CN101626755A

CN101626755A - 包含酸不稳定药物的双单元片剂

Info

Publication number: CN101626755A
Application number: CN200880003275A
Authority: CN
Inventors: 郭建辉; 卢耀茹; 何海英
Original assignee: Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shanghai Allist Medicine Polytron Technologies Inc
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2010-01-13
Anticipated expiration: 2028-03-10
Also published as: CN101626755B; CN101259108A; WO2008110070A1

Abstract

一种酸不稳定活性成分的口服双单元片剂，由片层A和片层B两个片层组成，其中片层A包含碱化剂、崩解剂，崩解速度较快，在胃液中能迅速释放碱化剂；片层B包含酸不稳定活性成分、碱化剂、崩解剂和具有阻滞作用的赋形剂。

Description

包含酸不稳定药物的双单元片剂技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种包含酸不稳定药物，特别是质子泵抑制剂的固体药物制剂，及该制剂的制备方法和用途。技术背景

H+ / K+ -三憐酸腺苷酶（Η" Κ⁺·-ΑΤΡ酶）抑制剂也称为质子泵抑制剂（PPIs)，包含以下化合物：奥美拉唑（omeprazole )、兰索拉唑（lansoprazole )、泮托拉唑（pantoprazole)、雷贝拉唑-（rabeprazole)、泰妥拉唑（tenatoprazole：)、帕利拉唑（pariprazole)、兰米诺拉唑 (leminoprazole)及其他。这些活性化合物可以以中性形式或者以碱盐的形式使用，例如镁盐、钙盐、钠盐或钾盐的形式，还可以使用该化合物的一种单一的对映体或者其碱盐，也可以溶剂化物的形式使用。 - 此类药物通过不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的 K+—-ATP酶酶体系而抑制胃酸分泌。这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此可用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病，如胃泌素瘤、胃溃疡、十二指肠溃疡、严重的侵蚀性食管炎以及病理性胃酸分泌过多引起的其他症状，也可用于其他原因如服用 NSAIDs导致的胃粘膜损害的相关症状的缓解。

PPIs在酸性和中性介质中对降解 /转化敏感，用于口服时，应避免胃酸对其稳定性的影响。现有技术中，这类药物的口服剂型通常采用肠溶技术，即以肠溶材料包衣，制备为肠溶微丸或片剂。如中国专利 ZL96193594.4、 ZL96190090.3、美国专利 US4786505、欧洲专利 EP0519365等文献中，描述了这类肠溶包衣制剂的技术方案。在这种技术方案中，制剂包含有丸芯或片芯、缓冲衣层以及外层的肠溶衣层。在丸芯或片芯中，通常需要使药物与碱化剂（或称缓冲剂）共存，以保持小环境的高 pH值，增加 PPIs的稳定性。而为避免肠溶材料中游离羧基对该类药物的稳定性的影响，在肠溶衣层内还需要具有一定厚度的缓冲衣层。这意味着为保护 PPIs的稳定性，需要多重包衣。这些都增加了制剂工序，也增加了制剂的重量而不利于患者服用。而制剂过程中的一些操作，如包衣时的高温操作及微粒的碰撞、包覆肠溶衣的颗粒在压片过程中产生的变形，或包衣厚度不均匀，也易导致药物预期之外的不稳定。避免片剂压制过程的制剂，如混悬剂，具体如在美国上市的奧美拉唑干混悬剂，由奥美拉唑、碳酸氢钠和氢氧化镁以及赋形剂组成。，这种制剂仍需进行肠溶包衣；且因此体积较大，需在服用前分散，因此在服用带来很多不便；另外，作为干粉制剂，其对包装的要求也比较高。与之类似的现有技术还有如 WO2004066924述及的双层咀嚼片， CN01820259.4述及的口腔快速崩解制剂。

上述 PPIs制剂均非整体口服的制剂，因而在服用方式上带来一定不便。若能提供一种不需要肠溶包衣而能保证 PPIs在制备和在体内分散过程中的稳定性的整体口服片剂，则对于克服稳定性以及服用方式上的缺陷是有益的。现有技术中的类似方案如 CN02817249.3 述及的一种两部分片剂，其包括无肠衣的内芯，包含（a) 质子泵抑制剂和一种任选的主要必需缓冲剂，以及 (b)包覆所述内芯的外层，包含一种主要必需缓冲剂和一种任选的次要必需缓冲剂。所述的主要必需缓冲剂独立地包括：碳酸氢钠、倍半碳酸钠等，并优选碳酸氢钠。

该专利申请说明书 38页提及的实施例中的 PPIs中芯片，以 975mg碳酸氢钠均匀包覆所述中芯而形成一层碳酸氢钠外部保护性包覆层。所述中芯和外包覆层都是利用标准粘剂和其它赋形剂制备的，从而形成药物上可接受的成品片。

该专利申请说明书 51页提及的， 750mg碳酸氢钠与 10mg奥美拉唑粉末形成内芯，以及与已知粘合剂和赋形剂混合的 10mg奥美拉唑肠衣颗粒形成外芯。在整个片剂被摄入后，片剂溶解。内芯分散于胃中而被吸收达到即时的治疗效果。该方案仍含有肠衣部分。

该专利申请说明书 77页，缓冲剂以超过 PPIs的速率崩解和到达溶液，从而在 PPIs 溶解并与环境中的酸反应以前提供保护它的必需 p_H。另外，可将片剂或胶囊制作成具有含缓冲剂的外部和包含 PPIs或者 PPIs和缓冲剂的混合物的内部。这些制作方法旨在为 PPIs在停留时间内创造稳定的环境。

从上述公开内容可知，该技术方案是利用快反应的缓冲剂（如碳酸氢钠）和慢反应的缓冲剂（如氧化镁或氢氧化镁），提供防止 PPIs的降解。一个方案为： PPIs和碳酸氢钠的内层，以及氢氧化镁干凝胶或氧化镁与合适的崩解剂的外层，以便氧化镁将会在胃中迅速地崩解。备选地，内层可包含所述镁缓冲剂，而外层含有 PPIs和碳酸氢钠。

可见，在该专利申请公开的技术方案中，解决方案限于通过对缓冲剂的种类的选择，如缓冲剂中和速度，缓冲剂的用量，来防止 PPIs降解，即基本依赖于缓冲剂与胃液的中和速度。而这种方法所起的保护作用往往是不可靠的，如片剂中含有多种赋形剂，在缓冲剂从赋形剂中暴露出来，与胃液中和之前， PPIs就有可能接触胃液而被降解。该专利申请中提出的另外一个方案，制备具有内层和外层的复杂片剂，该技术方案对 PPIs的保护作用也是不可靠，根据发明内容， PPIs有可能在外层崩解后尚未提升胃液 pH时即被释放出来，就有可能接触胃液而被降解。此外，这种复杂的内外两部分片剂在工业上生产中存在一定困难。

本发明双单元片剂，克服这种对 PPIs保护的不可靠性，从赋形剂着手，对缓冲剂（即本发明中的碱化剂）和 PPIs的释放时间进行严格精确的控制，从而保证 PPIs在 pH提升之后再释放出来，起到稳妥的保护作用；另一方面，本发明的双单元片剂，非常适于工业化生产，现在即有类似形式的产品生产和销售；同时，本发明也克服了所谓内外双层的复杂片剂难于产业化的缺陷。发明内容

本发明提供一种含有酸不稳定活性成分的口服片剂，它避免使用肠溶材料以及由此而必须的多重包衣的复杂工序，通过对碱化剂和活性成分释放顺序的良好控制，从而保证酸不稳定活性成分的稳定性。

本发明提供一种特别适合 PPIs的口服片剂，口服后可以迅速中和胃酸，释放活性成分，提供持续的抑酸作用。

本发明通过提供一种由 A、 B两个片层组成的双单元片剂来达到上述目的。其中，片层 A作为速释部分，包含足量的碱化剂和高性能的崩解剂，使其进入胃中后.能够迅速崩解，释放碱化剂；片层 B特别地包含具有阻滞作用的赋形剂（在本发明中又称为 "阻滞载体"）和高性能的崩解剂，酸不稳定的活性成分分散于阻滞载体。阻滞载体和崩解剂综合作用，使酸不稳定的活性成分在片层 A中碱化剂中释放并中和胃酸后迅速释放出来，在保护酸不稳定活性成分稳定性的同时，也不会造成吸收延迟。本发明人经过深入研究发现，通过选择适当的赋形剂，可使这两种成分在较短的时间内严格地顺序释放。

本发明双单元片剂中的酸不稳定活性成分可选自上述提及的 PPIs, 具体包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、帕利拉唑、兰米诺拉唑及其药理上适合的外消旋体、碱性盐形式，或它们的单个对映异构体的一种或它的碱性盐形式，或溶剂化物的形式，特别优选有泮托拉唑钠倍半水合物、泮托拉唑镁二水合物、奥拉唑镁、奥美拉唑和埃索镁拉唑。本发明双单元片剂的单位制剂所包含的活性成分的用量与现在临床使用的制剂的剂量一致，如奥美拉唑剂量为 10mg,20mg,40mg，泮托拉唑剂量为 20mg,40mg, 兰索拉唑剂量为 15mg,30mg，雷贝拉唑剂量为 20mg，或临床证明的其他有效剂量。

本发明双单元片剂中所含有的碱化剂，可选自但不限于包含阳离子钠、钾、钙、镁、铝或铋的电解质，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、乳酸镁、碳酸镁、硅酸镁、葡糖酸镁及其他镁盐，氢氧化铝 /碳酸氢钠共沉淀物、碱性氨基酸，以及还包括氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多憐酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、偏磷酸钾、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙及其它钙盐等。上述这些碱化物可以单独或组合适合于本发明。但应注意的是，对于产生太高 pH值而导致胃肠粘膜剌激的碱化物是不适用于单独使用。

本发明双单元片剂中的片层 B中所含的阻滞载体选自 pH敏感型聚合物以及具有水溶胀性能的载体材料。

具体发明内容详述如下：

片层 A的组成

片层 A包含碱化剂和崩解剂，及必要的赋形剂。经过多次筛选组合，本发明人得到片层 A中碱化剂、崩解剂及其他赋形剂的理想组合，使其在人工胃液中能够在 3分钟内崩解，释放碱化剂。

片层 A的中碱化剂的用量要能够中和已经存在的胃酸，同时，理想的还应具有较快的中和速度。一个方案为，片层 A中碱化剂选用碳酸氢钠、氢氧化镁和氧化镁。碳酸氢钠与等量的胃酸（盐酸）中和后，产生的 pH值为其共轭酸（碳酸）的 pKa值，约 6.14 或更大，氢氧化镁或氧化镁可提供持续的中和效应，从而提供给 PPIs安全的 pH环境。这些碱化剂的用量要能中和约 4 〜 lO mEq的盐酸。在单位制剂中，碳酸氢钠的用量为 350〜800 mgo

片层 A还要求在进入体内后能够迅速崩解，因此选用性能优良的崩解剂，可选用的如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，其用量为片层 A总重量的 4% 〜 10%，其作用在于使片层 A在 150 ml人工胃液中的崩解时间不超过 3分钟。本发明片层 A的组成的一个方案为：选用碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁的组合作为碱化剂，选用交联聚乙烯吡咯垸酮为崩解剂，再加入必要的填充剂、粘合剂、润滑剂等赋形剂。在片层 A中，碱化剂的总用量要能中和约 4 〜 lO mEq的盐酸。交联聚乙烯吡咯垸酮的用量占片层 A重量的百分比为 4%-8%。所述填充剂可选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之一种或几种，所述粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中之一种或几种，所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二垸基磺酸镁、聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂可选自吐温类表面活剂和十二垸基磺酸钠等。

碳酸氢钠也可单独用于片层 A，其用量能中和约 4 〜 lO mEq的盐酸。

片层 B的组成

片层 B为含药层，其包含酸不稳定的活性成分、碱化剂、崩解剂，以及具有阻滞作用的赋形剂，以及必要的其他赋形剂；其中，酸不稳定的活性成分分散于具有阻滞作用的载体中，以达到适当延缓释放的目的。但需要明确的是，这种暂时的延缓时间在 10分钟之内，并不会造成活性成分释放和吸收的延迟。

片层 B中的活性成分与碱化剂共同存在，可供选择的碱化剂如片层 A中提及的碱化剂的种类。在一次服用的制剂单元中，片层 B中碱化剂的用量与片层 A中的碱化剂用量的总和，应能中和 4 〜 45 mEq的盐酸。碱化剂的种类 /组合及其用量因活性成分对 pH 的稳定性的不同而有所调整，目的是维持药物在胃中停留的过程中胃液 pH至少为活性成分 pKa值 +1，以防止降解。

在本发明中，阻滞载体选自 pH敏感型聚合物以及具有水溶胀性能的载体材料。如本领域内技术人员所公知的，其他具有能够产生阻滞作用的材料，在本发明的启发下，也同样能够适用于本发明的目的，也包含在本发明的技术方案中。

所述具有水溶胀性能的载体材料例如：接触水或水性介质时高度膨胀的聚合物、 '接触水或水性介质形成凝胶的聚合物、接触水或水性介质具有膨胀和凝胶化特性的聚合物、水凝胶、糖基物质、蛋白质物质或其混合物，具体有：

接触水或水性介质如胃内容物时高度膨胀的聚合物，选自羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙甲纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联 PVP、高分子量聚乙烯醇等。

接触水或水性介质如胃内容物时形成凝胶的聚合物，选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、低分子量羟丙甲纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧化乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯垸酮、黄原胶等。

接触水或水性介质如胃内容物时能够同时膨胀和形成凝胶的聚合物，选自中低等粘度羟丙甲纤维素和中低等粘度聚乙烯醇。

也可使用其他已知的具有阻滞药物释放的聚合物，包括水胶体如天然或合成树胶、以上所列以外的纤维素衍生物、糖基物质如黄芪胶、瓜尔胶、琼脂、果胶、角菜胶、可溶性和不溶性海藻酸盐、羧聚乙烯、酪蛋白、玉米胶蛋白等，以及蛋白物质如明胶。

上述这些物质可以单独或组合在一起使用。优选的如中低等粘度的羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、中低等粘度聚乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯垸酮、黄原胶等。

在片层 B中，选择上述具有阻滞作用的载体材料和 /或崩解剂达到对活性成分释放时间和速度的精确控制，既非瞬时迅速释放，、也不会产生不期望的延滞或缓释。优选具有水溶胀性能的载体材料。作为举例的目的，以下述例举说明阻滞载体和崩解剂的选择与用量范围。

( 1 ) 粘度为 3 〜 50 cP的羟丙基甲基纤维素，如市售 METHOCEL.E3 PREMIUM、 METHOCEL E5 PREMIUM、 METHOCEL E6 PREMIUM , PHARMACOAT 603、 PHARMACOAT 606、 PHARMACOAT 615等，用量为片层 B总重量的 8% 〜 30%; 以及作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯垸酮（PVPP XL), 用量为片层 B总重量的 6%〜 8%。

(2) 粘度为 20 〜 400 cP的海藻酸钠，如粘度为 20 〜 400 cP的海藻酸钠，用量为片层 B重量的 8% 〜 30%, PVPP XL作为崩解剂，用量为片层 B总重量的 6%〜 10%。

(3)粘度为 5 〜 130 cP羧甲基纤维素钠，用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。选择低取代羟丙甲纤维素作为崩解剂，其用量为片层 B重量的 8%〜 10%。

(4) 粘度为 5 〜 15 cP的甲基纤维素，用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，其用量为片层 B重量的 5 %〜 10%。

(5 ) 粒度 200目以上的黄原胶，用量为片层 B重量的 5% 〜 20%。交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，其用量为片层 B重量的 6%〜 10%。

上述阻滞载体与崩解的组合作为本发明片层 B的主要组成部分，在压制成片剂时，还需在此基础上加入其他的赋形剂，如填充剂粘合剂、润滑剂、表面活性剂等。所述填充剂可选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、磷酸钙中之一种或几种，所述粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中之一种或几种，所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二垸基磺酸镁、聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂可选自吐温类表面活剂和十二垸基磺酸钠等。

双单元片剂的制备

本发明双单元片剂的制备方法为：

( 1 )将如上所述片层 A的物料，包括碱化剂、崩解剂和其他必要的赋形剂粉碎，混合；或另外一个制备方案：将碱化剂、崩解剂与部分其他赋形剂制粒，干燥，与剩余赋形剂混合，得到片层 A的物料。

(2)将如上所述片层 B的物料包括活性成分、碱化剂、崩解剂及必要的其他赋形剂，粉碎，过筛，混合；或另外一个制备方案，将活性成分、碱化剂，和部分其他赋形剂如填充剂、粘合剂，与具有阻滞作用的赋形剂混合，制粒，干燥，整粒，与剩余赋形剂混合，得到片层 B的物料。

(3 ) 将上述片层 A物料和片层 B物料以常规的双层片压制方法压制为双层片，或可先将含有活性成分的片层 B物料压片得片芯 B，再以片层 A物料将片芯 B完整包入，压片得包芯片。

在上述制备方法中，片层 B中将活性成分分散于具有阻滞作用的载体材料中的方法还可以采用下述方法：将酸不稳定活性成分与所述的载体材料分别粉碎，过筛，混合，加或不加其他成分，制粒，干燥；或采用流化床制粒。

含有 PPIs的双单元片剂

按照上述发明的以 PPIs为活性成分双单元片剂的技术方案和实施效果以举例的目的说明如下：片层 A: 碳酸氢钠 350 〜 800mg，氢氧化镁 250 〜 350 mg，重质氧化镁 20 〜 50 mg，填充剂 150 〜 200 mg，崩解剂 50 〜 100 mg， PVP K29/30 5 〜 20 mg，加适量硬脂酸镁，混合均匀，得片层 A物料。或可将部分物料如氢氧化镁和重质氧化镁先制粒。

片层 B: 将 10 〜 20 mg PVP k29/32和约 5 mg碳酸氢钠溶解于适量水中，与单位有效剂量的 PPIs、碳酸氢钠 95 〜 345 mg、重质氧化镁 20 〜 70 mg、填充剂 30 〜 40 mg, 以流化床制颗粒。将制得的颗粒与 20 〜 40 mg的崩解剂，与 60 〜 140 mg的水溶胀性的高分子材料及适量润滑剂混合，得片层 B物料。

制备：将片层 A和片层 B两部分物料分别混合均匀，应用双层片压片机，先压制 B 部分，再压制 A部分，得 PPIs双层片剂，优选的制剂形式为：片厚约 9.0 mm，片重在 1000 mg〜 2000 mg。

将制得的 PPIs片剂进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如下：

溶出实验采用溶出度测定法（2005版药典附录 X C第三法）装置，以酸溶液（取氯化钠 2.0 g，加盐酸 7.0 ml，加水溶解并稀释至 1000 ml， pH值为 1.2) 150 ml为溶剂，转速为每分钟 100转，依法操作。在投入双层片剂开始计时，在 45分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取 0.5 ml用 pHIO水溶液（1000 ml水中加入 0.4 ml 1 mol/1的氢氧化钠，再用 1 mol/1的氢氧化钠或稀醋酸液调节 pH到 10.00±0.10)稀释至 10 ml, 以高效液相色谱仪测定成分含量，计算药物溶出度。

耐酸力测定取本品，采用溶出度测定法（2005版药典附录 X C第三法）装置，以 150 ml酸溶液（取氯化钠 2.0g，加盐酸 7.0ml，加水溶解并稀释至 1000ml, pH值为 1.2) 为溶出介质。转速为每分钟 100转，在投入双层片剂开始计时，经 120分钟时，将溶出杯中的混悬液全部转移到 250 ml棕色量瓶中，用约 90 ml的乙醇碱溶液（Ig NaOH溶解在 10 ml水中，用乙醇稀释到 1000 ml)冲洗溶出杯，冲洗液一并转移到 250 ml的棕色量瓶中，超声 lO min使完全溶解。加入水：乙醇碱溶液（5: 3 ) 的溶液定容至刻度，摇匀，离心，过滤，精密量取续滤液 4 ml置 10 ml棕色量瓶中，加 pHIO水溶液稀释至刻度，摇匀，以高效液相色谱仪测定成分含量，评价制剂的耐酸力。

对本发明双单元片剂的溶出度和耐酸力进行测定，结果溶出度为 90%〜104%；在耐酸试验的条件下，活性成分的降解明显低于比较实施例。说明本发明对酸不稳定活性成分的释放能够良好控制，从而更好地保证的酸不稳定活性成分的稳定性。

上述方案作为举例的目的给出，并不构成对本发明活性成分的选择、制剂处方组成、制备方法、制剂形式和制剂性能参数的限制。对于其他的酸不稳定的药物，本领域内技术人员可以类似方法计算得到碱化物的用量，以及根据活性成分和具有阻滞作用的载体的性质，经过简单的实验，筛选得到合理的组合，因而亦包括在本发明的双单元片剂的范围之内。

本文所用的术语" PPIs", 又称"质子泵抑制剂"，指不可逆地特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的， K+ - ATP酶体系（质子泵）而抑制胃酸分泌的苯并咪唑类化合物。本发明所述的 PPIs包括所有取代的苯并咪唑 PPIs，它们的盐、酯、酰胺、对映体、外消旋体、前体药物、衍生物等，而且不限于用来举例说明的那些化合物。本文所用的术语"碱化物"、 "碱化剂"具有同样的含义，指能够与盐酸发生中和反应的碱性物质。

本文所用术语"单位制剂"，指包含一次服用有效剂量的制剂，通常以独立制剂形式存在，如单个片剂，其包含的活性成分可以是 10mg,20mg，40mg的奥美拉唑，或 20mg,40mg 的泮托拉唑，或 15mg，30mg的兰索拉唑，或 20mg的雷贝拉唑。

本文所用术语 "有效量"表示，符合本领域已知的考虑因素，有效地达到药理作用或治疗改善作用而没有过度的不利副作用的活性成分的量，如 PPIs可从 2mg/天至 300mg/ 天。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的方式给出，并不构成对本发明的限制。

实施例 1 泮托拉唑钠双层片

处方如下表：

制备:将片层 B中 PVP k29/32和 3 g碳酸氢钠溶解于 200 ml水中，与泮托拉唑钠 44.7 g、碳酸氢钠 117 g、重质氧化镁 20 g及甘露醇 35 g以流化床制颗粒。将制得的颗粒与 20 g PVPP XL 120 g pharmcoat 603及适量硬脂酸镁相混合，得片层 B物料。将片层 A 中成分粉碎混合。应用双层片压片机，先压制 B部分，再压制 A部分，得 1000片泮托拉唑钠双层片剂，片厚约 9.0 mm。

效果：将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为 96.6%。

比较实施例 1 : 将上述片层 B中 pharm_COat 603去掉，按上述方法压制双层片。将实施例 1片剂与该比较例片剂进行耐酸力 !!定，试验方法如前所述。结果如下：

实施例 2 奥美拉唑双层片

处方如下表：

制备：将片层 A和片层 B中成分分别粉碎混合。应用双层片压片机，先压制 B部分，再压制 A部分，得 1000片奥美拉唑双层片剂，片厚约 9.0 mm。

效果：将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为 101.2%。比较实施例 2: 将上述片层 B中海藻酸钠去掉，按上述方法压制双层片。将实施例 2 片剂与该比较例片剂进行耐酸力测定，试验方法如前所述。结果如下：

实施例 3 兰索拉唑包芯片

处方如下表：

制备：将片层 B中 PVP k29/32和 5 g碳酸氢钠溶解于 200 ml水中，与兰索拉唑 30 g、碳酸氢钠 345 g、重质氧化镁 50 g及淀粉 30 g以湿法制粒法进行颗粒， 50〜60°C干燥，整粒。将制得的颗粒与 35 g羧甲基淀粉钠、 60 g羧甲基纤维素钠及适量硬脂酸镁相混合，得片层 B物料。将片层 A中成分粉碎混合，应用双层片压片机，先压制 B部分得到片芯 B，再以片层 A物料将片芯 B包覆，得 1000片兰索拉唑双层包芯片剂，片厚约 10.0 mm。

效果：将制得的双层包芯片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为 94.4%。

比较实施例 3 : 将上述片层 B中羧甲基纤维素钠去掉，按上述方法压制双层片。将实施例 3片剂与该比较例片剂进行耐酸力测定，试验方法如前所述。结果如下：样品耐酸试验结果（药物降解百分比，单位：％)

来源样品 1 样品 2 样品 3 样品 4 样品 5 样品 6 比较例 3 8.52 7.45 6.53 8.12 7.25 6.68 实施例 3 2.99 3.64 3.46 3.22 3.46 3.48 实施例 4泮托拉唑双层片

处方如下表：

制备：将片层 B中 PVP k29/32和 5 g碳酸氢钠溶解于 200 ml水中，与泮托拉唑、碳酸氢钠 95 g、重质氧化镁及乳糖以流化床制颗粒，将制得的颗粒与 30 g交联羧甲基纤维钠、 90 g甲基纤维素及适量硬脂酸镁相混合，得片层 B物料。将片层 A中成分粉碎混合，应用双层片压片机，先压制 B部分，再压制 A部分，得 1000片泮托拉唑双层片剂，片厚约 9.0 mm。

效果：将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为 96.7%。

比较实施例 4: 将上述片层 B中甲基纤维素去掉，按上述方法压制双层片。将实施例 4片剂与该比较例片剂进行耐酸力测定，试验方法如前所述。结果如下：

样品耐酸试验结果（药物降解百分比，单位：％)

来源样品 1 样品 2 样品 3 -样品 4 样品 5 样品 6 比较例 4 8.55 10.24 8.57 9.25 8.75 10.46 实施例 4 5.48 5.95 6.00 6.02 5.64 5.97 实施例 5雷贝拉唑双层片

处方如下表:

制备：将片层 A和片层 B中成分分别粉碎混合。应用双层片压片机，先压制 B部分，再压制 A部分，得 1000片雷贝拉唑双层片剂，片厚约 9.0 mm。

效果：将制得的双层片进行溶出度和耐酸力测定，测定方法如前所述。测得溶出度为 101.2%。

比较实施例 5: 将上述片层 B中羧甲基纤维素钠去掉，按上述方法压制双层片。将实施例 5片剂与该比较例片剂进行耐酸力测定，试验方法如前所述。结果如下：

样品耐酸试验结果（药物降解百分比，单位：％)

来源样品 1 样品 2 样品 3 样品 4 样品 5 样品 6 比较例 5 9.66 7.87 8.87 7.65 8.55 7.45 实施例 5 3.10 3.22 2.96 3.87 4.02 3.65

Claims

权利要求

1、一种双单元片剂，由片层 A和片层 B两个片层组成，片层 A包含碱化剂、崩解剂以及其他赋形剂；片层 B包含酸不稳定的活性成分、碱化剂、崩解剂，以及对活性成分的释放具有阻滞作用的载体以及其他赋形剂；其中酸不稳定的活性成分分散于具有阻滞作用的载体中；所述的片层 A和片层 B的碱化剂的总量能够中和 4 〜 45 mEq的盐酸。

2、如权利要求 1所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 A或片层 B中碱化剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁和氧化镁中之几种。

3、如权利要求 2所述的双单元片剂，其特征在于，片层 A中碱化剂由碳酸氢钠、氧化镁和氢氧化镁组成，其用量能够中和 4 〜 lO mEq的盐酸；片层 B中碱化剂为碳酸氢钠和氧化镁。

4、如权利要求 1所述的双单元片剂，其特征在于，片层 A中包含的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，其用量为片层 A总重量的 4% 〜 10%。

5、如权利要求 1所述的双单元片剂，其特征在于，片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和黄原胶，其用量为片层 B重量的 5% 〜 30%; 片层 B包含的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙甲纤维素，其用量为片层 B重量的 5% 〜 10%。

6、如权利要求 5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自粘度为 3 〜 50 cP的羟丙基甲基纤维素，其用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。

7、如权利要求 5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自粘度为 20 〜 400 cP的海藻酸钠，其用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。

8、如权利要求 5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自粘度为 5 〜 130 cP 的羧甲基纤维素钠，其用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。

9、如权利要求 5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自粘度为 5 〜 15 cP的甲基纤维素，其用量为片层 B重量的 8% 〜 30%。

10、如权利要求 5所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的具有阻滞作用的载体选自 100 〜 400目的黄原胶，其用量为片层 B重量的 5%.〜 20%。

11、如权利要求 1所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 A和片层 B包含的其他赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂中之一种或几种；所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙和磷酸钙中之一种或几种；所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素中之一种或几种，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基磺酸镁和聚乙二醇中之一种或几种，所述表面活性剂选自吐温类表面活剂和十二垸基磺酸钠。

12、如权利要求 1所述的双单元片剂，其特征在于，所述片层 B中包含的酸不稳定的活性成分选自奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑及其药理上适合的外消旋体、碱性盐形式，和它们的单个对映异构体的一种或它的碱性盐形式，和溶剂化物的形式，其用量为临床有效剂量。

13、如权利要求 1 所述的双单元片剂，其特征在于，所述双单元片剂的总重量在 1000 〜 2000 mg。

14、一种如权利要求 1至 13任一所述的双单元片剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

( 1 )片层 A的制备：将片层 A中的碱化剂与崩解剂和其他赋形剂粉碎，混合；或将碱化剂以 PVP K29/30的乙醇溶液制粒，干燥后，与其余赋形剂相混合，得到片层 A的物料；

(2)片层 B的制备：将片层 B中活性成分、碱化剂、崩解剂、具有水溶胀性能的载体成分和其他赋形剂粉碎，过筛、混合，或将部分物料制粒，干燥，整粒，得到片层 B 的物料；

(3 ) 双单元片剂的制备：将上述片层 A物料和片层 B物料以常规的双层片压制方法压制为双单元片剂；或可先将含有活性成分的片层 B物料压片得片芯 B，再以片层 A 物料将片芯 B完整包入，压片得双单元片剂。

15、一种如权利要求 1至 13任一所述双单元片剂治疗酸过多疾病的用途。