EA016579B1

EA016579B1 - Твердый фармацевтический препарат, содержащий гидрохлорид ирбесартана, и способ его изготовления

Info

Publication number: EA016579B1
Application number: EA200801634A
Authority: EA
Inventors: Миха Врбинц; Рената Яксе; Франци Бевец; Силво Зупанциц
Original assignee: Крка, Д.Д. Ново Место
Priority date: 2006-01-09
Filing date: 2007-01-05
Publication date: 2012-06-29
Also published as: CN101370484A; HRP20100216T1; NO20083183L; DE602006013261D1; ES2340701T3; EA200801634A1; ATE462414T1; WO2007080074A1; CA2636663A1; EP1981485B1; UA95274C2; EP1806130B1; PL1806130T3; CN101370484B; SI1806130T1; PT1806130E; US20110045097A1; EP1981485A1; EP1806130A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного ингредиента гидрохлорид ирбесартана, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из макрогола, талька и гидрогенизированного касторового масла. Предпочтительно твердый фармацевтический препарат в качестве активного ингредиента дополнительно содержит гидрохлоротиазид. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу изготовления таких препаратов, включающему способ влажной грануляции (А) и способ прямой грануляции (Б).

Description

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного ингредиента ирбесартана гидрохлорид, один или в комбинации с мочегонным средством, то есть гидрохлоротиазидом, и к способу ее приготовления. В частности, оно относится к композиции и способу, где активный ингредиент сохраняет свою структуру и стабильность. В предпочтительном аспекте композиция не содержит поверхностно-активное вещество.

Предшествующий уровень техники

2-бутил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1,3-диазаспиро[4,4]-нон-1-ен-4-он (ирбесартан) представляет собой непептидное производное тетразола (эмпирическая формула С₂₅Н₂₈И₆О, молекулярная масса 428,5 г/моль) представленной ниже формулы и обладает антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II первого типа (ΑΤι)

Способы получения ирбесартана описаны, например в ЕР 0454511, XVО 2004/007482, ЕР 0708103, ЕР 1089994, 81 Р-200500004, 81 Р-200500132 и АО 03/050110.

Получение ирбесартана гидрохлорида (далее ирбесартан-НС1), например, из свободного ирбесартана может быть легко осуществлено специалистом в данной области техники, и пример подходящего способа описан далее. Кроме того, подходящие способы описаны в заявках на патенты 81 Р-200400220 и 81 Р-200400292.

В ЕР 0454511 А1 раскрыто большое количество различных Ν-замещенных гетероциклических соединений, включая ирбесартан, и твердая фармацевтическая композиция в форме таблеток, содержащих эти соединения. Эти таблетки также содержат носитель, такой как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк и аравийская камедь, и могут быть покрыты сахарозой, производным целлюлозы или другими подходящими веществами.

В ЕР 0747050 А1 описан ирбесартан в виде рыхлого вещества, обладающего относительно низкой объемной плотностью и плотностью утряски, что затрудняет разработку препарата, содержащего значительное количество лекарства (например, 75-300 мг) в небольшой таблетке, нарушая однородность массы, твердость и другие желаемые свойств таблетки. Определение ирбесартана, приведенное в данной ссылке, включает его фармацевтически приемлемые соли без детального их определения. Предпочтительные композиции содержат, среди прочего, 20-70 мас.% ирбесартана и 0,2-6 мас.% поверхностноактивного вещества. Способ изготовления таблеток, описанных в ЕР 0747050 А1, представляет собой водную грануляцию.

νθ 05/025566 относится к содержащим ирбесартан фармацевтическим препаратам для перорального введения, имеющим улучшенные профили растворения, в частности, 80% или более растворения в течение 15 мин после введения дозы и 90% или более растворения в течение 30 мин после введения дозы. Для достижения этой задачи препараты готовят путем влажной грануляции композиций, содержащих, среди прочего, ирбесартан (который описан в виде белого кристаллического порошка, который слабо растворим в спирте и СН₂С1₂ и не растворим в воде), спирт в качестве увлажнителя, и другие ингредиенты, включая поверхностно-активное вещество, такое как Полоксамер 188®.

В и8 2005/0271720 А1 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие большое относительное количество ирбесартана (больше 70 мас.%) и по меньшей мере один эксципиент, такой как связывающее вещество, поверхностно-активное вещество, разбавитель, разрыхлитель, антиадгезивное средство или смазывающее вещество. В предпочтительном воплощении Полоксамер 188® (поверхностноактивное вещество) представлен в количестве 1,06-2,0 мас.%, и этот компонент также включают конкретные примеры.

В νθ 97/17064 описан фармацевтически приемлемый высушенный замораживанием препарат, состоящий из кристаллической фазы и аморфной фазы, и включающий по меньшей мере одно небелковое лекарственное средство, который дополнительно содержит маннит и аланин в массовом отношении от 0,1:1 до 1:1. Среди большого разнообразия подходящих небелковых лекарственных средств упомянут ирбесартан в качестве примера класса антагонистов ангиотензина II.

ΟΝ 1415298 относится к капсулам ирбесартана, состоящим из ирбесартана, гидрохлоротиазида, прежелатинизированного кукурузного крахмала, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, 81О₂, стеарата магния и поливинилпирролидона.

В и8 2005/0019398 А1 описаны гранулы для производства быстрорастворимых фармацевтических дозированных препаратов перорального введения для большого разнообразия активных веществ. Полученные дозированные формы, в частности таблетки, растворяются во рту в течение 25 с.

Как правило, ранее специфические физические и химические свойства ирбесартана, в частности его низкая растворимость в водных средах, приводили к возникновению проблем при изготовлении его пре

- 1 016579 паратов, подходящих для эффективного перорального введения. Следовательно, существует необходимость в препаратах ирбесартана для эффективной пероральной доставки, обеспечивающих подходящее время разрыхления и/или подходящую растворимость, и/или профиль растворения активного ингредиента.

Дополнительно, желательно, чтобы эти эффекты могли достигаться в отношении препарата, обладающего улучшенным свойством обрабатываемости, и/или включающего эксципиенты, которые легко доступны при низкой стоимости, и/или получаемого экономически предпочтительными техническими способами.

Сущность изобретения

Таким образом, в настоящем изобретении предложен твердый фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента гидрохлорид ирбесартана и необязательно гидрохлоротиазид, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из макрогола, талька и гидрогенизированного касторового масла.

Хорошо показано, что в твердых лекарственных формах поверхностно-активные вещества увеличивают скорость растворения лекарства. Это может являться следствием увлажнения, возникающего в результате увеличения площади поверхности, влияния на растворимость и коэффициент эффективной диффузии, или комбинации этих эффектов.

Эти и другие преимущества (например, улучшение растворимости, термодинамической активности, диффузии и распада поверхностно-активного вещества) и их влияние на скорость и степень абсорбции лекарства, в общем, известны. Тем не менее, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что применение поверхностно-активного вещества может быть исключено в том случае, если присутствует разрыхлитель.

Следовательно, в предпочтительном аспекте задача настоящего изобретения заключается в решении вышеописанных проблем путем создания фармацевтических препаратов, не содержащих поверхностно-активного вещества.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом препараты по изобретению содержат в качестве активного ингредиента ирбесартана гидрохлорид, имеющий средний размер частиц активного ингредиента меньше чем 250 мкм, причем максимальный диаметр составляет 2000 мкм.

Активный ингредиент представляет собой ирбесартан-НС1. Также препарат, необязательно, включает мочегонное средство, то есть гидрохлоротиазид (НСТ2 - 11убгос111ого11иа/|бе).

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлено сравнение профилей растворения ирбесартана таблеток Аргоуе1 75 мг (лекарственная форма, в настоящее время представленная на рынке) и примеров 4-9 (ядра таблеток (4с)(9с)) по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В следующем описании, если точно не указано иное, предполагается, что любая ссылка на ирбесартан включает ирбесартан-НС1.

Твердые фармацевтические препараты по изобретению содержат в качестве активного ингредиента ирбесартана гидрохлорид и необязательно гидрохлоротиазид, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из макрогола, талька и гидрогенизированного касторового масла. Кроме того, они могут, возможно, дополнительно содержать другие эксципиенты и добавки. Предпочтительно они не содержат поверхностно-активное вещество.

Ирбесартан гидрохлорид может быть представлен в кристаллический форме или некристаллической форме.

Кристаллические формы включают безводные или гидратированные формы, предпочтительно полуторагидраты, такие как ирбесартана-НС1 полуторагидрат. Не ограничивающие объем изобретения примеры способов получения кристаллического ирбесартана раскрыты в ЕР 0454511 В1, XVО 2004/007482, ЕР 0708103 или ЕР 1089994.

Некристаллические формы включают, например, аморфный ирбесартан, который может быть получен в соответствии с любым подходящим известным способом, например путем упаривания, измельчения, нагревания, лиофилизации, сушки распылением; конкретным примером является способ, описанный в νθ 03/050110.

Особенно предпочтительные препараты содержат ирбесартана-НС1 полуторагидрат, поскольку обнаружено, что такие препараты являются очень стабильными.

В настоящем описании и примерах содержание кристаллизационной воды в ирбесартане, определенное при помощи способа Карла Фишера, осуществляемого в соответствии с Европейской Фармакопеей, включено, где это уместно, в приведенные общие количества.

Для ирбесартана гидрохлорида в качестве активного ингредиента профиль растворимости и разрыхления неожиданно дополнительно улучшается, и растворимость ирбесартана-НС1 в некоторых растворяющих средах, таких как 0,01 М НС1 или имитация желудочного сока (рН=1,2), является более высокой по сравнению со свободным ирбесартаном.

Предпочтительный препарат по настоящему изобретению представляет собой твердый фармацев

- 2 016579 тический препарат, не содержащий поверхностно-активного вещества. В контексте настоящего изобретения поверхностно-активное вещество - это вещество, которое при низких концентрациях абсорбируется на поверхностях или границах раздела фаз системы и изменяет свободную энергию поверхности или границы раздела фаз или поверхностное или междуфазное натяжение и которое по природе является амфипатическим, то есть имеет как полярные (гидрофильные), так и неполярные (гидрофобные) области в пределах одной молекулы.

В частности, поверхностно-активные вещества, которые не должны присутствовать в предпочтительных препаратах по настоящему изобретению, представляют собой следующие вещества, которые могут быть классифицированы на четыре группы на основе природы гидрофильной группы в молекуле:

1. Анионные поверхностно-активные вещества, в которых гидрофильная группа несет отрицательный заряд, как, например, карбонил (КСОО^-), сульфонат (К8О3^-) или сульфат (КО8О3^-). Примеры важных с фармацевтической точки зрения веществ включают лаурат калия и лаурилсульфат натрия.

2. Катионные поверхностно-активные вещества, где гидрофильная группа несет положительный заряд (например, четвертичные аммониевые галогениды, Β.₄Ν'ί.Τ). Примеры важных с фармацевтической точки зрения веществ включают цетримид, смесь, состоящую в основном из тетрадецила (приблизит. 68%), додецила (приблизит. 22%), и гексадецилтриметиламмония бромидов (приблизит. 7%), а также бензалкония хлорид, представляющий собой смесь алкилбензилдиметиламмония хлоридов общей формулы |С₆Н₅СН₂Н (СН₃)₂К]С1^-, где К представляет собой смесь алкилов с С₈Н₁₇ по С₁₈Н₃₇.

3. Амфолитические поверхностно-активные вещества (также называемые цвиттер-ионными по- верхностно-активными веществами), где молекула несет или потенциально может нести как отрицательный, так и положительный заряд, такие как сульфобетаины (Κ.Ν' (СН₃)₂СН₂СН₂8О₃ ^-). Примеры важных с фармацевтической точки зрения веществ включают №додецил-^№диметилбетаин,

С ‘1 Ι.Ν'(( ‘1 !;);(‘1 1;С ‘ОО .

4. Неионные поверхностно-активные вещества, где гидрофильная область не несет заряд, но обладает растворимостью в воде вследствие наличия высокополярных групп, таких как гидроксильная или полиоксиэтиленовая (ОСН₂СН₂О^-) группы. Примеры важных с фармацевтической точки зрения веществ включают полиоксиэтилированные гликолевые моноэфиры (например, цетомакрогол), сорбитановые эфиры (8рап§®), полисорбаты (Т\сееп5®) и полоксамеры (неионные полиоксиэтиленполиоксипропиленовые сополимеры), имеющие химически похожие составы и отличающиеся только относительными количествами мономеров, имеющих происхождение из оксида пропилена и оксида этилена.

Смазывающие вещества, скользящие вещества и антиадгезивные вещества, используемые в твердых фармацевтических композициях по настоящему изобретению, здесь не определяются как поверхностно-активные агенты (поверхностно-активные вещества).

Препараты по настоящему изобретению, содержащие гидрохлорид ирбесартана, могут, необязательно, дополнительно содержать мочегонное средство, то есть гидрохлоротиазид (НСТ2). Оно может быть включено в внутригранулярную фазу гранулята и/или во внегранулярную фазу, т.е. выступать как добавка к грануляту. Гранулят может представлять собой, например, гранулят для прессования таблеток или гранулят для заполнения капсул. Дополнительно в оболочку, нанесенную на ядро, может быть включено мочегонное средство. Ядро может представлять собой индивидуальные гранулы гранулята или ядро, полученное путем прессования гранулята или порошкобразного материала. Эти способы включения могут быть использованы в комбинации друг с другом.

Препараты по изобретению могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев и т.д. Лекарственная форма предпочтительно подходит для перорального применения.

Препараты по изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме, где каждая доза содержит приблизительно 1-300 мг, более предпочтительно приблизительно 50-200 мг и еще более предпочтительно приблизительно 75-150 мг (в частности приблизительно 100 мг) ирбесартана в свободной форме (например, терапевтическая доза 100 мг свободного ирбесартана соответствует 114,7 мг ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О). Термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит определенное количество ирбесартана, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечивать желаемое терапевтическое действие, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом.

В еще одном предпочтительном воплощении препаратов по настоящему изобретению средний размер частицы ирбесартана гидрохлорида составляет меньше чем 250 мкм, более предпочтительно меньше чем 200 мкм, наиболее предпочтительно меньше чем 150 мкм. Максимальный диаметр частицы предпочтительно составляет 2000 мкм или меньше, более предпочтительно 1000 мкм или меньше.

Использованный здесь термин средний размер частицы относится к объемному среднему диаметру частицы, а максимальный диаметр относится к максимальному объемному диаметру частицы, где то и другое определяют по рассеянию лазерного света образцом, содержащим 100-800 мг вещества, диспергированного в 5-8 мл растительного масла (т.е. подсолнечного масла) и не содержащим какие-либо со

- 3 016579 любилизаторы или поверхностно-активные вещества, с использованием аппарата Ма1уети МаЧегмхег МБ2000.

Эксципиенты

Фармацевтические эксципиенты, используемые при и для получения фармацевтических препаратов по настоящему изобретению, в частности включают разбавители, связывающие вещества, разрыхлители и смазывающие вещества. Также могут содержаться другие и дополнительные эксципиенты.

Примеры разбавителей, выступающих в качестве эксципиентов, включают микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу (безводную и моногидрат), прессуемый сахар, фруктозу, декстраты, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтитол, ксилит, лактитол, или другие сахара, такие как сахароза, раффиноза, трегалоза, фруктоза или их смесь, силиконизированные микрокристаллические целлюлозы, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и любые их смеси. Предпочтительные эксципиенты представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннит, и любые их смеси.

Примеры связывающих веществ, выступающих в качестве эксципиентов, включают поливинилпирролидон, микрокристаллические целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или другие простые эфиры целлюлозы, крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат и любые их смеси. Предпочтительно, связывающее вещество обладает хорошей растворимостью в воде, и в частности, весьма предпочтительными являются связывающие вещества, обладающие очень хорошей растворимостью в холодной воде, таких как повидон с различными Квеличинами и гидроксипропилцеллюлоза, т.е. частично замещенный поли(гидроксипропиловый) эфир целлюлозы и/или низкозамещенный поли(гидроксипропиловый) эфир целлюлозы.

Примеры разрыхлителей, выступающих в качестве эксципиентов, включают прежелатинизированный крахмал, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическую целлюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Ыа) или кальция карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Са), поперечно сшитую КМЦ-Ыа, калия полакрилин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и любые их смеси. Предпочтительно разрыхлитель содержит поперечно-сшитую КМЦ-Ыа и/или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Примеры смазывающих веществ, выступающих в качестве эксципиентов, включают стеариновую кислоту или соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, пальмитат магния, олеат магния, гидрированное растительное масло, гидрированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, макроголы и любые их смеси. Предпочтительно смазывающее вещество содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из стеариновой кислоты, стеарата магния, гидрированного растительного масла, гидрированного касторового масла, макроголов и талька.

Композиция

Если не указано иначе, все указанные здесь проценты приведены в мас.%, от общей массы препарата.

Предпочтительно препараты по настоящему изобретению содержат ирбесартана гидрохлорид в количестве 20-77%, более предпочтительно 25-75%, еще более предпочтительно 30-70%; еще более предпочтительно 30-65% и наиболее предпочтительно 30-60%.

В соответствии с еще более предпочтительным воплощением фармацевтические препараты по изобретению содержат

Ирбесартана гидрохлорид: 20-77%, более предпочтительно 25-75%, еще более предпочтительно 3070%; еще более предпочтительно 30-65% и наиболее предпочтительно 30-60%.

разбавитель: 20-77%, более предпочтительно 25-75%, наиболее предпочтительно 30-70%; связывающее вещество: 1-20%, более предпочтительно 2-16%, наиболее предпочтительно 3-12%, разрыхлитель: 1-30%, более предпочтительно 2-25%, наиболее предпочтительно 3-20%, смазывающее вещество: 1-25%, более предпочтительно 2-20%, наиболее предпочтительно 3-15% и мочегонное средство: 0-20%, более предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 2-8%.

Ирбесартан в вышеприведенных препаратах представляет собой ирбесартан-НС1, более предпочтительно ирбесартана гидрохлорида полуторагидрат. Кроме того, в вышеприведенных препаратах разбавитель представляет собой маннит.

Еще более предпочтительны препараты, содержащие указанные выше предпочтительные эксципиенты.

Препараты по изобретению предпочтительно находятся в форме таблетки в оболочке или без оболочки, например, в форме быстрораспадающейся таблетки или перорально распадающейся таблетки, капсулы или в форме гранул. Композиция также может быть представлена в форме порошкообразной смеси, гранулята или мини-таблеток, заполненных в капсулы. Предпочтительна композиция с немедленным высвобождением.

Возможно, ядра/таблетки могут быть покрыты обычными веществами, используемыми для пленочного покрытия, т.е. как описано в 6. Со1е (еб.), РйагтасеиИса1 СоаИид Тес11по1оду (1995). Препараты для пленочного покрытия обычно содержат следующие компоненты:

I) по меньшей мере один полимер,

II) по меньшей мере один пластификатор,

- 4 016579

III) по меньшей мере один краситель и/или замутнитель и

IV) по меньшей мере один носитель (разбавитель).

В суспензиях для пленочного покрытия могут использовать минорные количества корригентов, поверхностно-активные вещества и воски. Большая часть полимеров, используемых в пленочной оболочке, представляет собой производные целлюлозы, такие как простые эфиры целлюлозы, или акриловые полимеры и сополимеры. Иногда используют высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые материалы. Обычно их функция заключается в том, чтобы предотвращать плохое ощущение и/или вкус во рту, и в некоторых случаях разрушение, например окисление используемых активных ингредиентов и/или эксципиентов.

Типичные простые эфиры целлюлозы, которые могут использоваться в качестве оболочек, представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Акриловые полимеры содержат группу синтетических полимеров с различными функциональными характеристиками. Некоторые из них дополнительно могут быть модифицированы для усиления набухания и проницаемости путем включения таких веществ, как водорастворимые простые эфиры целлюлозы и крахмалы, для обеспечения полного разрыхления/растворения пленки.

Обычно используемые пластификаторы могут быть разделены на полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль и макроголы), органические сложные эфиры (такие как фталатные эфиры, дибутилсебакат, цитратные эфиры и триацетин) и масла/глицериды (такие как касторовое масло, ацетилированные моноглицериды и фракционированное кокосовое масло).

Красители/замутнители включают органические красители и их лаки, неорганические красители и природные красители, включающие водорастворимые красители и не растворимые в воде красители (пигменты).

Различные вещества из каждой группы также могут быть комбинированы в различных отношениях. Суспензии для пленочных покрытий также могут быть использованы в виде готовых для изготовления препаратов, которые имеются в продаже.

Дисперсия пленочного покрытия может быть изготовлена с использованием различных разбавителей (растворителей, таких как вода, спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды и их смеси. Предпочтительный разбавитель (растворитель) представляет собой воду.

Особенно предпочтительной является композиция суспензии покрытия, содержащая в расчете на мас.%, на основе сухого вещества 1-99% (предпочтительно 1-95%) полимера, 1-50% (предпочтительно 140%) пластификатора и 0,1-20% (предпочтительно 0,1-10%) красителя/замутнителя.

Может быть использовано обычное оборудование для нанесения покрытия, такое как система нанесения покрытия ХУигЧсг или обычные чаны для покрытия.

В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения твердый фармацевтический препарат содержит ирбесартана гидрохлорид (наиболее предпочтительно ирбесартана гидрохлорида полуторагидрат), маннит, одну или две гидроксипропилцеллюлозы (НРС йубтохуртору1 сс11и1о5с). НРС может быть незамещенной, но более предпочтительно она является замещенной. Предпочтительной является низкая степень замещения (0,5 или меньше, более предпочтительно 0,2 или меньше). Эти предпочтительные препараты также могут содержать Ηί','ΤΖ в качестве дополнительно активного ингредиента.

В этих предпочтительных препаратах средний размер частиц ирбесартана или его гидрохлорида (полуторагидрата) предпочтительно меньше чем 250 мкм и количество активного(ых) ингредиента(ов) предпочтительно составляет от 20 до 60%. Маннит используют в количестве 20-77%, по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из макрогола, талька и гидрированного касторового масла, используют в общем количестве 1-25% и одна или две НРС (предпочтительно используют два типа НРС) представлены в общем количестве 1-20%. Каждое из вышеуказанных количеств приведено от общей массы препарата. Препараты предпочтительно могут быть покрытыми. Препараты в соответствии с этим предпочтительным воплощением настоящего изобретения обеспечивают особенно хорошую стабильность и фармакокинетический профиль и обладают адекватной кинетикой растворения.

Способ по изобретению

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению готовят при помощи известных технологических способов, например путем прессования или влажной грануляции с использованием хорошо известных и легкодоступных эксципиентов. При приготовлении препаратов, содержащих ирбесартан, активный ингредиент обычно смешивают или разбавляют одним или более эксципиентом(ами). Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое или жидкое вещество, которое действует в качестве носителя или среды для ирбесартанового компонента.

Обнаружено, что заявленная твердая лекарственная форма для перорального введения, которую готовят путем влажной грануляции, стабильна в условиях тестирования стабильности согласно Международной Конференции по Гармонизации (ЮТ - [п!сгпа(1опа1 СопГсгспсс оп ΗαηηοηίζαΙίοη). Дополнительно, сушка гранулята, приготовленного способом важной грануляции, в осушителе в кипящем слое дает возможность изготавливать круглые частицы гранулята, состоящего из ирбесартана и эксципиента(ов), что позволяет получать воспроизводимый и поддающийся обработке препарат. В противном случае, высокое содержание ирбесартана в твердой лекарственной форме, например 20-77% в ядре, может представлять

- 5 016579 проблему.

Увлажнение смеси ирбесартана и эксципиента(ов) могут осуществлять с использованием обычного оборудования для грануляции путем приведения в контакт воды, спирта, их смеси или водной, спиртовой или водной/спиртовой гранулирующей жидкости с одним или более эксципиентом(ами) при помощи обычных фармацевтических методик, таких как распыление или непосредственное добавление во время смешивания в подходящем устройстве для смешивания, например, в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Предпочтительные разбавители, используемые в технологическом способе важной грануляции, представляют собой низшие спирты, например С_1-б-алканолы.

Термины водная, спиртовая или водная/спиртовая гранулирующая жидкость относятся к смеси, содержащей воду (предпочтительно очищенную, деминерализованную или дистиллированную воду) и/или низшие спирты (предпочтительно С1_-б-алканолы, такие как метанол, этанол или изопропанол) в качестве разбавителей, и твердое вещество, которое диспергировано, суспендировано или растворено в них. Твердое вещество может обладать известными функциями эксципиентов, используемых в препаратах по настоящему изобретению, такими как функции суспендирующего агента или связывающего агента, предпочтительно связывающего агента.

Смешивание эксципиента(ов) с ирбесартаном могут осуществлять в обычном устройстве, используемом для смешивания порошков, например в неподвижном (пассивном) смесителе, смесителе с псевдоожиженным слоем, диффузионном смесителе, двухконусном диффузионном смесителе, одноконусном смесителе, двухконусном смесителе, турбулярном смесителе, кубическом смесителе, планетарном смесителе, вилкообразном смесителе, У-образном смесителе или мешалке с большими сдвиговыми усилиями.

Для сушки гранулята могут использовать обычные устройства для сушки, такие как осушитель с псевдоожиженным слоем или сушильные камеры (в вакууме или при давлении окружающей среды).

В вышеописанном способе по изобретению прессование, в частности ядер/таблеток, могут осуществлять с использованием автоматической роторной таблетировочной машины, которые производятся различными производителями оборудования для фармацевтической промышленности.

Для нанесения пленочного покрытия могут использовать обычное оборудование, например, псевдоожиженный слой (например, система нанесения оболочки ХУигМсг) или обычные покрывающие чаны для применения в фармацевтической промышленности.

Способ изготовления фармацевтических препаратов по изобретению могут осуществлять как способ грануляции или прямого прессования. В каждом случае соединение ирбесартан сначала получают в соответствии с подходящим способом синтеза и затем очищают, например, путем кристаллизации или других способов. Затем определяют размер частиц ирбесартана и если обнаруживают, что существуют частицы, имеющие диаметр больше чем 2000 мкм (или больше чем 1000 мкм в случае более предпочтительного воплощения), ирбесартан измельчают или перемалывают до меньшего размера.

Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой способ влажной грануляции (А), включающий следующие стадии:

(I) получение ирбесартана гидрохлорида, имеющего максимальный диаметр частицы не больше 2000 мкм, (II) изготовление смеси для прессования с использованием увлажнителя, содержащего спирт, возможно воды, их смеси или водной, спиртовой или водной/спиртовой гранулирующей жидкости, путем (а1) грануляция смеси одного или более эксципиента(ов) и увлажнителя с получением гранулята, и (а2) добавления ирбесартана гидрохлорида и, возможно, дополнительного эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования;

(б1) грануляция смеси одного или более эксципиента(ов), ирбесартана гидрохлорида и увлажнителя с получением гранулята, и (б2) возможного добавления к грануляту дополнительного эксципиента(ов) с получением смеси для прессования; или (в1) грануляция смеси одного или более эксципиента(ов), части ирбесартана гидрохлорида и увлажнителя с получением гранулята, и (в2) добавление оставшегося ирбесартана гидрохлорида и, возможно, дополнительного эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования; и (III) прессование смеси для прессования в желаемую форму.

В данном способе стадия (II) включает три альтернативы. На стадиях (а1)/(а2) весь гидрохлорид ирбесартана добавляют в виде внегранулярной фазы после грануляции (а1), на стадиях (б1)/(б2) весь гидрохлорид ирбесартана включен в гранулят в (б1), и на стадиях (в1)/(в2) гидрохлорид ирбесартана разделяется между гранулятом и внегранулярной фазой.

Кроме того, препараты гидрохлорида ирбесартана по настоящему изобретению могут включать гидрохлоротиазид. Таким образом, в зависимости от альтернативы, выбранной для стадии (II), в данном способе влажной грануляции гидрохлоротиазид можно, возможно, добавлять на любой из стадий (а1) и/или (а2), (б1) и/или (Ь2), и (в1) и/или (в2). Следовательно, гидрохлоротиазид, если его добавляют, может находиться исключительно в грануляте, его могут добавлять исключительно в виде внегранулярной фазы после грануляции, или его могут разделять между гранулятом и внегранулярной фазой, независимо

- б 016579 от распределения гидрохлорида ирбесартана, достигаемого в результате выбора желаемой альтернативы (а1)/(а2), (б1)/(Ь2) или (в1)/(в2) стадии (II).

Еще одно предпочтительное воплощение способа по изобретению представляет собой способ прямого прессования (Б), включающий стадии:

(I) получения гидрохлорида ирбесартана, имеющего максимальный диаметр частицы не больше чем 2000 мкм, (II') смешивания гидрохлорида ирбесартана и одного или более эксципиента(ов) с получением прессуемой смеси, и (III) прессования смеси для прессования в желаемую форму.

Опять же, возможно, могут вносить гидрохлоротиазид. В этом случае его добавляют как дополнительный компонент на стадии смешивания (II').

На прессованный продукт, полученный на стадии (III) способа влажной грануляции (А) или способа прямого прессования (Б), могут на последующей стадии (IV) наносить покрытие.

Дополнительно, эксципиенты, представленные в препаратах по изобретению, такие как связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества или разбавители, могут быть разделены между внутригранулярной фазой, внегранулярной фазой и, возможно, покрывающим слоем в способе влажной грануляции (А), и между внутригранулярной фазой и, возможно, покрывающим слоем в способе прямого прессования (Б).

В соответствии с предпочтительным воплощением количество гидрохлорида ирбесартана в препаратах по настоящему изобретению составляет 75, 150 или 300 мг на единицу дозы (в пересчете на свободный гидрохлорид ирбесартана). Возможное дополнительное количество гидрохлоротиазида в этих препаратах предпочтительно составляет 12,5 или 25 мг на единицу дозы. Возможны любые комбинации этих количеств, т.е. отношение ирбесартана-НС1 к гидрохлоротиазиду (мг:мг) может предпочтительно составлять 75:12,5, 150:12,5, 300:12,5, 75:25, 150:25 или 300:25.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не предполагается, что они каким-либо образом ограничивают объем изобретения.

Потерю при сушке, определенную в примерах, измеряли с использованием галогенового анализатора влажности Ме111ег То1ебо НК.73 при 85°С в течение 20 мин.

Получение ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О

160 г неочищенного ирбесартана суспендировали в смеси 1600 мл воды и 160 мл метанола при комнатной температуре. Добавляли 400 мл 3М НС1 (рН меньше 1) и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Образовавшийся раствор фильтровали и охлаждали до комнатной температуры. При необходимости, рН доводили до величины меньше 1 путем добавления 3М НС1. Смесь затем охлаждали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 35°С в течение 3 ч с получением 160 г неочищенного ирбесартанаНС1*1,5 Н₂О.

Перекристаллизация

160 г ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О растворяли в 320 мл смеси изопропанола и 5М НС1 (10:1; об.:об.) при температуре дефлегмации. Образующийся раствор фильтровали, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение 2 ч с получением 144 г перекристаллизованного ирбесартан-НС1*1,5 Н₂О.

Примеры 1-9

Таблетки получали в соответствии со способом влажной грануляции (А) следующим образом.

1) Изготовление гранулятов (1а)-(9а)

Соответствующие твердые компоненты, представленные в табл. 1 ниже, гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями и на смесь распыляли этанол (96 об.%). Полученный гранулят сушили в камере для сушки или сушилке с псевдоожиженным слоем при определенной температуре. Полученный гранулят просеивали и потерю при сушке определяли, как описано выше. Природа и количества твердых компонентов и этанола, устройство для сушки, температура сушки и потеря при сушке просеянного гранулята представлены в табл. 1.

- 7 016579

Таблица 1

	Гранулят
	1а	За	4а	5а	6а	7а	8а	9а
Компоненты [г]
ирбесартан-НС1 ^υ	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11
маннит	83,89	40,89	83,89	81,39	78,89	71,89	69,39	69,39
ΪΗ-2Ϊ³	10	7,5	5	5	5	7	7	11
К1исе!-ЁЁ'³⁾' '	—		5	5	5	5	7,5	7,5
Этанол (96 об.%)	30	50	42	40	30	30	30	30
Способ сушки/потеря
Способ сушки ’’	СК	СПС	СПС	СПС	СПС	СПС	СПС	СПС
Темп, сушки, [°С] ’’	35-40	47	50-55	50-55	55	55	55	55
потеря гранулята при сушке [масс.%]	3,08	3,44	3,42	2,76	2,59	2,92	3,06	3,20

в виде ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О (86,11 г ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О соответствуют 75 г свободного ирбесартана) ²⁾ ЬН-21: имеющаяся в продаже низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза ³⁾ К1исе1-ЕТ: имеющаяся в продаже низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза ⁴⁾ СК: сушильная камера

СПС: сушилка с псевдоожиженным слоем ⁵⁾ температура входящего воздуха

2) Изготовление смесей для прессования (1Ь)-(9Ь)

Компоненты, приведенные в табл. 2 ниже, добавляли к соответствующим полученным выше гранулятам (1а)-(9а) и смешивали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями с получением смеси для прессования. Потерю при сушке прессуемых смесей определяли, как упомянуто выше. Количества добавленных компонентов, а также потеря при сушке смеси представлены в табл. 2.

Таблица 2

			Прессуемая смесь
	1Ь	зь	4Ь	5Ь	6Ь	7Ь	8Ь	9Ь
Гранулят	1а	За	4а	5а	6а	7а	8а	9а
Компоненты [г]
Ι.Η-11 ”	10	7,5	5	7,5	10	15	15	11
Макрогол 6000	6	5	6	6	6	6	6	6
Тальк	_		5	5	5	5	5	5
Гидрированное касторовое масло	4	3	4	4'	4	4	4	4
Потеря при сушке гранулята [масс.%]	3,16	3,82	3,15	2,66	3,05	3,12	3,07	3,07

¹¹ ЬН-11: имеющаяся в продаже низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза

3) Изготовление прессованных ядер таблеток

Смеси для прессования (1Ь)-(9Ь) прессовали в овальные ядра таблеток (1с)-(9с) с теоретической массой 150 или 200 мг. Кроме того, смеси для прессования (6Ь)-(9Ь) прессовали в овальные ядра таблеток (66)-(96), с теоретической массой 800 мг. Твердость прессованных ядер таблеток и время их разрыхления (в секундах или минутах) в очищенной воде при 37°С измеряли в соответствии с Европейской Фармакопеей. Результаты представлены в табл. ЗА и 3Б.

- 8 016579

Таблица ЗА

	Прессуемые ядра таблеток
	1с	Зс	4с	5с	6с	7с	8с	9с
Смесь для прессования	1Ь	ЗЬ	4Ь	5Ь	6Ь	7Ь	8Ь	9Ь
Масса [мг]	200	150	200	200	200	200	200	200
Твердость[Н[	46-82	50-66,	70-98	85-101	85-105	91-104	91-107	99-113
Время разрыхления	35 с	1 мин	4-4,5 МИН	3,5 мин	2 мин	2-2,5 мин	2-2_Р5 мин	3-3,5 МИН

Таблица ЗБ

	68	78	88	98
Прессуемая смесь	6Ь	7Ь	85	9Ь
Масса [мг]	800	800	800	800
Твердость[Н]	159-181	175-199	180-196	177-207
Время разрыхления	2 мин	2,5 мин	2,5-3 мин	3-3,5 мин

Дополнительно, прессованные ядра таблеток (4с)-(9с) и (66)-(96) покрывали в автоматическом покрывающем чане с готовой для приготовления смесью суспензии пленочной оболочки на водной основе, имеющейся в продаже под названием Орабгу II НР. Теоретическая масса покрытых таблеток, содержащих ядра (4с)-(9с), составляла 206 мг, и масса покрытых таблеток, содержащих ядра (66)-(96). составляла 824 мг. Получающаяся в результате толщина оболочки достаточна для того, чтобы скрывать неприятный вкус ирбесартана, ощущаемый при его растворении в слюне.

Пример 10.

Таблетки готовили в соответствии со способом прямого прессования (Ь) следующим образом.

86,11 г ирбесартан-НС1, 40,89 г маннита и 8 г натрия кроскармеллозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. В нее добавляли 1,50 г стеарата магния, 1,5 г безводного диоксида кремния и 12 г талька, получая таким образом смесь для прессования. Его потеря при сушке, определенная, как описано выше, составляла 3,1 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в овальные таблетки с теоретической массой 150 мг. Твердость ядер составляла 45-60 Н и время разрыхления в очищенной воде при 37°С составило 20 с.

Сравнение свойств растворения ядер таблеток (4с)-(9с) примеров 4-9 по настоящему изобретению, содержащих 75 мг свободного ирбесартана (в виде ирбесартана-НСЬ*1,5 Н₂О, 86,11 мг) с лекарственной формой, в настоящее время имеющейся в продаже (таблетки Лргоуе1 75 мг), представлено на фиг. 1. Как можно видеть, фармацевтические препараты по изобретению демонстрируют более высокие скорости растворения после периода индукции приблизительно 15 мин, таким образом, демонстрируя улучшенное поведение в отношении быстрого высвобождения лекарства в живом организме.

Скорости растворения измеряли в аппарате для тестирования растворения ЕггеекаЭТ80 со спектрофотометром на основе диодной матрицы Лдйеи! 8453.

Примеры 11-16

Таблетки готовили в соответствии со способом влажной грануляции (А) с добавлением гидрохлоротиазида следующим образом.

1) Изготовление гранулятов (11а)-(18а)

Соответствующие твердые компоненты, представленные в табл. 4 ниже, гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями и на смесь распыляли этанол (96 об.%). Полученный гранулят сушили в сушильной камере или сушилке с псевдоожиженным слоем. Природа и количества твердых компонентов представлены в табл. 4.

- 9 016579

Таблица 4

	Гранулят
	11а	13а	14а	15а	16а	17а	18а
Компоненты {г]
Ирбесартан-НС1 ^υ	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11	86,11
Маннит	71,39	71,39	68,89	66,39	59,39	56,89	56,89
1Н-21 ⁴	10	5	5	5	7	7	11
Этанол (96 об.%)³¹	Д.к.	Д.к.	Д.к.	Д.к.	д.к.	Д.к.	Д.к.

^υ в виде ирбесартана-НС1*1,5 Н₂О (86,11 г ирбесартана-НС1*1,5

Н₂О соответствует 75 г свободного ирбесартана) ²⁾ ЬН-21: имеющаяся в продаже низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза

3)

д.к.: - достаточное количество

2) Приготовление смесей для прессования (11Ь)-(18Ь)

Компоненты, представленные в табл. 5 ниже, добавляли к соответствующим гранулятам (11а)-(18а), полученным, как указано выше, и смешивали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями с получением смеси для прессования. Количества добавляемых компонентов также представлены в табл. 5.

3) Приготовление прессованных ядер таблеток

Смеси для прессования (11Ь)-(18Ь) прессовали в ядра таблеток с теоретической массой 200 мг.

Дополнительно, прессованные ядра таблеток покрывали в автоматическом покрывающем чане готовой для изготовления смесью суспензии пленочного покрытия на водной основе, имеющейся в продаже как Орабгу II НР. Теоретическая масса покрытых ядер таблеток составляла 206 мг.

Таблица 5

¹¹ ЬН-11: имеющаяся в продаже низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.

Claims

1. Твердый фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента гидрохлорид ирбесартана, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из макрогола, талька и гидрогенизированного касторового масла.

2. Препарат по п.1, где гидрохлорид ирбесартана имеет средний размер частиц меньше чем 250 мкм.

3. Препарат по любому из пп.1, 2, где гидрохлорид ирбесартана имеет максимальный диаметр 2000 мкм.

4. Препарат по любому из пп.1-3, где гидрохлорид ирбесартана представлен в количестве 20-77 мас.% от общей массы препарата.

5. Препарат по любому из пп.1-4, где низкозамещенная гидроксипропилцеллолоза представлена в количестве 1-30 мас.% от общей массы препарата.

6. Препарат по любому из пп.1-5, где активный ингредиент дополнительно содержит гидрохлоротиазид.

7. Способ изготовления препарата по любому из пп.1-6, представляющий собой способ влажной грануляции (А), включающий следующие стадии:

(I) получение гидрохлорида ирбесартана, имеющего максимальный диаметр частицы не больше 2000 мкм, (II) изготовление смеси для прессования с использованием увлажнителя, содержащего спирт, воз

- 10 016579 можно, воду, их смеси или водной, спиртовой или водно/спиртовой гранулирующей жидкости, путем (а1) грануляции смеси одного или более эксципиента(ов) и увлажнителя с получением гранулята, и (а2) добавления гидрохлорида ирбесартана и, возможно, дополнительного эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования;

(61) грануляции смеси одного или более эксципиента(ов), гидрохлорида ирбесартана и увлажнителя с получением гранулята и (62) возможного добавления к грануляту дополнительного эксципиента(ов) с получением смеси для прессования; или (в1) грануляции смеси одного или более эксципиента(ов), части гидрохлорида ирбесартана и увлажнителя с получением гранулята и (в2) добавления оставшегося гидрохлорида ирбесартана и, возможно, дополнительного эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования; и (III) прессование смеси для прессования в желаемую форму.

8. Способ по п.7, где в качестве дополнительного активного ингредиента на стадии (II) на любой из стадий (а1) и/или (а2), (б1) и/или (б2) и (в1) и/или (в2) добавляют гидрохлоротиазид.

9. Способ изготовления препарата по любому из пп.1-6, который представляет собой способ прямой грануляции (Б), включающий следующие стадии:

(I) получение гидрохлорида ирбесартана, имеющего максимальный диаметр частицы не больше чем 2000 мкм, (II') смешивание гидрохлорида ирбесартана и одного или более эксципиента(ов) с получением смеси для прессования и (III) прессование смеси для прессования в желаемую форму.

10. Способ по п.9, где в качестве дополнительного активного ингредиента на стадии (II') добавляют гидрохлоротиазид.

11. Способ по любому из пп.7-10, который дополнительно включает стадию (IV) нанесения покрытия на прессованный продукт, полученный на стадии (III).

Профили растворения ирбесартана в имитации желудочного сока с рН

1,2 с 1 % додецилсульфатом натрия

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 время (мин)

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2