DE69730314T2

DE69730314T2 - Dosierungsform von ibuprofen

Info

Publication number: DE69730314T2
Application number: DE69730314T
Authority: DE
Inventors: Ashley Ian PRICE
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1996-02-21
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2017-02-20
Also published as: ATE273696T1; RU2182000C2; CN1215989A; BG102744A; WO1997030699A2; UA55407C2; ES2227670T3; ZA971446B; SK285032B6; AU722991B2; PL187383B1; GB9603699D0; DE69730314D1; EP0881899B1; CZ261798A3; AU1793797A; IL125803A0; WO1997030699A3; CA2246344A1; HUP9901454A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste, nicht aufbrausende, komprimierte Dosierungsform zur oralen Verabreichung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Dosierungsform und dessen therapeutische Anwendbarkeit.
Ibuprofen, d.h. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, ist ein gut bekanntes Medikament mit analgetischen, entzündungshemmenden und fiebersenkenden Eigenschaften. Es wird gewöhnlich in Form von racemischem Ibuprofen (gleiche Mengen an S-(+)-Ibuprofen- und R(-)-Ibuprofen-enantiomeren) verkauft. Es kann auch in Form der gereinigten Form eines der Enantiomere vorliegen, insbesondere als S-(+)-Ibuprofen, das als wirksame Form von racemischem Ibuprofen anerkannt ist. Ibuprofen ist auch in Salzform erhältlich, beispielsweise das Natriumsalz von Ibuprofen. Ibuprofen ist verschreibungspflichtig (z.B. Brufen (eingetragenes Warenzeichen)), primär zur Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Erkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, postoperativen Schmerzen, postpartalen Schmerzen und Weichteilverletzungen, im allgemeinen in Dosierungen von bis zu 3200 mg pro Tag.
Ibuprofen ist auch als nichtverschreibungspflichtiges Arzneimittel erhältlich (z.B. Nurofen (eingetragenes Warenzeichen)), primär zur Behandlung von Schmerz- und Fiebersymptomen einschließlich Kopfschmerzen, Migräne, rheumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Neuralgie, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und Erkältungen und Grippe, im allgemeinen in Dosierungen von bis zu 1200 mg pro Tag. Eine Einheitsdosis an Ibuprofen oder einem Derivat davon entspricht im allgemeinen einer Menge von 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg racemischem Ibuprofen.
Ein Hauptproblem in Zusammenhang mit den obigen Erkrankungen ist die Verbesserung des Einsetzens der Wirkung von Ibuprofen, insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen. Man nimmt an, daß das Arzneimittel durch einen schnellen Zerfall der Formulierung schnell im Körper freigesetzt wird, was im Vergleich zur Standarddosierungsform zu einem schnelleren Einsetzen der therapeutischen Wirkung führt. Dementsprechend ist es wünschenswert, eine feste Dosierungsform für die orale Verabreichung zu produzieren, die im Magen-Darm-Trakt schnell zerfällt. Weiterhin wird die Dosierungsform vorzugsweise durch Komprimieren auf Standard-Tablettiermaschinen hergestellt, wobei gegebenenfalls vor dem Tablettieren granuliert und getrocknet wird. Mit der Bereitstellung einer schnell zerfallenden, ein Ibuprofen-Medikament enthaltenden festen Dosierungsform sind jedoch eine Reihe von Formulierungsproblemen verbunden. Ein Problem ist, daß feste Zusammensetzungen zum Erzielen einer therapeutischen Dosis im allgemeinen eine hohe Dosis an Arzneimittel, z.B. 200–800 mg Ibuprofen, enthalten, was einen beträchtlichen Anteil der Dosierungsform ausmacht, d.h. mehr als 35 Gew.-%. Das Problem ist somit, das Ibuprofen-Medikament zusammen mit den zur Formulierung der Tablette zu einer Dosierungsform benötigten Hilfsstoffen und den für einen schnellen Zerfall benötigten Hilfsstoffen einzubringen und dabei eine Tablette bereitzustellen, die für eine Einnahme durch den Patienten nicht zu groß ist und sich nach Standardverfahren herstellen läßt. Die feste Dosierungsform muß weiterhin hart genug sein, um den Beanspruchungen des Herstellungsverfahrens, wie sie beispielsweise bei dem Schritt der Filmbeschichtung in einer mit Löchern versehenen Drehtrommel und beim Verpacken auftreten, widerstehen zu können, muß jedoch Zerfallseigenschaften aufweisen, die eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels aus der Formulierung sicherstellen. Ein weiteres wünschenswertes Merkmal besteht darin, daß man eine eine Mischung der gewünschten Inhaltsstoffe umfassende Zusammensetzung verpressen kann, ohne daß sie an den Stempeln der Tablettiermaschine kleben bleibt.
Es wurde bereits festgestellt, daß eine leichte Erhöhung des beim Tablettieren angewendeten Preßdrucks zur Verbesserung der Härteeigenschaften zu einer beträchtlichen Verlängerung der Zerfallszeit der so erhaltenen Tablette führt. So war es beim Verpressen der Inhaltsstoffe schwierig, unter Anwendung von Standard-Tablettiermaschinenpreßdrücken eine angemessene Tablettenzerfallszeit zu erzielen und dabei eine Tablette annehmbarer Größe mit einer ausreichenden Härte zu erhalten.
In der deutschen Patentanmeldung 3922441A wird versucht, die Tablettierbarkeit von Ibuprofenzusammensetzungen zu verbessern, und es wird offenbart, daß sich dies erreichen läßt, indem man Ibuprofen ganz oder teilweise in sein Calciumsalz umwandelt und dieses zum Tablettieren verwendet. Es wird angegeben, daß die Zusammensetzungen gegebenenfalls Ibuprofen, S(+)-Ibuprofen oder deren Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze enthalten können. Das Calciumsalz und die gegebenenfalls vorhandenen anderen Ibuprofen-Wirkstoffe können als getrennt hergestellte Verbindungen in die Tabletten eingearbeitet werden, oder die Salze können in situ während des Verfahrens zur Tablettenherstellung durch die Reaktion von Ibuprofen (eines sauren Arzneimittels) mit einer Lösung oder Suspension eines einen oder mehrere der Komponenten CaO, Ca (OH)₂, CaCO₃, NaOH, KOH, NH₄OH, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, (NH₄)₂CO₃, NH₄HCO₃ (in einer Menge von 25% bis 110 der entsprechenden Menge an Ibuprofen) enthaltenden Reaktionspartners gebildet werden. Die so erhaltene Mischung wird dann granuliert, falls erforderlich getrocknet und dann, gegebenenfalls nach dem Einarbeiten anderer Hilfsstoffe, tablettiert. In der Beschreibung wird erwähnt, daß je nach den Anteilen der anderen, mit dem Calciumsalz verwendeten Salze, die Ammonium- und Alkalisalze die Löslichkeit der calciumsalzhaltigen Zusammensetzungen verbessern und somit die Bioverfügbarkeit kontrollieren, jedoch auch die Hygroskopizität und Klebrigkeit erhöhen. Für ein optimales Tablettieren sind dies beides unerwünschte Eigenschaften. Ziel dieser Offenbarung war nicht die Verbesserung der Zerfallszeit. Die WO-Patentanmeldung 9323026 betrifft ebenfalls die Aufnahme von Calciumverbindungen in 2-Arylpropionsäurezusammensetzungen zur Verbesserung der Tablettierbarkeit. Die 2-Arylpropionsäure (100 Gewichtsprozent) wird trocken mit der Calciumverbindung (etwa 50–500 Gewichtsteile) vermischt. Aufgrund der Menge der erforderlichen Inhaltsstoffe muß es sich jedoch bei der Calciumverbindung um die Hauptkomponente des komprimierbaren Füllstoffs handeln.
Es wurde nun gefunden, daß sich durch Einarbeiten eines Alkalicarbonats oder -hydrogencarbonats in die zu komprimierende Zusammensetzung eine ein Ibuprofen-Medikament enthaltende feste Dosierungsform annehmbarer Größe mit schneller Zerfallszeit und zufriedenstellender Härte herstellen läßt. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die Komprimierbarkeit einer einen komprimierbaren Füllstoff in Kombination mit einer Sprengmittelkomponente enthaltenden Zusammensetzung durch den Zusatz eines Alkalicarbonats oder -hydrogencarbonats verbessert wird, wodurch man eine feste Dosierungsform mit guten Härte- und Zerfallsmerkmalen erhält. Die Zusammensetzung enthält eine feste, nicht aufbrausende, komprimierte Dosierungsform enthaltend ein racemisches Ibuprofen-Medikament und ein Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, wobei das Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform vorhanden ist und das Trägermaterial ein festes Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat einschließt, das in einer Menge von 3–20 Gew.-% der Dosierungsform vorliegt, so daß die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. beschriebene Verfahren) hat.
Die Offenbarung in der deutschen Patentanmeldung 3922441A von Zusammensetzungen, die das während der Formulierung der Tablette in Gegenwart einer Flüssigkeit in situ gebildete Calciumsalz gegebenenfalls mit einem Ibuprofen-Natrium- oder Kaliumsalz enthalten, fallen nicht in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Die europäische Patentanmeldung 607467 betrifft die Herstellung von Pellets mit einem sehr hohen Gehalt an S(+)-Ibuprofen und die Herstellung von Tabletten, die die Pellets gemischt mit herkömmlichem Tablettierhilfsmaterial enthalten. Es wird offenbart, daß es durch das Einarbeiten kleiner Mengen eines basischen Salzes oder einer Base (einschließlich Natriumcarbonat) in die Pellets möglich ist, Pellets herzustellen, die 90 Gew.-% oder mehr an S(+)-Ibuprofen enthalten und den Wirkstoff sehr schnell freisetzen. Die Pellets lassen sich darstellen, indem man die S(+)-Ibuprofen und wenigstens einen Zusatzstoff enthaltende Mischung mit einem basischen anorganischen Salz in wäßriger Lösung oder mit einer verdünnten Alkalihydroxidlösung besprüht.
Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine feste, nicht aufbrausende, komprimierte Dosierungsform enthaltend ein racemisches Ibuprofen-Medikament und ein Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, bereit, wobei das Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein festes Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat einschließt, das in einer Menge von 3-20 Gew.-% der Dosierungsform vorliegt, wobei sich das feste Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einer homogenen Mischung mit dem Ibuprofen-Medikament befindet und die komprimierbare Füllkomponente mit der Sprengkomponente kombiniert ist, so daß die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. beschriebene Verfahren) hat, mit der Maßgabe, daß das Ibuprofen-Medikament nicht ein Calciumsalz von Ibuprofen in Kombination mit einem Alkalimetallsalz von Ibuprofen enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Alkalicarbonats oder -hydrogencarbonats in einem Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, bereit, wobei das Trägermaterial für ein Vermischen mit einem racemischen Ibuprofen-Medikament unter im wesentlichen trockenen Bedingungen und dann zum Komprimieren in eine feste, nicht aufbrausende Dosierungsform ausgelegt ist, wobei das Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform vorhanden ist, wobei das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einer Menge von 3-20 Gew.-% der Dosierungsform vorliegt und die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. beschriebene Verfahren) hat.
Der Ausdruck "Ibuprofen-Medikament" schließt Ibuprofen, Salze, Hydrate und andere Derivate ein.
Die Druckfestigkeit ist ein Maß für die Härte einer komprimierten Dosierungsform. Sie gibt den zum Zerbrechen der Tablette erforderlichen Druck wieder. Die Druckfestigkeit der festen Dosierungsform läßt sich durch eine beliebige für diesen Zweck ausgelegte Maschine messen, d.h. indem man die Dosierungsform zwischen zwei Klemmbacken einspannt und die zum diametralen Brechen der Tablette erforderliche Kraft mißt. Geeignete Geräte zum Messen der Druckfestigkeit sind von Monsanto, Erweka und Schleuniger erhältlich (manueller oder automatischer Betrieb). Bei der Zerfallszeit handelt es sich um die Zeit, die die Tablette gemäß dem in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. (überarbeitet 1995) beschriebenen Verfahren zum Zerfallen in einem wäßrigen Medium benötigt.
Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate werden normalerweise nicht als komprimierbare Materialien verwendet. Es war nicht zu erwarten, daß man, indem man einen Teil einer komprimierbaren Füllkomponente in der Zusammensetzung mit einer Portion eines im wesentlichen nicht komprimierbaren Alkalicarbonats bzw. -hydrogencarbonats ersetzt, eine feste Dosierungsform erhält, die sowohl gute Druckfestigkeitseigenschaften als auch gute Zerfallseigenschaften aufweist. Es wurde weiterhin gefunden, daß andere lösliche Materialien wie Lactose, Saccharose, Mannit, Natriumcitrat und Natriumchlorid keine Tabletten lieferten, die in sich zufriedenstellende Komprimierbarkeit, Druckfestigkeit und Zerfallseigenschaften sowie eine annehmbare Größe vereinen, wie dies durch die Verwendung von Alkalicarbonaten bzw. -hydrogencarbonaten in den Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate sind lösliche Materialien, die bereits für eine Verwendung in Brausetabletten vorgeschlagen wurden, beispielsweise für die Reaktion mit der sauren Komponente in einem Brausepaar (siehe beispielsweise WO 94/10994) oder um ein Einsetzen der Brausereaktion z.B. während der Lagerung zu verhindern. Brausetabletten zerfallen durch eine Reaktion zwischen Säure und Base insbesondere in Gegenwart von Wasser, was zur Bildung von Kohlendioxid führt. Das System des Zerfalls von nicht aufbrausenden erfindungsgemäßen Dosierungsformen, die für das Schlucken ausgelegt sind und bei denen eine Brausereaktion nicht erwünscht ist, unterscheidet sich von dem der Brausesysteme. Die vorliegende Dosierungsform enthält keine löslichen sauren Komponenten, mit denen das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einer Brausereaktion reagieren könnte.
Natriumhydrogencarbonat ist weiterhin als für die Verwendung als Antazidum geeignet bekannt und wurde bereits aufgrund seiner antaziden Eigenschaften in einer Tablettenformulierung mit Ibuprofen kombiniert, z.B. in der japanischen Patentanmeldung 63198620A. In diesem Dokument wird jedoch nichts hinsichtlich der Einarbeitung von Ibuprofen und Natriumhydrogencarbonat in eine Tablette mit einer komprimierbaren Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente oder die Herstellung von festen Dosierungsformen mit den für die vorliegende Erfindung charakteristischen Druckfestigkeiten und Zerfallseigenschaften offenbart.
Natriumhydrogencarbonat wurde auch für die Verwendung in einer wasserlöslichen Zusammensetzung, die ein Ibuprofen (33–46 Gew.-%), L-Arginin (34–51 Gew.-%) und Natriumhydrogencarbonat (9–29 Gew.-%) enthaltendes Trinkprodukt mit annehmbaren Geschmack bildet, vorgeschlagen ( US 4834966 ). In dieser Offenbarung werden jedoch keine anderen Formulierungsbestandteile offenbart, die dazu geeignet wären, die für die vorliegende Erfindung charakteristischen Druckfestigkeiten und Zerfallseigenschaften zu verleihen.
Die US 4873231 betrifft die Verminderung der Toxizität eines Ibuprofensalzes durch Kombinieren des Salzes mit einem ein- bis fünffachen molekularen Überschuß eines Hydrogencarbonats oder Carbonats. In Beispiel 13 wird das Verpressen von Natrium-Ibuprofen mit einem Äquivalent Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat zu einer Tablette offenbart, wodurch man eine Dosis von 200 oder 400 mg Ibuprofen erhält. Es werden keine weiteren Einzelheiten zur Formulierung angegeben, und es handelt sich somit um keine die Herstellung von festen Dosierungsformen mit den für die vorliegende Erfindung charakteristischen Druckfestigkeiten und Zerfallseigenschaften betreffende technische Lehre.
In der europäischen Patentanmeldung 418043A wird offenbart, daß, obwohl sich Verbindungen ausgewählt aus Alkalihydrogencarbonaten, Alkalimonohydrogenphosphaten und tribasischen Alkalicitraten zum Maskieren des Geschmacks eines wasserlöslichen Ibuprofensalzes in Lösung eignen, andere Materialien einschließlich Alkalicarbonate nicht verwendet werden können, da die bei den Mengen mit potentiell geschmacksmaskierender Wirkung erhaltene wäßrige Lösung einen für eine orale Verabreichung unannehmbar hohen pH-Wert hätte. Die dort verwendeten Zusammensetzungen liegen gewöhnlich in Form eines geeigneterweise in Einheitsdosisbeuteln enthaltenen freifließenden Pulvers vor. Es wird jedoch auch offenbart, daß die Zusammensetzung in einer beliebigen anderen Form wie z.B. einer für das Auflösen in Wasser geeigneten wasserlöslichen Tablette, die zur Unterstützung der Dispersion der Tablette bei der Zugabe von Wasser eine geringe Menge eines Brausepaars enthalten kann, vorliegen kann. Eine nicht aufbrausende feste Dosierungsform mit den für die vorliegende Erfindung charakteristischen Druckfestigkeiten und Zerfallseigenschaften wird jedoch nicht offenbart.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein beliebiges racemisches Ibuprofen-Medikament unter Verwendung eines für alle Ibuprofen-Medikamente herkömmlicherweise verwendeten Trägermaterials zu einer festen Dosierungsform zu formulieren. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften der verschiedenen Ibuprofen-Medikamente wie z.B. Schmelzpunkt, Kristallform, Teilchengröße, Ausbeutedruck usw. ist es schwierig, ein gemeinsames Trägermaterial zu finden, das es ermöglicht, alle Formen von racemischem Ibuprofen zu einer festen Dosierungsform zu formulieren. Demgemäß beziehen sich Offenbarungen aus dem Stand der Technik, die Formulierungscharakteristika, die eine Ibuprofen-Dosierungsform erfüllen muß, und/oder die Komprimierung zu einer festen Dosierungsform betreffen, in vielen Fällen speziell entweder auf Ibuprofen oder ein Ibuprofensalz. So beziehen sich beispielsweise die europäische Patentanmeldung 298666A, WO 90/08542, WO 89/02266 und das US-Patent 4609675 alle auf direkt komprimierbare Formulierungen, die Ibuprofen als Wirkstoff enthalten, jedoch erstrecken sich deren Offenbarungen nicht auf Salze. Es ist somit ein besonderer Vorteil, daß die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung sowohl Ibuprofen als auch dessen Salze, insbesondere Salze wie das Natriumslaz, bei dem das Komprimieren zu einer Dosierungsform besonders schwierig ist, einschließen kann.
Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat verbessert die Komprimierbarkeit des komprimierbaren Füllstoffs in Kombination mit dem Ibuprofenmedikament. Durch die Verwendung eines Alkalicarbonats bzw. -hydrogencarbonats ist es somit möglich, die Menge der komprimierbaren Füllkomponente, die normalerweise in einer Zusammensetzung erforderlich wäre, um eine zufriedenstellende Komprimierbarkeit zu gewährleisten, zu reduzieren. Dies ist von Vorteil, da Ibuprofenmedikamente gewöhnlich in großen Dosen verabreicht werden. Eine Reduktion der Menge an Formulierungshilfsstoffen auf das kleinstmögliche Maß ist daher von Wert, da es die Herstellung von Dosierungsformen mit einer annehmbaren Größe ermöglicht. Gemäß der Erfindung beträgt die Gesamtmenge an komprimierbarem Füllstoff und Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat, die verwendet werden kann, weniger als die Menge an komprimierbarer Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente, die zum Erzielen einer Dosierungsform mit zufriedenstellenden Härte- und Zerfallscharakteristika erforderlich wäre, wenn kein Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat vorhanden ist.
Die erfindungsgemäßen festen Dosierungsformen sind an die direkte Verabreichung an einen Patienten zum Erzielen der gewünschten therapeutischen Wirkung angepaßt. Es ist nicht vorgesehen, sie vor der Verabreichung in Wasser zu lösen bzw. zu dispergieren. Weiterhin ist bei den komprimierten Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung nach dem Verpressen einer die Mischung der Inhaltsstoffe enthaltenden Zusammensetzung zur Herstellung einer festen Dosierungsform keine weitere Verarbeitung erforderlich.
Das Ibuprofenmolekül liegt in zwei enantiomeren Formen vor, und der Ausdruck „Ibuprofen-Medikament" soll, wie er hier verwendet wird, die 1:1-Mischung von Enantiomeren, die hier als racemisches Ibuprofen bezeichnet wird, umfassen. Das Ibuprofen-Medikament kann auch in Form eines beliebigen Salzes oder eines anderen Derivats von Ibuprofen vorliegen. Falls erforderlich kann das Ibuprofen-Medikament einen oder mehrere Ibuprofenwirkstoffe enthalten. Vorzugsweise besteht das Ibuprofen-Medikament jedoch aus einem einzelnen Ibuprofenwirkstoff. Das Ibuprofen-Medikament kann auch in verschiedenen Hydratisierungsgraden vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl wasserfreie als auch hydratisierte Formen, beispielsweise das Monohydrat oder das Dihydrat. Im allgemeinen wird man die stabilste wasserfreie oder hydratisierte Form verwenden. Vorzugsweise liegt das Ibuprofen-Medikament in Form eines Salzes von racemischem Ibuprofen vor. Repräsentative Beispiele schließen Alkalisalze, z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Ibuprofen; Erdalkalisalze, z.B. die Calcium- oder Magnesiumsalze von Ibuprofen; Metallsalze, z.B. das Aluminiumsalz von Ibuprofen; Aminosäuresalze, z.B. die Lysin- oder Argininsalze von Ibuprofen; oder Aminsalze, z.B. das Megluminsalz von Ibuprofen, ein. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Ibuprofen-Medikament um ein einzelnes Salz ausgewählt aus den Alkalisalzen, Aminosäuresalzen und Aminsalzen. Größere Vorteile gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich erzielen, indem man lösliche Salze von Ibuprofen, beispielsweise die Alkalisalze wie Natrium und Kalium, verwendet, da diese Materialien schlecht komprimierbar sind. So handelt es sich beispielsweise bei dem Natriumsalz um ein schuppenförmiges, weiches und klebriges Material. Es eignet sich nicht für die Formulierung zu einer Dosierungsform, da es besonders schwierig zu komprimieren ist. Es ist weiterhin schwierig, das Natriumsalz vor dem Tablettieren mit anderen Hilfsstoffen in ein Vorgranulat umzuwandeln. Zur Herstellung von zufriedenstellenden Tabletten bedarf es daher gewöhnlich eines vorhergehenden Behandlungsschritts wie dem Mahlen. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist jedoch keine solche Vorbehandlung des Natriumsalzes erforderlich. Es ist also ein weiterer Vorteil, daß sich aus einem Großproduktionsverfahren stammendes Natrium-Ibuprofen zur Herstellung des Rohmaterials verwenden läßt. Diese löslichen Ibuprofensalze bieten den weiteren Vorteil, daß sie, da sie über eine bessere Löslichkeit in einem wäßrigen Medium verfügen, bei der Freisetzung aus der Formulierung besser resorbiert werden, was ein verglichen mit den im wesentlichen unlöslichen Formen von Ibuprofen verbessertes Einsetzen der Wirkung zur Folge hat. Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz von racemischem Ibuprofen. Es wurde gefunden, daß es sich bei dem Dihydrat des Natriumsalzes von racemischem Ibuprofen um eine besonders stabile hydratisierte Form handelt, dementsprechend wird die Verwendung des Natriumsalz-dihydrats in einer komprimierten Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
Die Teilchengröße des Ibuprofen-Medikaments sollte so sein, daß dadurch das Herstellungsverfahren erleichtert wird, also beispielsweise die Fließfähigkeit während des Herstellungsverfahrens gewährleistet ist, was den Komprimierungsvorgang unterstützt. Dementsprechend hat es vorzugsweise eine Medianteilchengröße im Bereich von 25–600 μm, vorzugsweise 50–300 μm, ganz besonders bevorzugt 150–250 μm.
Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die Dosierungsform einen möglichst hohen Anteil an Ibuprofen-Medikament enthält, um so die Größe der festen Dosierungsform zu reduzieren. Repräsentative Dosierungsformen enthalten das Ibuprofen-Medikament im allgemeinen in einer solchen Menge, daß 35–90 Gew.-%, vorzugsweise 35–75 Gew.-%, besonders bevorzugt 40–60 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 45–55 Gew.-% vom Gewicht der Formulierung als Ibuprofen vorliegen. Einheitsdosen können das Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg und 800 mg enthalten. Werden Salze oder andere Derivate verwendet, so sind die genauen Einheitsdosen gewöhnlich so gewählt, daß man ein Äquivalent der oben ausgeführten Ibuprofendosen erhält; 256 mg des Natriumsalz-dihydrats oder 342 mg des dl-Lysinsalzes beispielsweise entsprechend einer Dosis von 200 mg Ibuprofen.
Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat unterstützt die Bildung einer festen Dosierungsform mit den oben umrissenen Druckfestigkeits- und Zerfallscharakteristika. Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat wird der Dosierungsform vorzugsweise in fester Form zugesetzt. Es ist nicht erfoderlich, es für einen Granulierungsschritt vor dem Verpressen zu einer festen Dosierungsform in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, zu lösen. Die Eigenschaften der Dosierungsform hinsichtlich Druckfestigkeit und Zerfall werden durch das Vorhandensein des festen Alkalicarbonats bzw. -hydrogencarbonats in einer homogenen Mischung mit dem Ibuprofen-Medikament und dem komprimierbaren Füllstoff mit Sprengkomponente erzielt. Es ist besonders wünschenswert, daß die Teilchen des Ibuprofen-Medikaments und des Alkalicarbonats bzw. -hydrogencarbonats innig gemischt werden.
Bei dem gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat handelt es sich geeigneterweise um Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, entweder alleine oder miteinander gemischt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkalimetall um Natrium, d.h. Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat sind bevorzugte Inhaltsstoffe. Die Alkalicarbonate können wasserfrei oder in verschiedenen Hydratationsgraden, beispielsweise als Monohydrat oder Decahydrat, zur Verfügung gestellt werden. Beide diese Formen können zur Anwendung gelangen. Bevorzugt wird jedoch die wasserfreie Form. Bei dem gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugten Alkalicarbonat handelt es sich demgemäß um wasserfreies Natriumcarbonat.
Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat ist zur Unterstützung der Bildung der Dosierungsform des Ibuprofen-Medikaments und zur Bereitstellung einer festen Dosierungsform mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten vorhanden. Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat ist in einer Menge von 3-20 Gew.-% der Dosierungsform, vorzugsweise 4–16 Gew.-%, besonders bevorzugt 5–15 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 6–10 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden. Das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat hat vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 25-600 μm, besonders bevorzugt 50–100 μm. Bei bevorzugten Dosierungsformen liegt das Gewicht an Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat zu Ibuprofen-Medikament im Bereich von 1:2 bis 1:10 Gewichtsteilen. Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung liegt die Dosierungsform in Form einer direkt verpreßten Tablette, die 40–85 Gew.% an Ibuprofen-Natriumsalz und 5–15 Gew.-% an Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat enthält, vor.
Das Trägermaterial macht geeigneterweise bis zu 65 Gew.-% der Dosierungsform aus. Bevorzugte Dosierungsformen enthalten 25–65 Gew.-% Trägermaterial, besonders bevorzugt 40–60 Gew.-% Trägermaterial und ganz besonders bevorzugt 45–55 Gew.-% Trägermaterial. Bei einer besonders bevorzugten Dosierungsform liegt das Verhältnis von Ibuprofen-Medikament zum Trägermaterial im Bereich von 2:1 bis 1:2 Gewichtsteilen, und das Trägermaterial enthält 5–20 Gew.-% Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat.
Das Trägermaterial umfaßt eine komprimierbare Füllkomponente, die zusammen mit dem Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einer Menge eingesetzt wird, die ausreicht, um sicherzustellen, daß die das Ibuprofen-Medikament enthaltende Zusammensetzung vorzugsweise durch direktes Verpressen zu einer festen Dosierungsform mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7-147 N (6,5–15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten gebildet werden kann. Die Inhaltstoffe werden gewöhnlich als Trockenpulvermischung verpreßt. Die Mischung kann ein vorgranuliertes Produkt, z.B. ein durch Naß- oder Trockengranulation gebildetes Produkt, und gegebenenfalls das Ibuprofen-Medikament enthalten, und das gebildete Trockengranulat kann, falls erforderlich, mit anderen Trockenpulverinhaltsstoffen kombiniert und zu einer festen Dosierungsform komprimiert werden. Bei einem Naßvorgranulierungsschritt wäre das Ibuprofen-Medikament gewöhnlich im Granulat vorhanden. Man würde das Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat dem gebildeten Granulat gegebenenfalls mit anderen Hilfsstoffen wie einem Gleitmittel vor dem Komprimieren zusetzen. Vorzugsweise setzt man jedoch der Formulierung bei einem gegebenenfalls durchgeführten Vorgranulationsschritt oder vor dem Komprimieren keine Flüssigkeit (d.h. Wasser) zu. Es wird außerdem einleuchten, daß eine direkt komprimierbare Formulierung Vorteile bietet, da sie ein effizienteres Tablettierverfahren ermöglicht, nämlich ein einfaches Vermischen und Verpressen der Inhaltsstoffe, wodurch die bei anderen Tablettierverfahren erforderliche Notwendigkeit der Granulations- und Trocknungs-Zwischenschritte entfällt.
Die komprimierbare Füllkomponente ist geeigneterweise in einer Menge von 10–50 Gew.-% der Dosierungsform, vorzugsweise 20–50 Gew.-% der Dosierungsform, besonders bevorzugt 27–45 Gew.-% der Dosierungsform und ganz besonders bevorzugt 30–40 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden. Das Verhältnis von Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat zu komprimierbarer Füllkomponente liegt vorzugsweise im Bereich von 2:1 bis 1:10 Gewichtsteilen.
Als komprimierbare Füllkomponenten eignen sich beispielsweise ein oder mehrere der folgenden Substanzen: Cellulosederivate, Stärke und Derivate davon (z.B. vorgelatinisierte Stärke), lösliche Zucker (z.B. Lactose, Saccharose, Dextrin), Natriumchlorid, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit, Cyclodextrin und Maltodextrin. Vorzugsweise enthält die komprimierbare Füllkomponente ein Cellulosederivat. Als Cellulosederivate eignen sich beispielsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und mikrokristalline Cellulose. Das bevorzugte gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Cellulosederivat ist mikrokristalline Cellulose. Besonders bevorzugt hat das Cellulosederivat eine Teilchengröße von mehr als 100 μm, vorzugsweise im Bereich von 100–150 μm.
Bei bevorzugten Dosierungsformen macht das Cellulosederivat 50–100 Gew.-% der komprimierbaren Füllkomponente, besonders bevorzugt 70–100 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 90–100 Gew.-% der komprimierbaren Füllkomponente aus. Der Rest der komprimierbaren Füllkomponente kann aus anderen im Stand der Technik bekannten Füllstoffen einschließlich den oben aufgeführten bestehen. Bevorzugte Füllkomponenten enthalten eine oder mehrere der Substanzen mikrokristalline Cellulose, Lactose und Mannit. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung, bei dem 50–100 Gew.-% der komprimierbaren Füllkomponente aus einem Cellulosederivat bestehen, liegt das Verhältnis von Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat zu Cellulosederivat geeigneterweise im Bereich von 2:1 bis 1:10, besonders bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:9 und insbesondere im Bereich von 1:3 zu 1:8 Gewichtsteilen. Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt beträgt das kombinierte Gewichtsverhältnis von Cellulosederivat und Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat zum Ibuprofen-Medikament 1:10 bis 2:1 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 1:4 bis 2:1 Gewichtsteile, ganz besonders bevorzugt 1:1 bis 1:2 Gewichtsteile.
Die komprimierbare Füllkomponente wird mit einer Sprengkomponente kombiniert. Als Sprengkomponenten eignen sich beispielsweise ein oder mehrere der folgenden Substanzen: Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Algensäure, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilikat und Croscarmellose-Natrium. Bevorzugte Sprengkomponenten enthalten eine oder mehrere der Substanzen Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglykolat. Solche Sprengmittel können, wenn sie verwendet werden, bis zu 15 Gew.-% der Dosierungsform ausmachen, beispielsweise 1–10 Gew.-%, vorzugsweise 5–15 Gew.-%, der Dosierungsform. Einige komprimierbare Füllkomponenten, beispiels weise mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, haben Sprengeigenschaften, und ein davon verschiedenes Sprengmaterial ist daher nicht erforderlich, da die komprimierbare Füllkomponente in diesem Fall mit einer Sprengkomponente vereinigt ist. Es wird jedoch bevorzugt eine komprimierbare Füllkomponente (die Sprengeigenschaften aufweisen kann) und eine davon verschiedene Sprengkomponente verwendet, bei denen es sich um separate Komponenten handelt, die in die Zusammensetzung gemischt werden.
Bei einer besonders bevorzugten Dosierungsform bestehen 8–80 Gew.-% des Trägermaterials aus einer komprimierbaren Füllkomponente (besonders bevorzugt 50–75 Gew.%), 8–40 Gew.-% aus Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat (besonders bevorzugt 10–20 Gew.-%), 10–20 Gew.-% aus Sprengmittel (besonders bevorzugt 12–18 Gew.-%). Besonders bevorzugt ist ein Trägermaterial, das zu 50-75% aus mikrokristalliner Cellulose, zu 12–18% aus Croscarmellose-Natrium und zu 8–20% aus Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat besteht. Ein anderes bevorzugtes Trägermaterial enthält 45–60 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2 bis 10 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und 2 bis 20 Gew.-% Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Das Verhältnis von komprimierbarem Füllstoff zu Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat zu Sprengmittelkomponente beträgt wünschenswerterweise 1–9:1:0,5–2 Gewichtsteile, vorzugsweise 2,5–6:1:0,8–1,4 Gewichtsteile.
Die komprimierte Dosierungsform kann, falls vom Fachmann gewünscht, auch ein oder mehrere inerte Verdünnungsmittel (die nicht durch die Eigenschaft der Kompressibilität gekennzeichnet sind) enthalten. Das inerte Verdünnungsmittel kann in einer Menge von bis zu 20 Gew.-% der Formulierung, geeigneterweise 0–10 Gew.%, vorhanden sein.
Die feste Dosierungsform kann auch ein Fließmittel wie Talkum oder kolloidales Siliciumdioxid enthalten, das vorzugsweise in einer Menge von bis zu 4 Gew.-% der Formulierung, beispielsweise 0,5–2,0 Gew.-% der Formulierung, verwendet werden kann. Die Dosierungsform kann weiterhin Gleitmittel wie Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglykol, hydriertes Pflanzenöl, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat enthalten. Diese können in einer Menge von bis zu 4 Gew.-% der Dosierungsform, beispielsweise 0,5–2,0 Gew.-% der Dosierungsform, verwendet werden. Darüber hinaus können Antihaftmittel wie Talkum in einer Menge von bis zu 4 Gew.-% der Dosierungsform, beispielsweise 0,5–2,0 Gew.-% der Dosierungsform, zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen festen Dosierungsformen können beschichtet werden, z.B. mit einem Zucker- oder Filmüberzug, der die Zerfallszeit minimal beeinflußt. Eine bevorzugte feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, d.h. eine Tablette, ist filmbeschichtet, beispielsweise indem man durch Besprühen mit einer Hydroxypropylmethylcellulose und einen Weichmacher wie Propylenglykol, Polyethylenglykol und/oder Talkum enthaltenden Lösung einen oder mehrere Überzüge auf Tabletten aufträgt.
Eine bevorzugte Dosierungsform enthält:

(a) 40–60 Gew.-% des Natriumsalzes von Ibuprofen (besonders bevorzugt 45–55 Gew.-%);
(b) 20–50 Gew.-% eines komprimierbaren Füllstoffs, z.B. mikrokristalline Cellulose (besonders bevorzugt 30–40 Gew.-%);
(c) 4–16 Gew.-% Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat (besonders bevorzugt 5–10 Gew.%);
(d) bis zu 10 Gew.-% eines Sprengmittels, z.B. Croscarmellose-Natrium oder Natriumstärkeglykollat (besonders bevorzugt 5–10 Gew.-%);
(e) bis zu 4 Gew.-% eines Gleitmittels, z.B. Stearinsäure (besonders bevorzugt 0,5–2,0 Gew.-%); und
(f) bis zu 2 Gew.-% eines Fließmittels, z.B. kolloidales Siliciumdioxid (besonders bevorzugt 0,5–1 Gew.-%).

Bei einer weiteren bevorzugten Dosierungsform liegt das Verhältnis von Ibuprofen-Medikament zu Trägermaterial im Bereich von 1:2 bis 2:1 Gewichtsteile, vorzugsweise 2:3 bis 3:2 Gewichtsteile, und das Verhältnis von Cellulosederivat/komprimierbarer Füllkomponente zu Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat beträgt 9:1 bis 1:1, vorzugsweise 5:1 bis 3:1 Gewichtsteile.
Eine gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte feste Dosierungsform kann (vorzugsweise direkt) komprimiert werden, so daß die Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp), besonders bevorzugt 78,4–117,6 N (8–12 Kp) liegt. Dies läßt sich beispielsweise unter Verwendung von Einzelstempel- oder Rundlauf-Tablettiermaschinen mit einer Kompressionskraft im Bereich von 100–140 MPa erreichen.
Dem Fachman wird bewußt sein, daß man aufgrund der verschiedenen in der Formulierung verwendeten Hilfsstoffe und deren schwankenden Mengen bei einem Kompressionsdruck bei unterschiedlichen Formulierungen unterschiedliche Druckfestigkeiten und Zerfallszeiten erhält. Bevorzugte Dosierungsformen haben eine Druckfestigkeit von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten bei einer Kompressionskraft von mehr als 80 MPa. Besonders bevorzugte Formulierungen haben eine Druckfestigkeit von 78,4–117,6 N (8–12 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten, wenn sie bei einer Kompressionskraft im Bereich von 100–140 MPa beispielsweise mit einer Standard-Tablettiermaschine, z.B. einer Rundlauf-Tablettiermaschine, verpreßt werden. Diese Kompressionsdrücke schließen 110 MPa, 120 MPa und 130 MPa ein. Besonders bevorzugte Dosierungsformen haben, wenn sie bei einem Druck im Bereich von 100–140 MPa komprimiert werden, eine Druckfestigkeit von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten.
Wie oben offenbart benötigt man eine Dosierungsform mit einer angemessenen Druckfestigkeit. Dies ist erforderlich, damit die Dosierungsform ganz bleibt und nicht während des Herstellungsprozesses, des Verpackens und dem Transport des verpackten Produkts zerkrümelt und/oder zerbricht. Es ist jedoch außerdem sicherzustellen, daß die Dosierungsform nicht so hart ist, daß das Arzneimittel nicht schnell aus der Formulierung freigesetzt werden kann. Bevorzugte Dosierungsformen weisen eine Druckfestigkeit im Bereich von 68,6–117,6 N (7–12 Kp), besonders bevorzugt 78,4–117,6 N (8–12 Kp) auf. Vorzugsweise hat die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 78,4–117,6 N (8–12 Kp) bei einer Kompressionskraft im Bereich von 100–140 MPa.
Die durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. (überarbeitet 1995) (A. Zerfallstest für Tabletten und Kapseln) beschriebene Verfahren gemessene Zerfallszeit der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Tablette beträgt weniger als 10 Minuten. Bevorzugte Zerfallszeiten sind weniger als 6 Minuten (z.B. 1–6 Minuten), besonders bevorzugt weniger als 5 Minuten (z.B. 1–5 Minuten) und ganz besonders bevorzugt 3 Minuten oder weniger (z.B. 1–3 Minuten).
Die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung können wasserlöslich sein oder auch nicht. Es wurde gefunden, daß die Wasserlöslichkeit der Dosierungsform nicht entscheidend ist. Einige der Materialien, von denen sich herausgestellt hat, daß sie gemäß der vorliegenden Erfindung am brauchbarsten sind, sind unlöslich. Dementsprechend ist, wenn ein oder mehrere Materialien unlöslich sind, die Dosierungsform wasserunlöslich, und es handelt sich hierbei um eine bevorzugte Dosierungsform.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung gebildeten Dosierungsformen werden durch Verpressen hergestellt. Das Trägermaterial wird mit dem Ibuprofen-Medikament kombiniert und zu einer festen Dosierungsform komprimiert (vorzugsweise direkt komprimiert). Dem abschließenden Schritt der Herstellung der festen Dosierungsform (z.B. dem Verpressen) kann ein Vorgranulationsschritt wie z.B. eine zunächst durchgeführte Feuchtgranulation oder eine zunächst durchgeführte Trockengranulation vorausgehen. Beim Feuchtgranulationsschritt wird das Ibuprofen-Medikament im allgemeinen mit einem Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgranuliert, und das Granulat wird dann getrocknet. Das granulierte Material wird, falls erforderlich, dann mit anderen Hilfsstoffen gemischt und zu einer erfindungsgemäßen festen Dosierungsform geformt. Bei einem zunächst durchgeführten Vorgranulationsschritt ist es jedoch nicht unbedingt nötig, ein Lösungsmittel (z.B. Wasser) bei einer Stufe des Herstellungsverfahrens zuzusetzen, und bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist daher kein Trocknungsschritt erforderlich. Bei einem trockenen Vorgranulationsschritt können bestimmte der Komponenten beispielsweise durch Walzenkompaktierung oder Einsatz einer stoßenden Wirbelschicht miteinander verpreßt werden, und das Granulat wird dann mit den restlichen Hilfsstoffen gemischt und zu einer festen Dosierungsform komprimiert. Die Dosierungsformen können auch durch Sieben der gepulverten Inhaltsstoffe in ein Behältnis und anschließendes Vermischen aller Bestandteile unter Herstellung einer homogenen Mischung hergestellt werden. Die Mischung kann dann direkt unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Dieses Verfahren bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer nicht aufbrausenden, festen Dosierungsform, enthaltend ein racemisches Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente und 3–20 Gew.-% der Dosierungsform an einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat umfaßt, mit dem Ibuprofen-Medikament unter Bildung einer homogenen festen Mischung unter im wesentlichen trockenen Bedingungen, gegebenenfalls mit anderen Tablettierhilfsstoffen, kombiniert und die Mischung zu einer oder mehreren festen Dosierungsformen mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten komprimiert.
Bei einem besonders bevorzugten Verfahren stellt man die Dosierungsform durch direktes Verpressen einer Pulvermischung der Inhaltsstoffe ohne irgendwelche Vorgranulationsschritte her. Bei einem solchen Verfahren kann man das Ibuprofen-Medikament mit der komprimierbaren Füllkomponente, einer davon verschiedenen Sprengkomponente und dem Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kombinieren. Die anderen gegebenenfalls zuzufügenden Träger-Hilfsstoffe wie Fließmittel und Gleitmittel können ebenfalls zugesetzt und untergemischt werden, so daß alle Pulverteilchen innig vermischt sind, und die Mischung wird dann letztlich direkt zu einer festen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung verpreßt.
Bei einem bevorzugten Verfahren wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die das Natriumsalz von Ibuprofen zusammen mit einem Trägermaterial enthält, das mikrokristalline Cellulose und Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat umfaßt.
Bei der therapeutischen Anwendung werden die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung oral verabreicht; die therapeutischen Dosierungsformen liegen somit als feste Dosierungsform, vorzugsweise als Tablette, vor. Die Dosierungsformen können mit einem Zucker- oder Filmüberzug beschichtet sein, der sich im wesentlichen sofort auflöst, wenn die Dosierungsform mit einem wäßrigen Medium in Kontakt kommt. Die Zusammensetzung kann zur Herstellung einer festen Formulierung mit einem schnell freisetzenden äußeren Überzug auch auf den festen Kern eines anderen Materials aufgepreßt werden. Alternativ dazu kann die komprimierte Zusammensetzung in einer oder mehreren Schichten einer mehrschichtigen festen Dosierungsform vorhanden sein. Bei solchen Formulierungen können die restlichen Schichten bzw. der Kern Standard-Hilfsstoffe enthalten, die für eine herkömmliche, eine schnelle oder eine langsame Freisetzung sorgen und dem Fachmann gut bekannt sind (siehe beispielsweise Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Hrsg. Gennaro et al.).
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird also auch eine feste Formulierung bereitgestellt, die eine Schicht aufweist, die eine Zusammensetzung enthält, die ein racemisches Ibuprofen-Medikament zusammen mit einem Trägermaterial enthält, wobei das racemische Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Zusammensetzung vorhanden ist und das Trägermaterial eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein festes Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat enthält, das in einer Menge von 3–20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei das feste Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat sich in einer homogenen Mischung mit dem Ibuprofen-Medikament befindet und die komprimierbare Füllkomponente mit der Sprengkomponente kombiniert ist, so daß die Zusammensetzung unter Bereitstellung einer Schicht mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten komprimiert werden kann.
Die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible pharmakologische Wirkstoffe (beispielsweise zentral wirkende Analgetika, z.B. Codein) und/oder wirkungsverstärkende Mittel enthalten. So kann die Dosierungsform beispielsweise beliebige herkömmlicherweise bei Husten-, Erkältungs- oder Grippemitteln verwendete Inhaltsstoffe enthalten, zum Beispiel Coffein oder ein anderes Xanthinderivat, und/oder ein anderes Analgetikum, und/oder ein die Skelettmuskulatur entspannendes Mittel, und/oder ein Antihistamin, und/oder ein schleimhautabschwellendes Mittel, und/oder ein hustenunterdrückendes Mittel und/oder ein schleimlösendes Mittel.
Als Antihistamine eignen sich beispielsweise Acrivastin, Astemizol, Azatadin, Azelastin, Bromodiphenhydramin, Brompheniramin, Carbinoxamin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Cyproheptadin, Dexbromopheniramin, Dexchlorpheniramin, Diphenhydramin, Ebastin, Ketotifen, Lodoxamid, Loratidin, Levocabastin, Mequitazin, Oxatomid, Phenindamin, Phenyltoloxamin, Pyrilamin, Setastin, Tazifyllin, Temelastin, Terfenadin, Tripelennamin oder Triprolidin. Bevorzugt setzt man Antihistamine ein, die nicht müde machen. Als hustenunterdrückende Mittel eignen sich beispielsweise Caramiphen, Codein oder Dextromethorphan. Als schleimhautabschwellende Mittel eignen sich beispielsweise Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin und Phenylephrin.
Als schleimlösende Mittel eignen sich beispielsweise Guaifenesin, Kaliumcitrat, Kaliumguaiacolsulfonat, Kaliumsulfat und Terpinhydrat.
Bei Ibuprofen und seinen Derivaten handelt es sich vorwiegend um entzündungshemmende, analgetische und fiebersenkende Mittel, sie wurden jedoch auch für andere therapeutische Anwendungen einschließlich der Behandlung von periodontalem Knochenabbau, Juckreiz und Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen. Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind daher für die Verwendung bei der Behandlung aller therapeutischen Anwendungen, bei denen Ibuprofen Wirkung zeigt, indiziert, einschließlich rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Morbus Bechterew, seronegativen Arthropathien, periartikulären Erkrankungen und Weichteilverletzungen. Sie können weiterhin bei der Behandlung von postoperativen Schmerzen, postpartalen Schmerzen, Zahnschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Migräne, rheumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Neuralgie und/oder Skelettmuskelschmerzen oder den mit Atemwegsinfektionen, Erkältungen oder Grippe, Gicht oder morgendlicher Steifheit verbundenen Schmerzen bzw. Beschwerden eingesetzt werden.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer nicht aufbrausenden, komprimierten, festen Dosierungsform, enthaltend 35 Gew.-% oder mehr eines Natriumsalzes von racemischem Ibuprofen zusammen mit einem Trägermaterial, umfassend eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente und einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat in einer Menge von 3-20 Gew.-% der Dosierungsform, wobei die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten hat, mit der Maßgabe, daß die Dosierungsform kein Calciumsalz von Ibuprofen enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen und/oder Fieber, bereit. Es kann eine beschleunigt einsetzende schmerzstillende und/oder fiebersenkende Wirkung erhalten werden.
Die Herstellung von komprimierten Tabletten aus Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. In den Beispielen sind das racemische Ibuprofen und racemisches Ibuprofen-Natriumsalz von Knoll Pharma, Nottingham, GB erhältlich; die verschiedenen Qualitäten mikrokristalliner Cellulose sind von der FMC Corporation, Brüssel, BE unter den Handelsnamen Avicel PH101 und PH102 erhältlich; Croscarmellose-Natrium ist von der FMC Corporation, Brüssel, BE unter dem Handelsnamen Ac-Di-Sol erhältlich, kolloidales Siliciumdioxid ist von Degussa, Frankfurt, DE unter dem Handelsnamen Aerosil 200 erhältlich; hydriertes Pflanzenöl ist von Karlshamn, SE unter dem Handelsnamen Sterotex erhältlich; Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (50CPs) ist von Colorcon, Kent, GB erhältlich; Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (6CPs) ist von Shinetsu, Japan erhältlich und das Opaspray ist von Colorcon, Kent, GB erhältlich; Natriumstärkeglykolat ist von Edward Mendell, Reigate, GB unter dem Handelsnamen Explotab erhältlich; Natriumstearylfumarat ist von Forum Chemicals, Surrey, GB unter dem Handelsnamen Pruv erhältlich; Mannit ist von Roquette Freres, Lestrern, Frankreich unter dem Handelsnamen Pearlitol erhältlich; quervernetztes Polyvinylpyrrolidon ist von BASF, Ludwigshafen, Deutschland unter dem Hardelsnamen Kollidon CL erhältlich.
A. Verfahren zur Tablettenherstellung in den Beispielen
Die Tabletten wurden hergestellt, indem man alle Inhaltsstofe siebte und unter Einsatz einer herkömmlichen Mischmaschine vermischte, bis man eine homogene Mischung erhielt. Die Formulierung wurde dann einer Einzelstempel-Tablettiermaschine (Manesty F) zugeführt und unter Anwendung einer Kompressionskraft von 100 bis 140 MPa verpreßt. Bei einigen Beispielen (Beispiele 1-9, 22) wurden die Zusammensetzungen bei bestimmten Kompressionskräften, z.B. 100, 120, 140 MPa, komprimiert. Bei anderen Beispielen (Beispiele 10–21, 23–26) wurden die Zusammensetzungen bei einer geeigneten Kompressionskraft im Bereich von 100–140 MPa komprimiert, wobei die verwendeten Inhaltsstoffe und die erforderliche Druckfestigkeit und Zerfallszeit der fertigen Tablette berücksichtigt wurde.
B. Messung der Eigenschaften der in den Beispielen hergestellten Tabletten
1. Druckfestigkeit (Kp oder N)
Die Druckfestigkeit ist ein Maß für die Härte einer Tablette. Sie wurde gemessen, indem man die diametrale Druckfestigkeit beim Zerbrechen der Tablette zwischen den motorisierten Klemmbacken eines Druckfestigkeits-Testgeräts von Schleuniger aufzeichnete. Angeführt ist der Druckfestigkeitsbereich für fünf mit der jeweiligen Beispielformulierung hergestellte Tabletten, und bei den Beispielen 10–27 sind auch die mittleren Druckfestigkeiten angegeben. Die Druckfestigkeit ist auch in Newton (N) angegeben.
2. Zerfallszeit (Minuten)
Die Zerfallszeit wurde unter Anwendung des in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. (überarbeitet 1995) beschriebenen Verfahrens mit Leitungswasser (pH-Wert ungefähr 7) als Flüssigkeit gemessen. Mit diesem Verfahren erhält man die Zeit, nach der sechs mit der jeweiligen Beispielformulierung hergestellte Tabletten alle zerfallen waren.
C. Beispieltabletten und deren Eigenschaften

% sind Gew.-%
Ibuprofen ist racemisches Ibuprofen

Beispiele 1–3
Beispiele 4–6
Beispiele 7–9
Beispiele 10 und 11
Der Tablettenkern von Beispiel 10 wurde mit den folgenden Überzügen beschichtet (% sind vom Kerngewicht):
Erster Überzug: Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (6Cps) (1,016%), Talkum (0,204%), Opaspray^® White M-I-7111B (0,336%).
Äußerer Überzug: Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (5-0Cps) (0,437%), Polyethylenglykol 6000 (0,049%), Calciumstearat (0,002%).
Die Zerfallszeit für die beschichtete Tablette von Beispiel 10 betrug 5,5 Minuten.
Beispiele 12–14
Auf die Tablettenkerne von Beispielen 12–14 wurden die gleichen Überzüge aufgetragen wie in Beispiel 10 beschrieben. Die Zerfallszeiten betrugen 5,1 min, 5,5 min und 7,5 min für die Beispiele 12, 13 bzw. 14.
Beispiele 15–17
Beispiele 18–20
Beispiele 21–23
Die Beispiele können auch auf ähnliche Weise wie Beispiele 1–22 oben hergestellt werden und enthalten das Natriumsalz von racemischem Ibuprofen in einer Menge von 64 mg, 128 mg, 192 mg, 384 mg, 512 mg, wobei die gleichen Anteile an Inhaltsstoffen wie in den Beispielen 1–22 verwendet werden.
Beispiele 24–26

Die Tabletten können auch auf ähnliche Weise wie Beispiele 24–26 oben hergestellt werden und enthalten das Ibuprofen-dl-Lysinsalz in einer Menge von 171,0 mg, 256,5 mg und 513,0 mg, wobei die gleichen Anteile an Inhaltsstoffen wie in den Beispielen 24–26 verwendet werden. Vergleichsbeispiele A. Tabletten mit 256 mg racemischem Ibuprofennatriumsalz (entspricht 200 mg Ibuprofen) Vergleichsformulierung A (ohne (Hydrogen)carbonatkomponente)

Bestandteil	Gew.-%
Ibuprofennatriumsalz-dihydrat	53,9%
Mikrokristalline Cellulose (PH102)	37,2%
Croscarmellose-Natrium	7,6%
Kolloidales Siliciumdioxid	0,3%
Stearinsäure	0,5%
Magnesiumstearat	0,5%

B. Tabletten mit 342,0 mg racemischem Ibuprofenlysinsalz (entspricht 200 mg Ibuprofen) Vergleichsformulierung B (ohne (Hydrogen)carbonatkomponente)

Bestandteil	Gew.-%
Ibuprofen(dl-Lysinsalz)	69,9%
Mikrokristalline Cellulose (PH102)	23,4%
Croscarmellose-Natrium	5,3%
Kolloidales Siliciumdioxid	0,4%
Stearinsäure	1,0%

Bei den Abbildungen zeigt 1 einen Vergleich der Zerfallszeiten von:

(a) einer das Natriumsalz von Ibuprofen enthaltenden komprimierten Dosierungsform der vorliegenden Erfindung (Beispiel 22) mit Vergleichsbeispiel A (ohne (Hydrogen)carbonatkomponente); und
(b) einer das Lysinsalz von Ibuprofen enthaltenden komprimierten Dosierungsform der vorliegenden Erfindung (Beispiel 24) mit Vergleichsbeispiel B (ohne (Hydrogen)carbonatkomponente).

Die Zerfallszeiten sind als Funktion des Kompaktierdrucks gezeigt.
2 zeigt einen Vergleich der Zerfallseigenschaften der Tabletten mit den folgenden Komponenten ohne Natriumcarbonat (Vergleichsformulierung A) und verschiedenen Mengen an in diesem Beispiel zusätzlich zugefügtem Natriumcarbonat (wie unten gezeigt). Die Zerfallszeiten sind als Funktion des Kompaktierdrucks gezeigt.
Aus den 1 und 2 ist ersichtlich, daß bei Standard-Betriebskompaktierdrücken im Bereich von 100-140 MPa die Zerfallszeit der Tablette ohne Natriumcarbonat steil ansteigt, was eine steilen Anstieg der Zerfallszeit bei einer nur geringen Erhöhung des Kompaktierdrucks widerspiegelt. Bei Tabletten, die Natriumcarbonat enthalten, ist der Gradient Zerfallszeit gegen Kompaktierkraft unerwarteterweise sehr viel flacher, was zu den hier beschriebenen Vorteilen bei der Verarbeitung führt. Aus 2 ist ersichtlich, daß die Zerfallszeiten bei 100 MPa für Tabletten, die Natriumcarbonat enthalten, unter 300 Sekunden liegen, während, wenn diese Komponente fehlt, die Zerfallszeit über 420 Sekunden liegt.

Claims

Feste, nicht aufbrausende, komprimierte Dosierungsform enthaltend ein racemisches Ibuprofen-Medikament und ein Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, wobei das Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein festes Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat einschließt, das in einer Menge von 3-20 Gew.-% der Dosierungsform vorliegt, wobei sich das feste Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einer homogenen Mischung mit dem Ibuprofen-Medikament befindet und die komprimierbare Füllkomponente mit der Sprengkomponente kombiniert ist, so daß die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V. 5.1.1. beschriebene Verfahren) hat, mit der Maßgabe, daß das Ibuprofen-Medikament nicht ein Calciumsalz von Ibuprofen in Kombination mit einem Alkalimetallsalz von Ibuprofen enthält.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Ibuprofen-Medikament in Form eines Salzes von racemischem Ibuprofen vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei es sich bei dem Ibuprofen-Medikament um das Natriumsalz von racemischem Ibuprofen handelt.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend 10–50 Gew.-% der Dosierungsform an der komprimierbaren Füllkomponente, bis zu 15 Gew.-% der Dosierungsform an einer davon verschiedenen Sprengkomponente, ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumstärkeglycolat, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Algensäure, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilikat und Croscarmellose-Natrium, und 0–10 Gew.-% der Dosierungsform an einer inerten Verdünnungskomponente.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend 5–15 Gew.-% der Dosierungsform an einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat um Natriumcarbonat bzw. Natriumhydrogencarbonat handelt.
Dosierungsform nach Anspruch 6, enthaltend Natriumcarbonat bzw. -hydrogencarbonat in einem Gewichtsverhältnis zum Ibuprofen-Medikament von 1:2 bis 1:10.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die komprimierbare Füllkomponente eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthält: mikrokristalline Cellulose, Lactose und Mannit.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Sprengkomponente eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthält: Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglycolat.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer komprimierten Tablette.
Verwendung einer nicht aufbrausenden, komprimierten, festen Dosierungsform, enthaltend 35 Gew.-% oder mehr eines Natriumsalzes von racemischem Ibuprofen zusammen mit einem Trägermaterial, umfassend eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente und einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat in einer Menge von 3–20 Gew.-% der Dosierungsform, wobei die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und eine Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V.5.1.1. beschriebene Verfahren) hat, mit der Maßgabe, daß die Dosierungsform kein Calciumsalz von Ibuprofen enthält, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen und/oder Fieber.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Trägermaterial für das direkte Verpressen mit dem Ibuprofen-Medikament zu einer Tablette geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die feste Dosierungsform das Natriumsalz von Ibuprofen zusammen mit einem Trägermaterial, umfassend mikrokristalline Cellulose und Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat, enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das Trägermaterial 45–60 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2–10 Gew.-% Croscarmellose-Natrium und 2–20 Gew.-% Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Dosierungsform eine Druckfestigkeit im Bereich von 78,4-117,6 N (8–12 Kp) bei einer Kompressionskraft im Bereich von 100–140 MPa aufweist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 15, wobei die feste Dosierungsform eine Zerfallszeit im Bereich von 1–5 Minuten aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 11, 15 und 16, wobei die Dosierungsform in Form einer direkt komprimierten Tablette vorliegt, die 40–85 Gew.-% des Natriumsalzes von Ibuprofen und 5–15 Gew.-% Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat enthält.
Verfahren zur Herstellung einer nicht aufbrausenden, festen Dosierungsform, enthaltend ein racemisches Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trägermaterial, das eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente und 3-20 Gew.-% der Dosierungsform an einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat umfaßt, mit dem Ibuprofen-Medikament unter Bildung einer homogenen festen Mischung unter wesentlichen trockenen Bedingungen, gegebenenfalls mit anderen Tablettierhilfsstoffen, kombiniert und die Mischung zu einer oder mehreren festen Dosierungsformen mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5–15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen durch das in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V.5.1.1. beschriebene Verfahren) komprimiert.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem Ibuprofen-Medikament um ein Salz von racemischem Ibuprofen handelt.
Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, wobei das Trägermaterial eine inerte Verdünnungskomponente umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei man die Dosierungsform herstellt, indem man eine Pulvermischung der Bestandteile direkt, ohne Vorgranulierungsstufe, komprimiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das Verhältnis an Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat zu komprimierbarer Füllkomponente im Bereich von 2:1 bis 1:10 Gew.-Teilen liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei das Verhältnis von Ibuprofen-Medikament zum Trägermaterial im Bereich von 2:1 bis 1:2 Gew.-Teilen liegt und das Trägermaterial 5–20 Gew.-% Natriumcarbonat bzw. -hydrogencarbonat enthält.
Feste Formulierung, die eine Schicht aufweist, die eine Zusammensetzung enthält, die ein racemisches Ibuprofen-Medikament zusammen mit einem Trägermaterial enthält, wobei das racemische Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 35 Gew.-% oder mehr der Zusammensetzung vorhanden ist und das Trägermaterial eine komprimierbare Füllkomponente in Kombination mit einer Sprengkomponente umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein festes Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat enthält, das in einer Menge von 3–20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei das feste Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat sich in einer homogenen Mischung mit dem Ibuprofen-Medikament befindet und die komprimierbare Füllkomponente mit der Sprengkomponente kombiniert ist, so daß die Zusammensetzung unter Bereitstellung einer Schicht mit einer Druckfestigkeit im Bereich von 63,7–147 N (6,5-15 Kp) und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten (gemessen nach dem in der europäischen Pharmakopöe 1986, Ref. V.5.1.1. beschriebene Verfahren) komprimiert werden kann.