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Die
gegenwärtige
Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die
N-Acetyl-p-aminophenol, bekannt unter den generischen Namen Paracetamol,
Acetaminophen und APAP (im nachfolgenden als Paracetamol bezeichnet)
enthalten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine schnell wirkende
Paracetamolformulierung, die eine kleine Menge Säureblocker enthält, wobei
die Formulierung die Form einer Schlucktablette oder Kapsel oder ähnlichen
Dosierungsform hat.
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Paracetamol
ist ein gemeinhin verwendetes analgetisches und antipyretisches
Arzneimittel, das in vielen Ländern
seit 40 Jahren verfügbar
ist. Reiche Erfahrung macht es klar zum Standard-Antipyretikum und
Analgetikum für
milde und mittlere Schmerzzustände.
Es ist jedoch bekannt, dass nach Aufnahme von Paracetamol in fester
Form, z. B. als Tablette oder Kapsel, die Geschwindigkeit der Arzneimittelaufnahme
und damit der Beginn der pharmakologischen Aktivität, von Patient
zu Patient variieren kann. Kürzlich
wurde berichtet, dass die Aufnahme von Paracetamol in Tablettenform
stark durch Nahrung beeinflusst wird und dass maximale Plasmakonzentrationen
des Paracetamols nicht immer erreicht werden, was eine Bedeutung
für die
Linderung der Schmerzen in einigen Patienten haben könnte (Stillings
M. et al., Current Medical Research and Opinion 16(2): 115–124, 2000).
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In
der Vergangenheit wurden Versuche unternommen, um die Paracetamol-Absorption zu verbessern, z.
B. durch den Gebrauch von löslichen
Paracetamoltabletten. Von solchen Tabletten wurde gezeigt, dass
sie eine schnellere Absorptionsrate haben (Rygnestad T. et al.,
Eur J Clin Pharmacol 56: 141–143,
2000) und dass sie einen schnelleren Beginn der analgetischen Wirkung
im Vergleich zu konventionellen Paracetamoltabletten zeigen (Moeller
PL. et al., J Clin Pharmacol. 40: 370–378, 2000). Lösliche Tabletten
sind jedoch nicht immer praktisch, da sie vor der Verabreichung
in Wasser aufgelöst
werden müssen
und darüber
hinaus können
Paracetamol-haltige Lösungen
für manche
Patienten ungenießbar
sein.
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Gemäß der
GB-PS 2 103 087 (Bristol-Myers)
wird eine verbesserte Absorptionsrate dadurch erreicht, dass man
eine therapeutische Dosis, die ungefähr von 150 mg bis ungefähr 2.000
mg Paracetamol umfasst, zusammen mit ungefähr 60 mg bis ungefähr 1.200
mg eines Säureblockers
verabreicht. Es wird offengelegt, dass ein bevorzugter Bereich des
Säureblockers
von ungefähr
400 mg bis ungefähr
1.000 mg ist, mit einem sogenannten Optimalbereich, der von ungefähr 450 mg
bis 880 mg reicht.
GB 2 103 087 berichtet,
dass gefunden wurde, dass die tatsächliche Zunahme der Absorptionsrate
zwischen 7 und 31% im Vergleich zu konventionellen Paracetamoltabletten
lag, als die verschiedenen Formulierungen, die darin beispielhaft
angegeben wurden, gesunden Freiwilligen im gefasteten Zustand verabreicht
wurden.
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WO 98/38983 (SmithKline
Beecham) berichtet, dass eine Tabletten- oder Kapselformulierung,
die eine Kombination von Natriumbicarbonat und Paracetamol enthält, wobei
Paracetamol in einer Menge von mindestens 300 mg vorliegt und das
Gewichtsverhältnis
von Bicarbonat zu Paracetamol mindestens 0,74 zu 1 ist, eine statistisch
signifikante Verbesserung der Absorptionsrate gegenüber der
von kommerziell verfügbaren
Paracetamoltabletten, die kein Natriumbicarbonat enthalten, ergibt.
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Gemäß Grattan
et al., (Grattan T. et al., Eur J Pharm Biopharm. 43(3): 225–229, 2000)
vergrößern Zusammensetzungen,
die 400 mg oder 630 mg Natriumbicarbonat umfassen, die Absorptionsrate
von Paracetamol in gefasteten gesunden Freiwilligen im Vergleich
zu konventionellen Paracetamoltabletten. Die Autoren schlagen vor,
dass der Effekt von Natriumbicarbonat auf die Paracetamolabsorption
dosisabhängig
sein könnte.
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WO02/36101 (Laboratorios
Belmac S. A.) legt eine galenische Formulierung offen, die eine
Basismischung an Paracetamol und Zitronensäure, ein schwach alkalisches
Salz wie Natriumbicarbonat/Natriumcarbonat, Natriumcitrat allein
oder gemischt mit anderen Salzen schwacher organischer Säuren und
einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. In
WO02/36101 ist es beabsichtigt, eine
Formulierung zur Verfügung zu
stellen, die in Wasser sowohl dispersibel als auch löslich ist.
Die alkalische Verbindung wird mit der Absicht, den pH zu erhöhen, eingeschlossen,
da dieser sonst für
die Benutzung in hoch-dispersiblen löslichen Tabletten zu niedrig
wäre. Es
gibt keine Offenlegung oder Lehre darüber, wie die Absorption von
Paracetamol nach Aufnahme einer Paracetamol enthaltenden festen
Dosierungsform, die dafür
entworfen wurde, geschluckt zu werden, verbessert werden kann.
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Der
Stand der Technik, auf den sich hier bezogen wird, außer
WO02/36101 , bezieht sich
auf Paracetamol-Formulierungen, die eine vergrößerte Absorptionsrate nach
Aufnahme von Paracetamol in fester Form, wie z. B. als Tablette
oder Kapsel haben. Trotzdem bleibt ein Bedarf für alternative Formulierungen;
insbesondere da die Ansätze,
die im Stand der Technik beschrieben werden, die Verwendung großer Mengen
an Säureblockern
nötig machen,
was zur Bildung von großen
Tabletten oder Kapseln führt,
die zumindest für
einige Patienten schwer zu schlucken sein könnten. Zusätzlich schließt der Gebrauch
großer
Mengen an Säureblockern
die Verwendung einer großen
Einheitsdosis Paracetamol wegen der unakzeptabel großen Größe der daraus
resultierenden Dosierungsform aus. Darüber hinaus sind viele Säureblocker
im Mengenbereich, wie sie im Stand der Technik benutzt werden, nicht
für alle
Analgetikabenutzer geeignet; beispielsweise werden einige Benutzer
auf Natrium- oder Kalium-limitierten Diäten sein, so dass Paracetamoltabletten,
die große Mengen
Natrium oder Kalium enthalten, ein Gesundheitsrisiko für einige
Individuen darstellen können.
Es ist erwünscht,
eine orale Paracetamol-Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die für alle Patienten
universell sicher ist. Zusätzlich
sollte eine orale Dosierungsform von Paracetamol die Bequemlichkeit
einer konventionellen Schlucktablette oder Kapsel, was beinhaltet,
dass sie klein genug ist, um leicht geschluckt zu werden, damit kombinieren,
dass sie schnell absorbiert wird, unabhängig vom Nüchternheitszustand des Patienten,
der wie oben erwähnt,
die Plasmakonzentration des Arzneimittels beeinflussen kann. Es
ist auch gewünscht,
eine schnell wirkende Paracetamol-Formulierung mit hoher Einheitsdosis
(im Bereich von 1 g pro Einheitsdosis) zur Verfügung zu stellen, die für direkte
Verabreichung geeignet ist. Es ist ein Ziel der gegenwärtigen Erfindung, eine
Dosierungsform bereitzustellen, die diesen Erfordernissen gerecht
wird.
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Gemäß der gegenwärtigen Erfindung
wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die dafür vorgesehen ist, direkt geschluckt
zu werden, wie eine Schlucktablette oder Kapselformulierung und
eine therapeutisch effektive Menge an Paracetamol, ein pharmazeutisch
akzeptables Exzipienz und eine Menge an Säureblocker von bis zu 100 mg
pro Einheitsdosis umfasst, wobei der Säureblocker Natriumbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat oder eine Mischung davon ist.
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Zur
Vermeidung von Zweifel ist eine Dosierungsform gemäß der Erfindung
eine, die dafür
vorgesehen ist, in fester Form geschluckt zu werden, und Schlucktabletten,
Pillen, Kapseln und Dragees einschließt. Günstigerweise ist die Dosierungsform
der Erfindung eine nicht schäumende
Dosierungsform. Eine Dosierungsform, die dafür vorgesehen ist, sich im Mund
aufzulösen
oder für
Auflösung
oder Aufschwemmung in Wasser vor der Verabreichung vorgesehen ist,
z. B. eine Dosierungsform, die eine substanzielle Menge eines sprudelnden
Verbindungspaares oder eine Dosierungsform, die eine essbare Säure, z.
B. Zitronensäure
oder Weinsäure,
in einer Menge, die aus reicht, um Sprudeln bei Reaktion mit einem
Säureblocker
bei Exposition gegenüber
Wasser hervorzurufen, ist nicht innerhalb des Umfangs der Erfindung
enthalten. Solch eine Dosierungsform benötigt Schutz vor Feuchtigkeit
bei Umgang und Lagerung, was bei einer Dosierungsform der Erfindung
keine Anforderung ist.
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Die
gegenwärtige
Erfindung basiert auf dem unerwarteten Befund, dass eine kleine
Menge eines spezifischen Säureblockers
oder von Säureblockern,
nämlich
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Mischungen davon, die Auflösungsrate
von Paracetamol im Vergleich zu entsprechenden Formulierungen, die
kein Natriumbicarbonat und/oder Kaliumbicarbonat enthalten, vergrößern. Die
Bedeutung dieses Befunds ist, dass von vergrößerten Auflösungsraten auf dem Gebiet bekannt
ist, dass sie für
eine verbesserte Absorption in vivo prädiktiv sind. Es wurde gefunden,
dass Auflösungsraten
nicht vergrößert sind
oder zumindest nicht zum gleichen Ausmaß wie mit den Säureblockern
der Erfindung beobachtet, wenn andere Säureblocker, nämlich Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid und Magnesiumcarbonat,
mit Paracetamol in einer festen Dosierungsform in äquivalenten
Mengen kombiniert werden. Noch überraschender
wird die Auflösungsrate
nicht zum gleichen Ausmaß,
wie mit den Säreblockern
der Erfindung beobachtet, vergrößert, wenn
Paracetamol mit dem Superdisintegrationsagens Croscarmellose-Natrium
in äquivalenten
Mengen kombiniert wird. Demgemäß ist die
Miteinbeziehung eines Säureblockers,
der anders ist als ein Säureblocker der
Erfindung, also wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat,
Magnesiumhydroxid oder Magnesiumcarbonat und Mischungen davon und/oder
ein Superdisintegrationsagens, wie Croscarmellose-Natrium in der
Dosierungsform der Erfindung gänzlich
optional.
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Geeigneterweise
kann die Auflösungsrate
durch eine Auflösungsmethode,
die einen USP-Paddelrührer
benutzt, bestimmt werden, indem man 900 ml 0,05 M HCl und eine Rührgeschwindigkeit
von 30 U/min verwendet. Es wurde gefunden, dass diese Auflösungsmethode
ungleich der USP-Methode, wie im USP-Monograph für Paracetamoltabletten beschrieben
wird, besonders effektiv war, um zwischen verschiedenen Paracetamol-Formulierungen
zu unterscheiden. Darüber
hinaus wird auch geglaubt, dass die Auflösungsmethode, die hier verwendet
wird, die hydrodynamischen Bedingungen, die im Magenmilieu angetroffen
werden, genauer wiederspiegelt, und speziell den Auflösungsprozess
nach Aufnahme von Paracetamol-Formulierungen in den Magen, speziell
im postprandialen Zustand, wiederspiegelt. Geeigneterweise ist die
Auflösungsrate
einer nicht-beschichteten Dosierungsform der Erfindung, z. B. einer Tablette,
ohne Filmbeschichtung nach Bestimmung gemäß der Auflösungsmethode, die hierin beschrieben
wird so, dass wenigstens 78% des Paracetamol innerhalb von 15 Minuten
freigesetzt wird, vorzugsweise dass wenigstens 85% des Paracetamol
innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird und noch mehr bevorzugt,
dass wenigstens 90% oder mehr Paracetamol innerhalb von 15 Minuten
freigesetzt werden. Auflösung
von Paracetamol aus einer beschichteten Dosierungsform der Erfindung,
z. B. einer filmbeschichteten, zuckerbeschichteten oder Gelatine-beschichteten
Tablette kann eine längere
Freisetzungszeit haben, z. B. bis zu fünf Minuten länger im
Vergleich zu einer äquivalenten,
nicht-beschichteten Dosierungsform. Jedoch ist trotz all dessen
die Auflösungsrate
einer beschichteten Dosierungsform der Erfindung im Vergleich zu
der Auflösungsrate
einer kommerziell verfügbaren
Paracetamoltablette signifikant verbessert. Typischerweise ist die
Auflösungsrate
einer filmbeschichteten Dosierungsform der Erfindung so, dass mindestens
85% des Paracetamol innerhalb von 20 Minuten freigesetzt wird, vorzugsweise
werden wenigstens 90% innerhalb von 20 Minuten freigesetzt.
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Unter "therapeutisch effektive
Menge an Paracetamol" wird
eine Menge an Paracetamol, die ausreicht, um einen therapeutischen
Benefit zu bewirken, gemeint. Günstigerweise
ist eine solche Menge im Bereich von 250 mg bis 1.000 mg pro Einheitsdosis
z. B. 250 mg bis 600 mg pro Einheitsdosis und typischerweise ist
sie 325 mg, 500 mg oder 1.000 mg Paracetamol pro Einheitsdosis.
Unter "pro Einheitsdosis" ist hier pro Tablette, Kapsel
oder Dosierungseinheit gemeint.
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Die
Menge an Säureblocker
in einer Dosierungsform der Erfindung sollte ausreichend sein, um
sicherzustellen, dass wenn die Auflösungsmethode, die hier angewandt
wird, verwendet wird, wenigstens 78% des Paracetamol in der Dosierungsform,
d. h. zumindest in einer nicht-beschichteten Dosierungsform, innerhalb von
15 Minuten freigesetzt wird. Günstigerweise
ist die Menge an Säureblocker
pro Einheitsdosis eine Menge bis zu 100 mg, vorzugsweise im Bereich
von 2 bis 100 mg oder 2 bis 90 mg, mehr bevorzugt 2 bis 75 mg oder 3
bis 55 mg und noch mehr bevorzugt 4 bis 30 mg und mit höchstem Vorzug
5 bis 15 mg. Typischerweise ist die Menge an Natriumbicarbonat oder
Kaliumbicarbonat im Bereich von 4 bis 30 mg, vorzugsweise 5 bis
15 mg oder 10 bis 15 mg pro Einheitsdosis, wenn Paracetamol in einer
Menge, die von 250 mg bis 600 mg pro Einheitsdosis reicht, vorliegt.
Typischerweise ist die Menge an Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat
im Bereich von 8 bis 60 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg oder 20 bis
30 mg pro Einheitsdosis, wenn Paracetamol in einer Menge größer als
600 mg, z. B. im Bereich von 600 bis 1.000 mg vorliegt. Es ist von
Vorteil, dass der Gebrauch von relativ kleinen Mengen an Säureblockerkomponenten,
die hier vorgesehene schnell wirkende Dosierungsformen, die größenmäßig klein
oder kleiner sind als es bisher möglich war, ermöglicht.
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In
einem anderen Aspekt umfasst eine Dosierungsform der Erfindung eine
Kombination oder Mischung der Säureblocker
Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat. Wenn eine Kombination oder
Mischung der Säureblocker
benutzt wird, sollte die Gesamtmenge an Säureblocker 100 mg pro Einheitsdosis
nicht überschreiten.
Vorzugsweise ist jeder Säureblocker
in einer Menge, die von 2 bis 100 mg oder 2 bis 90 mg, mehr bevorzugt
2 bis 75 mg oder 3 bis 55 mg und noch mehr bevorzugt 4 bis 30 mg
und am meisten bevorzugt 5 bis 15 mg umspannt, vorhanden. Typischerweise
ist die Menge jedes Säureblockers
im Bereich von 4 bis 30 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg oder 10 bis
15 mg pro Einheitsdosis, wenn Paracetamol in einer Menge, die von 250
mg bis 600 mg pro Einheitsdosis reicht, vorhanden ist. Geeigneterweise
ist die Gesamtmenge an Säureblocker
pro Einheitsdosis im Bereich von 10 bis 30 mg, vorzugsweise 10 bis
25 mg. Typischerweise ist die Menge jedes Säureblockers im Bereich von
8 bis 60 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg oder 20 bis 30 mg pro Einheitsdosis,
wenn Paracetamol in einer Menge größer als 600 mg, z. B. im Bereich
von 600 bis 1.000 mg, vorhanden ist. Geeigneterweise ist die Gesamtmenge
an Säureblocker
pro Einheitsdosis im Bereich von 20 bis 60 mg, vorzugsweise 20 bis
50 mg.
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Formulierungen
der Erfindung werden generell zumindest ein pharmazeutisch akzeptables
Exzipienz, das konventionell auf dem Gebiet der Formulierung von
festen Dosierungsformen verwendet wird, enthalten. Geeignete Exzipienzien,
die eingebaut werden können,
umfassen Schmierstoffe, z. B. Magnesiumstearat und Stearinsäure; Disintegrantien,
z. B. Cellulosederivate; Stärken,
Bindemittel, z. B. modifizierte Stärken und Cellulosederivate;
Gleitstoffe, z. B. kolloidale Silikate; Kompressionshilfen, z. B.
Cellulosederivate; ebenso wie Konservierungsstoffe, Suspensionsagentien,
Anfeuchtungsagentien, Geschmacksstoffe, Füllmittel, Klebstoffe, Färbstoffe
und Süßstoffe,
die dafür
geeignet sind. Geeigneterweise wird die Zusammensetzung weiterhin einen
Filmmantel, wie z. B. HPMC, umfassen, wenn die Zusammensetzung in
Form einer Tablette ist. Geeigneterweise ist der Filmmantel ein
transparenter Filmmantel, obwohl auch ein opaker Filmmantel, wie
er z. B. erhalten wird, wenn Filmmantelmaterial in Verbindung mit
einem Opazifizierungsagens oder einem Pigment, wie Titandioxid,
einem Farblack oder einer Farbe gebraucht wird, benutzt werden kann.
Vorteilhaft wurde heraus gefunden, dass Miteinbeziehung eines opaken
Filmmantels die Entfärbung
von Tabletten, die bei langer Lagerung von Tabletten geschehen kann,
minimiert. Entfärbung
kann auch vermieden werden, indem man einen Färbestoff in den Tablettenkern
inkorporiert. Geeigneterweise können
solche Tabletten auch filmbeschichtet werden, z. B. wenn dies aus ästhetischen
Gründen
gewünscht
ist und/oder um beim Schlucken behilflich zu sein.
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Zusätzlich zu
Paracetamol, einem Säureblocker,
wie hierin beschrieben, und einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienz,
können
Dosierungsformen der Erfindung auch andere pharmazeutisch aktive
Agenzien, z. B. andere Analgetika, anti-entzündliche analgetische Agenzien,
Dekongestantien, Diuretika, z. B. Pamabrom, nicht-sedierende und
sedierende Antihistaminika, z. B. Diphenhydramin, Doxylamin und
Mepyramin, gastrointestinale Agentien, z. B. Metoclopramid, Muskelrelaxantien,
z. B. Methocarbamol, antitussive Agentien, usw. enthalten. Formulierungen
können
auch ein pharmazeutisch akzeptables analgetisches Adjuvans, z. B.
Caffein, enthalten.
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Die
Erfindung stellt auch einen Prozess für die Herstellung einer Dosierungsform,
z. B. Tabletten oder Kapselformulierung der Erfindung zur Verfügung, wobei
der Prozess die Mischungsherstellung von Paracetamol, Natriumbicarbonat
oder Kaliumbicarbonat oder Mischungen davon (nachfolgend als die "Bicarbonat(e)" bezeichnet), zusammen
mit irgendwelchen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienzien, zusätzlichen
pharmazeutisch akzeptablen aktiven Agenzien oder Adjuvantien, umfasst.
Das heißt,
dass das Paracetamol und das/die Bicarbonat(e) mit einem oder mehreren
Bindemitteln zusammengemischt werden können und mittels Wasser granuliert
werden können.
Das resultierende Granulat kann dann getrocknet, gesiebt und mit
zusätzlichen
Exzipienzien, wie Schmiermitteln und Desintegrationsmitteln gemischt
werden, bevor es in Tabletten gepresst wird. Alternativ können die
Bicarbonate beim Granulationsschritt weggelassen werden und nachträglich zusammen
mit den anderen Exzipienzien zugefügt werden.
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In
einem alternativen Prozess können
Tabletten hergestellt werden, indem man Paracetamol-Zubereitungsformen
für die
direkte Kompression einschließlich
kommerziell verfügbarer
Formen verwendet, was die Notwendigkeit für einen Granulationsschritt
umgeht. Tabletten können
auch durch andere Prozesse, die auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt
werden, wie z. B. durch Formung einer stranggepressten Mixtur. Für die Kapselproduktion
können
das Paracetamol und das/die Bicarbonat(e), wie für die Tablettenproduktion,
gemischt und granuliert und dann in Kapselhüllen passender Größe bis zum
gewünschten
Füllgewicht
eingefüllt werden.
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Beispiele
1 bis 5, 8 und 11 bis 14 sind Illustrationen der Erfindung. Vergleichsbeispiele
6, 7, 9 und 10 sind außerhalb
des Umfangs der Erfindung, aber hier mit eingeschlossen, um weiterhin
die Vorteile der Erfindung zu demonstrieren.
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Beispiel 1
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Tabletten
wurden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
| | Ingredientien | mg
pro Tablette |
| 1 | Paracetamol
BP/Ph. Eur. Fein | 500,00 |
| 2 | Stärke, Mais
Ph. Eur. | 11,40 |
| 3 | Stärke, prägelatiniert
NF. | 50,00 |
| 4 | Povidon
Ph. Eur. K25 | 2,00 |
| 5 | Kaliumsorbat
BP/Ph. Eur. | 0,60 |
| 6 | Stärke, Mais
Ph. Eur. | 10,00 |
| 7 | Stearinsäure | 5,00 |
| 8 | Talk | 15,00 |
| 9 | Natriumbicarbonat | 50,00 |
- 1. Bestandteile 1 bis 5 wurden
mit Wasser granuliert, getrocknet und dann gesiebt, um ein feines
weißes Granulat
zu produzieren.
- 2. Bestandteil 6 wurde mit dem Granulat aus Schritt 1 gemischt,
gefolgt von Bestandteilen 7 und 8.
- 3. Bestandteil 9 wurde mit der Mischung aus Schritt 2 gemischt.
- 4. Die Mischung aus Schritt 3 wurde unter Verwendung einer geeigneten
Tablettenpresse komprimiert, um weiße Dragees zu ergeben, die
500 mg Paracetamol, 50 mg Natriumbicarbonat mit einer Zielhärte von
7 kp (10 scu) enthielten.
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Beispiel 2
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Tabletten
mit der folgenden Zusammensetzung wurden zubereitet:
| | Ingredientien | mg
pro Tablette |
| 1 | Paracetamol
BP/Ph. Eur. Fein | 500,00 |
| 2 | Stärke, Mais
Ph. Eur. | 11,40 |
| 3 | Stärke, prägelatiniert
NF. | 50,00 |
| 4 | Povidon
Ph. Eur. K25 | 2,00 |
| 5 | Kaliumsorbat
BP/Ph. Eur. | 0,60 |
| 6 | Avicel
PH105 Ph. Eur. | 89,00 |
| 7 | Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 6,00 |
| 8 | Kaliumbicarbonat | 12,00 |
| 9 | Natriumbicarbonat | 10,00 |
- 1. Bestandteile 1 bis 5 wurden
mit Wasser granuliert, getrocknet und dann gesiebt, um ein feines
weißes Granulat
zu produzieren.
- 2. Bestandteil 6 wurde mit dem Granulat aus Schritt 1 gemischt,
gefolgt von Mischung mit Bestandteil 7.
- 3. Bestandteile 8 und 9 wurden mit der Mischung aus Schritt
2 gemischt.
- 4. Die Mischung aus Schritt 3 wurde unter Verwendung einer geeigneten
Tablettenpresse komprimiert, um weiße Dragees zu ergeben, die
500 mg Paracetamol, 10 mg Natriumbicarbonat und 12 mg Kaliumbicarbonat
mit einer Zielhärte
von 7 kp (10 scu) enthielten.
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Beispiel 3
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Weitere
Tablettenchargen wurden wie in Beispiel 1 dargestellt, zubereitet,
aber Natriumbicarbonat 50 mg/Tablette wurde mit den Ingredientien,
wie unten aufgelistet, ersetzt:
| Beispiel | Ingredient | mg
pro Tablette |
| 3A | Natriumbicarbonat | 10 |
| 3B | Natriumbicarbonat | 5 |
| 3C | Kaliumbicarbonat | 10 |
| 3D | Kaliumbicarbonat | 5 |
| 3E | Natriumbicarbonat | 2 |
| 3F | Kaliumbicarbonat | 50 |
| 3G | Kaliumbicarbonat | 12 |
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Beispiel 4
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Beispiel 4
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Tabletten
mit einem transparenten Filmmantel können mit folgender Zusammensetzung
hergestellt werden:
| | Ingredient | mg
pro Tablette |
| 1 | Tabletten
aus Beispiel 1 | 644,00 |
| 2 | Hydroxypropylmethylcellulose | 4,17 |
| 3 | Triacetin | 0,73 |
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Genügend Materialien
sollten eingewogen werden, um annäherungsweise 5 kg Tabletten
zu produzieren. Mischen sie Bestandteile 2 und 3 in einem geeigneten
Volumen Wasser, bis eine homogene Mixtur erhalten wird. Sprühen sie
die Mixtur auf Bestandteil 1 in einer geeigneten Ummantelungspfanne,
um daraus mit einem weißen
Film ummantelte Tabletten, die 500 mg/Tablette Paracetamol und 50
mg pro Tablette Natriumbicarbonat enthalten, zu erhalten.
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Beispiel 5
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Tabletten
mit einer opaken Filmummantelung können mit der folgenden Zusammensetzung
hergestellt werden:
| | Ingredient | mg
pro Tablette |
| 1 | Tabletten
aus Beispiel 1 | 644,00 |
| 2 | Hydroxypropylmethylcellulose | 4,17 |
| 3 | Triacetin | 0,73 |
| 4 | Titandioxidpulver | 0,10 |
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Genügend Materialien
sollten eingewogen werden, um ungefähr 5 kg Tabletten zu produzieren.
Mischen sie Bestandteile 2 und 3 in einem geeigneten Volumen Wasser,
bis eine homogene Mischung erhalten wird und suspendieren sie Bestandteil
4 in der sich ergebenden Lösung.
Sprühen
sie die Mixtur auf Bestandteil 1 in einer geeigneten Ummantelungspfanne,
um mit einem weißen
Film ummantelte Tabletten, die 500 mg pro Tablette Paracetamol und
50 mg pro Tabelette Natriumbicarbonat enthalten, zu erhalten.
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Beispiel 6
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Weitere
Tablettenchargen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt,
aber Natriumbicarbonat 50 mg pro Tablette wurde durch die Ingredientien,
wie unten aufgelistet, ersetzt:
| Beispiel
# | Ingredient | mg
pro Tablette |
| 6A | Natriumcarbonat | 50 |
| 6B | Kaliumcarbonat | 50 |
| 6C | Calciumcarbonat | 50 |
| 6D | Magnesiumhydroxid | 50 |
| 6E | Magnesiumcarbonat | 50 |
| 6F | Crosscarmellose-Natrium | 50 |
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Beispiel 7
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Weitere
Tablettenchargen wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt,
aber das Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat 10 mg pro Tablette
wurde durch die Ingredientien, wie unten aufgelistet, ersetzt:
| Beispiel
# | Ingredient | mg pro Tablette |
| 7A | Kein
Zusatz | - |
| 7B | Natriumsesquicarbonat | 50 |
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Beispiel 8
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Auflösungsstudien
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Auflösungsstudien
wurden an Tabletten aus Beispielen 1, 2 und 3 durchgeführt, wobei
der USP-Paddelrührer
mit 1 l 0,05 M HCl und einer Paddelgeschwindigkeit von 30 U/min
benutzt wurde. Die Menge Paracetamol, die nach 15 Minuten aufgelöst war,
ist in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1
| Beispiel | Ingredientien | mg
pro Tablette | %
aufgelöst
nach 15 Minuten |
| 1 | Natriumbicarbonat | 50 | 98,5 |
| 2 | Kaliumbicarbonat
Natriumbicarbonat | 12
10 | 98,0
98,3 |
| 3A | Natriumbicarbonat | 10 | 98,0 |
| 3B | Natriumbicarbonat | 5 | 81,2 |
| 3C | Kaliumbicarbonat | 10 | 97,9 |
| 3D | Kaliumbicarbonat | 5 | 95,4 |
| 3E | Natriumbicarbonat | 2 | 78,5 |
| 3F | Kaliumbicarbonat | 50 | 99,2 |
| 3G | Kaliumbicarbonat | 12 | 98,1 |
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Beispiel 9
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Weitere
Auflösungsstudien
wurden an Tabletten aus Beispielen 6 und 7 durchgeführt, wobei
der USP-Paddelrührer
mit 900 ml 0,05 M HCl und einer Paddelgeschwindigkeit von 30 U/min
benutzt wurde. Die Menge an Paracetamol, die nach 15 Minuten aufgelöst war,
wird in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2
| Beispiel
# | Ingredienz | mg
pro Tablette | %
aufgelöst
nach 15 Minuten |
| 6A | Natriumcarbonat | 50 | 45,9 |
| 6B | Kaliumcarbonat | 50 | 74,7 |
| 6C | Calciumcarbonat | 50 | 40,3 |
| 6D | Magnesiumhydroxid | 50 | 34,0 |
| 6E | Magnesiumcarbonat | 50 | 33,7 |
| 6F | Crosscarmellose-Natrium | 50 | 76,7 |
| 7A | kein
Zusatz | - | 43,2 |
| 7B | Natriumsesquicarbonat | 50 | 71,8 |
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Beispiel 10
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Weitere
Auflösungsstudien
wurden an verschiedenen unterschiedlichen, kommerziell verfügbaren Paracetamoltabletten
durchgeführt,
wobei ein USP-Paddelrührer mit
1 l 0,05 M HCl und einer Paddelgeschwindigkeit von 30 U/min benutzt
wurde. Die Menge Paracetamol, die nach 15 Minuten aufgelöst war,
ist in Tabelle 3 gezeigt: Tabelle 3
| Kommerzielles
Produkt | %
aufgelöst
nach 15 Minuten |
| A | 43,7 |
| B | 38,1 |
| C | 40,5 |
| D | 61,0 |
| E | 31,5 |
| F | 63,8 |
| G | 64,1 |
| H | 27,3 |
| I | 50,3 |
| J | 45,2 |
| K | 47,4 |
| L | 64,0 |
| M | 44,6 |
| N | 28,7 |
| O | 31,1 |
| P | 57,3 |
-
Die
Ergebnisse zeigten, dass die kommerziellen Produkte, im Vergleich
zu jenen der Dosierungsformen der Erfindung, signifikant niedrigere
Auflösungsraten
ergaben.
-
Beispiel 11 (nicht innerhalb des Umfangs
der Erfindung)
-
Tablettenchargen
wurden mit folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
| | Charge
A | Charge
B |
| | Ingredienz | mg/Tablette | mg/Tablette |
| 1 | Paracetamol
BP/Ph. Eur. Fein | 500,0 | 500,0 |
| 2 | Stärke, prägelatiniert
NF. | 75,00 | 75,00 |
| 3 | Povidone
Ph. Eur K25 | 2,50 | 2,50 |
| 4 | Kaliumsorbat
BP/Ph. Eur. | 0,60 | 0,60 |
| 5 | Crospovidone
(Kollidon CL) | 5,70 | 5,70 |
| 6 | Natriumbicarbonat | 75,00 | 100,00 |
| 7 | Magnesiumstearat | 3,00 | 3,00 |
-
Auflösungsstudien
wurden wie in Beispiel 8 beschrieben, durchgeführt. Die Menge Paracetamol,
die nach 15 Minuten aufgelöst
war, war 94,7% für
Charge A und 94,5% für
Charge B.
-
Beispiel 12
-
Tabletten
wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
| | Ingredienz | mg
pro Tablette |
| 1 | Paracetamol
BP/Ph. Eur. Fine | 500,00 |
| 2 | Stärke, Mais
Ph. Eur. | 11,40 |
| 3 | Stärke, prägelatiniert
NF. | 50,00 |
| 4 | Povidon
Ph. Eur. K25 | 2,00 |
| 5 | Kaliumsorbat
BP/Ph. Eur. | 0,60 |
| 6 | Avicel
PH105 Ph. Eur. | 89,00 |
| 7 | Magnesiumstearat
Ph. Eur. | 6,00 |
| 8 | Kaliumbicarbonat | 11,50 |
| 9 | Natriumbicarbonat | 10,00 |
-
Auflösungsstudien
wurden wie in Beispiel 8 beschrieben, durchgeführt. Die Menge Paracetamol,
die nach 15 Minuten aufgelöst
war, war >99%.
-
Beispiel 13
-
Bio-Untersuchung
-
Dies
war eine Eincenter, offene, Einzeldosis, vierfach crossover Human-Pharmakologie-Studie
(Phase I). Insgesamt 28 geeignete Individuen wurden rekrutiert,
um sicherzustellen, dass 24 auswertbare Individuen die Studie vollendeten.
Es gab vier Versuchssitzungen, die jeweils Blutentnahme über 12 Stunden
hinweg nach der Dosierung umfassten. Es gab zwischen den Studienabschnitten
eine Auswaschperiode von mindestens 3 Tagen nach dem Dosierungszeitpunkt.
Während
der Studienabschnitte nahmen die Individuen gemäß eines Randomisierungsplans
eines der vier unter Test stehenden Behandlungsregime (Arme) auf
sich.
-
Eine
der Testbehandlungen (Behandlung A) umfasste 2 Tabletten aus Beispiel
11 und eine andere Testbehandlung (Behandlung B) umfasste 2 kommerziell
verfügbare
Paracetamol 500 mg Tabletten, die kein Natrium- oder Kaliumbicarbonat
enthalten.
-
Zu
Beginn jedes Behandlungsabschnittes erhielten die Individuen eine
der Testformulierungen (2 Tabletten) während eines Zeitintervalls
von ungefähr
zwischen 8:00 Uhr am Morgen und 9:00 Uhr am Morgen. Für alle vier
Studienabschnitte fasteten die Freiwilligen über Nacht, für Behandlungen
A und B nahmen die Individuen ein gekochtes Frühstück 30 Minuten vor der Dosierung
ein. Blutproben (3 ml) wurden im Zeitraum von 15 Minuten vor der
Do sierung und dann zu weiterhin spezifizierten Zeiten innerhalb
von 12 Stunden nach der Dosierung entnommen.
-
Diese
Studie wurde über
ungefähr
4 Wochen hinweg durchgeführt
und schloss eine Vorstudienuntersuchung, vier Behandlungssitzungen
(jede von ungefähr
20 Stunden Dauer) und drei Auswaschperioden von wenigstens drei
Tagen Dauer ein.
-
Plasmaproben
wurden auf Paracetamol hin analysiert, indem eine validierte HPLC-UV-Methode
benutzt wurde.
-
Die
Grafiken für
die mittlere Plasmakonzentration-gegenüber-der-Zeit für die ersten
4 Stunden nach der Dosierung sind in 1 unten
gezeigt.
-
-
Anschließende pharmakokinetische
Analyse (Tabelle 4) zeigte, dass die Fläche unter der Kurve für die Plasmakonzentration
vs. Zeitprofile für
die ersten 20 Minuten (AUC
0_20), 60 Minuten
(AUC
0_60) und 90 Minuten (AUC
0-90)
nach Dosierung für
Behandlung A im Vergleich zu Behandlung B signifikant größer war.
Darüber
hinaus war die mittlere Zeit, die benötigt wurde, um die angenommene
minimale therapeutische Plasmakonzentration (4 μg/ml) zu erreichen, für Behandlung
A (25 Minuten), verglichen mit Behandlung B (45,5 Minuten) signifikant
schneller, was zeigt, dass Schmerzlinderung ungefähr 20 Minuten
schneller für
A im Vergleich mit Behandlung B erreicht werden sollte. Tabelle 4 Vergleich pharmakokinetischer Parameter
für Behandlung
A und Behandlung B
| | AUC0-20 (μg·min/ml) | AUC0-60 (μg·min/ml) | AUC0-90 (μg·min/ml) |
| Behandlung
A | 17* | 300* | 559* |
| Behandlung
B | 5* | 155* | 352* |
| Differenz
der Mediane | 9 | 70 | 85 |
| 90%
CI** | [5;
53] | [45,5;
241] | [37;
276] |
| 95%
CI** | [3,5;
57] | [31,5;
256] | [17;
294,5] |
| P-Wert | 0,0030 | 0,0027 | 0,0088 |
- * = Median
- ** = [unterer; oberer Wert] für die Differenz der Mediane
-
Beispiel 14
-
Nicht
ummantelte Tabletten aus Beispiel 12 wurden mit einer wässrigen
Lösung,
die Titandioxid, Polydextrose, HPMC, Triacetin und Polyethylenglycol
enthielt, besprüht,
um mit einem weißen
Film ummantelte Tabletten mit ungefähr 2,5 Gew.-% Filmmantel zu
erhalten. Die Tabletten wurden mit der Methode, die in Beispiel
8 beschrieben wird, getestet. Die Menge Paracetamol, die nach 15
Minuten aufgelöst
war, war 88,2%. Nach 20 Minuten war die Menge Paracetamol, die aufgelöst war,
90,9%.
