DE102006006588A1

DE102006006588A1 - Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE102006006588A1
Application number: DE102006006588A
Authority: DE
Inventors: Julia Schulze Nahrup; Sandra BRÜCK; Rainer Alles; Peter Kraass
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2006-02-13
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2007-08-16
Also published as: CA2642414A1; EP1983967A2; CA2642414C; WO2007093168A3; WO2007093168A2; US20130059897A1; US8309607B2; US20090220597A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette hieraus, die den Wirkstoff, ein Sprengmittel mit zumindest einer niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose umfasst.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine schnell freisetzende Irbesartan-haltige Tablette.

Irbesartan, 2-n-Butyl-4-spirocyclopentan-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on ist ein bekannter Angiotensin-II-Antagonist. Es wird insbesondere bei Herz- und Gefäßproblemen, wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, sowie auch bei Beschwerden des zentralen Nervensystems und bei der Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und Niereninsuffizienz eingesetzt. Irbesartan, das die folgende Struktur (I) aufweist

fällt unter die allgemeine Formel der US-A 5,270,317.

Die WO-A-91/14679 offenbart Irbesartan zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen.

Irbesartan kann in mehreren polymorphen Formen vorliegen. Die polymorphen Formen A und B sind in EP 0 708 103 bzw. DE 695 19 788 beschrieben. WO 03/050110 offenbart eine amorphe Form von Irbesartan.

Irbesartan besitzt eine annehmbare orale Bioverfügbarkeit, jedoch einen unangenehmen Geschmack, wodurch eine Verabreichung in gelöster Form, wie in Form eines Sirups, unvorteilhaft ist. Eine bevorzugte Verabreichungsform ist deshalb eine Tablette, die eine substantielle Menge des Irbesartans als Wirkstoff enthält. Für die Verabreichung des Irbesartans ist das Auflösungsprofil der Tablette ein kritischer Parameter. Die Tablette sollte eine rasche und vollständige Freisetzung des aktiven Wirkstoffs gewährleisten. Insbesondere soll sich das Auflösungsprofil auch während langer Lagerzeiten der Tablette nicht verschlechtern, das heißt, der Wirkstoff soll bei der Auflösung auch nach Lagerung noch sehr schnell freigesetzt werden.

Irbesartan ist allerdings schwierig als schnellfreisetzende Tablette zu formulieren, da es schlechte Fließeigenschaften und nur eine geringe wässrige Löslichkeit aufweist. Die EP-A 747 050 beschreibt die Schwierigkeiten bei der Herstellung einer schnellfreisetzenden Irbesartantablette. Die Tablette soll gemäß dieser Druckschrift ein solches Lösungsverhalten zeigen, dass 80 % oder mehr des in der Tablette vorhandenen Irbesartans oder eines Salzes davon sich innerhalb von 30 Minuten lösen.

Damit ein derartiges Freisetzungsverhalten erhalten wird, hält es die EP-A 747 050 für erforderlich, das Irbesartan mit einem oberflächenaktiven Mittel, insbesondere einem Poloxamer, zu einer Tablette zu formulieren. Die erforderliche Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels schränkt aber die Handlungsfreiheit des Galenikers ein, und es wäre vorteilhaft, eine schnellfreisetzende Irbesartan-Tablette zur Verfügung zu haben, die nicht notwendigerweise ein oberflächenaktives Mittel enthält. Darüber sind die gemäß der EP 747 050 hergestellten Tabletten noch verbesserungsfähig, da sich die Freisetzung des Irbesartans aus diesen Tabletten verschlechtert, wenn die Tablette gelagert wird.

Von der Anmelderin der EP-A 747 050 ist derzeit eine schnellfreisetzende Irbesartan-Tablette mit der Bezeichnung APROVEL^® auf dem Markt. Dieses Produkt zeigt eine schnelle Freisetzung, allerdings verschlechtert sich auch bei diesem aktuellen Marktprodukt die Freisetzung (d.h. die Freisetzung wird langsamer) nach der Lagerung der Tabletten, was unerwünscht ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, mit hohem Gehalt an Irbesartan zur Verfügung zu stellen, die eine rasche Freisetzung des Irbesartans ermöglicht und die die Probleme der Tabletten des Standes der Technik nicht zeigt. Insbesondere liegt die Aufgabe in der Bereitstellung einer Irbesartan-haltigen Tablette, die auch nach längeren Lagerungszeiten noch eine rasche Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs, wie Irbesartan, ermöglicht und bei der sich das Freisetzungsprofil durch die Lagerung möglichst wenig ändert.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, mit einem speziellen Gemisch an Sprengmitteln diese Aufgabe löst.

Die vorliegende Erfindung betrifft damit eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, die 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 50 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 70 Gew.-%, z.B. etwa 65 Gew.-% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und mindestens 5 Gew.-%, bevorzugt mindestens 10 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 15 Gew.-%, insbesondere mindestens 20 Gew.-% wie mindestens 25 Gew.-% Sprengmittel umfasst, wobei mindestens 40 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 50 Gew.-%, insbesondere etwa 60 Gew.-% oder mehr, stärker bevorzugt etwa 70 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 80 Gew.-% oder mehr des Sprengmittels, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose ist.

Bevorzugt wird Irbesartan mit einer mittleren Partikelgröße von kleiner oder gleich 100 μm, stärker bevorzugt kleiner oder gleich 10 μm, insbesondere im Bereich von 1 bis 5 µm, eingesetzt.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann das Irbesartan in einer beliebigen polymorphen oder amorphen Form oder im Gemisch aus solchen Formen vorliegen, insbesondere in der polymorphen Form A oder der polymorphen Form B oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls ebenfalls im Gemisch mit der amorphen Form. Besonders bevorzugt liegt das Irbesartan in der polymorphen Form A vor (wie sie in EP 708 103 bzw. DE 695 19 788 beschrieben ist).

Das Irbesartan kann gegebenenfalls im Gemisch mit einem Diuretikum vorliegen, wie es z.B. in der EP-A 1 275 391 beschrieben wird, insbesondere mit Hydrochlorothiazid. Falls ein derartiges Diuretikum in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, ist es bevorzugt in einer Menge von 2 bis 33 Gew.-% vorhanden. In diesem Fall ist die Menge an Irbesartan bevorzugt 20 bis 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 50 Gew.-%, wobei die Gesamtmenge der Wirkstoffkombination nicht mehr als 90 Gew.-%, stärker bevorzugt nicht mehr als 85 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung ausmacht.

In der Regel beträgt der Anteil der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose an dem Sprengmittel nicht mehr als 95 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 90 Gew.-%, insbesondere nicht mehr als 85 Gew.-%. Das Sprengmittel der pharmazeutischen Zusammensetzung (des Arzneimittels) besteht daher aus bevorzugt 40 bis 95%, stärker bevorzugt 50 bis 90%, noch stärker bevorzugt 60 bis 90%, insbesondere 70 bis 90 Gew.-%, insbesondere 80 bis 90 Gew.-% niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose, wobei der Rest des Sprengmittels eines oder mehrere weitere Sprengmittel darstellt, die von niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose verschieden sind. Ein typisches Verhältnis liegt bei etwa 84% niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose und etwa 16% weiteres Sprengmittel.

Bevorzugte niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulosen sind beispielsweise von der Firma Shin Etsu unter der Bezeichnung L-HPC erhältlich. Der Hydroxypropylgehalt der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 16%, bevorzugt von 8 bis 15%, insbesondere von 10,0 bis 12,9%. Bei den am stärksten bevorzugten Produkten L-HPC LH-11 und L-HPC LH-21 beträgt der Hydroxypropylgehalt etwa 10,0 bis 12,9%.

Zur genaueren Definition der bevorzugten niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose kann auf die USP (National Formulary) und insbesondere auch auf den Eintrag unter dem Stichwort L-HPC in dem Standardnachschlagewerk Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 5te Auflage 2002 sowie auf die Broschüren der Firma Shin Etsu oder das von der American Pharmaceutical Association und Dr. Arthur H. Kibbe herausgegebene "Handbook of Excipients", 3. Ausgabe 2000 verwiesen werden. Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wird sowohl als Bindemittel als auch als Sprengmittel eingesetzt, wie es z.B. im Schmidt-Christin, Wirk- und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Großherstellung, Stuttgart 1999 beschrieben ist. Im Rahmen dieser Anmeldung zählt niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose zu den Sprengmitteln, nicht zu den Bindemitteln.

Die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC wird z.B. unter den Typbezeichnungen, LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 und LH-32 vertrieben, erfindungsgemäß sind die Typen LH-11 und LH-21, insbesondere LH-21 bevorzugt.

Bevorzugt werden die niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen mit kleinen und mittleren Partikelgrößen, bevorzugt im Bereich von 30 bis 100 µm, stärker bevorzugt von 30 bis 60 µm, insbesondere von 40 bis 50 µm, wie L-HPC LH-11 (etwa 50 µm) und L-HPC LH-21 (etwa 40 µm) eingesetzt.

Erfindungsgemäß kann eine Sorte der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen oder ein Gemisch aus unterschiedlichen niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen eingesetzt werden.

Der Gehalt an niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose in dem Arzneimittel beträgt in der Regel 4 bis 30%, bevorzugt 6 bis 27%, stärker bevorzugt 10 bis 25% oder 15 bis 25% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels). Auch Gehalte von 6 bis 14% und 10 bis 12% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels) sind bevorzugt.

Neben niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose weist das erfindungsgemäße Arzneimittel in der Regel noch mindestens ein weiteres Sprengmittel auf und zwar bevorzugt mindestens 5%, insbesondere mindestens 10%, stärker bevorzugt mindestens 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht der vorhandenen Sprengmittel. Bevorzugt ist der Gehalt an weiterem Sprengmittel (d.h. Sprengmittel, das keine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist) in dem Arzneimittel 1 bis 6%, stärker bevorzugt 1,5 bis 5,5%, insbesondere 2 bis 5% oder 3 bis 5% oder 4 bis 5% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels).

Die weiteren Sprengmittel sind nicht besonders eingeschränkt, hierfür können die üblichen, dem Fachmann geläufigen Sprengmittel eingesetzt werden. Bevorzugt sind die Sprengmittel die in dem bereits zitierten Standardwerk von Fiedler unter dem Stichwort "Tabletten-Sprengmittel" aufgeführt werden. Bevorzugte weitere Sprengmittel sind Alginsäure, Natriumalginat, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcrosscarmellose, Crospovidon, vorgelierte Stärke, Natriumstärkeglykolat oder Stärke. Am stärksten bevorzugt sind die als "Super Disintegrants" bekannten Sprengmittel und insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcrosscarmellose.

Einige Sprengmittel werden auch als Bindemittel verwendet. Sofern ein in dieser Anmeldung nicht ausdrücklich einer Gruppe zugeordnetes Mittel sowohl als Sprengmittel als auch als Bindemittel verwendet werden kann, zählt es erfindungsgemäß zu den Sprengmitteln und nicht zu den Bindemitteln, sofern nichts anderes ausdrücklich erwähnt oder aufgrund der Umstände offensichtlich ist.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel weitere übliche Zusatz- und Hilfsstoffe und gegebenenfalls Beschichtungsmittel enthalten, die dem Fachmann bekannt sind, und diesbezüglich kann z.B. wieder auf das Standardnachschlagewerk von Fiedler oder das "Handbook of Excipients" verwiesen werden.

Insbesondere kann die Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel oder oberflächenaktiver Mittel umfassen, insbesondere 0 bis 20 Gew.-% Füllstoff, 0 bis 5 Gew.-% Bindemittel, 0 bis 3 Gew.-% Fließregulierungsmittel, 0 bis 2 Gew.-% Schmiermittel und 0 bis 2 Gew.-% oberflächenaktives Mittel. Die weiteren üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe und gegebenenfalls Beschichtungsmittel sind in einer Gesamtmenge vorhanden, so dass sich für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung 100% ergeben.

Als Füllstoff können ein oder mehrere Verbindungen, die einen Teil des Materials zum Erreichen der erforderlichen Tabletten-Gesamtmasse darstellen, eingesetzt werden. Bevorzugte Füllstoffe sind anorganische Phosphate, wie dibasisches Calciumphospat, oder Zucker oder zuckerähnliche Stoffe und deren Derivate, insbesondere Lactose, wie Lactose Monohydrat oder wasserfreie Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Saccharose, Maltodextrin, Isomalt und Tablettose. Cellulose wie mikrokristalline Cellulose oder gepulverte Cellulose zählen erfindungsgemäß ebenfalls zu den Füllstoffen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung keine Füllstoffe.

Das Bindemittel ist eine oder mehrere Verbindungen, die das Granulieren des Irbesartans und/oder der anderen Inhaltsstoffe in größere, dichtere Partikel ermöglicht. Bevorzugte Bindemittel sind Gelatine, Povidon (ein N-Vinylpyrrolidonpolymer), Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Copovidon (ein Copolymer aus N-Vinyl-2-Pyrrolidon und Vinylacetat, z.B. Plasdon S-630 oder Kollidon VA64).

In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist das Fließregulierungsmittel eine oder mehrere Verbindungen, die die Fließeigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung verbessern. Bevorzugte Fließregulierungsmittel sind Siliziumdioxid oder Magnesiumtrisilicat, z.B. Aerosil Typ 200, oder Talkum.

Als Schmiermittel dient eine oder mehrere Verbindungen, die die Herstellung und die Verarbeitung der Tabletten unterstützen. Bevorzugte Schmiermittel sind Fettsäuren oder Fettsäurederivate, wie die Alkali- und Erdalkalisalze der Stearin-, Laurin- und/oder Palmitinsäure, sowie Glycerylmono- oder Glycerotristearat, Glycerylpalmitostearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Zinkstearat, hydrierte Pflanzenöle (Lubritab), Natriumbenzoat, Polyethylenglykol oder Talk, von denen Natriumstearylfumarat und Magnesiumstearat bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen zwar anders als die Irbesartan-haltigen Arzneimittel des Standes der Technik nicht notwendigerweise ein oberflächenaktives Mittel enthalten, ein solches oberflächenaktives Mittel kann aber selbstverständlich in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden sein.

Das in der Irbesartan-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung gegebenenfalls enthaltene oberflächenaktive Mittel kann z.B. ein Poloxamer oder Polysorbat sein, bevorzugt ist ein Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80 wie das kommerzielle Tween 80.

Bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel kein Natriumlaurylsulfat als oberflächenaktives Mittel.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette, die auf übliche Art und Weise durch Granulation oder Direktverpressung hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäße Tablette hat bevorzugt ein solches Freisetzungsprofil, dass 80 Gew.-% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 30 Minuten, stärker bevorzugt innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird. Ein weiteres bevorzugtes Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tablette ist derart, dass 90 Gew.-% oder mehr der in der Tablette vorhandenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 30 Minuten und 80 Gew.-% oder mehr (bevorzugt 90 Gew.-% oder mehr) der in der Tablette vorhandenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird.

Besonders bevorzugt hat eine erfindungsgemäße Tablette auch nach 3- und stärker bevorzugt nach 6-monatiger Lagerung in einem geschlossenen Glasbehälter unter Extrembedingungen, d.h. bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit, ein solches Freisetzungsprofil, wie es vorstehend definiert ist.

Besonders bevorzugt nimmt der Teil des Irbesartans, der innerhalb von 30 Minuten bzw. innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird, durch die 3-monatige Lagerung unter den vorstehenden Extrembedingungen um nicht mehr als 30%, stärker bevorzugt um nicht mehr als 20%, insbesondere um nicht mehr als 10%, stärker bevorzugt um nicht mehr als 5%, am stärksten bevorzugt um nicht mehr als 2% ab.

Die Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form einer Tablette vorliegen, die mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln filmbeschichtet sein kann. Die Beschichtungsmittel sind nicht besonders eingeschränkt und dem Fachmann bekannt. Soweit im Rahmen der vorliegenden Anmeldung auf ein Freisetzungsprofil Bezug genommen wird, handelt es sich um das Freisetzungsprofil der unbeschichteten Tablette, bzw. des Tablettenkerns, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist.

Der Wirkstoff der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist Irbesartan, das neutral oder als pharmazeutisch annehmbares Salz vorliegen kann, bevorzugt Irbesartan der polymorphen Form A.

Unter "Freisetzungsprofil" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der zeitliche Verlauf der Menge des Irbesartans, die gelöst vorliegt, bezogen auf die Gesamtmenge des Irbesartans, verstanden. Dieses Freisetzungsprofil wird erhalten, indem eine Tablette in einem USP-Apparat II in 900 ml 0,1 M Salzsäure bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 U/min gelöst und die Menge gelösten Irbesartans über einen Zeitraum, z.B. eine Stunde, zu verschiedenen Zeitpunkten, z.B. alle fünf Minuten, gemessen wird, wobei die Absorption des UV-Lichts von 244 nm als Messwert dient.

Bevorzugt werden die Tabletten aus der erfindungsgemäßen Irbesartan-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung so hergestellt, dass zunächst die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose vollständig oder teilweise mit dem Irbesartan gemischt wird, dieses Gemisch wird anschließend mit einem Bindemittel granuliert, und der Rest der Sprengmittel und die übrigen Hilfsstoffe werden dann mit dem Granulat gemischt, und dieses Gemisch wird zu Tabletten verpresst. Besonders bevorzugt ist folgendes Verfahren:

1. Mischen des Irbesartans, einer niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose, z.B. L-HPC 21 und gegebenenfalls Fließregulierungsmittel,
2. Granulation der Mischung mit einer wässrigen Lösung des Bindemittels, z.B. einer 3–10%-igen wässrigen Copovidon-Lösung und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels bevorzugt in einem High-shear Mischer
3. Sieben des Granulats,
4. Zugabe der restlichen Bestandteile, wie gegebenenfalls einer zweiten niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose, z.B. L-HPC 11 und/oder gegebenenfalls eines weiteren Teils der ersten niedrig-substituierten Hydroxypropylcellulose, gegebenenfalls weiteres Fließregulierungsmittel, des weiteren Sprengmittels und gegebenenfalls eines Schmiermittels und weiteres Mischen,
5. Verpressung des Gemischs zu Tabletten,
6. gegebenenfalls Filmbeschichtung der Tabletten mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 75 bis 300 mg, z.B. 75, 150 oder 300 mg Irbesartan.

Erläuterung der Figuren:

1: Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 1 mit 300 mg Irbesartan, neuwertig (X) und nach 3-monatiger Lagerung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (0) in einem geschlossenen Glasbehälter.

2: Freisetzungsprofil einer Tablette APROVEL^® (kommerzielles Produkt, wie es derzeit z.B. in Kanada vertrieben wird, 300 mg Irbesartan), neuwertig (X) und nach 3-monatiger Lagerung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (0) in einem geschlossenen Glasbehälter (Vergleichsbeispiel 1).

3: Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 2 (300 mg Irbesartan).

4: Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 3 (300 mg Irbesartan).

Prozentangaben im Rahmen dieser Anmeldung beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder für den Fachmann offensichtlich ist. Ist das Gewicht einer Tablette Bezugsgröße, so handelt es sich um das Gewicht der unbeschichteten Tablette bzw. das Gewicht des Tablettenkerns, sofern nichts anderes angegeben oder für den Fachmann offensichtlich ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Eine erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tablette wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:

1. Mischen von (1) und (2),
2. Naßgranulation der Mischung mit einer 8%-igen wässrigen Copovidon-Lösung (3) in einem High-Shear Mischer,
3. Sieben des feuchten Granulates,
4. Zugabe von (4) bis (7) und Vermischen mit dem Granulat,
5. Verpressen des Gemischs zu Tabletten,
6. Filmbeschichtung der Tabletten mit einem Eudragit EPO-Film und danach mit einem HPMC-Film.

Die in Beispiel 1 erhaltenen Tabletten wurden vor der Filmbeschichtung einem Freisetzungstest unterzogen, und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Eine Probe der unbeschichteten Tabletten wurde für 3 Monate in einem verschlossenen Glasbehälter bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchte gelagert, und anschließend wurde das Freisetzungsprofil bestimmt. Das Ergebnis der Versuche ist in 1 gezeigt. Die Tablette setzt Irbesartan sehr schnell frei, und die Freisetzung wird durch die Lagerung des Arzneimittels praktisch nicht beeinträchtigt.
Vergleichsbeispiel 1
Eine kommerzielle APROVEL^®-Tablette – wie sie derzeit z. B. in Kanada vertrieben wird – mit folgenden Bestandteilen: Irbesartan (300 mg), mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Lactose Monohydrat, Magnesiumstearat, Silicumdioxid-Hydrat, Maisstärke, Poloxamer 188, wurde wie in Beispiel 1 angegeben untersucht. Das Ergebnis ist in 2 gezeigt. Schon die Freisetzung des Irbesartans aus der Tablette vor der Lagerung ist schlechter als die Freisetzung des Irbesartans aus den erfindungsgemäßen Tabletten. Die Freisetzung verschlechtert sich nochmals durch die Lagerung.
Beispiel 2
Erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:

1. Mischen der Bestandteile (1), (2) und (3)
2. Naßgranulation des Gemischs mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von (4)
3. Sieben des Granulats
4. Zugabe der Bestandteile (5), (6) und (7) und Vermischen mit dem Granulat
5. Verpressen des Gemischs zu Tabletten

Die Tablette mit 300 mg Irbesartan wurde einem Freisetzungstest unterzogen und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Das Ergebnis ist in 3 gezeigt. Die Tabletten können z.B. mit einem "Opadry II white" Beschichtungssystem der Firma Colorcon beschichtet werden. Das Beschichtungssystem enthält im wesentlichen Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol und Talk. Die Beschichtung macht etwa 1% des Tablettengewichts aus (z.B. 4,33 mg = 0,94% bei der Tablette mit 300 mg Wirkstoff).
Beispiel 3
Erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:

6. Mischen der Bestandteile (1), (2) und (3)
7. Naßgranulation des Gemischs mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von (4) und (5)
8. Sieben des Granulats
9. Zugabe der Bestandteile (6), (7) und (8) und Vermischen mit dem Granulat
10. Verpressen des Gemischs zu Tabletten

Die Tablette mit 300 mg Irbesartan wurde einem Freisetzungstest unterzogen und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Das Ergebnis ist in 4 gezeigt. Die Tabletten können z.B. mit einem "Opadry II white" Beschichtungssystem der Firma Colorcon beschichtet werden. Das Beschichtungssystem enthält im wesentlichen Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol und Talk. Die Beschichtung macht etwa 1% des Tablettengewichts aus (z.B. 4,33 mg = 0,93% bei der Tablette mit 300 mg Wirkstoff).

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 20–90 Gew.-% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und mindestens 5 Gew.-% Sprengmittel, wobei mindestens 40 Gew.-% des Sprengmittels niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 60 Gew.-% des Sprengmittels niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC LH-11, L-HPC LH-21 oder ein Gemisch daraus ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Wirkstoff ein Diuretikum enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus Füllstoffen, Bindemitteln, Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln und oberflächenaktiven Mitteln enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0–20 Gew.-% Füllstoff, 0–5 Gew.-% Bindemittel, 0–3 Gew.-% Fließregulierungsmittel, 0–2 Gew.-% Schmiermittel, 0–2 Gew.-% oberflächenaktives Mittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oberflächenaktives Mittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ein Polysorbat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Tablette handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette ein solches Auflösungsprofil zeigt, dass 80% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung sich innerhalb von 15 Minuten auflöst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette nach 3-monatiger, geschlossener Lagerung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit ein solches Auflösungsprofil zeigt, dass 80% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung sich innerhalb von 15 Minuten auflöst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine Filmtablette ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst Irbesartan mit zumindest einem Teil der niedrigsubsituierten Hydroxypropylcellulose gemischt und granuliert wird und das Granulat mit den weiteren Bestandteilen gemischt und zu Tabletten verpresst wird, die gegebenenfalls filmbeschichtet werden.