MX2008015359A

MX2008015359A - Forma de dosis farmaceutica de liberacion sostenida que contiene fenilefrina.

Info

Publication number: MX2008015359A
Application number: MX2008015359A
Authority: MX
Inventors: Joseph P Reo; John W Patton; Mohammed Kabir
Original assignee: Schering Plough Healthcare
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2009-03-06
Also published as: WO2007143155A2; ZA200810166B; EP2020994A2; CN101495100B; US20100068280A1; CN101495100A; WO2007143155A3; NO20085415L; EP2253310A1; AU2007254818A1; KR20090018979A; ZA200810164B; CN101495099A; SG175619A1; CA2653936A1; JP2009538918A; BRPI0711718A2; RU2008151950A; NZ573174A

Abstract

Composiciones farmacéuticas que comprenden fenilefrina en una formulación de dosificación oral de liberación sostenida; las composiciones pueden comprender fenilefrina sola o fenilefrina en combinación con sustancias adicionales farmacéuticamente activas como una antihistamina y/o un analgésico.

Description

FORMA DE DOSIS FARMACEUTICA DE LIBERACION SOSTENIDA QUE CONTIENE FENILEFRINA CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que contiene la fenilefrina descongestiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fenilefrina y sus sales farmacéuticamente aceptables se reconocen como descongestivos nasales seguros y efectivos. Las formulaciones comercialmente disponibles incluyen gel nasal, gotas nasales y nébulizador nasal (es decir Alconefrin® Nasal Drops o Neo-Synephrine® Nasal Jelly) así como tabletas orales de liberación inmediata o cápsulas de gelatina (es decir Sudafed PE™ o DayQuil® LiquiCaps). La fenilefrina o unas sales farmacéuticamente aceptables como se formulan actualmente se administran comúnmente cada cuatro horas para el alivio de la congestión nasal debido a la vida media corta de la fenilefrina. Por lo tanto, existe una necesidad por formulaciones de liberación sostenida de fenilefrina que pueden administrarse menos frecuentemente, por ejemplo una vez cada ocho horas, cada doce horas o posiblemente cada veinticuatro horas.

Las formulaciones de liberación sostenida resultan en una disminución de una frecuencia de la administración del fármaco con lo cual mejoran el cumplimiento del paciente. Además, los sistemas de liberación sostenida de fármacos producen constantes niveles terapéuticos de plasma de ingredientes activos comparados con las fluctuaciones vistas cuando se administran múltiples dosis de una formulación convencional. La liberación sostenida de fármaco puede disminuir la severidad y frecuencia de los efectos secundarios de múltiples dosis o de sistemas de liberación pulsada. La patente de Estados Unidos No. 4,792,452 describe una formulación en tableta compuesta de más de aproximadamente 45% en peso de una sal dependiente del pH de ácido algínico, más de aproximadamente 35% en peso de un agente de gelificación hidrocoloide independiente de pH, aglutinante y excipientes. La liberación del fármaco por lo tanto se afecta por el pH variante del tracto gastrointestinal. La solicitud de patente australiana AU-B-56761/86 describe ejemplos de formulaciones de liberación sostenida para aspirina y teofilina incluyendo hidroxipropilmetilcelulosas específicas. AU-B-56761/86 también describe la fenilefrina como uno de al menos veintisiete fármacos o tipos de fármacos que son fármacos comunes sensibles a la humedad. JP 2005-60294 describe las composiciones estabilizadas de fenilefrina que contienen carbinoxamina y varias sales. Un descongestivo comúnmente se administra de manera oral en combinación con una antihistamina para aliviar la congestión nasal asociada con rinitis alérgica. Se conocen las antihistaminas con vida media larga comparadas con la fenilefrina. Cuando el descongestivo es fenilefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, y la antihistamina es una antihistamina de acción prolongada, entonces la forma de dosis debe preferiblemente estar diseñada de manera que la antihistamina de acción prolongada se libere en una manera convencional y la fenilefrina se libere en un índice sostenido de tal manera que la composición farmacéutica sea adecuada para una administración de ocho horas o más. La loratadina se describe en la patente de Estados Unidos No. 4,282,233 como una antihistamina no sedante útil, por ejemplo en el alivio de síntomas de rinitis alérgica estacional tal como estornudo y comezón y en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica en pacientes de seis años o mayores. La loratadina está disponible en la forma de tabletas convencionales que liberan loratadina en una manera convencional por el procedimiento de desintegración y disolución de tal manera que la loratadina empieza a provocar su efecto antihistamínico dentro de 1 a 3 horas y el efecto dura en exceso de 24 horas. Las tabletas por lo tanto son administradas oralmente sólo una vez al día. La azatidina se describe en la patente Belga No. 647,043 y en las patentes de Estados Unidos correspondientes Nos. 3,326,924 y 3,419,565. La eliminación de la vida media se reporta de 9 a 12 horas. La terefenadina y fexofenadina se describen en la patente de Estados Unidos No. 3,878,217 y tienen una duración de acción de 12 a 24 horas y mayor a 24 horas respectivamente. La cetirizina descrita en la patente de Estados Unidos No. 4,525,358; el astemizol en la patente de Estados Unidos No. 4,219,559 y la levocabastina en la patente de Estados Unidos No. 4,369,184; tienen una duración de acción de 12 a 24 horas, mayor a 24 horas y de 16 a 24 horas respectivamente. Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica de liberación sostenida oral que libera fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma sobre un periodo de al menos ocho horas, preferiblemente al menos 12 horas, más preferiblemente al menos 24 horas. Es otro objetivo de la invención proporcionar una composición farmacéutica que proporcione una administración combinada en una sola dosis de una cantidad terapéuticamente efectiva de fenilefrina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una composición terapéutica adicional, tal como una antihistamina que tiene una vida media natural mayor a la fenilefrina. Estos y otros objetivos de la invención se satisfacen por medio de la invención descrita y reclamada a continuación la cual le proporciona una dosis única de fenilefrina para lograr una distribución sobre al menos ocho horas. Como se describió en los ejemplos a continuación, se ha demostrado que una modalidad de la invención proporciona una sola dosis de fenilefrina que es bioequivalente a dos dosis de fenilefrina de liberación inmediata dadas en intervalos de cuatro horas. Adicionalmente, las formulaciones preparadas de acuerdo con la invención son estables con una vida media de al menos dos años. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden comprender fenileírina sola o fenilefrina en combinación con agentes farmacéuticamente activos adicionales incluyendo antihistaminas, analgésicos y otros.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una dosis sólida para la administración oral, la composición comprende un núcleo que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación sostenida y además comprende uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos fuera del núcleo. La invención además proporciona una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de una dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva por al menos ocho horas después de que se ha administrado una sola dosis a un sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, en donde la composición muestra un AUC y/o Cmax en el sujeto humano equivalente a 50% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran dos dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 mg de fenilefrina. En una modalidad preferida, la composición muestra una AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente al 80% a 125% de AUc y/o Cmax obtenido cuando se administran dos dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 mg de fenilefrina. La invención además provee una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de una dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva por al menos 12 horas después de que se ha administrado una sola dosis a un sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, en donde la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente del 50% a 125% de AUC y/o Cmax cuando se administran las tres dosis de la formulación de liberación inmediata estándar que comprenden 10 mg de fenilefrina. En una modalidad preferida, la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humando equivalente del 80% al 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran tres dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 miligramos de fenilefrina. La invención también proporciona una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de una dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva para al menos 24 horas después de que se ha administrado una dosis única a un sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en donde la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente de 50% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran 6 dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprenden 10 miligramos de fenilefrina. En una modalidad preferida, la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente de 80% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran 6 dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 miligramos de fenilefrina. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio el cual está en al menos 50% del AUC y/o Cmax medio mostrado por dos dosis de la composición farmacéutica que contiene 10 miligramos de fenilefrina y una matriz de polímero de liberación sostenida. En una modalidad preferida, la composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio que es al menos 80% de AUC y/o Cmax medio mostrado por dos dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 miligramos de fenilefrina y de matriz de polímero de liberación no sostenida. La invención además provee una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio que es al menos 50% del AUC y/o Cmax medio mostrado por tres dosis de una composición farmacéuticamente que contiene 10 miligramos de fenilefrina y matriz de polímero de liberación no sostenida. En una modalidad preferida, la composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cma medio que es al menos 80% de AUC y/o Cmax medio mostrado por tres dosis de una composición farmacéutica que tiene 10 miligramos de fenilefrina y de matriz de polímero de liberación no sostenida. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra una AUC y/o Cmax media que es al menos 50% de las AUC y/o Cmax media mostrada por seis dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 miligramos de fenilefrina y una matriz de polímero de liberación no sostenida. En una modalidad preferida, la composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra una AUC y/o Cmax medio que al menos 80% del AUC y/o Cmax medio mostrado por seis dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 miligramos fenilefrina y de matriz de polímero de liberación no sostenida. La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde la composición muestra una liberación sostenida de fenilefrina a partir de la composición cuando hace contacto con el fluido intestinal simulado USP, de tal manera que no más del 30% de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la composición farmacéutica dentro de una hora, no mas de 60 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable se libera de la composición farmacéutica dentro de cuatro horas, no mas de 90 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 8 horas y al menos 99 porciento de la fenilefrina de la sal farmacéuticamente aceptable se libera de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 24 horas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : es el perfil de liberación de HCI de fenilefrina de una tableta sobre un periodo de 24 horas. El estudio de disolución se condujo con fluido intestinal simulado USP utilizando un equipo de mezclado USP Apparatus II a 50 rpm. En cada intervalo de tiempo, se analizó una muestra de solución para determinar el porciento de HCI de fenilefrina disuelto. Figura 2: La concentración de plasma media sobre 24 horas de un estudio bioequivalente que compara una sola dosis de 30 miligramos de fenilefrina en una tableta de acuerdo con la invención (producto de prueba B) con dos tabletas de liberación inmediata de fenilefrina de 10 miligramos (producto de referencia S) dosificado 4 horas después. Figura 3: La concentración de plasma media sobre 24 horas en una escala semi-logarítmica a partir de un estudio bioequivalente que compara una sola dosis de 30 miligramos de fenilefrina en una tableta de acuerdo con la invención (producto de prueba B) con dos tabletas de liberación inmediata de íenilefrina de 10 miligramos (producto de referencia S) dosificado cuadro horas después.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee una composición farmacéutica en la forma de una dosis sólida que comprende felinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable y uno o más polímeros de liberación sostenida junto con excipientes para proporcionar una composición que libera fenilefrina sobre un periodo de aproximadamente ocho o más horas. La composición de acuerdo con la invención es bioequivalente a al menos dos formas de dosis de liberación estándar dadas 4 horas después cuando se mide por Cmax y UAC para el análisis de suero en los sujetos humanos. En una modalidad preferida, la invención es bioequivalente a al menos tres formas de dosis de liberación estándar dadas cuatro horas después cuando se mide por Cmax y UAC para análisis de suero en sujetos humanos. En una modalidad adicional preferida, la composición de acuerdo con la invención es bioequivalente al menos 6 formas de dosis de liberación estándar 4 horas después cuando se mide por Cmax y UAC para el análisis de suero en sujetos humanos. Como aquí se utiliza en relación a la modalidad preferida, el término de equivalentes se utiliza de acuerdo con su significado común, es decir una composición que muestra entre 80% y 125% de Cmax y UAC para análisis de suero en los sujetos humanos de una forma de dosis de liberación estándar. De acuerdo con una modalidad de la invención con una cantidad de fenilefrina se formula para la liberación sostenida dentro de un núcleo de tableta. Como aquí se utiliza, el término de liberación sostenida se refiere a la liberación de un agente activo de la composición farmacéutica para que esté disponible para la bioabsorción en el sujeto, principalmente en el tracto gastrointestinal de sujeto sobre un periodo prolongado tal como aproximadamente 1 hora a 24 horas o más. En ciertas modalidades de la composición de la invención, el periodo de tiempo será de al menos de aproximadamente 8 horas, al menos de aproximadamente 12 horas o al menos aproximadamente 24 horas. El término liberación sostenida también cubre lo que se menciona como una liberación extendida, liberación controlada o suministro sostenido. El inicio de liberación de agente activo es principalmente controlado por la disolución del agente activo en el fluido gastrointestinal y la difusión subsecuente fuera de la tableta independiente de pH pero también puede influirse por el procedimiento físico o desintegración y erosión de la tableta, debido a la vida media relativamente corta de la fenilefrina, las concentraciones de suero en la sangre terapéutica de la fenilefrina son principalmente un resultado de la liberación de la fenilefrina de la tableta sobre tiempo prolongado. Las formulaciones de acuerdo con la invención proporcionan una sola dosis de fenilefrina para lograr una concentración de suero en la sangre terapéutica de fenilefrina en un sujeto que lo necesita para un período extendido para proporcionar un efecto terapéutico de fenilefrina en el sujeto. En las modalidades preferidas de manera separada de esta invención, la fenilefrina se libera de la tableta para resultar en una concentración terapéutica de suero en la sangre para al menos 8 horas, o al menos 12 horas o al menos 24 horas de una sola dosis. El inicio de la liberación de la tableta es independiente del pH, pero es altamente dependiente del perfil de solubilidad para la fenilefrina. Los agentes activos diferentes a la fenilefrina tienen diferentes índices de liberación en la fenilefrina y por lo tanto no son predecibles para las composiciones de acuerdo con la invención. En una modalidad preferida, la fenilefrina se utiliza en combinación con un ingrediente activo adicional. Cuando la fenilefrina se utiliza en combinación con una antihistamina, las antihistaminas pueden ser de antagonistas Hi o H2 u otros tipos de inhibidores de liberación de de histamina. Los antagonistas Hi pueden sedar o no sedar, tales como difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamida, prometazina, clemastina, doxilamina, astemizol, terfenadina, y loratadina ente otros. Los ejemplos de antagonistas H2 incluyen, pero no están limitados a cimetadina, famotidina, nizatidina, y ranitidina. Los ejemplos de inhibidores de liberación histamina incluyen pero no están limitados a cromolín. Si los ingredientes activos opcionales utilizados tienen solubilidad en agua similar a la fenilefrina, pueden localizarse dentro del núcleo de la tableta, es decir dentro de la matriz de polímero para la liberación controlada. En modalidades adicionales los ingredientes activos opcionales tienen una vida media larga comparada con la fenilefrina y no requieren liberación controlada pero se liberan en una liberación rápida o inmediata mientras la fenilefrina se libera en un índice sostenido. En tales casos, los ingredientes activos opcionales pueden localizarse fuera del núcleo de la tableta. El núcleo de la tableta también puede incluir material portador adicional inactivo farmacéuticamente aceptable. El término portador farmacéuticamente aceptable se refiere a cualquier sólido no tóxico, semisólido o relleno líquido, diluyente, material encapsulador o formulación auxiliar de cualquier tipo. Los portadores farmacéuticamente adecuados se describen en Gennaro et al., (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company. En una modalidad preferida el material portador comprende excipientes farmacéuticos sólidos tales como almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, nata de leche descremada y similares. En una modalidad preferida, el núcleo de una composición farmacéutica de la invención además comprende lactosa, la cual puede estar en cualquiera de los grados farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo ß-lactosa, a-lactosa anhidra, monohidrato a-lactosa. En ciertos ejemplos puede ser importante controlar el contenido de agua de los materiales utilizados en la formulación de la composición farmacéutica, por ejemplo, para proporcionar la estabilidad a largo plazo por ejemplo para al menos uno, dos, tres o más y/o para controlar el crecimiento microbiano durante el almacenamiento a largo plazo. En esos ejemplos, las formas anhidras de los materiales portadores pueden preferirse. El polímero de liberación sostenida que comprende el núcleo de tableta es hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero de liberación sostenido puede presentar una cantidad de aproximadamente 15% a 50%, preferiblemente de aproximadamente 20% a 40%, más preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% e incluso más preferiblemente de aproximadamente 29% a 31% en peso de la tableta. De acuerdo con una modalidad de la invención, el polímero de liberación sostenida comprende hidroxilpropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 30% por el peso total de la tableta. En una modalidad preferida, los polímeros de liberación sostenida están combinados con lactosa como un componente mayor de la tableta. Por ejemplo, pero una tableta que comprende aproximadamente 30% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente 4% en peso de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 59.5% en peso de la tableta puede ser lactosa. Los ejemplos de los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa que pueden utilizarse en esta invención incluyen aquellos disponibles en Dow Chemical Co. (Michigan, E.U.A.) bajo la marca Methocel, tales como Methocel K100M CR, Methocel K15M, y similares. La hidroxipropilmetilcelulosa se conoce como hipromelosa.

Como un ejemplo de un material aglutinante, los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa pueden utilizarse en esta invención incluyendo, por ejemplo, aquellos disponibles bajo los nombres de marca Klucel™ de Aqualon (Delaware, EUA) tal como Klucel EXF™, Klucel JF™, Klucel HF™, y Nisso HPC™ de Nipón Soda Co., Ltd. (Tokio, Japón), tal como HPC-L™, HPC-M™, y similares. La hidroxipropilcelulosa puede estar presente en las composiciones de la invención en una cantidad arriba de aproximadamente 10%, preferiblemente arriba aproximadamente 7.5%, más preferiblemente arriba de aproximadamente 4% del peso total de la composición. Los éteres de celulosa adicionales pueden estar presentes en la tableta, fuera del núcleo además de la hidroxipropilcelulosa, tal como otros polímeros solubles en agua o masticables incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, goma xantán, acacia, goma tragacanT, goma guar, goma karaya, aglinatoS, gelatina, albúmina y similares. Las formas de dosis de acuerdo con la invención son sólidos y pueden tomar cualquier forma para la administración oral tal como una tableta, una pildora, una cápsula o similar. Un ejemplo preferido de la forma de dosis sólida es una tableta comprimida. Las formas de dosis de acuerdo con la invención pueden además contener excipientes estándar tales como desintegrantes, deslizantes, agentes aglutinantes y antiadherentes. Una formulación de liberación sostenida de esta invención puede además comprender aditivos farmacéuticos que incluyen, pero no están limitados a: lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico en polvo, aceites vegetales hidrogenados, talco, polietilenglicol y aceite mineral; colorante tales como FD&C, aglutinantes tales como sacarosa, lactosa, gelatina, pasta de almidón, acacia, tragacanto, povidona, polietilenglicol, pululan y jarabe de maíz; los deslizantes tales como dióxido de sílice coloidal y talco; los agentes activos de superficie tales como laurilsulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, trietanolamida, polioxietilen sorbitán, polioxalcol, y sales de amonio cuaternarias; conservadores y estabilizadores; excipientes tales como lactosa, manitol, glucosa, fructosa, xilosa, galactosa, sacarosa, maltosa, xilitol, sorbitol, cloruro, sales de sulfato y fosfato de potasio, sodio y magnesio; y y/o cualquier otros aditivo farmacéutico conocido por los expertos en la técnica tal como celulosa microcristalina o fosfato de dicalcio. Los excipientes de tableta estándar pueden estar incluidos en formulaciones de acuerdo con la invención. Opcionalmente, la mezcla de fenilefrina, polímeros de liberación sostenida y excipientes pueden convertirse en gránulos por medios convencionales. Por ejemplo, puede utilizarse un procedimiento de granulación húmeda que incluye alcohol. En una modalidad, las tabletas se elaboran por la mezcla en seco y la granulación del ingrediente activo con excipientes, adición de agentes antioxidantes, agentes quelantes, agentes eliminadores de humedad u otros ayudantes de estabilización tales como estearato de magnesio y el control de niveles de humedad en el producto granulado/comprimido para evitar la degradación de fenilefrina, uso de una sal de fenilefrina revestida o el uso de un procedimiento de granulación de combinación que separa la sal de fenilefrina de un procedimiento de granulación húmedo e incorpora el ingrediente activo en el procedimiento por la granulación en seco o mezclado. La compresión directa y otros métodos convencionales pueden utilizarse para formar tabletas. Opcionalmente, la mezcla o la mezcla granulada puede comprimirse en un núcleo y revestirse con una película polimérica. Los análisis de estabilidad y degradación pueden realizarse de acuerdo con los estándares de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) como se describe en "Impurities in New Drug Products" para simular dos o más años de la vida media. Por ejemplo, la prueba de estabilidad puede realizarse en 40 grados Celsius/75% de humedad relativa por un período de 3 meses. Las condiciones de almacenamiento farmacéutico estándar pueden conocerse en la técnica. Las composicones de acuerdo con la invención pueden valorarse ensayarse para cumplir todas las directrices ICH para el ensayo farmacéutico activo con niveles degradantes los cuales están debajo de los límites reportados preferiblemente debajo de los límites de identificación, más preferiblemente debajo de los límites de calificación. La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición muestra una liberación sostenida de fenilefrina de la composición cuando se contactó con el fluido intestinal simulado USP. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica está formulada que de tal manera que cuando se prueba el método in vitro aquellas condiciones in vivo simuladas, la composición farmacéutica puede analizarse y para demostrar una liberación sostenida de la fenilefrina de la composición. En una modalidad, la composición farmacéutica proporcionará una liberación sostenida por un período de al menos 8 horas de tal manera que puede realizarse una determinación de que menos de la cantidad total de la fenilefrina se ha disuelto en el fluido intestinal simulado USP sobre ese periodo de tiempo. En modalidades adicionales, el periodo es al menos 12 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas o al menos 24 horas. En una modalidad preferida, la composición muestra liberación sostenida de fenilefrina de tal manera que no más de 30 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la composición farmacéutica dentro de una hora de contacto con el fluido intestinal simulado USP, no más del 60 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéutica aceptable de la misma se libera de la composición farmacéutica dentro de 4 horas, no más de 90 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 8 horas, y al menos 99 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable puede liberarse de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 24 horas. El sujeto al que se le va a administrar la composición de acuerdo con la invención no está restringido. La dosis varía dependiendo de la talla y edad del paciente, la severidad de los síntomas y similares. La administración preferiblemente se lleva a cabo al ajustar la dosis con base en varios factores tomados en cuenta por aquellos expertos en la técnica los cuales incluyen la edad, peso, respuesta del sujeto antes de la dosis y se administra preferiblemente una vez o dos veces al día.

EJEMPLOS Esta invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos. Las alternativas serán evidentes para los expertos en la técnica y se consideran dentro del alcance de la invención y por lo tanto los ejemplos no están construidos para restringir la invención.

EJEMPLO 1 Formulación de tableta Una tableta se hace con los siguientes componentes Monohidrato de lactosa 297.5 mg Methocel K100M CR 150.0 mg HCI de fenilefrina 30.0 mg Klucel EXF2 20.0 MG Estearato de magnesio 2.5 mg Total: 500.0 mg 1; hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa]) 2208, 19-24% de contenido de metoxilo, 7-12% de contenido de hidroxipropilo. 2; hidroxipropilcelulosa. El HCI de fenilefrina se pasó a través de una pantalla de malla 30. El monohidrato de lactosa, Methocel K100M CR, HCI de fenilefrina y Klucel EXF se cargaron en una mezcladora y se mezcló uniformemente. Una porción de la mitad del estearato de magnesio se pasó a través de una pantalla de malla 30 y se agregó a la licuadora con una mezcla uniforme, y se mezcló de 1 a 3 minutos adicionales. La mezcla resultante se granuló con un rodillo/compactador configurado con un molino y mezclado de 1 a 3 minutos adicionales. La porción restante del estearato de magnesio se pasa a través de una pantalla de malla 30 y se mezcla con la mezcla por 1 a 3 minutos. La mezcla se comprimió en tabletas. En un procedimiento alterno, la porción completa de estereato de magnesio se pasa a través de una pantalla de malla 30 y se carga a la mezcla en la mezcladora en un solo paso. La mezcla se agita de 1 a 3 minutos y los gránulos resultantes se comprimen en una tableta.

EJEMPLO 2 Perfil y solución de tableta El perfil de liberación de HCI de fenilefrina de una tableta de acuerdo con el ejemplo 1 se estudió sobre un periodo de 24 horas. El estudio de disolución se realizó con fluido intestinal simulado USP utilizando un juego de mezcla USP Apparatus II a 50 rpm. En cada intervalo, una muestra de la solución se analizó para determinar el por ciento de HCI de fenilefrina disuelto. La figura 1 presenta gráficamente los datos.

CUADRO 1 Perfil de disolución Tiempo (horas) por ciento disuelto 1 28.5 2 42.7 4 61.5 8 83.3 12 94.5 16 99.7 24 103.2 EJEMPLO 3 Estudio de bioequivalencia La bioequivalencia se estudió de acuerdo con las directrices aceptadas (ver Food and Drug Aministration, Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, Center for Drug Evaluation and Research, Marzo 2003; veer también Food and Drug Administration, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence, Center for Drug Evaluation and Research, Enero 2001 ). El estudio comparó una dosis única de 30 mg de fenilefrina en una tableta de acuerdo con la invención para dos tabletas de liberación inmediata de fenilefrina de 10 mg (Sudafed PE™ Nasal Decongestant Tablets 10 mg) cuatro horas después. Los veinticuatro voluntarios sanos se registraron en el estudio. En el día de estudio 1 , los sujetos se dosificaron aleatoriamente con solamente dosis oral de la tableta de prueba o dos dosis de la tableta de comparación. Siguiendo un periodo de observación de tres días, los sujetos regresaron y se dosificaron con tratamiento alternativo al azar. La administración de fármaco fue ayudada con 240 mL de agua a temperatura ambiente. Durante cada periodo del estudio, las 29 muestras de sangre (6 mL cada una) se recolectaron de cada sujeto y los siguientes puntos de tiempo: dentro de un período de una hora para dosificar (0 horas) y después de la administración de dosis en 0.25, 0.5, 0.75, 1 , ,1 .25, 1.5, 1 .75, 2, 3, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. Sobre todo, la fenilefrina se toleró muy bien ya sea como una dosis única, dosis oral de una tableta de 30 mg de liberación extendida de 8 horas como dos tabletas de liberación inmediata de 10 mg dosificadas 4 horas después cuando se administra bajo condiciones de ayuno. Las figuras 2 y 3 presentan los resultados gráficamente. Un resumen del análisis estadístico se presenta en los cuadros 2 a 4.

CUADRO 2 Resumen de los parámetros farmacocinéticos transformados por Ln CUADRO 3 Resumen de parámetros farmacocínéticos Fenilefrina Cma AUCCM Auco-oo Media de mínimos cuadrados de 86.26 346.94 412.34 producto de prueba Media de mínimos cuadrados de 92.04 363.35 469.51 producto de referencia Relación % 93.72 95.48 87.82 Intervalos de 90% de (87.22, 100.22) (89.79, 101.17) (80.29, 95.35) confianza CUADRO 4 Resumen de parámetros farmacocinéticas (continuado) *EI valor p para Tmax(<0.0001 ) se basa en la prueba Wilcoxon Rank Sum Los intervalos de 90% de confianza sobre la relación de la media geométrica de prueba con la media geométrica de referencia se encuentra dentro de los límites de 80% y 125% para los Cmax3 parámetros farmacocinéticos, AUCo-o y AUCoo de los datos transformados por In. Los parámetros relevantes se entienden de la siguiente manera: Cmax concentración pico de fármaco obtenido directamente de los datos sin interpolación. ma Concentración de fármaco tiempo a pico obtenido directamente de los datos sin interpolación.

Ct La última concentración de plasma medida; la última concentración sobre el LOQ más bajo siguiendo una dosis. ?2(? ß??t?) índice términal o eliminación constate determinado a partir de la pendiente de la curva de concentración-tiempo de fármaco utilizando regresión lineal en los puntos de datos terminales de la curva. AUCo-t área bajo la curva de concentración-tiempo de cero al tiempo t, calculado por la regla trapezoidal en donde t es el último punto de tiempo con la concentración medida. AUCo-oo El área bajo la curva de concentración-tiempo a partir del tiempo cero al tiempo de infinidad calculado por lo siguiente: En donde Ct es la última concentración de fármaco medible y ?? es la constante de índice terminal o de eliminación. t½ Vida media Terminal o de eliminación del fármaco calculado a partir de la ecuación: ?½=??(2)/?2 EJEMPLO 4 Tableta de liberación sostenida de fenilefrina de liberación dual El siguiente ejemplo proporciona una formulación farmacéutica que comprende fenilefrina en dos partes, la primera parte comprende una formulación de liberación inmediata y la segunda parte comprende entre aproximadamente 18 a 22 mg de fenilefrina en un orden cero o un orden cerca de cero, de formulación de liberación sostenida. La capa de liberación inmediata podría ser un revestimiento activo o una capa liberada inmediata de una tableta de dos o tres capas. La porción de liberación sostenida de orden cero o cerca cero podría ser una tableta en núcleo o como una capa de una tableta de dos o tres capas. Por consiguiente, la composición puede comprender la siguiente porción de liberación sostenida y las porciones de liberación inmediata.

Porción de liberación sostenida: Escalas de peso Componente por ciento Hidrocloruro de fenilefrina 1 -50 Celulosa microcristalina NF 0-60 Sal de carboximetilcelulosa de sodio o calcio 10-60 Hidroxipropilcelulosa 20-40 Dióxido de sílice coloidal 0-2 Estearato de magnesio 0.2-2.0 Revestimiento de liberación inmediata en tres partes: Parte A: revestimiento de sellado: Parte B: revestimiento activo. (Asumiendo 10 mg de PE en revestimiento) peso objetivo Porcentaje de peso Componente (g/tableta) objetivo en solución p/p Agua USP 0.00 0.00 Polietilglicol 3350 3.65 1.35% Metocel E-5 Premium LV 14.60 5.38% Loratadina 5.00 1.84% Opaspray Blue K-1 -4108* 8.20 3.02% Maya de fenilefrina HCI 150 10.00 3.69% Totales 41.45 15.28% Información adicional para el revestimiento activo (B): escalas potenciales para PE Parte C: revestimiento de sellado Los resultados presentados en los ejemplos y figuras no son limitantes. A partir de la descripción anterior, uno puede asegurarse de las características esenciales de la presente invención y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma se pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica en la forma de una dosis sólida para la administración oral, la composición comprende un núcleo que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación sostenida y además comprende uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos fuera del núcleo. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la matriz de liberación sostenida comprende hidroxipropilmetilcelulosa. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo muestra resistencia aumentada a la desintegración y erosión en el tracto gastrointestinal para permitir la liberación sostenida de la fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por al menos un período de 8 horas. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo muestra resistencia aumentada a la desintegración y erosión en el tracto gastrointestinal para permitir la liberación sostenida de la fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por al menos un período de 12 horas. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo muestra resistencia aumentada a la desintegración y erosión en el tracto gastrointestinal para permitir la liberación sostenida de la fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por al menos un período de 24 horas. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los polímeros hidrófilos o hidrófobos están seleccionados del grupo que consiste en éteres celulósicos solubles en agua, óxido de polietileno y mezclas de los mismos. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el éter celulósico soluble en agua está seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa y mezclas de las mismas. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero hidrófobo es un ácido acrílico reticulado. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende aproximadamente 1 a 25% del peso de tableta y la hidroxipropilmetilcelulosa comprende aproximadamente 10 a 50% del peso de tableta. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición es estable bajo las condiciones de almacenamiento farmacéutico estándar por al menos dos años. 12. - Una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de la dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva por al menos ocho horas después de que una sola dosis se administra al sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero, en donde la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente de 80% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran dos dosis de una formulación inmediata estándar que comprende 10 mg de fenilefrina. 13. - Una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de la dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva por al menos doce horas después de que una sola dosis se administra al sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero de liberación sostenida en donde la composición exhibe un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente de 80% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran tres dosis de la formulación inmediata estándar que comprende 10 mg de fenilefrina. 14. - Una composición farmacéutica formulada para la liberación sostenida de la dosis de fenilefrina terapéuticamente efectiva por al menos veinticuatro horas después de que se administra una sola dosis al sujeto humano, la composición comprende fenilefrina dentro de una matriz de polímero, en donde la composición muestra un AUC y/o Cmax medio en el sujeto humano equivalente de 80% a 125% de AUC y/o Cmax obtenido cuando se administran seis dosis de la formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 mg de fenilefrina. 15. - Una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida, en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio dentro del al menos 80% de AUC y/o Cmax medio mostrado por dos dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 mg de fenilefrina y la matriz de polímero de liberación no sostenida. 16. - Una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida, en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio la cual es al menos 80% de AUC y/o Cmax medio mostrado por tres dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 mg de fenilefrina y una matriz de polímero de liberación no sostenida. 17. - Una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de polímero de liberación sostenida, en donde dicha composición cuando se administra una vez a un sujeto muestra un AUC y/o Cmax medio que es al menos 80% de AUC y/o Cmax medio mostrado por seis dosis de una composición farmacéutica que contiene 10 mg de fenilefrina y la matriz de polímero de liberación no sostenida. 18.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizada además porque la matriz de polímero de liberación sostenida comprende hidroxipropilmetilcelulosa. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional está localizado fuera del núcleo. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional se escoge del grupo que consiste en una antihistamina, un analgésico y una combinación de los mismos. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la antihistamina se escoge del grupo que consiste en difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, prometazina, clemastina, doxilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cimetadina, famotidina, nizatidina, ranitidina, cromolín y combinaciones de los mismos. 23. - Una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición muestra una liberación sostenida de fenilefrina de la composición cuando hace contacto con el fluido intestinal simulado USP. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque proporciona una liberación sostenida para un período de al menos 8 horas de tal manera que puede hacerse una determinación que al menos de una cantidad total de fenilefrina que se ha disuelto en el fluido intestinal simulado USP sobre dicho periodo. 25. - Una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la composición muestra una liberación sostenida de fenilefrina de la composición cuando hace contacto con el fluido intestinal simulado USP, de tal manera que no más de 30 por ciento de la fenilefrina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libere de la composición farmacéutica dentro de una hora, no más de 60 por ciento de la fenilefrina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libere de la composición farmacéutica dentro de 4 horas, no más del 90 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libere de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 8 horas y al menos 99 por ciento de la fenilefrina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libere de la composición farmacéutica dentro de aproximadamente 24 horas. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional se escoge del grupo que consiste en una antihistamina, un analgésico y combinaciones de los mismos. 28. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la antihistamina se escoge del grupo que consiste en difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, prometazina, clemastina doxilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cimatadina, fomotidina, nizatidina, ranitidina, cromolín y combinaciones de los mismos.