KR19990087084A - 이부프로펜 투여형 - Google Patents

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KR19990087084A
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이안 애슐리 프라이스
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하우틴 아이 에이
더 부츠 캄파니 피엘씨
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Abstract

본 발명은 담체 물질이 또한 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 투여형의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하가 되도록 하는 양으로 포함함을 특징으로 하는, 이부프로펜 약제 및 붕괴성 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질을 포함하며, 이부프로펜 약제가 투여형의 35중량% 이상으로 존재하는 고체 비발포성 압축 투여형에 관한 것이다. 이렇게 신속히 붕괴하는 조성물은 특히 통증 및 열의 치료에 효과적하다.

Description

이부프로펜 투여형
본 발명은 경구 투여를 위한 비발포성 압축 고체 투여형, 이의 제조 방법 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산인 이부프로펜은 진통성, 항염증성 및 항발열성을 지닌 잘 알려진 약제이다. 이는 통상적으로 라세미 이부프로펜(동량의 S(+)-이부프로펜 및 R(-)-이부프로펜 엔안티오머)의 형태로 유통된다. 또한 엔안티오머, 특히 라세미 이부프로펜의 활성형으로 확인된 S(+)-이부프로펜의 정제형의 형태일 수도 있다. 또한 이부프로펜은 염의 형태, 예를 들어 이부프로펜의 나트륨염으로 사용가능하다. 이부프로펜은 영국[예: 브루펜(Brufen)(RTM)]에서 처방 하에, 주로 류마티스성 관절염, 강직성척추염, 골관절염, 수술 후 통증, 분만 후 통증 및 연조직 손상을 포함하는 통증 및 항염증성 질환을 통상적으로 일일 3200㎎ 이하의 투여량으로 치료하는데 사용가능하다. 또한 이부프로펜은 영국에서 비처방 약제[예: 누로펜(Nurofen)(RTM)]로, 주로 통증 및, 두통, 편두통, 류마티스성 통증, 근육통, 등통, 신경통, 월경불순, 치통 및 감기를 포함하는 열병 및 유행성감기 증상을 통상적으로 일일 1200㎎ 이하의 투여량으로 치료하는데 사용가능하다. 이부프로펜 또는 이의 유도체의 투여 단위는 통상적으로 라세미 이부프로펜 200㎎, 400㎎, 600㎎ 또는 800㎎에 상등한다.
상기 질환과 관련된 주된 문제는 이부프로펜의 작용 개시를, 특히 통증 치료시 개선시키고자 하는 것이다. 제제의 신속한 붕괴는 약제를 체내에 신속히 방출시켜, 표준 투여형과 비교되는 치료학적 작용을 보다 신속하게 개시하는 것으로 여겨진다. 따라서, 위장관에서 신속히 붕괴하도록 적용된 경구 투여를 위한 고체 투여형을 제조하는 것이 요구된다. 또한 투여형을 추가로 정제하기 전에 입상화 및 건조 단계를 갖춘 표준 정제기로 압축시켜 제조하는 것이 바람직하다. 그러나, 이부프로펜 약제를 함유하는 고체 투여형을 신속히 붕괴시킴과 관련된 다수의 조제상의 문제가 존재한다. 한가지 문제는, 치료학적 투여량을 수득하기 위해서 고체 조성물은 통상적으로 투여형의 상당 부분, 즉 35중량% 이상을 형성하게 되는 고투여량의 약제, 예를 들어 이부프로펜 200 내지 800㎎을 함유한다는 것이다. 따라서, 이부프로펜 약제를, 정제를 투여형으로 조제하는데 유용한 부형제 및 신속한 붕괴가 확실한 부형제와 함께 포함할 뿐만 아니라, 환자가 섭취하기에 너무 크지 않고 표준 제조법에 따라 제조될 수 있는 문제점이 존재한다. 또한, 고체 투여형은, 예를 들어 천공 회전 드럼에서의 막 코팅 및 포장 등의 단계 도중에 직면하게 되는 바와 같은 제조 공정의 경직성을 견딜 만큼 충분히 견고해야 하나, 약제를 제제로부터 신속히 방출시키기에 적합한 붕괴성을 가져야 한다. 기타 바람직한 특성은 요구되는 성분 혼합물을 포함하는 조성물이 정제기의 펀치에 부착되지 않으면서 압축가능하다는 것이다.
종전에, 경도성을 개선시키기 위한 정제 압축 압력에서의 미세한 증가는 수득되는 정제의 붕괴 시간이 현저히 증가하게끔 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 성분 압축시, 표준 정제기 압축 압력을 사용하여 적합한 정제 붕괴 시간에 도달하고 충분히 견고한, 적정 크기의 정제를 유지하는 것은 어렵다.
독일 특허 출원 제3922441A호에는 이부프로펜 조성물의 정제도를 개선시키고자 하고 이는 이부프로펜을 총체적으로나 부분적으로 이의 칼슘염으로 전환시키고 정제시키기 위해 상기물을 사용함으로써 수득될 수 있다고 기술되어 있다. 조성물은 또한 이부프로펜, S(+)-이부프로펜 또는 이의 암모늄, 나트륨 또는 칼륨염을 함유할 수 있다고 기술되어 있다. 칼슘염 및 임의의 기타 이부프로펜 활성물을 개별적으로 제조된 화합물과 같은 정제에 혼입할 수 있거나 염을 동일 반응계내에서 정제 제조 방법 도중에 이부프로펜(산성 약제)과 하나 이상의 CaO, Ca(OH)2, CaCO3, NaOH, KOH, NH4OH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, (NH4)2CO3, NH4HCO3를 (동량의 이부프로펜을 25% 내지 110%의 양으로) 포함하는 반응물의 용액 또는 현탁액간의 반응을 통해 형성할 수 있다. 이어서 수득된 혼합물을 입상화하고, 필요할 경우 건조시킨 다음, 기타 부형제의 추가 혼입후에 정제화시킨다. 명세서에는 칼슘염, 암모늄 및 알칼리 염과 사용된 기타 염의 분획에 의해 칼슘염-함유 조성물의 용해도가 개선되어 생체이용률이 조절되나, 상기물은 또한 흡습성 및 부착성을 증가시킨다고 기술되어 있다. 최적의 정제화에 대한 두가지의 바람직하지 못한 특성이 존재한다. 상기 기술은 붕괴 시간을 개선시키고자 하지 않는다.
본 발명자들은 현재 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 압축을 위한 조성물에 혼입시킴으로써, 이부프로펜 약제를 함유하는 허용되는 크기의 고체 투여형을 신속한 붕괴 시간 및 만족스러운 경도를 갖도록 제조할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 본 발명은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 첨가하여 압축성 충전제를 효과적인 경도 및 붕괴성을 갖는 고체 투여형을 야기하는 붕괴 성분과 배합하여 함유하는 조성물의 압축률을 강화시킨다는 발견을 기반으로 한다. 독일 특허 출원 제3922441A호의 칼슘염을 추가로 동일 반응계내에서 정제 형성중에 액체 존재시 형성되는, 이부프로펜 나트륨 또는 칼륨염과 함께 함유하는 조성물에 관한 기술은 본 발명의 범주를 벗어난다.
따라서, 본 발명은 담체 물질이 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 투여형의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하가 될 정도의 양으로 포함함을 특징으로 하되, 이부프로펜 약제가 이부프로펜의 칼슘염을 이부프로펜의 알칼리 금속염과 배합하여 포함하지 않는, 이부프로펜 약제 및 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질을 포함하는 고체 비발포성 압축 투여형을 제공하는데, 여기서 이부프로펜 약제는 투여형의 35중량% 이상으로 존재한다.
"이부프로펜 약제"라는 용어는 이부프로펜, 이의 S(+) 및 R(-)-엔안티오머 및 이의 혼합물, 염, 수화물 및 기타의 유도체를 포함한다.
파열 강도는 압축 투여형의 경도 측정이다. 이는 정제를 파단시키는데 요구되는 압력을 나타낸다. 고체 투여형의 파열 강도는 상기 목적으로 적용되는 기기로, 즉 두 개의 쇼(jaw) 사이에 투여형을 스퀴징(squeezing)시키고 정제를 직경으로 파단시키는데 요구된 압력을 측정함으로써 측정될 수 있다. 적합한 파열 강도 시험기는 몬산토(Monsanto), 에베카(Erweka) 및 슈클레우니게르(Schleuniger)(수동 또는 자동)로부터 사용가능하다. 붕괴 시간은 정제를 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1986 Ref V.5.1.1(최신 1995)]에 정의된 시험하에 수성 매질에 붕괴시키는데 걸리는 시간을 나타낸다.
알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염은 통상적으로 압축성 물질로 사용된다. 조성물내 압축성 충전제 성분의 분획을 실제로 비압축성인 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 일부로 대체하여 양호한 파열 강도성 및 양호한 붕괴성을 갖는 고체 투여형을 수득할 수 있는 것으로 기대되지 않았다. 또한 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 시트르산 나트륨 및 염화나트륨과 같은 기타 용해성 물질은 만족스러운 압축률, 파열 강도 및 붕괴성, 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 본 발명에 따른 투여형으로 사용함으로써 수득되는 바와 같이 허용되는 크기의 배합을 지닌 정제를 수득할 수 없다는 것을 밝혀냈다.
알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염은, 예를 들어 발포성 커플내 산 성분과 반응시키거나[참조 문헌: WO 제94/10994호], 예를 들어 저장중 발포 작용의 개시를 방지하기 위해 발포정 용도로 종전에 제시된 용해성 물질이다. 발포정은 산과 염기의 작용에 의해, 특히 이산화탄소를 생성하는 물의 존재시 붕괴된다. 연하되도록 조정되고 발포 반응이 요구되지 않는, 본 발명에 따른 비발포성 투여형의 붕괴 시스템은 발포 시스템의 경우와는 상이하다. 본 투여형은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염이 발포 반응시 반응할 수 있는 어떠한 산성 용해 성분도 함유하지 않는다.
또한 탄산수소나트륨은 제산제 용도로 알려져 있고 종전에 이부프로펜과 이의 제산제 특성을 대한 정제물로 배합되었다[참조 문헌: 일본 특허 출원 제63198620A호]. 그러나, 상기 문헌은 이부프로펜 및 탄산수소나트륨의, 붕괴 성분 또는 본 발명의 특징인 파열 강도 및 붕괴성을 지닌 고체 투여형의 제제와 배합된 압축성 충전제 성분을 지닌 정제로의 혼입에 관한 기술을 포함하지 않는다.
또한 탄산수소나트륨은 이부프로펜(33 내지 46% w/w), L-아르기닌(34 내지 51%) 및 탄산수소나트륨(9 내지 29%)을 포함하는 허용되는 식미 음료를 형성하는 수용성 조성물로의 용도로 제시된다[참조 문헌: US 제4834966호]. 그러나, 상기 기술은 본 발명의 파열 강도 및 붕괴성을 제공하기에 유용한 기타의 배합 성분을 기술하지 않는다.
문헌[참조: US 제4873231호]은 염을 1 내지 5 초과㏖ 중탄산염 또는 탄산염과 배합함으로써 이부프로펜의 독성을 감소시킴에 관한 것이다. 실시예 13에는 나트륨 이부프로펜을 1가 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 지닌 정제로 압축하여 투여량 200 내지 400㎎의 이부프로펜을 제공한다고 기술되어 있다. 제제에 대한 더 이상의 상술은 제시되지 않으므로 본 발명의 특징인 파열 강도 및 붕괴성을 지닌 고체 투여형의 제조에 관한 가능한 기술은 제공하지 않는다.
문헌[참조: 유럽 특허 출원 제418043A호]에는 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산일수소 및 알칼리 금속 삼염기성 시트레이트로부터 선택된 화합물을 사용하여 용액내 수용성 이부프로펜염의 맛을 차단할 수 있음에도 불구하고, 알칼리 금속 탄산염을 포함하는 기타의 물질은 수득되는 수용액이 경구 투여에 적합하지 않은 고도의 pH를 지님으로 인해 테이스트-마스킹(taste-masking) 가능량으로 사용할 수 없다고 기술되어 있다. 본원에서 사용되는 조성물은 통상적으로 단위 투여량 샤셋(sachet)에 적절히 함유된 유리-방류 분말의 형태일 수 있다. 그러나, 또한 조성물은 물 외에 정제의 분산을 돕기 위한 발포성 커플을 소량 포함할 수 있는, 물에 용해시키기에 적합한 수용성 정제와 같은 기타 형태일 수도 있다고 기술되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른 파열 강도 및 붕괴성을 특징으로 하는 비발포성 고체 투여형에 관한 기술은 없다.
본 발명은 모든 이부프로펜 약제에 통상적인 담체 물질을 사용하는 고체 투여형으로 조제되는 이부프로펜 약제는 무엇이든 허용한다. 융점, 결정형, 입도, 수득 압력 등과 같은, 상이한 이부프로펜 약제의 상이한 특성으로 인해, 이부프로펜의 모든 형태가 고체 투여형으로 압축되도록 허용하는 통상적인 담체 물질을 발견하기란 어렵다. 따라서, 종전의 해당 기술 명세는 특히 이부프로펜 투여형에 요구되는 제제 특성 및/또는 고체 투여형으로의 압축에 관한 것으로, 다수의 경우에 있어서 명세는 특히 이부프로펜 또는 이부프로펜염에 관련된다. 예를 들어, 유럽 특허 출원 제298666A호, WO 제90/08542호, WO 제89/02266호 및 US 특허 제4609675호는 모두 활성 성분으로 이부프로펜을 함유하는 직접 압축가능한 제제에 관한 것이나, 이들의 기술은 염으로 확장시키는 것은 아니다. 따라서, 본 발명에 따른 투여형이 이부프로펜 및 이의 염, 특히 나트륨염과 같은 염을 포함할 수 있다는 점이 특히 유용하나, 여기서 투여형으로의 압축은 특히 어렵다.
알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 이부프로펜 약제와 배합하여 압축성 충전제의 압축률을 강화시킨다. 따라서, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 용도는 통상적으로 만족스러운 압축률을 수득하기 위한 조성물로 요구될 수 있는 압축성 충전제 성분의 양에서의 감소를 허용한다. 이는 이부프로펜 약제를 통상적으로 다량으로 투여하므로 유용하다. 따라서 배합 부형제의 양을 감소시키는 것은 이것이 허용되는 크기의 투여형이 제조되도록 허용하므로 유용하다. 본 발명에 따라서, 사용가능한 압축성 충전제 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 총량은, 만족스러운 경도 및 붕괴성을 지닌 투여형을 수득하기 위해 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 부재시 요구될 수 있는 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분량 이하이다.
본 발명에 따른 고체 투여형은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 환자에게 직접 투여되도록 적용된다. 상기물은 투여전에 물에 용해되거나 분산되도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 압축 투여형은 고체 투여형을 제조하기 위한 성분의 혼합물을 포함하는 조성물의 압축 후에 더 이상의 공정을 필요로 하지 않는다.
이부프로펜 분자는 두가지의 엔안티오머형으로 존재하고 본원에 사용된 바와 같이 이부프로펜 약제란 용어는 각각의 엔안티오머, 특히 S(+)-이부프로펜 및 본원에서 라세미 이부프로펜으로 언급되는 1:1 혼합물을 포함하는 어떠한 비의 이의 혼합물을 포함하고자 한다. 이부프로펜 약제는 또한 이부프로펜의 염 또는 기타의 이부프로펜 유도체 또는 이의 엔안티오머의 형태로 존재할 수 있다. 필요할 경우, 이부프로펜 약제는 라세미 이부프로펜 및 S(+)-이부프로펜과 같은 하나 이상의 이부프로펜 활성 성분을 배합하여 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 이부프로펜 약제가 이부프로펜 단일 활성 성분을 포함하는 것을 바람직하게 여긴다. 이부프로펜 약제는 또한 상이한 정도의 수화로 존재할 수 있다. 본 발명은 무수 및 수화된 형태, 예를 들어 일수화물 또는 이수화물로 적용된다. 가장 안정한 무수 또는 수화된 형태가 통상적으로 사용가능하다. 바람직하게는, 이부프로펜 약제는 라세미 염 또는 S(+)-이부프로펜의 형태이다. 대표적인 예로 알칼리 금속염, 예를 들어 이부프로펜의 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 이부프로펜의 칼슘 또는 마그네슘염; 금속염, 예를 들어 이부프로펜의 알루미늄염; 아미노산염, 예를 들어 이부프로펜의 리신 또는 아르기닌염; 또는 아민염, 예를 들어 이부프로펜의 메글루민을 들 수 있다. 바람직하게는 이부프로펜 약제는 알칼리 금속염, 아미노산염 및 아민염으로부터 선택된 단일염이다. 본 발명에 따라 이부프로펜의 가용성염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염을 사용하는 것이, 이들이 거의 비압축성이므로 효과적이다. 예를 들어, 나트륨염은 박편의, 부드럽고 끈끈한 물질이다. 이는 압축이 특히 어려우므로 그 자체를 투여형으로의 조제에 사용되지 않는다. 또한 기타 부형제와의 정제로의 압축 이전에 나트륨염을 예비입상화하기는 어렵다. 따라서 만족스러운 정제를 형성하기 위해, 통상적으로 입상화와 같은 초기 처리 단계를 요구한다. 그러나, 나트륨염의 상기 전처리는 본 발명에 따라 요구되지 않는다. 따라서 원료를 제조하는 벌크 제조 공정으로부터 수득된 나트륨 이부프로펜을 사용하는 것이 또한 효과적이다. 또한 상기 가용성 이부프로펜염은 수성 매질에 더 용해가능한 바와 같이, 흡수가 개선된 제제로부터의 방출되어, 이부프로펜의 사실상 불용성인 형태에 비교시 작용의 개시를 향상시키는 장점이 있다. 이부프로펜의 나트륨염이 특히 바람직하며, 구체적으로는 라세미 이부프로펜의 나트륨염이다. 라세미 이부프로펜의 나트륨염의 이수화물이 특히 안정한 수화된 형태인 것으로 밝혀져서, 본 발명자들은 본 발명에 따른 압축 투여형으로 나트륨염 이수화물을 사용하는 것을 바람직하게 여긴다.
이부프로펜 약제의 입도는 제조 공정을 촉진시키기 위한 것과 같이, 예를 들어 제조 공정중의 유출을 허용하여 압축 공정을 보조하는 것일 수 있다. 따라서, 바람직하게는 입도의 중앙값은 25 내지 600㎛, 바람직하게는 50 내지 300㎛, 가장 바람직하게는 150 내지 250㎛이다.
통상적으로 고체 투여형의 크기를 감소시키기 위해 가능한한 투여형내 이부프로펜 약제의 고도의 분획을 요구한다. 대표적인 투여형은 통상적으로 제제의 이부프로펜 35 내지 90중량%, 바람직하게는 45 내지 55중량%를 제공할 수 있을 정도의 이부프로펜 약제이다. 단위 투여량은 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎ 및 800㎎ 정도의 이부프로펜 약제를 포함할 수 있다. 염 또는 기타의 유도체를 사용할 경우, 통상적으로 정밀한 단위 투여량을 선택하여 상기 제시된 동량의 이부프로펜 투여량을 수득하는데, 예를 들어 나트륨염 이수화물 256㎎ 또는 dl 리신 342㎎은 이부프로펜 200㎎의 동일한 투여량을 제공한다.
알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 상기 사용된 파열 강도 및 붕괴성을 지닌 고체 투여형을 보조한다. 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 적절하게는 고체형으로 투여형에 포함된다. 고체 투여형으로 압축하기 전의 입상화 단계를 위해, 용매, 예를 들어 물에 반드시 용해시킬 필요는 없다. 투여형의 파열 강도 및 붕괴성은 고체 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의, 이부프로펜 약제 및 붕괴 성분을 지닌 압축성 충전제와의 균질성 공혼합물에서의 존재로 인해 수득된다. 특히 이부프로펜 약제 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 입자를 촘촘하게 혼합시키는 것이 요구된다.
본 발명에 따라 사용되는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 적합하게 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 탄산(수소)칼륨을 단독으로 또는 함께 혼합하여 포함한다. 바람직하게는, 알칼리 금속은 나트륨을 포함하므로, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨이 바람직한 성분이다. 알칼리 금속 탄산염을 무수 또는 다양한 정도의 수화물, 예를 들어 일수화물 및 십수화물을 제공할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 무수형을 사용하는 것을 바람직하게 여긴다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 알칼리 탄산염은 따라서 무수 탄산나트륨이다.
알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 이부프로펜 약제 투여형의 조제를 보조하고 6.5 내지 15Kp 정도의 파열 강도 및 10분 이하의 붕괴 시간을 갖는 고체 투여형을 제공하기 위해 존재한다. 적합하게는, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 투여형의 3 내지 20중량%, 바람직하게는 4 내지 16중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 15중량% 및 가장 바람직하게는 투여형의 6 내지 10중량%의 양으로 존재한다. 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 바람직하게는 25 내지 600㎛, 보다 바람직하게는 50 내지 100㎛의 입도를 갖는다. 바람직한 투여형에서 이부프로펜 약제의 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨의 중량은 1:2 내지 1:10중량부이다. 본 발명의 특히 바람직한 양상에서 투여형은 이부프로펜의 40 내지 85% w/w 나트륨염 및 5 내지 15% w/w 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 직접 압축된 정제형이다.
담체 물질은 적절하게는 투여형의 65중량% 이하를 형성한다. 바람직한 투여형은 담체 물질 25 내지 65중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 60중량% 및 가장 바람직하게는 담체 물질의 45 내지 55중량%를 포함한다. 보다 바람직한 투여형에서 이부프로펜 약제의 담체 물질에 대한 비는 2:1 내지 1:2 중량부이고 담체 물질은 5 내지 20% w/w 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함한다.
담체 물질은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 함께, 이부프로펜 약제를 함유하는 조성물이 바람직하게는 직접 압축에 의해 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하인 고체 투여형으로 확실히 형성될 수 있을 정도로 충분한 양으로 사용되는 압축성 충전제 성분을 포함한다. 성분은 통상적으로 건조 분말 혼합물로부터 압축된다. 혼합물은, 예를 들어 습식 또는 건식 입상화에 의해 형성되고 추가적으로 이부프로펜 약제를 함유하는 예비입상화된 생성물을 함유할 수 있고, 생성된 건조 분말은 필요한 만큼 기타의 건조 분말 성분과 배합될 수 있고, 고체 투여형으로 압축될 수 있다. 통상적으로, 어떠한 예비입상화 단계에서든, 이부프로펜 약제는 입자로 존재할 수 있다. 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염은 압축시키기 전에, 윤활제와 같은 추가의 기타 부형제와 함께 형성된 입자에 첨가될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 액체(즉, 물)는 어떠한 추가 예비입상화 단계에서나 또는 압축 이전에 제제에 첨가되지 않는다. 또한 직접적인 압축성 제제은 보다 효율적인 정제 공정, 단지 성분을 혼합한 다음 이를 압축하여, 기타의 정제 공정에서 필요한 매개물 입상화 및 건조 단계를 위한 필요성을 완화시킴으로, 이는 효과적인 것으로 여겨질 수 있다.
압축성 충전제 성분은 투여형의 10 내지 50중량%, 바람직하게는 투여형의 20 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 27 내지 45중량%, 가장 바람직하게는 투여형의 30 내지 40중량%로 적절하게 존재한다. 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 압축성 충전제 성분에 대한 비는 바람직하게는 2:1 내지 1:10중량부이다.
압축성 충전제 성분의 예로 하나 이상의 셀룰로즈 유도체, 전분 및 이의 유도체(예를 들면, 예비젤라틴화된 전분), 가용성 당분(예를 들면, 락토즈, 수크로즈, 덱스트린), 염화나트륨, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨, 사이클로덱스트린 및 말토덱스트린을 들 수 있다. 바람직하게는 압축성 충전제 성분은 셀룰로즈 유도체를 포함한다. 적합한 셀룰로즈 유도체의 예로 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 들 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 바람직한 셀룰로즈 유도체는 미세결정성 셀룰로즈이다. 또한 바람직하게는, 셀룰로즈 유도체의 입도는 100㎛ 이상, 바람직하게는 100 내지 150㎛이다.
바람직한 투여형에 있어서, 셀룰로즈 유도체는 압축성 충전제 성분의 50 내지 100중량%, 보다 바람직하게는 70 내지 100중량% 및 가장 바람직하게는 압축성 충전제 성분의 90 내지 100중량%를 형성한다. 압축성 충전제 성분의 잔사는 상기물을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 기타 충전제에 의해 형성될 수 있다.
바람직한 압축성 충전제 성분은 하나 이상의 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈 및 만니톨을 포함한다. 압축성 충전제 성분이 셀룰로즈 유도체의 50 내지 100중량%를 포함하는, 본 발명의 바람직한 양상에 있어서 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 셀룰로즈 유도체에 대한 비는 2:1 내지 1:10 중량부, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:9 중량부 및 특히 1:3 내지 1:8 중량부로 적절하다. 또한 바람직한 양상에 있어서, 셀룰로즈 유도체 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 이부프로펜에 대한 배합 중량비는 1:10 내지 2:1 중량부, 보다 바람직하게는 1:4 내지 2:1 중량부, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:2 중량부이다.
압축성 충전제 성분은 붕괴 성분과 배합된다. 붕괴 성분의 예로 하나 이상의 밀전분, 옥수수전분, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로즈, 알긴산, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 들 수 있다. 바람직한 붕괴는 하나 이상의 크로스카르멜로즈 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 포함한다. 사용시, 이러한 붕괴제는 투여형의 15중량% 이하, 예를 들어 1 내지 10중량%, 바람직하게는 투여형의 5 내지 15중량%를 형성할 수 있다. 일부 압축성 충전제 성분은 붕괴성, 예를 들어 미세결정성 셀룰로즈 및/또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 가지며 이산(discrete) 붕괴 물질은, 압축성 충전제 성분이 붕괴 성분과 배합되는 것처럼 반드시 필요하지는 않다. 그러나, 본 발명자들은 압축성 충전제 성분 및 이산 성분을 조성물로 혼합시키는 붕괴 성분을 사용하는 것이 바람직하다고 여긴다.
특히 바람직한 투여형에 있어서, 담체 물질은 압축성 충전제 성분 8 내지 80중량%(보다 바람직하게는 50 내지 75중량%), 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 8 내지 40중량%(보다 바람직하게는 10 내지 20중량%), 붕괴제 10 내지 20중량%(보다 바람직하게는 12 내지 16중량%)를 포함한다. 특히 바람직하게는 담체 물질은 미세결정성 셀룰로즈 50 내지 75%, 크로스카르멜로즈 나트륨 12 내지 18% 및 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 8 내지 20%를 포함한다. 목적하는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 대 압축성 충전제 대 붕괴 성분의 비는 1 내지 9:1: 0.5 내지 2 중량부, 바람직하게는 2.5 내지 6:1:0.8 내지 1.4 중량부이다.
또한 압축 투여형은 당해 기술 분야의 숙련인에 의해 요구되는 하나 이상의 불활성 희석제(압축률이라는 특성으로 특징지어짐)를 형성할 수 있다. 불활성 희석제는 제제의 20중량%, 적합하게는 0 내지 10중량% 이하로 존재할 수 있다.
또한 고체 투여형은, 바람직하게는 제제의 4중량% 이하, 예를 들어 제제의 0.5 내지 2.0중량% 이하로 사용될 수 있는 활석 또는 콜로이드상 이산화규소와 같은 유동 보조제를 포함할 수 있다. 또한 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화된 식물성유, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 투여형으로 포함할 수 있다. 상기물을 투여형의 4중량% 이하, 예를 들어 투여형의 0.5 내지 2중량%로 사용할 수 있다. 활석과 같은 항접착제를 투여형의 4중량% 이하, 예를 들어 투여형의 0.5 내지 2중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 투여형은, 예를 들어 붕괴 시간에 최소 효과를 미치는 슈가 또는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 본 발명의 바람직한 고체 투여형, 즉 정제는 하나 이상의 코팅물내 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 용액 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 활석과 같은 가소제와 정제를 분무시키는 것과 같이 코팅된 막이다.
바람직한 투여형은 (a) 이부프로펜의 나트륨염 40 내지 60중량%(보다 바람직하게는 45 내지 55중량%); (b) 압축성 충전제, 예를 들어 미세결정성 셀룰로즈 20 내지 50중량%(보다 바람직하게는 30 내지 40중량%); (c) 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 4 내지 16중량%(보다 바람직하게는 5 내지 10중량%); (d) 붕괴제, 예를 들어 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 10중량% 이하(보다 바람직하게는 5 내지 10중량%); (e) 윤활제, 예를 들어 스테아르산 4중량% 이하(보다 바람직하게는 0.5 내지 2.0중량%); 및 (f) 유동 보조제, 예를 들어 콜로이드상 이산화규소 2중량% 이하(보다 바람직하게는 0.5 내지 1중량%)를 포함한다.
또한 바람직한 투여형에 있어서, 이부프로펜 약제의 담체 물질에 대한 비는 1:2 내지 2:1 중량부, 바람직하게는 2:3 내지 3:2 중량부이고, 셀룰로즈계 압축성 충전제 성분의 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염에 대한 비는 9:1 내지 1:1, 바람직하게는 5:1 내지 3:1 중량부이다.
본 발명에 따라 제조된 고체 투여형은 압축, 바람직하게는 직접 압축되어 6.5 내지 15Kp, 보다 바람직하게는 8 내지 12Kp의 파열 강도를 지닐 수 있다. 이를, 예를 들어 100 내지 140MPa의 압축력을 지닌 단일 펀치식 또는 회전식 정제기를 사용하여 수득할 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련인들은 제제에 사용된 상이한 부형제 및 이의 다양한 양으로 인해, 어떠한 압축 압력에 대해서 상이한 제제의 파열 강도 및 붕괴 시간은 상이하다고 여길 수 있다. 바람직한 투여형의 파열 강도는 6.5 내지 15Kp이고 상기 압축력 80MPa에서의 붕괴시간은 10분 이하이다. 보다 바람직한 제제의 파열 강도는 6.5 내지 15Kp이고 표준 정제기, 예를 들어 회전 정제기에 의한 것과 같이 100 내지 140MPa의 압축력에서 압축시 붕괴 시간은 10분 이하이다. 상기 압축 압력은 110MPa, 120MPa 및 130MPa를 포함한다. 특히 바람직한 투여형의 파열 강도는 6.5 내지 15Kp이고 100 내지 140MPa의 모든 압력에서 압축시 붕괴 시간은 10분 이하이다.
상기와 같이, 파열 강도가 적합한 투여형을 갖는 것이 필요하다. 이는 투여형이 이의 보존성을 보유하고 제조 공정, 포장 공정 및 포장된 제제의 운송중 분쇄 및/또는 파괴되지 않기 위해서 필요하다. 그러나, 또한 투여형이 시약을 제제로부터 신속히 방출시킬 수 없을 정도로 너무 견고하지 않도록 하는 것이 필요하다. 바람직한 투여형의 파열 강도는 1 내지 12Kp, 보다 바람직하게는 8 내지 12Kp이다. 바람직하게는 투여형의 파열 강도는 100 내지 140MPa의 압축력에서 8 내지 12Kp이다.
본 발명에 따라 형성된 정제의 붕괴 시간은 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1(최신 1995)(A. 정제 및 캡슐에 대한 붕괴 시험)]에 기술된 방법으로 측정된 바와 같이 10분 이하이다. 바람직한 붕괴 시간은 6분 이하(예를 들면, 1 내지 6분), 보다 바람직하게는 5분 이하(예를 들면, 1 내지 5분) 및 가장 바람직하게는 3분 이하(예를 들면, 1 내지 3분)이다.
본 발명에 따른 투여형은 수용성이거나 그렇지 않을 수 있다. 본 발명자들은 투여형의 수용성능은 결정적이지 않다는 것을 밝혀냈다. 본 발명에 따라 가장 유용한 것으로 밝혀진 물질의 일부는 불용성이다. 따라서, 하나 이상의 물질이 불용성일 경우, 투여형은 불수용성이고 이는 바람직한 투여형을 나타낸다.
본 발명에 따라 형성된 투여형은 압축에 의해 제조된다. 담체 물질은 이부프로펜 약제와 배합되어 고체 투여형으로 압축(바람직하게는 직접 압축)된다. 고체 투여형을 제조하는 최종 단계(예를 들면, 압축)는 초기 습식 입상화 또는 초기 건식 입상화와 같은 예비입상화 단계에 의해 수행될 수 있다. 습식 입상화 단계에 있어서, 이부프로펜 약제는 통상적으로 물 또는 탄화수소 용매와 같은 용매에서 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제로 예비입상화된 다음, 입자를 건조시킨다. 이어서 입상화된 물질을 필요할 경우 기타 부형제와 혼합하여 본 발명에 따른 고체 투여형으로 형성시킨다. 그러나 초기 예비입상화 단계에 있어서, 제조 공정중 어떤 단계에 용매(예를 들면, 물)를 가할 필요는 없으므로, 본 발명의 바람직한 양태에서 건조 단계는 불필요하다. 건식 예비입상화 단계에 있어서, 특정 성분은 롤러 압축 또는 슬러깅(slugging)에 의한 것과 같이 함께 혼합될 수 있고, 이어서 분말을 잔존하는 부형제와 혼합하여 고체 투여형으로 압축시킨다. 또한 투여형은 분말 성분을 용기에 체로 쳐서 성분 모두를 혼합하여 균질성 혼합물을 제조함으로써 형성될 수 있다. 이어서 혼합물을 직접 압축시켜 정제를 형성할 수 있다. 상기 공정은 본 발명의 추가 양상을 형성한다.
따라서, 투여형의 35중량% 이상으로 존재하는 이부프로펜 약제 및 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질을 포함하는 비발포성 고체 투여형의 제조 방법이 제공되는데, 이는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 혼입한 담체 물질을 이부프로펜 약제와 배합하여 실제적인 무수 조건하에 임의로는 기타 정제화 부형제를 사용하여 균질성 고체 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하인 하나 이상의 고체 투여형으로 압축시킴을 특징으로 한다.
보다 바람직한 공정에 있어서, 투여형은 성분의 분말 혼합물의 직접 압축에 의해 제조되고 어떠한 예비입상화 단계도 포함하지 않는다. 이러한 공정에 있어서, 이부프로펜 약제는 압축성 충전제 성분, 이산 붕괴 성분 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염으로 배합될 수 있다. 모든 분말 입자가 친밀한 공혼합물에 존재하므로 유동 보조제 및 윤활제와 같은 기타의 추가적인 담체 부형제를 또한 가하여 혼합할 수 있고, 최종적으로 혼합물을 본 발명에 따른 고체 투여형으로 직접 압축한다.
바람직한 공정에 있어서, 이부프로펜의 나트륨염을 미세결정성 셀룰로즈 및 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하는 투여형이 제공된다.
치료학적 용도에 있어서, 본 발명의 투여형은 경구로 투여되어, 치료학적 투여형을 고체 투여형, 바람직하게는 정제로 제공한다. 투여형은 슈가 또는 필름 코팅으로 코팅되는데, 이는 실질적으로 즉시 용해되어 투여형이 수성 매질과 접촉하게 된다. 또한 조성물은 기타 물질의 고체 핵으로 압축되어 신속히 방출되는 외부 코팅물과의 고체 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 압축된 조성물은 다중층 고체 투여형의 하나 이상의 층에 존재할 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 잔존하는 층 또는 핵은 용이하고, 빠르거나 느린 방출을 제공하는 표준 부형제를 포함할 수 있으며, 당해 기술 분야의 숙련인이 숙지하고 있다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Ed Gennaro 등].
따라서, 추가의 바람직한 양상에 있어서 본 발명은 또한 이부프로펜 약제를 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하며, 이부프로펜 약제가 조성물의 35중량% 이상으로 존재하는 조성물을 포함하는 층을 갖는 고체 조성물을 제공하는데, 담체 물질은 조성물의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하인 층을 제공하기 위해 압축가능한 정도의 양으로, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 투여형은 필요할 경우, 기타의 약리학적으로 허용되는 활성 성분(예를 들면, 코데인과 같은 중심적으로 작용하는 진통제) 및/또는 강화제를 포함한다. 따라서, 예를 들어 투여형은 기침, 감기 또는 유행성 감기 치료에 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들면 카페인 또는 기타의 크산틴 유도체, 및/또는 기타의 진통제, 및/또는 골근육 이와제, 및/또는 항히스타민, 및/또는 충혈제거제, 및/또는 기침 억제제 및/또는 거담제를 포함한다.
적합한 항히스타민으로 아크리바스틴, 아스테미졸, 아자타딘, 아제라스틴, 브로모디펜히드라민, 브롬페니라민, 카빈옥사민, 세티리진, 클로르페니라민, 시프로헵타딘, 덱스브로모페니라민, 덱스클로르페니라민, 디펜히드라민, 에바스틴, 케토티펜, 로독스아미드, 롤라티딘, 레보카바스틴, 메퀴타진, 옥사초미드, 페닌다민, 페닐톨록사민, 피릴라민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르펜아딘, 트리펠렌나민 또는 트리프로이이딘을 들 수 있다. 바람직하게는 비진통항히스타민을 사용한다. 적합한 기침 억제제로 카라미펜, 코데인 또는 덱스트로메토르판을 들 수 있다. 적합한 충혈제거제로 프세우도에페드린, 페닐프로파놀라민 및 페닐에프린을 들 수 있다. 적합한 거담제로 구알페네신, 칼륨 시트레이트, 칼륨 구아이아콜술포네이트, 칼륨 설페이트 및 테르핀 하이드레이트를 들 수 있다.
이부프로펜 및 이의 유도체는 주로 항염증성, 진통성 및 항발열성의 약제이나 또한 치근막골 손상, 소양증 및 알츠하이머병을 포함하는 기타의 치료학적 용도에 대해 제시된다. 따라서 본 발명의 투여형은 이부프로펜이 효과적이므로 루마티스성 관절염, 골관절염, 강직성척추염, 혈청반응음성 관절증, 관절주위 질병 및 연조직 손상을 포함해서, 모든 치료학적 용도의 치료에 사용하도록 지시된다. 또한 상기물을 수술후 통증, 분만후 통증, 치통, 월경불순, 두통, 편두통, 루마티스성통증, 근육통, 등통, 신경통 및/또는 근골격통 또는 호흡기 감염, 감기 또는 유행성 감기, 통풍 또는 아침의 뻐근함(morning stiffness)과 관련된 통증 또는 불쾌감 치료에 사용할 수 있다.
추가 양상에 있어서 본 발명은 이부프로펜 약제 35중량% 이상을 붕괴 성분 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하고, 투여형의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하이되, 이부프로펜 약제가 이부프로펜의 칼슘염을 이부프로펜의 알칼리 금속염과 배합하여 포함하지 않는 비발포성 압축 고체 투여형을 투여함을 포함하는, 신속히 개시된 진통 및/또는 항발열 반응의 수득 방법을 제공한다.
또한 추가의 바람직한 양상에 있어서, 본 발명은 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질에서의 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 용도를 제공하는데, 상기 담체 물질은 실질적인 무수 조건하에 투여형의 35중량% 이상으로 포함되는 이부프로펜 약제와 혼합된 다음, 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간은 10분 이하인 고체 비발포성 투여형으로 압축된다.
본 발명의 제제로부터의 압축 정제의 제조가 하기 실시예에 기술되어 있다. 실시예에서, 라세미 이부프로펜 및 라세미/S(+)-이부프로펜 나트륨염은 크놀 파마(Knoll Pharma)(영국, 노팅엄)로부터 구입할 수 있고; 미세결정성 셀룰로즈의 상품은 FMC 코포레이션(벨기에, 브루셀, 상품명 Ac-Di-Sol)으로부터 구입할 수 있고; 콜로이드상 이산화규소는 데구사(Degussa)(독일, 프랑크푸르트, 상품명 아에로실(Aerosil) 200)로부터 구입할 수 있고; 수소화된 식물성유는 칼스함(Karlshamn)(스웨덴, 상품명 스테로텍스(Sterotex))으로부터 구입할 수 있고; 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 2910(50CPs)은 콜로콘(Colorcon)(영국, 켄트)으로부터 구입할 수 있고; 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 2910(6CPs)는 신에츄(Shin-etsu)(일본)로부터 구입할 수 있고 오파스프레이(Opaspray)는 콜로콘(Colorcon)(영국, 켄트)으로부터 구입할 수 있고; 나트륨 전분 글리콜레이트는 에드워드 멘델(Edward Mendell)(영국, 레이게이트, 상품명 엑스플로탑(Explotab))로부터 구입할 수 있고; 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 포룸 케미칼즈(Forum Chemicals)(영국, 수레이, 상품명 프루브(Pruv))로부터 구입할 수 있고; 만니톨은 로퀘트 프레레즈(Roquette Freres)(프랑스, 레스트렘, 상품명 페아리톨(Pearlitol))로부터 구입할 수 있고, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈은 BASF(독일, 루드비그샤벤, 상품명 콜리돈(Kollidon) CL)로부터 구입할 수 있다.
A. 실시예에서의 정제 제조 방법
정제를 모든 성분을 스크리닝시키고 통상적인 혼합기를 사용하여 균질성 혼합물을 수득할 때까지 혼합하여 제조한다. 이어서 제제를 100 내지 140MPa의 압축력을 사용하는 단일 펀치 정제기(Manesty F)에 공급하여 압축시킨다. 일부 실시예(실시예 1 내지 9, 22)에서, 조성물을 특정 압축력, 예를 들어 100, 120, 140MPa에서 압축시킨다. 다른 실시예(실시예 10 내지 21, 23 내지 27)에서, 조성물을 사용되는 성분 및 수득된 정제에 요구되는 파열 강도 및 용해 시간을 고려하여 100 내지 140MPa의 적절한 압축력에서 압축시킨다.
B. 실시예에서 제조된 정제의 특성 측정
1.파열 강도(Kp)
파열 강도는 정제의 경도의 측정이다. 이를 정제가 슈클레우니게르(Schleuniger) 파열 강도 시험기의 자동화된 입구사이에서 파단시 직경의 파열 강도를 기록하여 측정한다. 각각의 실시예 제제로 제조된 5개의 정제의 파열 강도 범위를 수득하고 실시예 10 내지 27에 대한 평균 파열 강도를 또한 수득한다.
2.붕괴 시간(분)
붕괴 시간을 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1(최신 1995)]에 기술된, 액체로 천자수(pH 약 7)를 사용하는 붕괴 방법을 사용하여 측정한다. 상기 방법으로 각각의 실시예 제제로 제조된 6개의 정제가 모두 붕괴되는 시간을 측정한다.
C. 실시예 정제 및 이의 특성
%는 중량으로 제시된다.
이부프로펜은 지시가 없는한 라세미 이부프로펜이다.
실시예 1 내지 3
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 51.2% 53.1% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) - 13.3% 12.8%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 35.4% - -
락토즈 NF(건조 분무) - 14.9% 8.0%
무수 탄산나트륨 5.0% 10.4% 20.0%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.2% 7.5% 7.2_
콜로이드상 이산화규소 0.2% - -
스테아르산 0.5% 0.8% 0.8%
마그네슘 스테아레이트 0.5% - -
정제의 특성 실시예 1
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 10.4-10.7 10.7-11.5 10.3-11.2
붕괴 시간(분) 5.8 5.4 5.0
정제의 특성 실시예 2
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 8.8-9.2 7.2-10.8 9.3-11.0
붕괴 시간(분) 3.5 3.5 4.5
정제의 특성 실시예 3
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 8.5-9.5 9.3-10.4 11.1-11.7
붕괴 시간(분) 4.3 4.7 4.9
실시예 4 내지 6
성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 53.1% 53.1% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) 13.3% 13.3% 12.8%
락토즈 NF(건조 분무) 14.9% 14.9% 14.4%
무수 탄산나트륨 10.4% 10.4% 10.0%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.5% 7.5% 7.2%
스테아르산 - - 0.8%
마그네슘 스테아레이트 0.8% - -
수소화된 식물성유 - 0.8% -
활석 - - 3.6%
정제의 특성 실시예 4
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 6.6-7.2 8.3-10.2 8.8-10.1
붕괴 시간(분) 4.7 5.4 5.3
정제의 특성 실시예 5
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 6.6-6.9 8.5-9.1 9.0-10.7
붕괴 시간(분) 2.9 3.2 3.7
정제의 특성 실시예 6
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 8.1-8.6 9.7-10.5 10.7-11.6
붕괴 시간(분) 3.5 3.9 4.5
실시예 7 내지 9
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 51.2% 51.2% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) 27.2% - -
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) - 35.4% 29.6%
무수 탄산나트륨 10.0% 5.0% 10.0%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.2% 7.2% 7.2%
콜로이드상 이산화규소 - 0.2% 1.0%
스테아르산 1.0% 1.0% 0.5%
마그네슘 스테아레이트 - - 0.5%
활석 3.4% - -
정제의 특성 실시예 7
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 7.0-7.4 8.1-9.1 7.9-10.4
붕괴 시간(분) 3 3.8 4.5
정제의 특성 실시예 8
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 8.4-9.1 10.1-10.6 12.2-12.7
붕괴 시간(분) 3.1 4.1 4.8
정제의 특성 실시예 9
압축력(MPa) 100 120 140
파열 강도 범위(Kp) 5.8-6.2 7.3-7.9 9.2-9.8
붕괴 시간(분) 2.2 3.3 4.7
실시예 10 및 11
성분 실시예 10 실시예 11
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 49.7% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) - 12.8%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 34.3% -
락토즈 - 8.0%
무수 탄산나트륨 7.8% -
탄산수소나트륨 BP - 20.0%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.0% 7.2%
콜로이드상 이산화규소 0.2% -
스테아르산 1.0% 0.8%
정제의 특성 실시예 10 실시예 11
압축력(MPa) 100-140 100-140
파열 강도 범위(Kp) 7.1-8.0 8.2-9.2
평균 파열 강도(Kp) 7.5 8.8
붕괴 시간(분) 4.3 6.0
실시예 10의 정제 핵을 하기 코팅물로 코팅한다(%는 핵 중량으로 주어진다):
1차 코팅: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 2910(6Cps)(1.016%), 활석(0.204%), 오파스프레이 백색 M-I-7111B(0.336%).
외부 코팅: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910(5-0Cps)(0.437%), 폴리에틸렌 글리콜 6000(0.049%), 칼슘 스테아레이트(0.002%).
실시예 10의 코팅된 정제의 붕괴 시간은 5.5분이다.
실시예 12 내지 14
성분 실시예 12 실시예 13 실시예 14
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 51.7% 49.7% 49.7%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 35.7% 34.3% 34.3%
무수 탄산나트륨 4.0% - 7.8%
탄산수소나트륨-BP - 7.8% -
크로스카르멜로즈 나트륨 7.3% 7.0% -
나트륨 전분 글리콜레이트 - - 7.0%
콜로이드상 이산화규소 0.3% 0.2% 0.2%
스테아르산 1.0% 1.0% 1.0%
정제의 특성 실시예 12 실시예 13 실시예 14
압축력(MPa) 100-140 100-140 100-140
파열 강도 범위(Kp) 7.7-9.1 8.7-9.6 5.7-7.1
평균 파열 강도(Kp) 8.7 9.1 6.0
붕괴 시간(분) 3.5 4.5 5.8
실시예 12 내지 14의 정제 핵은 실시예 10에서 기술한 바와 같이 적용된 동일한 코팅물을 갖는다. 붕괴 시간은 실시예 12, 13 및 14에 대해 각각 5.1분, 5.5분 및 7.5분이다.
실시예 15 내지 17
성분 실시예 15 실시예 16 실시예 17
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 51.7% 49.7% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 35.7% 34.3% 35.4%
무수 탄산수소나트륨 4.0% - 5.0%
탄산수소나트륨 - 7.8% -
크로스카르멜룰로즈 나트륨 - - 7.2%
나트륨 전분 글리콜레이트 7.3 7.0% -
콜로이드상 이산화규소 0.3% 0.2% 0.2%
스테아르산 1.0% 1.0% -
나트륨 스테아릴 푸마레이트 - - 1.0%
정제의 특성 실시예 15 실시예 16 실시예 17
압축력(MPa) 100-140 100-140 100-140
파열 강도 범위(Kp) 6.2-8.1 6.4-7.2 10.0-11.6
평균 파열 강도(Kp) 6.9 6.7 10.7
붕괴 시간(분) 5.5 4.9 4.8
실시예 18 내지 20
성분 실시예 18 실시예 19 실시예 20
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 256㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 50.7% 51.2% 51.2%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) - 12.8% 12.8%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 35.0% - -
락토즈 NF(건조 부무) - 14.4% 14.4%
무수 탄산나트륨 5.9% 10.0% 10.0%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.1% 7.2% 7.2%
콜로이드상 이산화규소 0.3% - -
스테아르산 1.0% - -
수소화된 식물성유 - 1.6% 1.0%
활석 - 2.8% 3.4%
정제의 특성 실시예 18 실시예 19 실시예 20
압축력(MPa) 100-140 100-140 100-140
파열 강도 범위(Kp) 8.5-9.4 10.0-10.8 9.1-10.3
평균 파열 강도(Kp) 8.9 10.4 9.7
붕괴 시간(분) 4.8 3.9 5.7
실시예 21 내지 23
성분 실시예 21 실시예 22 실시예 23
정제당 약제 함량(㎎) 256㎎ 256㎎ 200㎎
이부프로펜 나트륨염 이수화물 51.2% 49.7% -
*이부프로펜 - - 49.7%
미세결정성 셀룰로즈(PH 101) 12.8% - -
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) - 34.3% 34.3%
만니톨 300 14.4% - -
무수 탄산나트륨 10.0% 7.7% 7.8%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.2% 7.0% 7.0%
콜로이드상 이산화규소 - 0.3% 0.2%
스테아르산 1.0% 0.5% 1.0%
마그네슘 스테아레이트 - 0.5% -
활석 3.4%
*결정 크기 50㎛
정제의 특성 실시예 21
압축력(MPa) 100-140
파열 강도 범위(Kp) 8.9-9.7
평균 파열 강도(Kp) 9.4
붕괴 시간(분) 4.0
정제의 특성 실시예 22
압축력(KPa) 100 120 140
평균 파열 강도(Kp) 10.2 10.5 10.5
붕괴 시간(분) 4.8 5.5 6.0
정제의 특성 실시예 23
압축력(MPa) 100-140
파열 강도 범위(Kp) 6.6-7.0
평균 파열 강도(Kp) 6.8
붕괴 시간(분) 0.6
실시예를 또한 실시예 1 내지 22에서 제시된 바와 같이 동일한 분획의 성분을 사용하여 라세미 이부프로펜의 나트륨염 64㎎, 128㎎, 192㎎, 384㎎, 512㎎을 포함하는 상기 실시예 1 내지 22에 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 24 내지 26
성분 실시예 24 실시예 25 실시예 26
정제당 약제 함량(㎎) 342.0g 342.0g 342.0g
이부프로펜(㎗ 리신염) 68.4% 49.7% 49.7%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 20.35% - -
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 - 34.3% -
트리칼슘 포스페이트 - - 34.3%
무수 탄산나트륨 5.0% 7.8% 7.8%
크로스카르멜로즈 나트륨 5.0% - -
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 - 7.0% 7.0%
콜로이드상 이산화규소 0.25% 0.2% 0.2%
스테아르산 1.0% 1.0% 1.0%
정제의 특성 실시예 24
압축력(KPa) 100 120 140
평균 파열 강도(Kp) 6.0 7.0 8.0
붕괴 시간(분) 4.0 4.5 4.8
정제의 특성 실시예 25 실시예 26
압축력(MPa) 100-140 100-140
파열 강도 범위(Kp) 9.0-13.8 10.5-10.3
평균 파열 강도(Kp) 11.3 10.6
붕괴 시간(분) 8.0 7.5
정제를 또한 실시예 24 내지 26에서 제시된 바와 같이 동일한 분획의 성분을 사용하여 이부프로펜 ㎗ 리신염 171.0㎎, 256.5㎎ 및 513.0㎎을 함유하는 상기 실시예 24 내지 26에 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 27
성분 실시예 27
정제당 약제 함량(㎎) 256g
S(+)-이부프로펜 나트륨염 이수화물 49.7%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 34.3%
무수 탄산나트륨 7.8%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.0%
콜로이드상 이산화규소 0.2%
스테아르산 1.0%
정제의 특성 실시예 27
압축력(MPa) 100-140
파열 강도 범위(Kp) 7.3-8.7
평균 파열 강도(Kp) 7.9
붕괴 시간(분) 4.3
비교 실시예
A.라세미 이부프로펜 나트륨염 256㎎을 함유하는 정제
(이부프로펜 등가물 200㎎)
비교 제제 A
((중)탄산염 성분 없음)
성분 %(wt)
이부프로펜 나트륨염 이수화물 53.9%
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 37.2%
크로스카르멜로즈 나트륨 7.6%
콜로이드상 이산화규소 0.3%
스테아르산 0.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
B.라세미 이부프로펜 리신염 342.0㎎을 함유하는 정제
(이부프로펜 등가물 200㎎)
비교 제제 B
((중)탄산염 없음)
성분 %(wt)
이부프로펜 (㎗ 리신염) 69.9
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 23.4
크로스카르멜로즈 나트륨 5.3
콜로이드상 이산화규소 0.4
스테아르산 1.0
도면에 있어서,도 1은 (a) 이부프로펜의 나트륨염(실시예 22)을 비교 실시예 A[(중)탄산염 성분 없음)]와 함께 함유하는 본 발명의 압축 투여형; 및 (b) 이부프로펜의 리신염(실시예 24)을 비교 실시예 B[(중)탄산염 없음]와 함께 함유하는 본 발명의 압축 투여형의 붕괴 시간 비교를 나타낸다.
붕괴 시간은 압축 압력의 함수로서 제시된다.
실시예 2는 하기 성분을 탄산나트륨 없이(비교 제제 A) 갖고 실시예(하기에 제시된 바와 같음)에 추가적으로 포함된 탄산나트륨의 양이 다양한 정제의 붕괴성의 비교를 나타낸다.
성분 비교 제제 A wt(㎎) 실시예 28 wt(㎎)
이부프로펜 나트륨염 이수화물 256.00 256.00
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 176.75 176.75
무수 탄산나트륨 - 12.50
크로스카르멜로즈 나트륨 36.00 36.00
콜로이드상 이산화규소 1.25 1.25
스테아르산 2.50 2.50
마그네슘 스테아레이트 2.50 2.50
성분 실시예 29 wt(㎎) 실시예 30 wt(㎎) 실시예 31 wt(㎎)
이부프로펜 나트륨염 이수화물 256.00 256.00 256.00
미세결정성 셀룰로즈(PH 102) 176.75 176.75 176.75
무수 탄산나트륨 25.00 37.50 50.00
크로스카르멜로즈 나트륨 36.00 36.00 36.00
콜로이드상 이산화규소 1.25 1.25 1.25
스테아르산 2.50 2.50 2.50
마그네슘 스테아레이트 2.50 2.50 2.50
도 1 및 2로부터, 표준 작용 압축 압력 100 내지 140MPa에서, 탄산나트륨이 없는 정제의 붕괴 시간은 압축 압력에서의 약간의 증가에 대해 붕괴 시간에서의 급속한 증가를 나타내며 급격히 증가하는 것을 볼 수 있다. 탄산나트륨을 함유하는 정제에 대한 붕괴 시간 대 압축력 경도는 의외로 훨씬 더 작아서 본원에 기술된 바와 같이 공정상 효과적이다. 도 2에 있어서, 탄산나트륨을 함유하는 정제에 대한 100MPa에서의 붕괴 시간은 300초 이하인데 반해, 성분을 생략함으로써 420초 이상의 붕괴 시간을 수득하는 것을 볼 수 있다.

Claims (26)

  1. 담체 물질이 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 투여형의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하가 되도록 하는 양으로 포함함을 특징으로 하되, 이부프로펜 약제가 이부프로펜의 칼슘염을 이부프로펜의 알칼리 금속염과 배합하여 함유하지 않는, 이부프로펜 약제 및 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질을 포함하고, 이부프로펜 약제가 투여형의 35중량% 이상으로 존재하는 고체 비발포성 압축 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 이부프로펜 약제가 이부프로펜의 염의 형태인 투여형.
  3. 제2항에 있어서, 이부프로펜 약제가 라세미 이부프로펜의 나트륨염인 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 충전제 성분 및 이산 붕괴 성분을 포함하는 투여형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 5 내지 15% w/w 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염이 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 투여형.
  7. 제6항에 있어서, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 이부프로펜 약제에 대한 1:2 내지 1:10의 중량비로 포함하는 투여형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 압축성 충전제 성분이 하나 이상의 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈 및 만니톨을 포함하는 투여형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 붕괴제가 하나 이상의 크로스카르멜로즈 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 투여형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 압축 정제형인 투여형.
  11. 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하고, 실질적인 무수 조건하에 투여형의 35중량% 이상으로 포함되는 이부프로펜 약제와 혼합된 다음, 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 미만인 고체 비발포성 투여형으로 압축되는 담체 물질에서의 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 이부프로펜 약제가 나트륨염의 형태인 용도.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 담체 물질이 이부프로펜 약제와 함께 정제로의 직접 타정법에 대해 적용되는 용도.
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 투여형이 이부프로펜의 나트륨염을 미세결정성 셀룰로즈 및 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하는 용도.
  15. 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체 물질이 미세결정성 셀룰로즈 45 내지 60%, 크로스카르멜로즈 나트륨 2 내지 10% 및 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 2 내지 20%를 포함하는 용도.
  16. 이부프로펜 약제 35중량% 이상을 붕괴 성분 및 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하고, 투여형의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하이되, 이부프로펜 약제가 이부프로펜의 칼슘염을 이부프로펜의 알칼리 금속염과 배합하여 포함하지 않는 비발포성 압축 고체 투여형을 투여함을 포함하는, 신속히 개시된 진통 및/또는 항발열 반응의 수득 방법.
  17. 제16항에 있어서, 투여형의 파열 강도가 100 내지 140MPa의 압축력에서 8 내지 12Kp인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 고체 투여형의 붕괴 시간이 1 내지 5분인 방법.
  19. 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여형이 40 내지 85% w/w의 이부프로펜의 나트륨염 및 5 내지 15% w/w의 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 직접 압축 정제의 형태인 방법.
  20. 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 혼입한 담체 물질을 이부프로펜 약제와 배합하여 실질적인 무수 조건하에, 임의로는 기타의 정제화 부형제를 사용하여 균질성 고체 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하인 하나 이상의 고체 투여형으로 압축시킴을 특징으로 하는, 투여형의 35중량% 이상으로 존재하는 이부프로펜 약제 및 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질을 포함하는 비발포성 고체 투여형의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 이부프로펜 약제가 라세미 이부프로펜인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 담체 물질이 불활성 희석 성분을 포함하는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여형이 성분의 분말 혼합물의 직접 타정법에 의해 제조되나 어떠한 예비입상화 단계도 포함하지 않는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염의 압축성 충전제 성분에 대한 비가 2:1 내지 1:10 중량부인 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜 약제의 담체 물질에 대한 비가 2:1 내지 1:2 중량부이고 담체 물질이 5 내지 20% w/w 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 포함하는 방법.
  26. 담체 물질이 조성물의 파열 강도가 6.5 내지 15Kp이고 붕괴 시간이 10분 이하인 층을 제공하기 위해 압축가능한 정도의 양으로, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함함을 특징으로 하는, 이부프로펜 약제를 붕괴 성분과 배합된 압축성 충전제 성분을 포함하는 담체 물질과 함께 포함하며, 이부프로펜 약제가 조성물의 35중량% 이상으로 존재하는 조성물을 포함하는 층을 갖는 고체 제형.
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