprimidos que son rellenados en cápsulas de gelatina dura. El alto contenido de compuesto activo de profeno en la forma de administración se logra incorporando en la forma de administración una cantidad de hasta 1%, de preferencia 0.01-0.8%, (en base a la cantidad de profeno en la forma de administración) de un tensioactivo no iónico. Cantidades más grandes de tensioactivo no producen alguna ventaja adicional. Los agentes tensioactivos no iónicos que tiene un HLB de 9 y más son, por ejemplo, ésteres de sacarosa; ésteres de ácidos grasos parciales de polihidroxietilensorbitan, tal como monolaurato, monopalmitato, monoestearato y monooleato de polietilenglicol (20) sorbitan; triestearato y trioleato de polietilenglicol (20) sorbitan (que están disponibles, por ejemplo, bajo la marca comercial de Tween®; monoestearao y monolaureato de polietilenglicol (4 ) sorbitan; monooleato de polietilenglicol ( 5) sorbitan, éteres de alcohol graso de polihidroxietilénico como polioxietilencetilesteariléter (que se pueden obtener, por ejemplo bajo la marca comercial Cremophor® 0; éteres de laurilo correspondientes (que se pueden obtener por ejemplo, bajo las marcas comerciales Brij® 30 y Brij® 35) ; ésteres de ácidos graso de polihidroxietilénico (que se pueden obtener por ejemplo, bajo las marcas comerciales Myrj® 45, Myrj® 52 y Myrj® 59) ; copolimeros en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (que se pueden obtener, por ejemplo, bajo las marcas comerciales Pluronic® y Lutrol®; y además éteres de azúcar y esteres de azúcar; fosfolipidos y sus derivados; y triglicéridos etoxilados como los derivados de aceite de ricino (que están disponibles, por ejemplo, bajo las marcas comerciales Cremophor® EL, Cremophor® RH, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60) . Entre éstas, Cremophor® RH 40 y Cremophor® 60 son particularmente adecuados. Los tensioactivos disponibles bajo la designación Tween® de igual manera se comportan muy favorablemente. Se debe hacer mención muy particular de Tween® 80. El uso de mezclas de estos tensioactivos también es ventajoso. Los desintegrantes comunes son, por ejemplo, carboximetilalmidón de sodio y carboximetilcelulosa de sodio. Las celulosas de grano grueso tienen las mismas propiedades. La cantidad de desintegrante en la forma farmacéutica normalmente está en el rango de 1 a 4%. Los lubricantes adecuados son, por ejemplo, estearato de magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico, derivados de ácido esteárico (que están disponibles, por ejemplo, bajo las marcas comerciales Precirol®, talco, Aerosil®, polietilenglicoles (principalmente los tipos que tienen un peso molecular de 4000 y más), y aceites de ricino y de semilla de algodón hidrogenada. La cantidad de lubricante en la forma farmacéutica normalmente está en el rango de 0.1 a 0.7%.

La adición de celulosa o hidroxialquilcelulosas a la forma farmacéutica no es absolutamente necesaria, pero la adición de una pequeña cantidad de tal sustancia ha probado ser ventajosa. La adición de hidroxialquilcelulosas, en particular de hidroximetilpropilcelulosa 3 cp, hidroximetilpropilcelulosa 6 cp o hidroxipropilcelulosa tal como, por ejemplo, se prefiere Klucel® EF. La cantidad de celulosas e hidroxialquilcelulosas en la forma farmacéutica normalmente está en el rango de 1 a 4%. Aunque se pueden adicionar otros auxiliares farmacéuticos a las formas farmacéuticas, no son necesarios para su producción. El tamaño de partícula promedio de profeno utilizado no juega un gran papel en la preparación de las formas de administración, como regla es 10-100 µ??, preferiblemente 20-80 µp?. La mezcla novedosa es especialmente adecuada para la producción de formas farmacéuticas sólidas como gránulos en cápsulas de gelatina dura o tabletas que contienen el profeno en una cantidad de 85-98%, preferiblemente 90-98%, de su peso total. La expresión "forma farmacéutica" debe distinguirse no solamente de la llamada "forma farmacéutica terminada", sino también de tabletas sin un revestimiento, o en el caso de tabletas con capas múltiples/ la capa que contiene el profeno o los granulos que contienen el profeno, que pueden formarse para proporcionar comprimidos. Los revestimientos de tableta no se consideran en el cálculo del contenido en % de la forma farmacéutica. Si las tabletas son tabletas de revestimiento por compresión o tableta de capas múltiples, los detalles del % para el profeno y los auxiliares de este modo se relacionan solamente con las porciones o capas de la forma farmacéutica que contienen el profeno. Para la preparación de, por ejemplo, tabletas, los tensxoactivos de preferencia se mezclan en la forma seca con el profeno, esto es, en el caso de un tensioactivo liquido, la adición y dispersión del tensioactivo se lleva a cabo sin más adición de un diluyente y en el caso de un tensioactivo sólido en algunos casos sin micronización previa. Los tensioactivos, sin embargo, también se pueden disolver en agua o solventes orgánicos y distribuirse uniformemente en el profeno. Sin embargo, la mezcla húmeda aún tiene que secarse. La cantidad de agua u solvente utilizada aquí es de 3-10% (en base a la cantidad total) , claramente por debajo de la cantidad de líquido que es necesaria para la granulación (por ejemplo, 35-40% en base a la cantidad total) .

Después de la adición de auxiliares comunes, la mezcla de este modo obtenida puede comprimirse directamente, esto es sin granulación, para proporcionar tabletas. Fue extremadamente sorprendente que como resultado de la adición de los agentes tensioactivos mencionados, los cuales, por ejemplo, en el caso de los ésteres de polioxietilensorbitan son usual y altamente líquidos viscosos que tienen una consistencia tipo miel, profenos como ibuprofeno pueden procesarse simplemente para proporcionar tabletas que tienen altas demandas farmacéuticas. Se contradice todas las experiencias previas que como resultado de la adición de un tensioactivo a un compuesto activo que se puede formar en tabletas deficientemente tal como ibuprofeno, se pueda lograr una buena capacidad de compresión. Las experiencias previas suponen que la capacidad de compresión probablemente disminuye como resultado de la adición de tensioactivo. Por otra parte, fue completamente sorprendente que las mezclas de este modo obtenidas tuvieran una capacidad de flujo que también no podría casi lograrse por la simple adición de estearato de magnesio y Aerosil®. Por otra parte es muy sorprendente que las tabletas novedosas aún tengan una alta dureza cuando se comprimen utilizando solo una fuerza de compresión relativamente baja. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Todas las mediciones de las liberaciones de compuesto activo se llevaron a cabo de acuerdo con USP XXIII. Un aparato de paletas se utilizó y operó a 50 rpm a un pH de 7.2. Al menos de que se mencione lo contrario, el ibuprofeno utilizado fue un ibuprofeno teniendo una distribución de tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50um (medido utilizando un medidor de partícula Malvern) . Ejemplo 1 A. Se comprimieron una mezcla de 200 g de ibuprofeno, 0.5 g de Tween® 80, 1 g de Aerosil® 200 y 1 g de estearato de magnesio al igual que 8.5 g de carboximetilalmidón de sodio utilizando una fuerza de presión de 5-6 kN para proporcionar tabletas con peso de 211 mg teniendo una dureza de 80-90 N. Las tabletas, que tuvieron un peso de 211 mg y un contenido de compuesto activo de 211 mg, exhibieron una friabilidad de cuando mucho 0.3% (400 revoluciones en un Roche Friabilator). Las tabletas se desintegraron a los 30-60 segundos en agua a temperatura ambiente. El ibuprofeno fue liberado al 100% de estas tabletas a los 5 minutos. B. Algunas de las tabletas obtenidas de acuerdo con a fueron recubiertas con un revestimiento de película con la siguiente composición: Polidextrosa 28% Hidroximetilpropilcelulosa 2910 3 cp 30% Hidroximetilpropilcelulosa 2910 15 cp 10% Polietilenglicol 400 6% Dióxido de titanio 18% Oxido de hierro 8% 1 parte en peso de esta mezcla fue procesada con 4 partes en peso de una mezcla de agua desionizada y etanol con agitación intensa para obtener una suspensión. Las tabletas se revistieron con esta suspensión en un revestidor de laboratorio. El peso del revestimiento de película por tableta fue de 12 mg. El compuesto activo de igual manera se liberó de estas tabletas con revestimiento de película a los 5 minutos bajo las condiciones antes mencionadas.

Ejemplo 2 De manera análoga al Ejemplo 1, se prepararon tabletas teniendo un contenido de compuesto activo de 400, 600 u 800 mg de ibuprofeno, es decir, tabletas teniendo un peso total de 422 mg, 633 mg o 844 mg. Estas tabletas mostraron un comportamiento completamente idéntico a aquellas obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 1: dureza extrema a baja fuerza de presión, muy baja friabilidad, desintegración a 1 min. y una liberación cuantitativa del compuesto activo de las tabletas a los 5 minutos. Estas tabletas fueron recubiertas con 22, 33 y 44 mg de revestimiento de película en forma análoga al Ejemplo IB. El compuesto activo fue liberado de estas tabletas a los 5 min. bajo las condiciones de prueba indicadas en el Ejemplo IB.

Ejemplo 3 Se repitieron los Ejemplos 1 y 2, pero el proceso se llevó a cabo con la adición de Tween® 60 o Tween® 40 o Tween® 20 en lugar de Tween® 80. Se obtuvieron tabletas teniendo propiedades análogas a aquellas en el Ejemplo 1 ó 2.

Ejemplo 4 En este ejemplo, se produjeron 3 lotes de tabletas de 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg (es decir, un total de 12 lotes) en una escala de producción (tamaño de lote: 1,380 kg) ) análogamente al Ejemplo 1 ó 2. La composición de la tableta fue como sigue: Ibuprofeno 91.0% Celulosa microcristalina 3.75% Carboximetilalmidón de sodio 4.0% Tween® 80 0.25% Aerosil® 200 0.5% Estearato de magnesio 0.5% Las tabletas de 200 mg tuvieron un peso de 219.8 mg, las tabletas de 400 mg un peso de 439.6 mg, las tabletas de 600 mg un peso de 659.3 mg, y las tabletas de 800 mg un peso de 879.1 mg. En cada caso, la mitad de las tabletas de este modo obtenidas fueron recubiertas con las siguientes cantidades de capa de revestimiento por tableta: Tabletas de 200 mg con una capa de revestimiento de película de 8 mg o 90 mg. Tabletas de 400 mg con una capa de revestimiento de película de 12 mg o 120 mg. Tabletas de 600 mg con una capa de revestimiento de película de 16 mg o 180 mg. Tabletas de 800 mg con una capa de revestimiento de película de 20 mg o 220 mg.

Las tabletas de este modo obtenidas teniendo las cantidades del compuesto activo en mg indicado en la columna A fueron investigadas por su dureza en N (columna B) , sus tiempos de desintegración en segundos (columna C) y el tiempo hasta completar la liberación del compuesto activo (disolución de acuerdo con USP XXIII al 100%) en minutos (columna D) . La siguiente Tabla muestra los resultados con las tabletas no cubiertas: El tiempo en el cual las tabletas con cubierta de película preparadas de las tabletas anteriores y teniendo la baja cantidad de revestimiento disueltas cuantitativamente fue de aproximadamente 1-2 minutos más que los tiempos obtenidos con las tabletas más recubiertas. El tiempo en el cual las tabletas con cubierta de película teniendo extremadamente alto contenido de revestimiento disuelto fue de aproximadamente 2-3 minutos más.

El compuesto activo fue liberado en 5 minutos de las tabletas con cubierta de película teniendo el bajo contenido de revestimiento bajo las condiciones de prueba indicadas en el Ejemplo 1A. El compuesto activo fue liberado después de 6 minutos de las tabletas con cubierta de película teniendo un mayor contenido de revestimiento. El bajo contenido de revestimiento fue suficiente para que fuera notable el mal sabor del compuesto activo al momento de tragar las tabletas con cubierta. En el caso de todos los núcleos, la friabilidad fue de menos de 0.5%.

Ejemplo 5 En este ejemplo, en comparación con el Ejemplo 1, el tensioactivo se adicionó a una solución acuosa: Se disolvieron 20 kg de ibuprofeno en 1.4 kg de agua desmineralizada con una solución acuosa de 50 g de Tween® 80 y lentamente se adiciono a un mezclador húmedo Diosna® con agitación y en la etapa de pulverización 1. La agitación entonces se llevo a cabo durante otro minuto bajo la etapa 2 en cada caso. El material humedecido se secó en un secador de lecho fluidizado con aire entrante a 60°C. En cada caso, se adicionaron 100 g de Aerosil® 200 y estearato de magnesio al igual que 850 g de carboximetilalmidón de sodio al polvo seco, se coló a través de un tamiz de un tamaño de malla de 1 mu. La mezcla se prenso para proporcionar tabletas teniendo un peso de 211 mg, que corresponden a 200 mg de ibuprofeno. La dureza de las tabletas resultantes (a una fuerza de presión de 4-5 kN) fue de 70-80 N, la friabilidad fue de 0.2% y la desintegración fue idéntica con las tabletas obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 1. La liberación del compuesto activo después de 5 minutos fue de 96%.

Ejemplo 6 Se repitió el Ejemplo 5, pero con la diferencia de que las tabletas cada una contenían 3 mg de hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF) . A una fuerza de presión de 4-5 kN, las tabletas teniendo un peso de 214 mg exhibiendo una dureza de 90-110 N. La hidroxipropilcelulosa de este modo ejerce un efecto aditivo sobre la dureza, sin afectar adversamente el tiempo de desintegración y la disolución del compuesto activo.

Ejemplo 7 Se repitió el Ejemplo 5, pero en lugar de Tween® 80, el proceso se llevó a cabo utilizando la adición de Tween® 60 o Tween® 40. Se obtuvieron tabletas teniendo virtualmente las mismas propiedades del Ejemplol.

Ejemplo 8 Se repitió el Ejemplo 5, pero en lugar de Tween®, se empleo la misma cantidad de Cremophor® RH 40. Los resultados logrados con estas tabletas corresponde a aquellos del Ej emplo 1.

Ejemplo 9 Se mezclaron 10 kg de flurbiprofeno con 50 g de Polaxomer® 127 y enseguida se mezclaron con 100 g de Aerosil® 200, 100 g de estearato de magnesio y 950 g de carboximetilalmidón de sodio. Se obtuvieron tabletas teniendo una dosis de 100 mg de compuesto activo y un peso de 111 mg. A una fuerza de presión de 5 kN, tuvieron una dureza resultante de 50 N. El tiempo de desintegración de los núcleos fue de 30 seg, la friabilidad fue de menos de 0.2% y después de 4 minutos, 100% del compuesto activo se habla disuelto de acuerdo con USP XXIII. Las tabletas fueron recubiertas con 100 mg cada una del revestimiento de película antes descrito. Después de 5 minutos, el compuesto activo se disolvió cuantitativamente en la prueba de disolución.

Ejemplo 10 Se mezclaron 684 g de lisinato de ibuprofeno con 2 g de Tween® 80 y enseguida se mezclaron 2 g de Aerosil® 200, 2,5 g de estearato de magnesio y 19 g de carboximetilcelulosa sódica. La mezcla se comprimió para proporcionar tabletas teniendo un peso de 355 mg. A una fuerza de presión de 5 kN tuvieron una dureza resultante de 120 N. La friabilidad fue de menos de 0.5%. El tiempo de desintegración de los núcleos fue de 45 segundos. Después de 4 minutos, 100% del compuesto activo se disolvió de acuerdo con USP XXIII. Estas tabletas fueron recubiertas con 15 mg del revestimiento de película análogamente al Ejemplo IB. El compuesto activo se liberó de las tabletas a los 5 minutos bajo las condiciones indicadas en el Ejemplo IB.

Ejemplo 11 Se mezclaron 256 g de dihidrato de ibuprofenato de sodio con 1 g de Myrj® y enseguida se mezclaron con 1 g de Aerosil® 200, 1 g de estearato de magnesio, 10 g de celulosa microcristalina, 8 g de carboximetilcelulosa sódica y 3 g de Klucel® EF. La mezcla se comprimió para proporcionar tabletas teniendo un peso de 280 mg. A una fuerza de presión de 6 kN obtuvieron una dureza resultante de 90-110 N. La friabilidad fue de 0.6%. El tiempo de desintegración de los núcleos en agua fue de 60 seg. Después de 4 minutos, 100% del compuesto activo se disolvió de acuerdo con USP XXIII.

Ejemplo de Comparación 1 Se produjeron tabletas análogamente al Ejemplo 1, pero sin la adición de T een® 80. Las tabletas no se pudieron usar, ya que no tuvieron una dureza adecuada.

Ejemplo de Comparación 2 Se granuló una mezcla de 20 kg de ibuprofeno y 50 g de Avicel® PH 102 o Avicel® PH 200 (en lugar de Tween® empleada en el Ejemplo 5) con 1.4 de agua desmineralizada se lavó y se secó en un secador de lecho fluidizado. El material entonces fue forzado a través de un tamiz con tamaño de malla de 1 mm. Se mezclaron 100 g de Aerosil 200 y estearato de magnesio y también 850 g carboximetilalmidón de sodio. La mezcla entonces se formó en tabletas. Las tabletas de un peso de 211 mg de este modo obtenidas solo podrían comprimirse para proporcionar tabletas de una baja dureza de 20 - 30 N a una fuerza de presión de 15 - 18 kN. La dureza excesivamente baja se hizo notable asi misma en la alta friabilidad de 4-5%. Por otra parte, las tabletas individuales se habían quebrado en pedazos. Bajo las condiciones antes mencionadas, solo 10% del compuesto activo fue liberado en el transcurso de 5 minutos. La repetición de este experimento, pero con la adición de 100 g de laurilsulfato de sodio a la solución de granulación acuosa, de igual manera llevó solamente a una liberación del compuesto activo del 20% después de 5 minutos y 29% después de 10 minutos. Una mejoría en la dureza y la friabilidad no pudieron registrarse en comparación con el experimento sin el laurilsulfato de sodio adicional.

Ejemplo de Comparación 3 Se repitió el Ejemplo de Comparación 2, pero en lugar de ibuprofeno teniendo un tamaño de partículas de 50, se empleo ibuprofeno teniendo un tamaño de partícula de 25. A una fuerza de presión de 18-19 kN, solamente se pudo lograr una dureza de 30 N. Las tabletas liberaron sólo aproximadamente 30% del compuesto activo en 5 minutos. Como resultado de la adición de laurilsulfato de sodio, la liberación después de 5 minutos solo podría incrementarse a aproximadamente 45%. Este Ejemplo de Comparación muestra que, de acuerdo con la invención, sin la visión de tensioactivos no iónicos, las partículas más pequeñas se disuelven en las tabletas más rápidamente que las más grandes .

Ejemplo de Comparación 4 Se midió la velocidad de liberación del ibuprofeno del producto comercial Dolomin®, el cual se reconoce como una forma teniendo una disolución muy rápida y por consiguiente también una absorción muy rápida del compuesto activo. El producto contiene ibuprofeno en la forma de su lisinato. La medición de la velocidad de liberación de compuesto activo de esta tableta fue de 28% después de 5 minutos, 59% después de 10 minutos y 83% después de 15 minutos.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Una mezcla farmacéutica para formar en tabletas de manera directa un profeno, que tiene un contenido de profeno de más de 85% y contiene hasta 1% de un tensioactivo no iónico teniendo un HLB de >9 y también un desintegrante común y un lubricante y los componentes se mezclan en su forma seca.
2. 2. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el tensioactivo empleado de preferencia tiene un HLB de >11.
3. 3. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el tensioactivo empleado de preferencia tiene un HLB de >12.
4. 4. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno, en donde la mezcla es una tableta.
5. 5. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, que tiene un contenido de compuesto activo de >90%.
6. 6. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, que tiene una liberación in vitro del compuesto activo de >80% después de 5 minutos .
7. 7. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, que tiene una liberación in vitro del compuesto activo de >90% después de 5 minutos .
8. 8. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el profeno contenido es ibuprofeno.
9. 9. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el profeno contenido es flurbiprofeno.