IT8912615A1 - Composizione a base di trimebutina a liberazione prolungata e suo procedimento di fabbricazione. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE del brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Composizione a base di trimebutina a liberazione prolungata e suo procedimento di fabbricazione"

RIASSUNTO

a) Composizione farmaceutica a base di trimebutina b) comprendente dal 35 al 45% in peso di principio attivo, dal 15 al 20% di idrossipropilmetilcellulosa, dal 20 al 25% d 'un diluente idrosolubile e dal 10 al 20% d'acido tartarico.

TESTO DELLA DESCRIZIONE

La trimebutina ? il trimetossi-3,4,5 benzoato di dimetllammino-2-fenil-2-butanolo-l di formula sviluppata:

e possiede la propriet? d'intervenire sull'organizzazione dei meccanismi regolatori della funzione digestiva. Tale e quale o salificata con l'acido maleico, essa ? stata proposta verso il 1970, nelle forme galeniche abituali all'industria farmaceutica per il trattamento in gastro-enterologia delle manifestazioni spasmodiche ? dolorose dei disturbi delle vie digerenti e delle colopatie funzionali. Pertanto, il prodotto ? stato indicato nel caso di esofagiti, gastriti, gastroduodeniti, dispepsie, dischinesie biliari, e parimenti nel caso di rigurgiti gastroesofagici (RGO) e duodenogastrici.

Inoltre , si sono fatti dei tentativi per proporre delle forme medicamentose del prodotto somministrabili per via orale con lo scopo d'agire sulla sua velocit? di liberazione nella forma galenica proposta e di conseguenza d'agire e/o di modulare la sua rapidit? e/o la sua durata d 'azione.

Pertanto, nei brevetti europei No. 76515 e 99109 sono descritte delle microcapsule nelle quali il prodotto ? all'interno del dispositivo ed ? rivestito da una membrana contenente dell'etilcellulosa nella composizione dell'involucro esterno del sistema. Le microcapsule ottenute presentano delle buone propriet? di scorrevolezza che sono favorevoli alla preparazione delle diverse forme galeniche e inoltre permettono una liberazione molto rapida del prodotto nell'organismo.

D'altra parte, nel brevetto europeo No. 169821 ? descritto un dispositivo che mira ad ottenere una liberazione controllata e programmata di principi attivi diversi secondo una cinetica d'ordine zero, ossia ad una velocit? costante nel tempo e ci? sino a scomparsa del prodotto contenuto in tale dispositivo. Nel modo generale che ? descritto questo comprende:

-un nucleo centrale di serbatoio, formato da una matrice polimerica insolubile e non gelificabile che contiene nei suoi pori il principio attivo, un addittivo di dissoluzione del calore negativo di soluzione che pu? essere un poliolo o ancora l'acido citrico ed anche, quando necessario, un agente tampone favorente la soluzione del principio attivo nel fluido considerato;

-Un primo rivestimento del nucleo che ha la funzione di regolare la diffusione fuori dal sistema del prodotto solubilizzato dal fluido.

Questo rivestimento ? garantito in maniera omogenea e continua da una pellicola di polimero che ? sia insolubile che permeabile al fluido considerato. L'effetto regolatore ? modulabile in funzione dello spessore della pellicola che pu? essere calcolato, a seconda della velocit? di liberazione desiderata, a partire da parametri fisicochimici propri del principo attivo, del polimero di rivestimento e delle dimensioni del dispositivo ;

-un secondo rivestimento di protezione che ? solubile e che consiste anche esso di una pellicola polimerica che pu? contenere una frazione del principio attivo che ha come scopo di garantire una azione rapida.

Questa tecnica di rivestimento s'indirizza particolarmente ai principi attivi medicamentosi, per cui si ? tentato, senza presentazione d?utilizzazione del calcolo precedente, d'applicare questo dispositivo alla trimebutina negli esempi 5 e 6, utilizzando l'acido citrico come agente principale di dissoluzione contenuto nella parte centrale di serbatoio.

L'efficienza dei prodotti ottenuti ? apprezzata nelle prove di dissoluzione "in vitro" nelle quali la quantit? di trimebutina liberata viene determinata in tempi differenti per una durata totale di circa 6 ore.

Il prodotto finale dall'esempio 5 libera la trimebutina in maniera irregolare a tassi che possono variare dal semplice al doppio (12 mg fra la prima e la seconda ora, 23 mg fra la quarta e la quinta ora), mentre il prodotto finale dell'esempio 6 mostra durante questa prova una velocit? di liberazione della trimebutina che diminuisce in maniera netta e rapida dopo la prima ora.

Appare evidente che i risultati di queste prove non mostrano per la trimebutina una cinetica di liberazione controllata o prolungata, regolare e che possa essere apparentata all'ordine zero.

Inoltre, per la presenza di tre costituenti necessari al suo funzionamento, questo dispositivo ? di messa in opera delicata, richiede un impianto conseguente ed ? quindi costoso.

Si ? trovato, secondo l'invenzione, una composizione farmaceutica semplice ed economica da preparare e contenente, come principio attivo, la trimebutina o uno dei suoi sali d'addizione con un acido accettabile farmaceuticamente, in particolare il maleato di trimebutina, che consente di ottenere dei prodotti a liberazione prolungata del principio attivo, venendo questo liberato secondo una cinetica d'ordine zero e la cui biodisponibilit? ? eguale a quella d'una compressa classica.

L'invenzione ha quindi per oggetto una composizione farmaceutica sotto forma di compressa esente da rivestimento e comprendente, come principio attivo, del trimetossi-3,4,5 benzoato di dimetilammino-2-fenil-2-butanolo-l dalla formula:

o uno dei suoi sali d'addizione con un acido accettabile farmaceuticamente, caratterizzata dal fatto che il principio attivo, che rappresenta dal 35 al 45% in peso della composizione, ? disperso in maniera omogenea in una matrice porosa idrofila d <1 >idrossipropilmetilcellulosa costituente dal 15 al 20% in peso della composizone e che questa comprende inoltre dal 20 al 25% in peso di un diluente idrosolubile e dal 10 al 20% in peso d'acido tartarico.

Le prove in vitro mostrano che una composizione secondo l'invenzione non si incolla al punzone di una macchina per fabbricare compresse le quali hanno una durezza di almeno 7.5 Kgf, mentre la medesima composizione, mancante d'acido tartarico, si incolla al punzone d'una macchina per fabbricare compresse e che la sostituzione dell'acido tartarico con l'acido citrico, che ? utilizzata classicamente nelle compresse, produce una compressa di durezza insufficiente. Le prove mostrano, inoltre, che l?acido tartarico ha come effetto di conservare alla compressa la sua integrit? quando viene immessa in un fluido acquoso e d'impedire la sua disgregazione, fenomeno che, quando si produce, modifica considerevolmente le superfici in contatto col fluido e rende la liberazione del principio attivo disordinata e non controllabile. In maniera del tutto sorprendente, le prove in vitro mostrano che delle composizioni provate in vitro hanno una biodisponibilit? inaccettabile e che solo le composizioni contenenti, oltre all'acido tartarico, l'agente diluente ed i cui costituenti soddisfano alle condizioni di proporzioni preconizzate secondo 1'invenzione forniscono una biodisponibilit? del principio attivo analoga a quella d'una compressa classica.

Si pu? utilizzare, come idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) i differenti tipi proposti nel commercio, in particolare sotto i marchi di "Metholoses" (Societ? Shin Etsu Chemical) e "Methocels" (Societ? Dow Chemical Company). Queste HPCM differiscono fra loro per il loro grado di eterificazione (espresso in percentuali di raggruppamenti metossi ed in percentuali di idrossipropossi) nonch? per le loro masse molecolari. Esse sono abitualmente caratterizzate dalla viscosit? nominale delle loro soluzioni acquose determinata in condizioni determinate. Ai fini dell'invenzione, si preferiscono in maniera particolare le HPMC di viscosit? compresa fra 3000 e 5000 mPa.s.

Come agenti diluenti, si possono utilizzare gli idrati di carbonio idrosolubili, come degli zuccheri quali il mannitolo ed il saccarosio, essendo del tutto preferito il lattosio. Si pu? addizionare l'agente diluente con un agente disperdente, nel qual caso la proporzione d'agente diluente comprende egualmente la quantit? d'agente disperdente che vi viene aggiunto.

Si possono anche utilizzare in piccole quantit? delle cariche inerti non idrosolubili, come la cellulosa, o ancora i fosfati di calcio, fra i quali si preferisce il fosfato bicalcico, nonch?, in piccole quantit?, degli eccipienti classici in materia di preparazione delle compresse, quali lo stearato di magnesio, il gel di silice, il polivinilpirrolidone, eccetera.

Di preferenza ciascuna compressa contiene da 275 a 325 mg di principio attivo. Le compresse contenenti da 200 a 300 mg di maleato di trimebutina per unit?, sottoposte ad un test di dissoluzione in vitro, liberano da 45 a 65% ed in particolare dal 50 al 60% del principio attivo in 8 ore secondo una cinetica che ? apparentata all'ordine zero, nell'intervallo di tempo compreso fra 30 minuti e 8 ore. Somministrate all'uomo, esse assicurano una liberazione prolungate del prodotto in un intervallo fra le 9 e le 15 ore, con una biodisponibilit? paragonabile a quella del prodotto somministrato sotto forma di compresse classiche.

Oltre ai vantaggi abitualmente riconosciuti alle forme medicamentose a liberazione prolungata, le compresse secondo 1'invenzione rispondono ai bisogni di certe affezioni trattate con la trimebutina ed in particolare in ragione della sua utilit? nel rigurgito gastroesofagico (RGO) che si caratterizza sovente in maniera cronica con sintomi dolorosi in periodo post-prandiale e notturno.

L'invenzione ha parimenti per oggetto un procedimento di preparazione d'una composizione secondo l'invenzione caratterizzato dal fatto che consiste nel mescolare il principio attivo, l'idrossipropilmetilcellulosa, l'agente diluente e l'acido tartarico e nel comprimere la miscela sotto forma di compressa.

Le prove realizzate al fine di determinare la composizione dell'invenzione sono descritte a seguito. In maniera generale e salvo specificazione particolare le operazioni necessarie alla loro realizzazione sono correnti per il tecnico del ramo e sono descritte succintamente negli esempi che illustrano le preparazioni realizzate.

Le compresse ottenute a partire dalle composizioni preparate sono sottoposte alle determinazioni ed alle misurazioni seguenti:

- La loro durezza ? misurata all'apparecchio di Schleuniger. Essa deve essere maggiore di 7.5 Kgf. La misura consiste nell*esercitare su una compressa, per mezzo di un dispositivo meccanico, una pressione sino a rottura di questa. Questa pressione ? misurata ed espressa in Kgf e deve essere sufficiente per poter sottoporre le compresse preparate a manipolazioni diverse di condizionamento senza pericoli d'alterazione fisica.

-Prova di dissoluzione del principio attivo che viene realizzata con l'apparecchio descritto al metodo 2 di USP XXI, utilizzando come mezzo di dissoluzione 1 litro d'acqua demineralizzata mantenuta a 37?C ed agitando ad una velocit? di 50 rotazioni al minuto (r.p.m.) durante l'esperienza. Il liquido di dissoluzione viene prelevato in continuo da una pompa peristaltica ed il prodotto liberato viene dosato a 15, 30, 60 minuti e poi tutte le ore sino ad 8 ore dopo l?inizio della prova. La determinazione viene eseguita mediante spettrofotometria ad una lunghezza d'onda di 290 nm alla quale la legge di Beer Lambert ? verificata per soluzioni di trimebutina a concentrazioni comprese fra O e 350 mg per litro. A partire dai risultati l'ordine della cinetica di dissoluzione viene apprezzata fra t 30 minuti e t = 8 ore e nel caso di ordine zero, il coefficiente r di regressione da destra viene calcolato per questo intervallo. Il periodo fra t 0 e 30 minuti che corrisponde alle fasi d'idratazione e di gelificazione del sistema non viene preso in considerazione per questo apprezzamento cinetico.

Durante la prova, ed indipendentemente dalla dissoluzione del principio attivo, si osservano l'aspetto e l'integrit? della matrice gelificata. Per il principio stesso del dispositivo, la matrice, dopo la sua gelificazione, deve restare praticamente invariata; una disaggregazione netta ? significativa d'una composizione non adatta che deve essere scartata, una erosione o una modificazione d'aspetto deve essere evidenziata e deve far apprezzare in maniera molto riservata la qualit? della formulazione in esame.

Pi? precisamente al momento della prova di dissoluzione realizzata con una compressa in un litro di soluzione come descritto precedentemente, l'aspetto del liquido e della compressa sono sorvegliati attentamente. Nel caso di disaggregazione, si osserva una frammentazione irregolare della compressa che pu? eventualmente essere accompagnata dall'apparizione di fini particelle insolubili nel liquido quando a seguito di una erosione la compressa in esame conserva globalmente la sua forma iniziale ma s'erode durante l'esame provocando la comparsa progressiva di insolubili nel liquido. Nel caso di una formulazione adatta, la compressa conserva il suo aspetto ed i liquido resta limpido durante la prova .

ESAMI

Serie d'esami A

Essi hanno come scopo di determinare i costituenti necessari per ottenere l'effetto di liberazione prolungata desiderato. Questi esami indicati come A-l ad A-4 comprendono nella loro formula una quantit? identica di idrossipropllmetilcellulosa d'una viscosit? dichiarata di 4000 mPa.s e degli ausiliari di fabbricazione che sono il polivinilpirrolidone, lo stearato di magnesio ed il gel di silice parimenti in quantit? costante. Il modo di operazione consiste:

-nel bagnare con una soluzione alcolica la miscela di maleato di trimebutina, di lattosio, di polivinilpirrolidone ed eventualmente dell'agente acido e poi nel granulare, seccare e calibrare i granuli ottenuti.

-nell'aggiungere in seguito 1'idrossipropilmetilcellulosa quindi il gel di silice e lo stearato di magnesio,

-e finalmente nel comprimere la miscela ottenuta in una macchina rotativa provvista di punzoni piatti di 14 mm di diametro.

In queste prove rappresentate nella Tabella 1 seguente si sono studiati gli effetti su una composizione di base (A.l)

-d'una sovraccarica di lattosio nella prova (A-2) che dovrebbe favorire la dissoluzione "in vitro" del principio attivo,

-dell'aggiunta d'acido citrico (A-3) o d'acido tartarico (A-4) che dovrebbero parimenti favorire questa dissoluzione in confronto a quella osservata in (A.l).

Queste prove consentono:

-di eliminare in partenza la composizione della prova (A-2) nella quale le compresse ottenute, quando vengono sottoposte alla prova di dissoluzione, liberano il principio attivo secondo una cinetica differente dall'ordine zero e ci? a partire da una matrice gelificata che si disaggrega in maniera importante nel corso della prova.

-Di constatare che le compresse preparate a partire dalle composizioni (A-l) ed (A-3) liberano bene durante la prova circa il 50% del principio attivo secondo la cinetica d'ordine zero desiderata ma che queste composizioni hanno una cattiva attitudine alla compressione. Cos? il granulato della composizione (A-l) provoca un fenomeno di incollatura sui punzoni che obbliga a frequenti interruzioni dell'operazione. I granuli della composizone (A-3) a loro volta, non permettono di ottenere delle compresse di durezza conveniente, quali che siano le possibilit? di regolazione della macchina utilizzata.

-di selezionare a titolo di composizione preferita in questa serie quella della prova (A-4) che in ciascuna operazione si comporta in maniera soddisfacente e permette di ottenere delle matrici che si comportano correttamente alla prova di dissoluzione liberando circa il 50% del principio attivo dopo 8 ore secondo una cinetica d'ordine 0.

Pertanto, in maniera imprevedibile questa ultima formulazione che comprende dell'acido tartarico si distingue favorevolmente dalle altre. In effetti, a differenza di quanto sostenuto nella tecnica precedente, secondo cui la propriet? presentata dagli acidi fra cui l'acido tartarico ? quella di favorire la liberazione dei principi attivi poco solubili in un mezzo di pH vicino alla neutralit?, l'acido tartarico in questo caso sembra non comportarsi come tale "in vitro" ma come mezzo che consente d'ottenere una composizione atta alla compressione, che permette di ottenere delle compresse di durezza conveniente e che permette di ottenere una buona coesione della matrice gelificata al momento della prova di dissoluzione. Il ruolo dell'acido tartarico in questa composizione ? inaspettato.

Serie di esami B.

Le composizoni degli esami (B-l) a (B-4) sono derivate dalla composizione (A-4) preferita fra gli esami A precedenti. Le modificazioni vertono: -quantitativamente sull'HPMC al fine di determinare la sua importanza sull'effetto di liberazione prolungato osservato nella prova di dissoluzione .

-qualitativamente sulla natura del prodotto diluente, aggiungendo al lattosio idrosolubile, del fosfato bicalcico che ? insolubile.

-Inoltre, la composizione (B-2) che ? identica alla composizione (A-4) permette di verificare le propriet? precedentemente constatate.

Le operazioni messe in pratica sono identiche a quelle eseguite nelle prove della serie A. Le composizioni ed i risultati delle prove (B-l) a (B-4) sono riportate nella tabella 2 seguente.

I risultati di questo studio mostrano che i parametri modificati non hanno una influenza sull'operazione di compressione maggiore di quella che hanno sulle propriet? delle compresse e delle matrici ottenute dopo gelificazione.

Una modifica quantitativa dell'HPMC ha come conseguenza una velocit? di dissoluzione modificata ed una liberazione tanto pi? grande nelle 8 ore quanto la quantit? di HPMC nella composizione ? ridotta.

Queste prove ed i risultati delle prove "in vitro" delle serie A e B permettono di mettere in evidenza che:

-La quantit? di HPMC ? il fattore preponderante per la modulazione della liberazione del principio attivo a partire dalla matrice e, -in maniera imprevista e peculiare di queste formulazioni, l'acido tartarico ? necessario per ottenere delle composizioni comprimibili in condizioni convenienti al fine di ottenere dopo questa operazione delle matrici che si comportano in maniera stabile dopo la loro gelificazione.

Cos?, le formulazioni delle prove B.l a B.4 rispondono all'obiettivo mirato s?a al momento della loro messa in opera che al momento degli esami subiti dalle compresse ottenute. Le compresse delle prove B-l, B-2, B-4 e A-l sono utilizzate per uno studio farmacocinetico sull'uomo ed il loro effetto ? confrontato con quello della forma di compressa standard che ? commercializzata e dosata a 100 mg di principio attivo per unit?.

Lo studio consiste nel determinare i parametri farmacocinetici dopo assunzione da volontari agli esami, sia di una compressa da 300 mg nelle differenti forme preparate, sia di tre compresse standard dosate a 100 mg secondo un trattamento incociato e randomizzato.

In questa prova, dopo somministrazione a digiuno delle compresse ai soggetti, si eseguono dei prelievi sanguigni a tempi predeterminati e lungo un periodo totale di 48 ore. Dopo separazione, i plasma dei prelevamenti sono conservati a -20?C sino alla loro analisi che consiste nel dosare non la trimebutina che viene rapidamente assorbita e subito metabolizzata, ma il suo metabolita immediato che ? rappresentativo della stessa e che ? la N-monodesmetiltrimebutina.

Il metodo analitico utilizzato consiste dopo estrazione appropriata del prelievo, nel dosare il metabolita mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) utilizzando una colonna di silice innestata per fase inversa ed una miscela d'eluizione composta da metanolo e da un tampone di acetato 0,05 M. I composti separati sono rivelati e dosati mediante spettrofotometria d'assorbimento a 265 nm.

I parametri farmacocinetici sono stati determinati con l'ausilio di un programma PHARM (R. Gomeni: un programma interattivo grafico per la stima dei parametri farmacocinetici di individui e popolazioni. In Medinfo 83- Ed. da J.H. Van Bemmel - Elsevier- Amsterdam; 1983 p.

1022 -1025). Le curve del tasso piasmatico del metabolita sono state analizzate secondo un modello a uno o due compartimenti con absorbimento, essendo la scelta del modello stabilita in funzione dei metodi statistici compresi nel programma.

Si ? determinato:

- t 1/2 form. (h) che ? la semi vita di formazione del metabolita e che ? essa stessa funzione della semi vita di assorbimento del precursore: la trimebutina,

- C max (ng/ml) che ? la concentrazione piasmatica massima ottenuta al T max (h),

t 1/2 elim. che ? la semi vita d'eliminazione del metabolita,

- AUCo -> (ng. h/ml) che ? la superficie sotto la curva del tasso piasmatico del metabolita dosato in funzione del tempo. Essa ? calcolata con la legge dei trapezi dal tempo 0 con estrapolazione all'infinito con la formula:

dove Ct ? l'ultima concentrazione piasmatica misurata al tempo t e ? ? la pendenza della fase di eliminazione. Questo valore corrisponde infatti alla biodisponibilit? relativa del prodotto a partire dalla forma galenica considerata.

-F rei. che ? la biodisponibilit? relativa della forma a liberazione controllata rapportata alla biodisponibilit? relativa mostrata dalla compressa standard presa come riferimento. Questo coefficente ? calcolato dalla formula:

-MRT che ? il tempo medio di residenza del metabolita nell'organismo. Questo parametro tiene conto sia del tempo di dissoluzione del principio attivo a partire dalla compressa, oltre al suo assorbimento ed alla sua eliminazione. I risultati dello studio sono rappresentati nella Tabella 3.

I risultati mostrano:

- che le compresse delle composizioni (B-l), (B-2) ed (A-l) hanno un tempo medio di residenza del metabolita dosato prossimo alle 12 ore il che corrisponde allo scopo mirato, mentre per la composizione (B-4) questo tempo ? , nettamente inferiore.

- che le compresse delle composizioni (B-2) e (B-4) presentano una misura di superficie sotto la curva estrapolata all'infinto (AUCo ? ) del medesimo ordine di quella della compressa standard.

Queste constatazioni inattese su dei parametri essenziali portano a preferire la composizone (B-2) che, sia per la sua durata di effetto che per la sua biodisponibilit? relativa conveniente soddisfa allo scopo mirato dall'invenzione ed alle buone pratiche dell'industria farmaceutica.

Questa scelta ? confermata da uno studio analogo riferito nella Tabella 4 che presenta l'effetto di compresse di composizione (C-2) dosate a 200 mg di maleato di trimebutina, confrontato con l'effetto di 2 compresse standard dosate a 100 mg di prodotto ciascuna.

Per illustrazione, si sono presentati negli esempi seguenti le composizioni preferite dell'invenzione, la loro preparazione, nonch? la loro messa in forma di compresse. Gli esempi 1 a 3 fanno ricorso alla tecnica detta ''mediante granulazione ad umido", l'esempio 4 f? ricorso alla tecnica detta "mediante compressione diretta". Le caratteristiche delle compresse a liberazione prolungata nonch? i risultati delle prove di dissoluzione eseguite sono esposti.

Esempio 1. (preferito - composizione B.2)

In un mescolatore a proiezione ed a vorticamento si introducono:

- 1500,0 g di maleato di trimebutina,

900.0 g di lattosio,

600.0 g d'acido tartarico,

sotto agitazione, si aggiunge alla miscela delle polveri 200,0 mi di soluzione etanolica al 30% (p/v) di polivinilpirrolidone poi si lascia miscelare per 5 minuti.

Il granulato ottenuto viene essiccato a 50?C in letto fluidizzato con l'ausilio di un apparecchio del tipo "Aeromatic" sino ad ottenere una umidit? residua dei granuli equivalente allo 0,6% determinata alla termobilancia. I granuli vengono in seguito calibrati mediante passaggio su un granulatore oscillante munito di griglia con aperture di 1 mm poi introdotti in un miscelatore del tipo biconico. Si aggiungono 600,0 g di idrossipropilmetilcellulosa 4000 mPa.s, si miscela per 5 minuti poi si aggiunge 37,5 g di gel di silice e 37.5 g di stearato di magnesio e si mescola per 10 minuti.

La polvere ottenuta viene sottoposta a compressione in una macchina rotativa munita di punzoni piatti smussati del diametro di 14 mm. L'operazione ha luogo senza incidenti e pi? particolarmente senza che si osservino fenomeni di incollamento o grippaggio.

- Caratteristiche delle compresse

Peso medio 749,8 mg - Teorico 747,0 mg Durezza 9.2 Kgf

- Prova di dissoluzione (USP XXI metodo n? 2; acqua demineralizzata 1 litro; v = 50 r.p.m; t = 37?C)

Principio attivo sciolto dopo 8 h.: 55,0% Cinetica apparente di soluzione (t 30 minuti/8 h.): Ordine zero; r = 0,9990 Aspetto della matrice dopo 8 h.: coerente ed invariata

- Dosaggio

Maleato di trimebutina per peso teorico della? compressa: 294,1 mg - teorico 300.0 mg.

Esempio 2. (Preferito - composizione C.2)

Si opera secondo la sequenza di operazioni descritte nell'esempio 1 utilizzando:

- 2600,0 g di maleato di trimebutina,

- 1560,0 g di lattosio,

- 1040,0 g d'acido tartarico,

104,0 g di polivinilpirrolidone 25,

1170,0 g d'idrossipropilmetilcellulosa 4000 mPa.s

65,0 g di silice,

65,0 g di stearato di magnesio,

si ottiene una miscela che viene sottoposta a compressione su una macchina alternativa equipaggiata di punzoni bisellati di diametro di 12 mm per ottenere delle compresse di un peso teorico di 508,0 mg e di composizione unitaria:

mg/cpr in %

-maleato di trimebutina 200 , 0 39.37 -lattosio 120 , 0 23.62 -acido tartarico 80 , 0 15.75 -PVP 25 8 .0 1.57 -HPMC 4000 mPa.s 90.0 17.72 -gel di silice 5.0 0.98 -stearato di Mg 5.0 0.98

L'operazione di compressione della polvere si esegue senza particolari osservazioni.

-Caratteristiche delle compresse

Peso medio 506,1 mg teorico 508.0 mg Durezza 9.1 Kgf.

- Prova di dissoluzione (USP XXI metodo n? 2; acqua dem. 1 litro; v = 50 t.p.m ; t = 37?C) Principio attivo disciolto in 8h.: 51,9% Cinetica apparente di soluzione (t 30 min./8 h.) rordine zero; r = 0.9968

Aspetto della matrice dopo 8 h.: coerente ed invariato

Dosaggio

Maleato di trimebut. per peso teorico delle compresse: 193.7 mg teorico 200.0 mg Esempio 3. (Composizione B.3)

Si mescola intimamente per 10 minuti:

- 500.0 g di maleato di trimebutina,

- 270.0 g di lattosio,

30.0 g di fosfato bicalcico,

- 200.0 g di idrossipropilmetilcellulosa 4000 mPa.s,

La polvere viene bagnata in un mescolatore macinatore planetario aggiungendo a porzioni ed in 5 minuti circa 420.0 mi (357 g) di soluzione idroetanolica al 80% contenente il 10% di polivinilpirrolidone 25.

La miscela viene essiccata in stufa a 40?C sino ad ottenere una umidit? residua del 2% determinata alla termobilancia, poi calibrata su un granulatore oscillante equipaggiato con una griglia con aperture da 1 mm.

In un miscelatore si introducono 750 g dei grani ottenuti ai quali si aggiungono in seguito:

- 150.0 g d'acido tartarico

9.0 g di stearato di magnesio,

27.0 g di talco,

1.8 g di silice,

dopo 10 minuti di miscelazione il prodotto viene compresso in una macchina alternativa equipaggiata con punzoni piatti del diametro di 12 mm. L'operazione si esegue senza problemi particolari. - Caratteristiche delle compresse

Peso medio 769.0 mg teorico 777.1 mg Durezza 8.0 Kgf.

- Prova di soluzione (USP XXI metodo n? 2; acqua dem. 1 litro; v = 50 r.p.m.; t = 37?C) Principio attivo sciolto in 8 h.: 50.1% Cinetica apparente di soluzione (t 30 min./8h.) : ordine zero; r = 0.9997

Aspetto della matrice dopo 8 h.: coerente ed invariato

- Dosaggio

Maleato di trimeb. per peso teorico di compressa: 289.9 mg teorico 300.0 mg

Esempio 4.

In un miscelatore del tipo detto " caduta libera" si introducono:

- 150.0 g di maleato di trimebutina,

30.0 g di lattosio,

- 50.0 g d'acido tartarico,

120.0 g d'idrossipropilmetilcellulosa 4000 mPa.s

3.5 g di stearato di magnesio,

0.35 g di silice,

dopo agitazione per 20 minuti, ad una?velocit? di 42 r.p.m., la miscela viene compressa in una macchina alternativa equipaggiata con punzoni da 12 mm regolata per ottenere delle compresse di peso teorico unitario di 707.7 mg contenenti 300.0 mg di principio attivo.

- Caratteristiche delle compresse

Peso medio 705.0 mg teorico 707.7 mg Durezza 8.0 Kgf

- Prova di soluzione (USP XXI metodo N? 2; acqua demineralizzata 1 litro; V = 50 r.p.m; t = 37?C) Principio attivo sciolto dopo 8 h. 45.5% Cinetica apparente di soluzione (t 30 minunti /8h.) : ordine zero; r = 0.9973 Aspetto della matrice dopo 8 h.: coerente molto debolmente erosa.

Dosaggio

Maleato di trimeb. per peso teorico di compressa: 302.1 mg teorico 300.0 mg..

Claims (7)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica sotto forma di una compressa esente da rivestimento e comprendente, come principio attivo, del trimetossi-3,4,5 benzoato di dimetilamino-2-fenil-2 butanolo-1 dalla formula

   o uno dei suoi sali d'addizione con un acido accetabile farmaceuticamente, caratterizzata dal fatto che il principio attivo, che rappresenta dal 35 al 45% in peso della composizione, ? disperso in maniera omogenea in una matrice porosa idrofila d<1 >idrossipropilmetilcellulosa rappresentante dal 15 al 20% in peso della composizione e che questa comprende inoltre dal 20 al 25% in peso di un diluente idrosolubile e dal 10 al 20% in peso d'acido tartarico.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il diluente idrosolubile ? del lattosio o del mannitolo.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che 1'idrossipropilmetilcellulosa ha una viscosit? compresa fra 3000 e 5000 mPa.s.
4. 4. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che il principio attivo ? il maleato.
5. 5. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti , caratterizzata dal fatto che ciascuna compressa contiene da 275 a 325 mg di principio attivo.
6. 6. Procedimento di preparazione d'una composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che consiste nel miscelare il principio attivo, l'idrossipropilmetilcellulosa, l'agente diluente e l'acido tartarico e nel comprimere la miscela sotto forma di compressa.
7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che consiste nel granulare, per via umida, una miscela del principio attivo, dell'agente diluente e dell'acido tartarico in granuli umidi, nel seccare i granuli umidi in granuli secchi, nel miscelare i granuli secchi con idrossipropilmetilcellulosa, per ottenere una miscela comprendente dell'idrossi propil metil cellulosa, e nel comprimere detta miscela contenente l'idrossipropilmetilcellulosa sotto forma di una compressa.