CN101068532B - 布洛芬改进释放剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含布洛芬的改进释放制剂的用于口服给药的布洛芬固体剂型，该剂型提供即刻的突释作用，随后持续释放足够的布洛芬，使之在单剂量给药后至少8小时的延长时间内维持至少6.4μg/ml的血液水平。所述剂型以足够大的速率释放布洛芬，使之足以在给药后约2.0小时内释放有效量的布洛芬。剂型随后以相对恒定的速率释放剩余量的布洛芬，该速率足以在至少8小时的预定释放周期内维持布洛芬水平。
Description
相关申请的交叉参考
本发明要求于2004年9月30日提交的第60/614,932号和2005年6月10日提交的第60/689,631号美国临时申请，以及2005年9月29日提交的美国非临时申请(申请号待指派)的优先权。
背景技术
布洛芬为2-(4-异丁基苯基)丙酸，是一种非甾体类抗炎化合物(NSAID)，它具有有效治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎和其他炎性病症所必需的高水平的抗炎、止痛和退热活性。布洛芬大多数剂型为速释(immediate release)剂型，它们迅速发挥治疗作用，然后活性成分水平迅速下降，故需要反复给药。它们不能使一次给药的治疗水平维持延长的时间周期。因此每隔4～6小时即需要重复给药。声称延长了释放的制剂不能在开始时形成药物的突释(burst)，因此在给药与获得有效治疗血液水平之间出现实质性的延迟。因此，需要有一种固体剂型例如压制片(compressed tablet)，它在开始时提供布洛芬的突释，使得药物迅速发挥作用，随后持续释放足量的布洛芬，使布洛芬在为期8小时或更长的延长的时间内维持有益的血液水平。
发明内容
根据前面所述，我们提供了包含布洛芬改进释放制剂的布洛芬口服给药固体剂型，该剂型提供即刻的突释作用，其后持续释放足量的布洛芬，以在单剂量给药后在至少8小时的延长的时间内维持至少6.4μg/ml的血液水平。
更具体而言，本发明包括用于口服给药的固体剂型，其包含亲水性聚合物；均匀分散于所述聚合物中范围在300mg～800mg之间的药物学有效量的布洛芬；分散于所述聚合物中的溶出添加剂，其量的范围为按布洛芬重量计10％～35％；以及分散于所述聚合物中的制剂添加剂，其量为按布洛芬重量计15％～75％。所述剂型在足够的速率下释放布洛芬，以在给药后约2小时内初期释放出有效量的布洛芬。所述剂型然后以相对恒定的速率释放出剩余量的布洛芬，该释放速率足以在至少为期8小时的预定的释放时间内维持布洛芬水平。
在这里使用时，相对恒定速率系指在在实施例中显示的在初期突释(最高约2小时)后释放百分比与消耗时间之间基本上呈线性关系。
附图说明
图1：实施例1的体外溶出。
图2：实施例2的体外溶出。
图3：实施例3的体外溶出。
图4：实施例4的体外溶出。
图5：实施例5的体外溶出。
图6：实施例6的体外溶出。
图7：实施例7的体外溶出。
图8：实施例8的体外溶出。
图9：实施例9的体外溶出。
图10：实施例10的体外溶出。
图11：实施例11的体外溶出。
图12：实施例12的体外溶出。
图13：实施例13的体外溶出。
图14：实施例14的体外溶出。
图15：实施例15的体外溶出。
图16：实施例16的体外溶出。
图17：实施例17和18的体外溶出。
图18：在欧洲销售的布洛芬延长释放剂型BRUFEN RETARD的体外溶出。
图19：本发明与
相比较得到的体内数据。
具体实施方式
本发明通过参考以下公开、实施例和讨论来作进一步的说明和描述。在以下实施例和讨论中，特定聚合物、电解质、添加剂、填充剂和压片辅助剂的使用仅用于举例说明，并非意欲限制本发明的范围。虽然在这里参考具体实施方案说明和描述本发明，但并非意欲将本发明局限于所列举的细节。相反，本发明可以在权利要求的等同范畴和范围内对各细节进行各种修改而不偏离本发明。
剂型中布洛芬含量可以在约300mg～约800mg之间的范围，优选地，每单位剂型约300、400或600mg。同样可预期的是，可以使用布洛芬的前药，如布洛芬-赖氨酸和布洛芬-精氨酸。如果希望剂型较小，则可以将单剂量布洛芬分成多剂量，例如分成2～3个可以基本上同时给药的剂量单位如片剂。所述剂型可以包含按重量计约25％～约75％的布洛芬。
剂型中使用的亲水性聚合物可以从多种亲水性聚合物中选取。适合用于持续释放制剂的亲水性聚合物包括：一种或多种天然的或部分或完全合成的亲水性树脂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔胶或者刺梧桐树胶；改性的纤维素物质，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧乙基纤维素；蛋白质物质，如琼脂、果胶、角叉菜胶和藻酸盐；以及其他亲水性聚合物，如聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、明胶、酪蛋白、玉米蛋白、膨润土、硅酸镁铝、多糖、改性淀粉衍生物以及其他本领域技术人员公知的亲水性聚合物，或者所述聚合物的组合。
在胃和胃肠道中，这些亲水性聚合物缓慢地胶凝并溶解在酸性含水介质中，从而使得布洛芬能够自凝胶中扩散出来。羟丙基甲基纤维素(HPMC)和其他上面提及的亲水性聚合物有多种粘度等级可以使用。大体上，这些聚合物或者它们的组合，可以单独或者以组合方式存在于剂型中，存在的量或浓度范围为按制剂中存在的布洛芬的重量计10％～70％，例如15％～50％或者15％～33％，这取决于特定剂型所希望实现的释放模式。
一种可用于本发明中的亲水性聚合物是HPMC K4M。这种非离子型可溶胀的亲水性聚合物由“Dow Chemical Company”生产，商品名为“Methocel”。HPMC K4M也称为HPMC K4MP，其中的“P”系指专门用于控释制剂的高级纤维素醚。缩写中的“4”表示聚合物的标示粘度(2％水溶液)为4000。甲氧基和羟丙基的百分比分别为19％～24％和7％～12％。在其物理形式中，HPMC K4M是一种自由流动的、灰白色粉末，90％的粒径限度＜100目筛。HPMC更加完整的名单有K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP和E10MP CR，标示粘度分别为100、15000、100000、4000和10000。
所述固体剂型还包括至少一种制剂添加剂，如一种或多种填充剂、稀释剂或压片辅助剂。这些是有助于剂型的制备或生产的添加剂，对形成片剂的固体剂型而言，压片辅助剂如微晶纤维素(MCC)，例如MCC105(粒径约20μm)、MCC 200(粒径约180μm)和MCC 302(粒径约90μm)，硅化微晶纤维素(结合到SiO2的MCC)，例如Prosolv90(粒径约90μm)和Prosolv50(粒径约50μm)，乳糖如喷雾干燥乳糖(
)，磷酸二钙、二氧化硅或预胶化淀粉和它们的组合，均可加到制剂中，其量或浓度范围为按剂型中存在布洛芬的重量计约15％～约75％。可以预期的是，如有需要，可以使用不同粒径的微晶纤维素，例如两种不同粒径的微晶纤维素，其中它们各自存在的单独的量的范围为按制剂中存在的布洛芬的重量计17％～33％。在一个具体实施方案中，可以使二氧化硅与布洛芬预先混合，或者使二氧化硅和/或制剂添加剂MCC与布洛芬预先混合。
除制剂添加剂外，所述剂型还包含至少一种溶出添加剂。这种添加剂一般包括有助于所述剂型的溶出的致孔剂、润湿剂或崩解剂。这种溶出添加剂可以范围为按布洛芬重量计约10％～约35％，如10％～约15％的量或浓度存在于剂型中。适当地，所述添加剂可选自于碱金属盐，如碳酸钠和碳酸钾；碳酸钠，一水合物；碳酸氢钠；具有中性至碱性侧链的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、色氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺；常规的药物学崩解剂以及它们的组合或混合物。这种添加剂的实例为碳酸钠、甘氨酸、精氨酸和交联羧甲基纤维素钠。
除布洛芬外，预期多种活性成分可以存在于本剂型中。布洛芬与活性物质如咖啡因、伪麻黄碱(psuedophedrine)、阿斯匹林、去氧肾上腺素和/或拟交感神经类药、镇痛剂，如氢可酮以及抗组胺药的组合也在发明的范畴之内。
能够导致可接受的体内有效性的有利的体外特征被认为是在口服给药或者与水环境接触后2小时内释放出20％或更多，然后在几小时内较缓慢地释放，从而在给药或者与水环境接触后8～12小时内释放至少70％。测定体外释放的方法是采用搅拌下的含水介质，比如在50rpm下搅拌的pH 7.2的KH2PO4介质，或者替代方法采用pH改变的介质，如在初期采用0.1N HCl或pH 1.2的SGF(30min～2hr期间，或者采用改变的流体力学条件，如在1～2hr期间采用100～150rpm)。
所接受的最小的体内有效性范围是布洛芬平均血液浓度约6.4μg/ml～约10μg/ml。
实施例
本发明制剂通过以下实施例进行阐述。使用的特定聚合物、电解质、添加剂、填充剂和压片辅助剂仅用于举例说明，而并非意欲限制本发明的范畴。
如下面实施例1～20所描述，制备了本发明包含改进释放制剂的固体剂型并测定了体外释放和体内血液水平。在体内试验中，将待测剂型溶出速率与两种市售片剂进行比较，一种为200mg布洛芬速释制剂，另一种为600mg布洛芬速释放制剂。本发明包含改进释放制剂的固体剂型显示出与速释片剂类似的初期突释和在为期8小时的时间内更缓慢和更可控的布洛芬释放，最好参见图19。
除非另有说明，所有体外释放性能均在II型溶出装置中，于900mLpH 7.2的KH2PO4缓冲液和在50rpm浆速下进行评价。
实施例1
在一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M和HPMC K100LV)、甘氨酸和碳酸钠，在压制的单片(monolithic)内，其中HPMC K15M存在的浓度为按布洛芬重量计的18％，HPMC K100LV存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的2.5％，以及碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％。具体制剂如下：
| 实施例1a | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| HPMC K15M | 110 |
| HPMC K100LV | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 甘氨酸 | 15 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计：A | 1105 |
| 实施例1b | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| HPMC K15M | 125 |
| HPMC K100LV | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 甘氨酸 | 15 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1120 |
使各成分通过30目筛，然后在V型搅拌器中与剩余制剂组分混合。所得粉末采用常规压片技术压制成片剂。
如图1所示，该实施例结果表明，本发明能够具有如下体外释放特征，其包含突释作用，随后持续释放剩余物质，导致在约12小时内释放超过90％。该制剂因此克服了许多布洛芬制剂具有的主要问题之一，那些制剂在延长的时期内的释放实质性地少于完全释放。
实施例2
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M和HPMC K100LV)、碳酸钠、助流剂(flow agent)和压片辅助剂，在压制的单片中，其中HPMC K100M存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，HPMC K100LV存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，以及碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。具体制剂如下：
| 实施例2 | mg |
| 布洛芬 | 600 |
| HPMC K100M | 100 |
| HPMC K100LV | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| MCC PH 102 | 150 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1130 |
使制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。在该实施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的组合。
如图2所示，该实施例结果表明体外释放特征包含突释作用，随后持续释放剩余物质。突释作用在2小时内释放20％的布洛芬，在12～14小时内释放约90％可利用的布洛芬。
实施例3
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M和HPMC K100LV)、碳酸钠、助流剂和压片辅助剂，在压制的单片中，其中HPMC K100M存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，HPMC K100LV存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。
| 实施例3 | mg |
| 布洛芬 | 600 |
| HPMC K15M | 100 |
| HPMC K100LV | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 甘氨酸 | 15 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1095 |
使各制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规压片技术压制成片剂。在该实施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的组合。
如图3所示，该实施例结果表明体外释放特征包含在2小时内释放20％布洛芬的突释作用，随后持续释放剩余物质，证据表明在约11小时内释放100％的存在的布洛芬，在约8小时内释放超过90％。
实施例4
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M和HPMC K100LV)、碳酸钠、助流剂和压片辅助剂，在压制的单片中，其中的HPMC K100M存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，HPMC K100LV存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，以及碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。
| 实施例4 | mg |
| 布洛芬 | 600 |
| HPMC K100M | 100 |
| HPMC K100LV | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1080 |
使各制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。在该实施例中，使用了中至高粘度HPMC和低粘度HPMC的组合。
如图4所示，该实施例结果表明体外释放特征包含突释作用，然后持续释放剩余物质。在2小时内释放20％的布洛芬，随后逐步持续释放导致在12小时后释放约95％的布洛芬。
实施例5
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、聚环氧乙烷(PEO WSRN 301)、碳酸钠、甘氨酸、助流剂和压片辅助剂，在压制单片中，其中HPMC存在的浓度为按布洛芬重量计的33％，甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的8.25％，以及碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。
| 实施例5 | Mg |
| 布洛芬 | 600 |
| PEO 301 | 50 |
| HPMC K100M | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 甘氨酸 | 20 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1050 |
使制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规压片技术压制成片剂。
如图5所示，该实施例结果表明体外释放特征包含突释作用，随后持续释放剩余物质。该制剂在2小时内释放20％的布洛芬，但在12小时后观察到不完全释放。
实施例6
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、碳酸钾、助流剂和压片辅助剂，在压制的单片中，其中HPMC存在的浓度为按布洛芬重量计的33％，碳酸钾存在的浓度为按布洛芬重量计的17％。
| 实施例6 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| MCC PH 105 | 210 |
| HPMC K15M Prem | 190 |
| MCC PH 200 | 100 |
| K2CO3，无水 | 100 |
| 1200 |
使各制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规压片技术压制成片剂。
如图6所示，该实施例结果表明体外释放特征包含突释作用，然后持续释放剩余物质。在不足2小时内释放20％的布洛芬，随后在15小时内持续释放布洛芬。但该剂型显示出不完全释放。
实施例7
在该具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、碳酸钠、微晶纤维素(MCC PH105和MCC PH200)，在压制单片中，其中HPMC存在的浓度为按布洛芬重量计的33％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，MCC PH105存在的浓度为按布洛芬重量计的33％，以及MCC PH200存在的浓度为按布洛芬重量计的17％。
| 实施例7 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| HPMC K15M Prem | 190 |
| MCC PH 105 | 210 |
| MCC PH 200 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| 1200 |
使所有成分通过30目筛。将布洛芬和MCC 105在V型搅拌器中混合。用水对所得均匀预混合物制颗粒，干燥，然后在V型搅拌器中与剩余制剂组分混合。所得粉末采用常规压片技术压制成片剂。
如图7所示，该实施例表明体外释放特征包含突释作用，然后持续释放剩余物质。突释作用在不足2小时内释放20％的布洛芬，然后在随后10～12小时内相对恒定释放，结果导致在12小时后释放约90％。
实施例8
在实施例1的具体实施方案中，将该制剂所得的片剂分成两等份，将两部分置入溶出容器中。
| 实施例8 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| HPMC K15M | 110 |
| HPMC K100LV | 100 |
| MCC PH102 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 150 |
| 甘氨酸 | 15 |
| 二氧化硅，Syloid 244 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 总计： | 1105 |
如图8所示，该实施例结果表明，即使压片后将片剂分成两部分，但体外释放特征仍包含突释作用，然后持续释放剩余物质。在各次试验中，均在不足1小时内释放20％布洛芬，并在约12小时已经释放出基本上全部的布洛芬。
实施例9
在一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、碳酸钠、微晶纤维素(MCC PH 302)，在压制的单片中，其中HPMC存在的浓度为按布洛芬重量计的33％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的18％，以及MCC PH 302存在的浓度为按布洛芬重量计的33％。
| 实施例9 | mg |
| 布洛芬90级 | 300 |
| HPMC K15M Prem | 100 |
| MCC PH 302 | 100 |
| Na2CO3，无水 | 50 |
| 甘氨酸 | 7.5 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 总计： | 563 |
使所有成分通过30目筛，并在V型搅拌器中混合。用水将所得均匀预混合物制颗粒，干燥，然后在V型搅拌器中与剩余制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图9所示，该实施例结果表明，体外释放特征包含突释作用，随后持续释放剩余物质。在2小时内释放20％布洛芬，在约9小时内实现约90％的释放，随后在不足16小时内释放100％。
实施例10
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、助流剂和压片辅助剂，在压制的单片中，其中HPMCK4M存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，精氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的17％。
| 实施例10 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| 精氨酸 | 100 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 总计： | 1111 |
使制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图10所示，该实施例结果表明，体外释放特征包含轻微的突释作用，随后持续释放剩余物质。虽然该制剂的突释作用稍微延迟了释放百分比的实现，但该制剂显示在8小时内释放超过90％。
实施例11
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、碳酸钠、精氨酸、助流剂和压片辅助剂，在压制的单片中，其中HPMC K4M存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，以及精氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的17％。
| 实施例11 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| MCC PH 200 | 100 |
| 精氨酸 | 100 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸 | 12 |
| 总计： | 1323 |
使各制剂组分在V型搅拌器中混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图11所示，该实施例结果表明，体外释放特征包含突释作用，随后持续释放剩余物质。初期释放在不足2小时内释放超过20％的布洛芬，随后在14小时内释放约90％。
实施例12
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、微晶纤维素(MCC 105)、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中HPMC K4M存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，以及压片辅助剂，无论是Lactopress(12a)、磷酸二钙(12b)或是预胶化淀粉(12c)，其存在的浓度均为按布洛芬重量计的17％。
| 实施例12a | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| Lactopress | 100 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸镁 | 12 |
| 总计： | 1223 |
| 实施例12b | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| 磷酸二钙 | 100 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸镁 | 12 |
| 总计： | 1223 |
| 实施例12c | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| 淀粉1500 | 100 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸镁 | 12 |
| 总计： | 1223 |
使所有成分通过30目筛。将布洛芬和MCC 105在V型搅拌器中混合。用水将所得的均匀预混合物制颗粒，干燥，然后在V型搅拌器中与剩余的制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图12所示，该实施例结果表明，发明的体外释放特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质，当压片辅助剂选择变化时，释放特征几乎没有或没有发生改变。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到14小时释放至少70％。
实施例13
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、微晶纤维素(MCC 105)、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中HPMC K4M存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，以及交联羧甲基纤维素钠存在的浓度为按布洛芬重量计的3％。
| 实施例13 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| MCC PH 105 | 210 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| Na2CO3，无水 | 100 |
| MCC PH 200 | 100 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 18 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸镁～1％ | 12 |
| 总计： | 1241 |
使所有成分通过30目筛。将布洛芬、二氧化硅和MCC 105在V型搅拌器中混合。用水将所得的均匀预混合物制颗粒，干燥，然后在V型搅拌器中与剩余制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图13所示，该实施例结果表明，体外释放特征包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，随后释放速率相对恒定，且到14小时释放至少80％。
实施例14
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、微晶纤维素(MCC 105)、甘氨酸、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中HPMC K4M存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的17％，甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的8％，以及交联羧甲基纤维素钠存在的浓度为按布洛芬重量计的6％。
| 实施例14 | mg |
| 布洛芬90级 | 600 |
| MCC PH 105 | 200 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| HPMC K4M Prem | 190 |
| MCC PH 200 | 100 |
| 甘氨酸 | 50 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 35 |
| 二氧化硅 | 5.5 |
| 硬脂酸镁～1％ | 12 |
| 总计： | 1198 |
使所有成分通过30目筛。将布洛芬、二氧化硅和MCC 105在V型搅拌器中混合。用水将所得均匀预混合物制颗粒，干燥，然后在V型搅拌器中与剩余制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图14所示，该实施例结果表明，发明的体外释放特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到14小时释放至少70％。
实施例15
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、聚环氧乙烷(PEO301)、PEO 60K、甘氨酸、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中PEO存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，以及甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的37％。
| 实施例15 | mg |
| 布洛芬 | 400 |
| PEO 301 | 50 |
| PEO 60K | 75 |
| Na2CO3 | 100 |
| 甘氨酸 | 150 |
| 麦芽糊精M-580 | 100 |
| 硬脂酸 | 10 |
| 二氧化硅 | 10 |
| 总计： | 895 |
使所有成分通过30目筛。在V型搅拌器中，将布洛芬与制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图15所示，该实施例结果表明，发明的体外释放特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到8小时释放至少80％。
实施例16
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、聚环氧乙烷(PEO301)、PEO 60K、甘氨酸、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中PEO存在的浓度为按布洛芬重量计的32％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，以及甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的37％。
| 实施例16 | mg |
| 布洛芬 | 400 |
| PEO 301 | 50 |
| PEO 60K | 50 |
| Na2CO3 | 100 |
| 甘氨酸 | 100 |
| 麦芽糊精M-580 | 100 |
| 硬脂酸 | 10 |
| 二氧化硅 | 10 |
| 总计： | 820 |
使所有成分通过30目筛。在V型搅拌器中，将布洛芬与制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图16所示，该实施例结果表明，发明的体外释放特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到8小时释放出至少90％。
实施例17
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、聚环氧乙烷(PEO301)、甘氨酸、碳酸钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中PEO存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，以及甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。
| 实施例17 | mg |
| 布洛芬 | 400 |
| PEO 301 | 100 |
| Na2CO3 | 100 |
| 甘氨酸 | 100 |
| 硬脂酸 | 10 |
| 总计： | 710 |
使所有成分通过30目筛。在V型搅拌器中，将布洛芬与制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图17所示，该实施例结果表明，发明的体外特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到8小时释放出至少80％。
实施例18
在另一个具体实施方案中，所述制剂包含布洛芬、聚环氧乙烷(PEO301)、甘氨酸、碳酸钠、交联羧甲基纤维素钠、助流剂和各种压片辅助剂，在单片中，其中PEO存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，碳酸钠存在的浓度为按布洛芬重量计的25％，以及甘氨酸存在的浓度为按布洛芬重量计的25％。
| 实施例18 | mg |
| 布洛芬 | 400 |
| PEO 301 | 100 |
| Na2CO3 | 100 |
| 甘氨酸 | 100 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 50 |
| DCP | 150 |
| 硬脂酸 | 10 |
| 总计： | 910 |
使所有成分通过30目筛。在V型搅拌器中，使布洛芬与制剂组分混合。所得粉末采用常规技术压制成片剂。
如图17所示，该实施例结果表明，发明的体外释放特征能够包含突释作用，随后持续释放剩余物质。体外特征表明，在2.0小时前释放超过20％的布洛芬，并以恒定速率释放，到8小时释放至少90％。
体外数据的比较
BRUFEN RETARD是在欧洲销售的布洛芬持续释放制剂。BRUFENRETARD片剂专门配制以使活性物质被逐步释放，从而在剂量间隔期间提供稳定的水平和延长的作用时间。BRUFEN RETARD是一种含有800mg布洛芬的薄膜包衣片剂。BRUFEN RETARD的止痛和抗炎作用适用于其在类风湿性关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎或Still病)、强直性脊柱炎和骨性关节炎治疗中。BRUFEN RETARD适用于非关节性关节炎包括纤维组织炎的治疗。BRUFEN RETARD适用于关节周病症，比如冰冻肩(囊炎)、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎和下腰痛(low-back pain)。BRUFENRETARD也可以用于软组织损伤，比如扭伤和拉伤。由于其止痛作用，BRUFEN RETARD也适用于缓解轻度和中度疼痛比如痛经、牙痛、外阴切除术后疼痛和产后疼痛。
实施例19(图18)
在II型溶出装置中，在900mL pH 7.2KH2PO4缓冲液和50rpm浆速下，对BRUFEN RETARD片剂的体外释放性能进行评价。
如图18所示，该实施例结果表明了BRUFEN RETARD的体外数据结果。该图表明BRUFEN RETARD不能获得包含突释作用，随后持续释放剩余物质的体外释放。BRUFEN RETARD不能够到2.0小时释放至少20％的布洛芬并在恒定的释放速率下在14小时释放至少70％。
实施例20体内试验
在体内试验中，将服用本发明包含改进释放制剂片剂的受试者的血清浓度与服用速释布洛芬片剂(
IB 200mg和
600mg)受试者的血清浓度进行比较。本发明包含改进释放制剂的片剂显示出突释作用，随后在延长的时间内持续释放并维持治疗浓度，这是其他两种速释制剂所不具备的。对
IB而言，受试者血液中布洛芬的最低平均血清血浆浓度处于8～10μg/ml之间。
将实施例1中1a和1b改进释放固体剂型的体内行为与速释制剂(
)的体内行为进行比较。开放式试验纳入了10名年龄在18岁以上的健康男性志愿者。在至少10小时的禁食过夜后，每名受试者接受一次600mg剂量上述两种改进释放片剂中的一种，或者接受每4小时200mg，共3次的
IB速释制剂，或者接受一次600mg的
片剂。在给药前和在直至给药后12小时的特定时间间隔下，采集88份血样。
离心前将血样保存在冰浴中，并尽快在35000rpm冷冻条件下离心7分钟。将从每个血液采集管中收集到的血浆分装到已预冻的标记的聚丙烯管中。将样本保存在冰浴中，然后在-25℃±10℃下冻存直到分析。
采用经全面验证的HPLC法对血浆样品进行分析。采用反相色谱对分析物进行分离。通过建立覆盖0.400μg/ml～51.200μg/ml(人血浆中)布洛芬浓度范围的8个点(不包括零浓度)的标准曲线，对分析进行评价。标准曲线的斜率和截距通过加权线性回归分析(1/浓度2)来确定。结果如图19所示。
表1.90％CI总结
D为3×200mg
IB
E为1×600mg
治疗(B和C)对治疗E
服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B和C)后布洛芬全身暴露量与服用一次600mg片剂的相似。服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗A-C)的布洛芬峰暴露量显著低于
600mg片剂。与服用一次
600mg片剂的中值Tmax1.5h相比，服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B和C)的吸收时间获得了改进，中值Tmax值为5.0h。
治疗(B和C)对治疗D
服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B和C)后布洛芬全身暴露量与服用三次IB 200mg片剂获得的相似。服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B和C)的布洛芬峰暴露量显著低于服用三次IB 200mg片剂获得的布洛芬峰暴露量。与服用三次
IB 200mg片剂的中值Tmax1.0h相比，服用一次600mg布洛芬片剂1a或1b(治疗B和C)的吸收时间获得了改进，中值Tmax值为5.0h。
图19描述了上面讨论的结果。治疗D显示出初期的突释，于4小时下降至峰谷并服用了第二片片剂。峰谷在8小时再次出现。该峰谷构成了被认为具有治疗作用的布洛芬最低血浆浓度。约6.4～10μg/ml的布洛芬平均血浆浓度被认为是血液中要被认为具有临床效果所必需的布洛芬浓度。治疗E显示出极度的布洛芬初期突释，随后稳定下降，在约6小时浓度降至治疗阈值以下。
治疗B和C包含布洛芬的初期突释，在约0.5～1小时达到6.4μg/ml水平，并维持该水平至约12小时。本发明提供了一种能够提供与布洛芬速释制剂类似的初期突释，并随后提供约12小时的超过6.4μg/ml的布洛芬平均血浆浓度。
Claims (21)
1.一种经改进的布洛芬口服给药固体剂型，其包括：
选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素或者它们的组合的亲水性聚合物；
在所述固体剂型中均匀分散于所述聚合物中的300～800mg的布洛芬；
分散于所述亲水性聚合物中的溶出添加剂，其量的范围为按布洛芬重量计的10％～35％，其中所述溶出添加剂选自碱金属盐、具有中性至碱性侧链的氨基酸、交联羧甲基纤维素或者其盐，或者任何两种所述溶出添加剂的组合；以及
分散于所述亲水性聚合物中的惰性制剂添加剂，其量的范围为按布洛芬重量计15％～75％，其中所述惰性制剂添加剂选自微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、乳糖、预胶化淀粉、磷酸二钙或其任何组合；
其中所述剂型为片剂，并且至少20％的布洛芬在单剂量单位暴露于搅拌下的含水介质中后的2小时内被释放出来，随后以相对恒定的速率在至少8小时的时间内释放布洛芬，其中至少70％的布洛芬在给药或暴露后不超过14小时的时间内被释放出来。
2.如权利要求1的固体剂型，其中每个剂型中存在的布洛芬的量为约300mg、400mg或600mg。
3.如权利要求1的固体剂型，其中所述的聚合物包含粘度为至少100cps的羟丙基甲基纤维素。
4.如权利要求3的固体剂型，其中所述的亲水性聚合物包含一种粘度超过100cps的羟丙基甲基纤维素和另一种粘度为约100cps的羟丙基甲基纤维素，每种羟丙基甲基纤维素的浓度为按布洛芬重量计的17％～42％。
5.如权利要求1的固体剂型，其中所述的溶出添加剂是碳酸钠、甘氨酸、精氨酸、交联羧甲基纤维素钠或者它们的组合。
6.如权利要求1的固体剂型，其中所述的惰性制剂添加剂包含浓度为按布洛芬重量计17％～33％的微晶纤维素。
7.如权利要求6的固体剂型，其中所述的惰性制剂添加剂包含一种粒径为约20μm的微晶纤维素和另一种粒径为约180μm的微晶纤维素，每种微晶纤维素的浓度为按布洛芬重量计的17％～33％。
8.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有一种粘度的一种羟丙基甲基纤维素和具有另一种粘度的另一种羟丙基甲基纤维素，浓度分别为按布洛芬重量计17％～42％；
其中布洛芬存在的量为约600mg且均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的碳酸钠；以及
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
9.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有一种粘度的一种羟丙基甲基纤维素和具有另一种粘度的另一种羟丙基甲基纤维素，浓度分别为按布洛芬重量计17％～42％；
其中布洛芬存在的量为约600mg且均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的甘氨酸，浓度为按布洛芬重量计的2.5％～15％。
10.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有一种粘度的一种羟丙基甲基纤维素和具有另一种粘度的另一种羟丙基甲基纤维素，浓度分别为按布洛芬重量计17％～42％；
其中布洛芬存在的量为约600mg且均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的甘氨酸，浓度为按布洛芬重量计的2.5％～15％；
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
11.如权利要求1的片剂，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的甘氨酸，浓度为按布洛芬重量计的2.5％～35％；
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
12.如权利要求1的固体剂型，
其中的所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的甘氨酸，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠。
13.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计2.5％～35％的甘氨酸，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，浓度分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
14.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的碳酸钠；
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
15.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的碳酸钠，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所述惰性制剂添加剂是分散在所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
16.如权利要求1的固体剂型，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的碳酸钠，均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的甘氨酸，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所述惰性制剂添加剂是分散在所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
17.如权利要求1的固体剂型在制备用于抗炎的药物中的应用，其中所述药物在2～8小时内将患者中布洛芬平均血浆浓度维持在至少6.4μg/ml。
18.如权利要求1的固体剂型在制备用于抗炎的药物中的应用，其中所述药物使受试者中布洛芬平均血清浓度在给药后2小时内超过或等于6.4μg/ml，并且使得给药后受试者中布洛芬平均血清浓度超过或等于6.4μg/ml达至少8小时，所述药物包括：
含量范围为每片300mg～800mg的布洛芬；
选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素或者它们的组合的亲水性聚合物；
浓度为按布洛芬重量计10％～35％的溶出添加剂，其中所述溶出添加剂选自碱金属盐、具有中性至碱性侧链的氨基酸、交联羧甲基纤维素或者其盐，或者任何两种所述溶出添加剂的组合；以及
惰性制剂添加剂，所述惰性制剂添加剂在所述剂型中存在的量为按布洛芬重量计的15％～75％，其中所述惰性制剂添加剂选自微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、乳糖、预胶化淀粉、磷酸二钙或其任何组合。
19.如权利要求18的应用，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散在所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散在所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的碳酸钠，均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计2.5％～35％的甘氨酸，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所述惰性制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
20.如权利要求18的应用，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中300mg～800mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计5％～35％的碳酸钠，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所惰性述制剂添加剂是分散于所述聚合物中的两种不同粒径的微晶纤维素，含量分别为按布洛芬重量计的15％～50％。
21.如权利要求18的应用，
其中所述亲水性聚合物包含具有两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其选自于HPMC 100cps、HPMC 4000cps、HPMC 15000cps和HPMC100000cps，浓度分别为按布洛芬重量计的17％～42％；
其中600mg布洛芬均匀分散于所述聚合物中；以及
其中所述溶出添加剂是均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计10％～35％的碳酸钠，以及均匀分散于所述聚合物中的浓度为按布洛芬重量计1％～15％的甘氨酸。
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| US4871548A (en) * | 1987-04-06 | 1989-10-03 | Alza Corporation | Controlled release dosage form comprising different cellulose ethers |
| CN1215989A (zh) * | 1996-02-21 | 1999-05-05 | 布茨公司 | 布洛芬的剂型 |
| CN1246795A (zh) * | 1997-02-06 | 2000-03-08 | 布茨公司 | 用于治疗偏头痛的含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物 |
-
2005
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- 2005-09-30 CN CN2005800409582A patent/CN101068532B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN1246795A (zh) * | 1997-02-06 | 2000-03-08 | 布茨公司 | 用于治疗偏头痛的含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物 |
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