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Composition à base de trimébutine à libération prolongée et son procédé de préparation
La trimébutine est le triméthoxy-3, 4,5 benzoate de diméthylamino-2-phényl-2 butanol-l de formule développée :
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et possède la propriété d'intervenir sur l'organisation des mécanismes régulateurs de la fonction digestive.
Telle quelle ou salifiée par l'acide maléique, elle a été proposée vers 1970, sous les formes galéniques habituelles à l'industrie pharmaceutique pour le traitement en gastro-entérologie des manifestations spasmodiques et douloureuses des troubles du transit et des colopathies fonctionnelles. Ainsi, le produit a été indiqué dans les cas d'oesophagites, de gastrites, de gastroduodénites, de dyspepsies, de dyskinésies biliaires, et également dans les cas de reflux gastrooesophagiens (RGO) et duodéno-gastriques.
Par ailleurs, des tentatives ont été effectuées pour proposer des formes médicamenteuses administrables
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par voie orale du produit avec pour but d'agir sur sa vitesse de libération par la forme galénique proposée et par conséquent d'agir et/ou de moduler sa rapidité et/ou sa durée d'action.
Ainsi, aux brevets européens Nos 76515 et 99109, il est décrit des microcapsules dans lesquelles le produit est à l'intérieur du dispositif et est enrobé par une membrane contenant de l'éthylcellulose dans la composition de l'enveloppe extérieure du système. Les microcapsules obtenues présentent de bonnes propriétés d'écoulement qui sont favorables à la préparation de diverses formes galéniques et, de plus, elles permettent une libération remarquablement rapide du produit dans l'organisme.
D'autre part, au brevet européen No 169821, il est décrit un dispositif qui vise à obtenir une libération contrôlée et programmée de principes actifs divers selon une cinétique d'ordre zéro, c'est-à-dire à une vitesse constante dans le temps et ce jusqu'à disparition du produit contenu dans ce dispositif.
De la façon générale qui est décrite celui-ci comprend : - un noyau central réservoir, constitué d'une matrice polymèrique insoluble et non gélifiable qui contient dans ses pores à la fois le principe actif, un additif de dissolution de chaleur de dissolution négative qui peut être un polyol ou encore l'acide citrique et aussi, lorsque cela est nécessaire, un agent tampon favorisant la dissolution du principe actif dans le fluide considéré ; - un premier enrobage du noyau qui a la fonction de réguler la diffusion hors du système du produit solubilisé par le fluide. Cet enrobage est assuré de façon homogène et continue par un film de polymère à la fois insoluble et perméable au fluide considéré.
L'effet régulateur est modulable en fonction de l'épaisseur du
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film qui peut être calculée, selon la vitesse de libération souhaitée, à partir de paramètres physicochimiques propres au principe actif, au polymère d'enrobage et aux dimensions du dispositif ; - un second enrobage de protection qui est soluble et qui consiste lui aussi en un film polymèrique pouvant contenir une fraction du principe actif qui a pour but d'assurer une action rapide.
Cette technique d'enrobage s'adresse particulièrement aux principes actifs médicamenteux, aussi il est tenté, sans présentation d'utilisation du calcul précédent, d'appliquer ce dispositif à la trimébutine aux exemples 5 et 6, en utilisant l'acide citrique comme agent principal de dissolution contenu dans la partie réservoir central.
L'efficacité des produits obtenus est appréciée par des tests de dissolution "in vitro" dans lesquels la quantité de trimébutine relâchée est déterminée à différents temps sur une durée totale d'environ 6 heures.
Le produit terminé de l'exemple 5 relâche la trimébutine d'une façon irrégulière à des taux pouvant varier du simple au double (12 mg entre la première et la deuxième heure, 23 mg entre la quatrième et la cinquième heure), alors que le produit terminé de l'exemple 6 montre au cours de ce test une vitesse de libération de la trimébutine qui diminue de façon nette et rapide après la première heure.
A l'évidence, les résultats de ces essais ne montrent pas pour la trimébutine une cinétique de libération contrôlée ou prolongée, régulière et pouvant être apparentée à l'ordre zéro.
De plus, par la présence de trois constituants nécessaires à son fonctionnement, ce dispositif est de mise en oeuvre délicate, nécessite un équipement
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conséquent et donc est coûteux.
Or, on a maintenant trouvé, suivant l'invention, une composition pharmaceutique simple et économique à préparer et contenant, comme principe actif, la trimébutine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable pharmaceutiquement, notamment le maléate de trimébutine, qui permet d'obtenir des produits à libération prolongée du principe actif, celui-ci étant libéré suivant une cinétique d'ordre zéro et la biodisponibilité étant égale à celle d'un comprimé classique.
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé exempt d'enrobage et comprenant, comme principe actif, du triméthoxy-3, 4,5 benzoate de diméthylamino-2-phényl-2 butanol-l de formule :
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ou l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable pharmaceutiquement, caractérisée en ce que le principe actif, qui représente de 35 à 45 % en poids de la composition, est dispersé d'une manière homogène dans une matrice poreuse hydrophile d'hydroxypropylméthylcellulose représentant de 15 à 20 % en poids de la composition et celle-ci comprend en outre de 20 à 25 % en poids d'un diluant hydrosoluble et de 10 à 20 % en poids d'acide tartrique.
Les essais in vitro montrent qu'une composition suivant l'invention ne colle pas au poinçon d'une machine à fabriquer des comprimés lesquels ont une dureté d'au moins 7,5 Kgf, alors que la même composition, dépourvue d'acide tartrique, colle au
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poinçon d'une machine à fabriquer les comprimés et que le remplacement de l'acide tartrique par l'acide citrique, pourtant utilisé classiquement dans les comprimés, donne un comprimé d'une dureté insuffisante.
Les essais, montrent, en outre, que l'acide tartrique a pour effet de conserver au comprimé son intégrité lorsqu'il est placé dans un fluide aqueux et d'empêcher sa désagrégation, phénomène qui, lorsqu'il se produit, modifie considérablement les surfaces en contact avec le fluide et rend la libération du principe actif désordonnée et non maîtrisable. D'une manière tout à fait surprenante, les essais in vivo montrent que des compositions éprouvées in vitro ont une biodisponibilité inacceptable et que seules des compositions contenant, outre l'acide tartrique, l'agent diluant et dont les constituants satisfont aux conditions de proportions préconisées suivant l'invention donnent une biodisponibilité du principe actif analogue à celle d'un comprimé classique.
On peut utiliser, comme hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les divers types proposés dans le commerce, notamment sous les noms de marques de "Métholoses" (Société Shin Etsu Chemical) et"Méthocels" (Société Dow Chemical Company). Ces HPMC diffèrent entre eux par leur degré d'éthérification (exprimé en pourcentages de groupements méthoxy et en pourcentages d'hydroxypropoxy) et également par leurs masses moléculaires. On les caractérise habituellement par la viscosité nominale de leurs solutions aqueuses déterminées dans des conditions définies. Aux fins de l'invention, on préfère tout particulièrement les HPMC de viscosité comprise entre 3000 et 5000 mPa. s.
Comme agents diluants, on peut utiliser des hydrates de carbone hydrosolubles, comme des sucres tels que le mannitol et le saccharose, le lactose étant tout
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particulièrement préféré. On peut additionner l'agent diluant d'un agent dispersant, auquel cas la proportion d'agent diluant englobe également la quantité d'agent dispersant qui y est ajoutée.
On peut aussi utiliser en faibles quantités, des charges inertes non hydrosolubles, comme la cellulose, ou encore les phosphates de calcium, parmi lesquels on préfère le phosphate dicalcique, ainsi que, en faibles quantités, des excipients classiques en matière de préparation de comprimés tels que du stéarate de magnésium, du gel de silice, de la polyvinylpyrrolidone, etc.
De préférence, chaque comprimé contient de 275 à 325 mg de principe actif. Les comprimés contenant de 200 à 300 mg de maléate de trimébutine par unité, soumis à un test de dissolution in vitro, libèrent de 45 à 65 % et notamment de 50 à 60 % du principe actif en 8 heures selon une cinétique qui est apparentée à l'ordre zéro, dans l'intervalle de temps compris entre 30 minutes et 8 heures. Administrés à l'homme, ils assurent une libération prolongée du produit pendant 9 à 15 heures, avec une biodisponibilité comparable à celle du produit administré sous forme de comprimés classiques.
Outre les avantages habituellement reconnus aux formes médicamenteuses à libération prolongée, le comprimé suivant l'invention répond aux besoins de certaines affections traitées par la trimébutine et notamment en raison de son utilité dans le reflux gastrooesophagien (RGO) qui se caractérise souvent de façon chronique par des symptômes douloureux en période post-prandiale et nocturne.
L'invention vise également un procédé de préparation d'une composition suivant l'invention caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le principe actif, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'agent diluant
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et l'acide tartrique et à comprimer le mélange en un comprimé.
Les essais réalisés afin de déterminer la composition de l'invention sont décrits dans ce qui suit. D'une façon générale et sauf spécification particulière les opérations nécessaires à leur réalisation sont courantes à l'homme de l'art et sont décrites succinctement dans les exemples qui illustrent les préparations réalisées.
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\ Les comprimés obtenus à partir des compositions préparées sont soumis aux déterminations et aux mesures suivantes : - leur dureté est mesurée à l'appareil de Schleuniger. Elle doit être supérieure à 7,5 Kgf. La mesure consiste à exercer sur un comprimé, au moyen d'un dispositif mécanique, une pression jusqu'à la rupture de celui-ci. Cette pression est mesurée et exprimée en Kgf et doit être suffisante pour pouvoir soumettre les comprimés préparés à des manipulations diverses de conditionnement sans risque d'altération physique.
- test de dissolution du principe actif qui est réalisé avec l'appareil décrit à la méthode 2 de USP XXI, en utilisant comme milieu de dissolution 1 litre d'eau déminéralisée maintenue à 370C et en agitant à une vitesse de 50 t. p. m durant l'expérience. Le liquide de dissolution est prélevé en continu par une pompe péristaltique et le produit libéré est dosé 15,30, 60 minutes puis toutes les heures jusqu'à 8 heures après le début de l'essai. La détermination s'effectue par spectrophotomètrie à une longueur d'onde de 290 nm à laquelle la loi de Beer Lambert est vérifiée pour des solutions de trimébutine aux concentrations comprises entre 0 et 350 mg par litre.
A partir des résultats l'ordre de la cinétique de dissolution est apprécié entre t = 30 minutes et t = 8 heures et dans le cas
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d'ordre zéro, le coefficient de régression de la droite r est calculé pour cet intervalle. La période entre t 0 et 30 minutes qui correspond aux phases d'hydratation et de gélification du système n'est pas prise en compte pour cette appréciation cinétique.
Durant l'essai, et indépendamment de la dissolution du principe actif, l'aspect et l'intégrité de la matrice gélifiée sont observés. De par le principe même du dispositif, la matrice doit après sa gélification rester pratiquement inchangée ; une désagrégation nette est significative d'une composition non appropriée qui est à écarter, une érosion ou une modification d'aspect doit être notée et faire apprécier de façon très réservée la qualité de la formulation à l'essai.
Plus précisément lors du test de dissolution réalisé avec un comprimé dans un litre de solution tel que décrit précédemment, l'aspect du liquide et du comprimé sont attentivement surveillés. Dans le cas de désagrégation, on observe une fragmentation irrégulière du comprimé pouvant éventuellement être accompagnée de l'apparition de fines particules insolubles dans le liquide alors que lors d'une érosion le comprimé à l'essai conserve globalement sa forme initiale mais s'érode au cours de l'essai en provoquant l'apparition progressive d'un insoluble dans le liquide. Dans le cas d'une formulation convenable, le comprimé conserve son aspect et le liquide reste limpide durant l'essai.
ESSAIS Série d'essais A
Ils ont pour but de déterminer les constituants nécessaires pour obtenir l'effet de libération prolongé visé. Ces essais codés A-l à A-4 comprennent dans leur formule une quantité identique d'hydroxypropylméthylcellulose d'une viscosité annoncée de 4000 mPa. s et des
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adjuvants de fabrication qui sont la polyvinylpyrrolidone, le stéarate de magnésium et le gel de silice également en quantité constante.
Le mode opératoire consiste : - à mouiller par une solution alcoolique le mélange de maléate de trimébutine, de lactose, de polyvinylpyrrolidone et éventuellement de l'agent acide puis à granuler, sécher et calibrer le grain obtenu, - à ajouter ensuite l'hydroxypropylméthylcellulose puis le gel de silice et le stéarate de magnésium, - et finalement à comprimer le mélange obtenu sur machine rotative équipée avec des poinçons plats de 14 mm de diamètre.
Dans ces essais présentés au Tableau 1 qui suit il est étudié les effets sur une composition de base (A. l) - d'une surcharge en lactose dans l'essai (A-2) qui devrait favoriser la dissolution"in vitro"du principe actif, - de l'ajout d'acide citrique (A-3) ou d'acide tartrique (A-4) qui devraient également favoriser cette dissolution comparativement à celle observée dans (A. l).
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Tableau 1 :-Essais A. l à A. 4 et résultats
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<tb>
<tb> :------------------------------------------------------------------------:
<tb> : <SEP> ESSAI <SEP> - <SEP> Ref. <SEP> : <SEP> A.1- <SEP> : <SEP> A.2- <SEP> : <SEP> A.3- <SEP> : <SEP> A.4- <SEP> :
<tb> :-------------:---------------:-------------:----------:-----------------:
<tb> : <SEP> - <SEP> Composition <SEP> : <SEP> en <SEP> % <SEP> :
<SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en% <SEP> : <SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en <SEP> % <SEP> : <SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en <SEP> % <SEP> : <SEP> mg/un. <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> M. <SEP> Trimebut. <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 84 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 16 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 16 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 16 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> *HPMC <SEP> (1) <SEP> : <SEP> 19, <SEP> 14 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 16, <SEP> 06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 16, <SEP> 06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 16, <SEP> 06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Lactose <SEP> : <SEP> 28,71 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 16 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> : <SEP> 24, <SEP> 09 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> : <SEP> 24, <SEP> 09 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Ac. <SEP> citr. <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<SEP> : <SEP> : <SEP> 16,06 <SEP> : <SEP> 120, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Ac. <SEP> tartr. <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 16,06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> *PVP <SEP> 25 <SEP> (2) <SEP> 1, <SEP> 92 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Stear. <SEP> Mg <SEP> : <SEP> 1,20 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> :
<tb> :*Gel <SEP> de <SEP> : <SEP> 1,20 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> :
<tb> : <SEP> Silice <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> Total <SEP> : <SEP> : <SEP> 627,0 <SEP> : <SEP> :747,0 <SEP> : <SEP> : <SEP> 747,0 <SEP> : <SEP> : <SEP> 747,0 <SEP> :
<tb> Compression
<tb> : <SEP> * <SEP> Dureté <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 9,0 <SEP> Kgf <SEP> :
<tb> :*Remarques <SEP> : <SEP> Collage <SEP> : <SEP> Collage <SEP> : <SEP> Dur. <SEP> insuff. <SEP> : <SEP> Normal <SEP> :
<tb> :---------------:-----------:------------:-----------:------------:
<tb> : <SEP> Dissolution <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> X <SEP> à <SEP> 8 <SEP> h. <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 5% <SEP> (5,3) <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 4% <SEP> (8,2) <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 1% <SEP> (3,8) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 3% <SEP> (3, <SEP> 2) <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Ordre <SEP> 0 <SEP> (r) <SEP> :
<SEP> OUI <SEP> r-0,9980 <SEP> : <SEP> NON <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,9996 <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,99995 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Aspect <SEP> matr.: <SEP> désagr. <SEP> : <SEP> impte <SEP> désagr <SEP> : <SEP> conforme <SEP> : <SEP> conforme <SEP> :
<tb> ----------------------------------------------------------------------
<tb>
(1) Hydroxypropylméthylcellulose 4. 000 mPa. s (2) Polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire 25.000
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Ces essais permettent :
- d'éliminer d'emblée la composition de l'essai (A-2) pour laquelle les comprimés obtenus, lorsqu'ils sont soumis au test de dissolution libèrent le principe actif selon une cinétique différente de l'ordre zéro et ceci à partir d'une matrice gélifiée qui se désagrège de manière importante au cours du test, - de constater que les comprimés préparés à partir des compositions (A-l) et (A-3) libèrent bien durant le test environ 50 % du principe actif selon la cinétique d'ordre zéro souhaitée mais que ces compositions ont une mauvaise aptitude à la compression.
Ainsi le granulé de la composition (A-l) provoque un phénomène de collage sur les poinçons qui oblige à de fréquentes interruptions de l'opération. Les granulés de la composition (A-3), quant à eux, ne permettent pas d'obtenir des comprimés de dureté convenable, quelles que soient les possibilités de réglage de la machine utilisée, - de sélectionner à titre de composition préférée dans cette série celle de l'essai (A-4) qui à chaque opération se comporte de façon satisfaisante et permet d'obtenir des matrices qui se comportent correctement au test de dissolution en libérant environ 50 % de principe actif après 8 heures selon une cinétique d'ordre zéro.
Ainsi, de façon imprévisible cette dernière formulation qui comprend de l'acide tartrique se distingue favorablement des autres. En effet, à la différence de ce qui est annoncé dans l'art antérieur, où la propriété présentée pour les acides dont l'acide tartrique est de favoriser la libération des principes actifs peu solubles en milieu de pH voisin de la neutralité, l'acide tartrique dans ce cas apparaît non pas comme tel"in vitro", mais comme permettant
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d'obtenir une composition apte à la compression et pour obtenir des comprimés de dureté convenable et également pour obtenir la bonne cohésion de la matrice gélifiée lors du test de dissolution. Le rôle de l'acide tartrique dans cette composition est inattendu.
Série d'essais B Les compositions des essais (B-l) à (B-4) sont dérivées de la composition (A-4) préférée parmi les essais A précédents. Les modifications portent : - quantitativement sur l'HPMC afin de déterminer son importance sur l'effet de libération prolongé observé dans le test de dissolution, - qualitativement sur la nature du produit diluant, en ajoutant au lactose hydrosoluble, du phosphate dicalcique qui est insoluble,
En outre, la composition (B-2) qui est identique à la composition (A-4) permet de vérifier les propriétés précédemment constatées.
Les opérations mises en oeuvre sont identiques à celles effectuées dans les essais de la série A. Les compositions et les résultats des essais (B-l) à (B-4) sont reportés au tableau 2 qui suit.
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Tableau 2 :-Essais B. l à B. 4 et résultats
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<tb>
<tb> -------------------------------------------------------------------:
<tb> : <SEP> ESSA1 <SEP> - <SEP> Ref. <SEP> : <SEP> B.1- <SEP> : <SEP> B.2- <SEP> : <SEP> B.3- <SEP> : <SEP> B.4- <SEP> :
<tb> :-------------:-------------:--------------:---------:-------------:
<tb> : <SEP> - <SEP> Composition <SEP> : <SEP> en <SEP> % <SEP> : <SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en <SEP> %: <SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en <SEP> %: <SEP> mg/un. <SEP> : <SEP> en <SEP> %: <SEP> mg/un. <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> M.Trimebut. <SEP> : <SEP> 37,12 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> :
<SEP> 40,16 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> :38,90 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> : <SEP> 39,40 <SEP> : <SEP> 300,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> HPMC <SEP> (1) <SEP> : <SEP> 22,27 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> : <SEP> 16,06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 15,50 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 7,90 <SEP> : <SEP> 60,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Lactose <SEP> : <SEP> 22,27 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> : <SEP> 24,09 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> : <SEP> 21,00 <SEP> : <SEP> 162,0 <SEP> : <SEP> 23,60 <SEP> : <SEP> 180,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Phosph. <SEP> di. <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 2,30 <SEP> : <SEP> 18,0 <SEP> : <SEP> 7,90 <SEP> : <SEP> 60,0 <SEP> :
<tb> : <SEP> Cale. <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Ac. <SEP> tartr. <SEP> : <SEP> 14,85 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 16,06 <SEP> : <SEP> 120,0 <SEP> :
<SEP> 16,00 <SEP> : <SEP> 124,3 <SEP> : <SEP> 16,00 <SEP> : <SEP> 121,9 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> PVP <SEP> 25 <SEP> (2) <SEP> : <SEP> 1,48 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> : <SEP> 1,60 <SEP> : <SEP> 12,0 <SEP> : <SEP> 2,80 <SEP> : <SEP> 21,6 <SEP> : <SEP> 1,20 <SEP> : <SEP> 9,4 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Stear. <SEP> Mg <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 8,1 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,4 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,3 <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> Gel <SEP> de <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 8,1 <SEP> : <SEP> 1,00 <SEP> : <SEP> 7,5 <SEP> : <SEP> 0,20 <SEP> : <SEP> 1,5 <SEP> : <SEP> 0,20 <SEP> : <SEP> 1,5 <SEP> :
<tb> : <SEP> silice <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> *talc <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 3,00 <SEP> : <SEP> 22,3 <SEP> : <SEP> 3,00 <SEP> :
<SEP> 22,3 <SEP> :
<tb> : <SEP> Total <SEP> : <SEP> : <SEP> 808,2 <SEP> : <SEP> : <SEP> 747,0 <SEP> : <SEP> : <SEP> 771,1 <SEP> : <SEP> : <SEP> 762,0 <SEP> :
<tb> :-----------:------------:--------------:---------------:--------------:
<tb> :- <SEP> Cpr. <SEP> dureté <SEP> : <SEP> 8,7 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 9,2 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 8,0 <SEP> Kgf <SEP> : <SEP> 8,0 <SEP> Kgf <SEP> :
<tb> :-----------:------------:--------------:---------------:--------------:
<tb> :-Dissolution <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> * <SEP> % <SEP> à <SEP> 8 <SEP> h. <SEP> : <SEP> 39,4% <SEP> (4,5) <SEP> : <SEP> 55,0% <SEP> (2,9) <SEP> : <SEP> 50,1% <SEP> (6,7) <SEP> :85,8% <SEP> (8,6) <SEP> :
<tb> :* <SEP> Ordre <SEP> 0(r) <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,9992 <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,9990 <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,9997 <SEP> : <SEP> OUI <SEP> r=0,9993 <SEP> :
<tb> :
<SEP> * <SEP> Aspect <SEP> matr. <SEP> : <SEP> conforme <SEP> : <SEP> conforme <SEP> : <SEP> conforme <SEP> : <SEP> conforme <SEP> :
<tb> :-----------------------------------------------------------------------
<tb>
EMI13.3
(1) (2) voir tableau 1
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Les résultats de cette étude montrent que les paramètres modifiés n'ont pas d'influence sur l'opération de compression pas plus que sur les propriétés des comprimés et des matrices obtenues après gélification.
Une variation quantitative de 1'HPMC a pour conséquence une vitesse de dissolution modifiée et une libération d'autant plus importante en 8 heures que la quantité de HPMC dans la composition est faible.
Ces essais et les résultats des tests"in vitro' des séries A et B permettent de mettre en évidence que - la quantité d'HPMC est le facteur prépondérant pour la modulation de la libération du principe actif à partir de la matrice et, - d'une façon imprévue et particulière à ces formulations, l'acide tartrique est nécessaire pour obtenir des compositions compressibles dans des conditions convenables afin d'obtenir après cette opération des matrices se comportant de façon stable après leur gélification.
Ainsi les formulations des essais B. l à B. 4 répondent à l'objectif visé aussi bien lors de leur mis en oeuvre que lors des essais subis par les comprimés obtenus. Les comprimés des essais B-l, B-2, B-4 et A-l sont engagés dans une étude pharmacocinétique chez l'homme et leur effet comparé à celui de la forme comprimé standard qui est commercialisée et dosée à 100 mg de principe actif par unité.
L'étude consiste à déterminer les paramètres pharmacocinétiques après absorption par les volontaires pour l'essai, soit d'un comprimé à 300 mg des différentes formes préparées, soit de trois comprimés standards dosés à 100 mg selon un traitement croisé et randomisé.
Dans l'essai, après administration des comprimé :
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aux sujets à jeun des prélèvements sanguins sont effectués à des temps prédéterminés et sur une période totale de 48 heures. Après séparation les plasma des prélèvements sont conservés à-20 C jusqu'à leur analyse qui consiste à doser non pas la trimébutine qui est rapidement absorbée et aussitôt métabolisée, mais son métabolite immédiat qui en est représentatif et qui est la N-monodesméthyltrimébutine.
La méthode analytique utilisée consiste après extractions appropriées du prélèvement, à doser le métabolite par chromatographie liquide haute performance (HPLC) en utilisant une colonne de silice greffée pour phase réverse et un mélange d'élution composé de méthanol et de tampon acétate 0, 05M. Les composés séparés sont détectés et dosés par spectrophotomètrie d'absorption à 265 nm.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide du programme PHARM (R. Gomeni : An interactive graphic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimations. In Medinfo 83-Ed. by J. H. Van Bemmel-Elsevier- Amsterdam ; 1983 p. 1022-1025). Les courbes des taux plasmatiques du métabolite ont été analysées selon un modèle à un ou deux compartiments avec absorption, le choix du modèle étant fixé en fonction de méthodes statistiques incluses dans le programme.
On a déterminé : - t 1/2 form. (h) qui est la demi vie de formation du métabolite et qui est elle-même fonction de la demi vie d'absorption du précurseur : la trimébutine, - C max (ng/ml) qui en est la concentration plasmatique maximale obtenue au T max (h), - t 1/2 élim. qui est la demi vie d'élimination du métabolite, - AUCo -- > 00 (ng. h/ml) qui est la surface sous
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la courbe des taux plasmatiques du métabolite dosé en fonction du temps. Elle est calculée par la loi des trapèzes du temps 0 avec extrapolation à l'infini par la formule :
EMI16.1
ou Ct est la dernière concentration plasmatique mesurée au temps t et ? la pente de la phase d'élimination.
Cette valeur correspond en fait à la biodisponibilité relative du produit à partir de la forme galénique considérée.
- F rel. qui est la biodisponibilité relative de la forme à libération contrôlée comparée à la biodisponibilité relative montrée par le comprimé standard pris comme référence. Ce coefficient est calculé par la formule :
EMI16.2
- MRT qui est le temps moyen de résidence du métabolite dans l'organisme. Ce paramètre tient compte à la fois des temps de dissolution du principe actif à partir du comprimé, puis de son absorption et de son élimination. Les résultats de l'étude sont présentés au tableau 3.
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Tableau 3 : Résultats de l'étude pharmacocinétique (formes à 300 mg)
EMI17.1
<tb>
<tb> :----------------------------------------------------:
<tb> : <SEP> Formulation
<tb> :----------------------------------------------------------------------:
<tb> : <SEP> Paramètre <SEP> : <SEP> Capr. <SEP> st.* <SEP> : <SEP> B.1 <SEP> : <SEP> B.2 <SEP> : <SEP> B.4 <SEP> : <SEP> A.1 <SEP> :
<tb> :--------------:------------:------------:--------:--------:---------:
<tb> : <SEP> C <SEP> max. <SEP> : <SEP> 2053 <SEP> (305) <SEP> : <SEP> 486 <SEP> (125): <SEP> 724 <SEP> (285) <SEP> : <SEP> 1440 <SEP> (500) <SEP> : <SEP> 500 <SEP> (204) <SEP> :
<tb> : <SEP> T <SEP> max. <SEP> : <SEP> 1,13 <SEP> (0,31) <SEP> : <SEP> 3,17 <SEP> (0,98) <SEP> : <SEP> 3,00 <SEP> (1,76) <SEP> : <SEP> 2,80 <SEP> (1,10): <SEP> 2,25 <SEP> (1,04) <SEP> :
<tb> : <SEP> t <SEP> 1/2 <SEP> form. <SEP> :
<SEP> 0,12 <SEP> (0,06) <SEP> : <SEP> 0,96 <SEP> (0,42) <SEP> : <SEP> 0,68 <SEP> (0,34) <SEP> : <SEP> 0,80 <SEP> (0,32) <SEP> : <SEP> 1,02 <SEP> (0,47) <SEP> :
<tb> : <SEP> t <SEP> 1/2 <SEP> élim. <SEP> : <SEP> 7,59 <SEP> (3,82) <SEP> : <SEP> 11,29 <SEP> (2,71) <SEP> : <SEP> 10,45 <SEP> (3,63) <SEP> : <SEP> 5,25 <SEP> (1,51) <SEP> : <SEP> 10,32 <SEP> (4,09) <SEP> :
<tb> : <SEP> MRT <SEP> : <SEP> 5,38 <SEP> (0,95) <SEP> : <SEP> 12,99 <SEP> (1,16) <SEP> : <SEP> 13,47 <SEP> (3,13) <SEP> : <SEP> 7,03 <SEP> (2,37) <SEP> : <SEP> 14,20 <SEP> (4,05) <SEP> :
<tb> : <SEP> AUCo <SEP> -- > <SEP> # <SEP> : <SEP> 8007 <SEP> (2228) <SEP> : <SEP> 5600 <SEP> (1798) <SEP> : <SEP> 7384 <SEP> (2311) <SEP> : <SEP> 8925 <SEP> (2357) <SEP> : <SEP> 5199 <SEP> (1575) <SEP> :
<tb> : <SEP> f. <SEP> rel. <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0,73 <SEP> : <SEP> 0,94 <SEP> : <SEP> 1,11 <SEP> :
<SEP> 0,65 <SEP> :
<tb> ---------------------------------------------------------------------------
<tb>
* Composition pour un comprimé standard : - maléate de trimébutine 100,0 mg, - excipients : lactose, mannitol, saccharose cristallisé, polyéthylèneglycol, gélatine, amidon de blé, stéarate de magnésium, gel de silice.
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Les résultats montrent : - que les comprimés des compositions (B-1), (B-2) et (A-1) ont un temps moyen de résidence du métabolite dosé voisin de 12 heures ce qui correspond au but visé, alors que pour la composition (B-4) ce temps est nettement inférieur, - que les comprimés des compositions (B-2) et (B-4) présentent une mesure de surface sous la courbe extrapolée à l'infini (AUCO du même ordre que celle du comprimé standard.
Ces constatations inattendues sur des paramètres essentiels amènent à préférer la composition (B-2) qui, à la fois par sa durée d'effet et sa biodisponibilité relative convenable satisfait à l'objectif visé par l'invention et aux bonnes pratiques de l'industrie pharmaceutique.
Ce choix est confirmé par une étude semblable reportée au tableau 4 qui présente l'effet de comprimés de composition (C-2) dosés à 200 mg de maléate de trimébutine, comparés à l'effet de 2 comprimés standards dosés à 100 mg de produit chacun.
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Tableau 4 :
Résultats de l'étude pharmacocinétique (formule à 200 mg)
EMI19.1
<tb>
<tb> -------------------------------------------:
<tb> : <SEP> Composition <SEP> :
<tb> ----------------:--------------------------:
<tb> : <SEP> Paramètre <SEP> : <SEP> Cpr. <SEP> st. <SEP> : <SEP> C.2 <SEP> :
<tb> :----------------:---------------:-----------------:
<tb> : <SEP> C. <SEP> max. <SEP> : <SEP> 1571 <SEP> (658) <SEP> : <SEP> 484 <SEP> (241) <SEP> :
<tb> : <SEP> T. <SEP> max. <SEP> : <SEP> 1,35 <SEP> (063) <SEP> : <SEP> 2,79(1,29) <SEP> :
<tb> : <SEP> t <SEP> 1/2 <SEP> form. <SEP> : <SEP> 0,28 <SEP> (0,20) <SEP> : <SEP> 0,70 <SEP> (0,23) <SEP> :
<tb> : <SEP> t <SEP> 1/2 <SEP> élim. <SEP> : <SEP> 6,16 <SEP> (3,16) <SEP> : <SEP> 11,52 <SEP> (3,58) <SEP> :
<tb> : <SEP> MRT <SEP> : <SEP> 4,83 <SEP> (1,17) <SEP> : <SEP> 13,35 <SEP> (2,82) <SEP> :
<tb> : <SEP> AUCo <SEP> -- > <SEP> # <SEP> :
<SEP> 5565 <SEP> (2373) <SEP> : <SEP> 4852 <SEP> (1960) <SEP> :
<tb> : <SEP> F <SEP> rel. <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0,89 <SEP> :
<tb> ----------------------------------------------------
<tb>
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Pour illustration, il est présenté dans les exemples qui suivent les compositions préférées de l'invention, leur préparation, ainsi que leur mise sous forme de comprimés. Les exemples 1 à 3 font appel à la technique dite"par granulation humide", l'exemple 4 fait appel à la technique dite"par compression directe". Les caractéristiques des comprimés à libération prolongée ainsi que les résultats des tests de dissolution pratiqués sont présentés.
Exemple 1. (préféré-composition B. 2) Dans un mélangeur à projection et tourbillonnement on introduit : - 1500, 0 g de maléate de Trimébutine, - 900, 0 g de lactose, - 600, 0 g d'acide tartrique, sous agitation on ajoute au mélange des poudres 200,0 ml de solution éthanolique à 30% (p/v) de polyvinylpyrrolidone puis laisse mélanger durant 5 minutes.
EMI20.1
Le grain obtenu est séché à 500C en lit fluidisé à l'aide d'un appareil de type"Aéromatic"jusqu'à obtenir une humidité résiduelle des grains équivalente à 0,6 % déterminée à la thermobalance. Le grain est ensuite calibré par passage sur un granulateur oscillant muni d'une grille d'ouverture de 1 mm puis introduit dans un mélangeur de type bicone. On ajoute 600,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 mPa. s, mélange durant 5 minutes puis ajoute 37,5 g de gel de silice et 37,5 g de stéarate de magnésium et mélange durant 10 minutes.
La poudre obtenue est soumise à la compression sur machine rotative équipée de poinçons plats chanfreinés de 14 mm de diamètre. L'opération s'effectue sans incidents et plus particulièrement sans observer de phénomènes de collage ou de grippage.
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- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 749,8 mg-théorie 747,0 mg * Dureté 9,2 Kgf - Test de dissolution (USP XXI méthode n 2 ; eau dém.
1 litre v = 50 t. p. m ; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h. : 55, 0 % * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min.
/8h.) : ordre zéro ; r = 0,9990 * Aspect de la matrice à 8 h. : cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de trimébutine par poids théor. de comprimé : 294, 1 mg-théorie 300,0 mg Exemple 2. (préféré-composition C. 2)
Selon la suite des opérations décrites à l'exemple 1 et en utilisant :
- 2600, 0 g de maléate de Trimébutine, - 1560, 0 g de lactose, - 1040, 0 g d'acide tartrique, - 104, 0 g de polyvinylpyrrolidone 25, - 1170, 0 g d'hydroxypropylméthylcellulose
4000 mPa. s, - 65, 0 g de silice, - 65, 0 g de stéarate de magnésium, on obtient un mélange qui est soumis à la compression sur machine alternative équipée de poinçons chanfreinés de diamètre 12 mm pour obtenir des comprimés d'un poids théorique de 508,0 mg et de composition unitaire :
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<tb>
<tb> -----------------------
<tb> : <SEP> mg/cpr. <SEP> : <SEP> en <SEP> % <SEP> :
<tb> --------------------------------------:
<tb> : <SEP> - <SEP> mal. <SEP> de <SEP> Trimébutine <SEP> : <SEP> 200,0 <SEP> : <SEP> 39,37 <SEP> :
<tb> : <SEP> - <SEP> lactose <SEP> :
<SEP> 120,0 <SEP> : <SEP> 23,62 <SEP> :
<tb> : <SEP> - <SEP> ac. <SEP> tartrique <SEP> : <SEP> 80,0 <SEP> : <SEP> 15,75 <SEP> :
<tb> : <SEP> - <SEP> PVP <SEP> 25 <SEP> : <SEP> 8,0 <SEP> : <SEP> 1,57 <SEP> :
<tb> : <SEP> - <SEP> HPMC <SEP> 4000 <SEP> mPa.s <SEP> : <SEP> 90,0 <SEP> : <SEP> 17,72 <SEP> :
<tb> : <SEP> - <SEP> gel <SEP> de <SEP> silice <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> : <SEP> 0,98 <SEP> :
<tb> : <SEP> -stear. <SEP> de <SEP> Mg <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> : <SEP> 0,98 <SEP> :
<tb> -----------------------------------------
<tb>
L'opération de compression de la poudre s'effectue sans observation particulière.
- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 506,1 mg théorie 508,0 mg * Dureté 9,1 Kgf.
- Test de dissolution (USP XXI méthode n 2 ; eau dem.
1 litre ; v = 50 t. p. m ; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h. : 51,9% * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min.
/8 h. ) : ordre zéro ; r = 0,9968 * Aspect de la matrice à 8 h. : cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de Trimébut. par poids théor. de comprimés : 193,7 mg théorie 200,0 mg Exemple 3. (Composition B. 3) On mélange intimement durant 10 minutes : - 500, 0 g de maléate de trimébutine, - 270, 0 g de lactose, - 30, 0 g de phosphate dicalcique, - 200, 0 g d'hydroxypropylmethylcellulose
4000 mPa. s,
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La poudre est mouillée dans un mélangeur malaxeur planétaire en ajoutant par portions et en 5 minutes environ 420,0 ml (357 g) de solution hydroéthanolique à 80 % contenant 10 % de polyvinylpyrrolidone 25.
Le mélange est séché en étuve à 40 C jusqu'à atteindre une humidité résiduelle de 2 % déterminée à la thermobalance, puis calibré sur granulateur oscillant équipé d'une grille d'ouverture de 1 mm.
Dans un mélangeur on introduit 750 g du grain obtenu auquel on ajoute successivement : - 150, 0 g d'acide tartrique, - 9/0 g de stéarate de magnésium, - 27/0 g de talc, - 118 g de silice, après 10 minutes de mélange le produit est comprimé sur machine alternative équipée de poinçons plats de diamètre 12 mm. L'opération s'effectue sans problème particulier.
- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 769,0 mg théorie 777,1 mg * Dureté 8, 0 Kgf.
- Test de dissolution (USP XXI méthode n 2 ; eau dem.
1 litre ; v = 50 t. p. m ; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h. : 50, 1 % * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min.
/8h.) : ordre zéro ; r = 0,9997 * Aspect de la matrice à 8 h. : cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de trimeb. par poids théor. de comprimés : 289,9 mg théorie 300, 0 mg Exemple 4.
Dans un mélangeur dit"à chute libre"on introduit :
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- 150, 0 g de maléate de trimébutine,
30, 0 g de lactose, - 50, 0 g d'acide tartrique, - 120, 0 g d'hydroxypropylméthylcellulose
4000 mPa. s,
3, 5 g de stéarate de magnésium, 0, 35 g de silice, après agitation durant 20 minutes à une vitesse de 42 t. p. m, le mélange est comprimé sur machine alternative équipée de poinçons de 12 mm réglée pour obtenir des comprimés d'un poids théorique unitaire de 707,7 mg contenant 300,0 mg de principe actif.
- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 705,0 mg théorie 707,7 mg * Dureté 8,0 Kgf - Test de dissolution (USP XXI méthode ne 2 ; eau dém. :
1 litre ; V = 50 t. p. m ; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h. 45,5 % * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min.
/8 h. ) : ordre zéro ; r = 0,9973 * Aspect de la matrice à 8 h. : cohérent-très faiblement érodée - Dosage * Maléate de trimeb. par poids théor. de comprimés : 302,1 mg théorie 300,0 mg