ES2252865T3 - Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos. - Google Patents
Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos.Info
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Abstract
Una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos; (b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y (c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua; o la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
Description
Composiciones bioadhesivas y métodos para la
administración tópica de agentes activos.
Esta invención se refiere generalmente a
composiciones bioadhesivas y a métodos para la administración tópica
de agentes activos a un mamífero. Más particularmente, esta
invención se refiere a composiciones que pueden usarse en ambientes
mojados o húmedos, especialmente sobre membranas mucosas, durante un
período de tiempo prolongado. No existe limitación sobre el tipo de
fármaco que puede usarse en la presente invención, con tal de que
pueda administrarse tópicamente. Así, el agente activo incluye tanto
fármacos que se aplican tópicamente para efectos locales como los
que pueden administrarse tópicamente para efectos sistémicos.
Las membranas mucosas tales como la mucosa de la
cavidad bucal tienen varios atributos físicos, tales como un rico
suministro de sangre, que las convierten en un sitio deseable para
la administración tópica de agentes activos para aporte sistémico.
El aporte transmucosal de agentes activos evita además el
metabolismo de primer paso por el hígado así como una escasa
captación o inactivación a través de la ruta gastrointestinal.
Ejemplos de tales agentes incluyen esteroides tales como
estrógenos, progestinas y compuestos relacionados; andrógenos y
esteroides anabólicos; agentes antiinflamatorios no esteroideos
tales como ketoprofeno, diclofenac; propanolol; hormonas tiroideas;
péptidos y proteínas pequeñas sensibles al pH, tales como insulina y
ACTH; fisoestigmina; escopolamina; verapamilo y galopamilo.
Por otra parte, a menudo es deseable o necesario
aportar agentes farmacéuticos localmente, tal como para aliviar el
dolor en la cavidad bucal.
Composiciones, dispositivos y métodos de aporte
bucal y/o mucosal se describen, por ejemplo, en la Patente de
EE.UU. Nº 3.972.995 de Tsuk y otros, la Patente de EE.UU. Nº
4.755.396 de Hsiao y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.764.378 de
Keith y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.740.365 de Yukimatsu y
otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.889.720 de Konishi y otros, la
Patente de EE.UU. Nº 5.047.244 de Sanvordeker y otros y RE 33.093
de Schiraldi y otros.
El uso de bioadhesivos en la administración de
agentes activos a membranas mucosas se conoce desde hace algún
tiempo. Las composiciones bioadhesivas más comúnmente usadas tienen
portadores "no finitos" (es decir, substancias extendedoras
que no retienen su forma) y líquidos o semilíquidos tales como
pastas, geles, lociones, emulsiones, cremas, aerosoles, gotas o
pomadas. Recientemente se ha hecho un uso creciente de portadores
"finitos" (es decir, substancias no extendedoras que retienen
su forma) tales como películas, apósitos y vendajes, o que
comienzan como finitos y a continuación se disuelven, tales como
grageas y tabletas. Tales composiciones y dispositivos no han
llegado a ser satisfactorios para alcanzar una liberación controlada
de tales agentes y para mantener la adhesión (es decir, simplemente
permanecer en el lugar) o la eficacia durante períodos de tiempo
prolongados. Por otra parte, a menudo dejan residuos pegajosos
inaceptables al retirarse.
Se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.446.070
de Mantelle que pueden alcanzarse concentraciones de agentes
anestésicos y otros fármacos substancialmente disueltos tan altas
como 50% en peso en un sistema que contiene un portador bioadhesivo
en el que no se dificulta la adhesión del portador. Sin embargo,
existe una necesidad de incrementar la cantidad de tiempo que tales
composiciones pueden mantenerse en el sitio de administración para
alcanzar una prolongación máxima de los efectos terapéuticos, tanto
sistémicamente como localmente.
La Patente Francesa Nº 2.532.546 se refiere a una
pasta para proteger la piel, que incluye (i) al menos un
hidrocoloide, carboximetilcelulosa insolubilizada y/u otro producto
superabsorbente derivado de hidrocoloides, y una
polivinilpirrolidona, como espesantes, (ii) agua desmineralizada
como un aglutinante, (iii) un aceite, (iv) un estearato y (v) una
polivinilpirrolidona reticulada e insolubilizada. La Patente
Francesa Nº 2.532.546 se refiere a composiciones que requieren agua
desmineralizada como parte de la pasta, y todos los ejemplos de la
Patente Francesa Nº 2.532.546 contienen más de 20 partes en peso de
agua.
La Patente de Gran Bretaña Nº 2.046.773 se
refiere a un artículo pegajoso gelatinoso produciendo al calentar
juntos (a) al menos un alcohol polihidroxilado y (b) una goma de
polisacárido de alto peso molecular presente en la naturaleza,
distinta de goma karaya, y resinas de copolímero de un éter vinílico
y un anhídrido de ácido orgánico o su ácido libre correspondiente,
para promover la reacción química entre ellos. La Patente de Gran
Bretaña Nº 2.046.773 describe la incorporación de un agente
antimicrobiano para prevenir el crecimiento bacteriano en el
adhesivo y no produce un efecto deseado cuando se aplica tópicamente
durante el uso pretendido.
La Patente de Gran Bretaña Nº 1.050.070 trata de
anillos de selladura para usar con bolsas de drenaje quirúrgico. De
acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un anillo de
selladura para usar con una bolsa de drenaje
post-quirúrgico adaptada para recibir el drenaje del
estoma de un paciente, en donde el anillo está formado por un
portador no evaporativo oleaginoso que tiene un medicamento en el
mismo de una cantidad suficiente para producir un anillo gelatinoso
semisólido, teniendo dicho anillo una abertura para permitir que
dicho anillo rodee el estoma formando de ese modo una selladura
entre la piel de un paciente y la bolsa de drenaje.
La Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 se refiere a
una composición de gel o hidrogel adhesiva, sólida, piezosensible,
compatible con la piel, que incluye de 25 a 50 por ciento en peso de
polivinilpirrolidona (PVP), de 2 a 5 por ciento en peso de
poli(alcohol vinílico (PVA), de aproximadamente 5 a
aproximadamente 40 por ciento en peso de humectante, de
aproximadamente 3 a aproximadamente 50 por ciento en peso de agua y
de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento en peso de una
especie iónica. La Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 se refiere a
composiciones que requieren agua desmineralizada como parte de la
composición, y todos los ejemplos de la Patente de EE.UU. Nº
4.593.053 contienen más de 22 partes en peso de agua. La Patente de
EE.UU. Nº 4.593.053 muestra que el agua se mantiene ventajosamente
en la composición a un nivel alto tal que proporciona adhesividad,
pegajosidad, resistencia cohesiva y compatibilidad con la piel
adecuadas. (Col. 3, líneas 1-5).
La Patente de EE.UU. Nº 5.656.286 se refiere a
una composición adhesiva piezosensible para un sistema de aporte de
fármacos transdérmico que incluye una combinación de al menos dos
polímeros, o al menos un polímero y una polivinilpirrolidona
soluble, en combinación con un fármaco. El fármaco se aporta desde
la composición adhesiva piezosensible y a través de la dermis
cuando la composición adhesiva piezosensible está en contacto con
piel humana.
Un dispositivo bioadhesivo satisfactorio para la
administración tópica de agentes activos durante períodos de tiempo
prolongados necesita satisfacer un número de características
físicas. Por ejemplo, el recubrimiento de liberación debe ser
fácilmente despegable de la porción bioadhesiva, sin embargo, la
última debe ser suficientemente adhesiva y cohesiva para mantener
un contacto cercano o íntimo con el sitio de aplicación durante
períodos de tiempo prolongados, típicamente entre 1 y 2 horas, y
hasta incluso 24 horas con ciertos agentes activos. La composición
bioadhesiva debe retener además el agente activo en un grado
apropiado para el aporte sostenido o controlado bajo las
condiciones imperantes en ambientes mojados y húmedos asociados con
la mucosa. Además, la composición bioadhesiva debe ser atóxica, no
provocar irritación química y debe ser fácilmente retirable con
irritación mecánica o daño mínimos al sitio de aplicación.
A este respecto, las composiciones de acuerdo con
la presente invención pueden adherirse durante períodos de tiempo
prolongados, tales como, por ejemplo, más de 1 hora, preferiblemente
2 horas, más preferiblemente 4 horas, aún más preferiblemente más
de 8 horas, incluso hasta 24 horas, a tejido húmedo tal como mucosa
y, así, los efectos terapéuticos deseados son asegurados por el
alto grado de adhesión proporcionado por las composiciones de esta
invención.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición para la administración de uno o más
agentes activos, que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y
- (iii)
- opcionalmente uno o más disolventes; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde
- la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;
- o la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición bioadhesiva que comprende
una mezcla de al menos dos materiales bioadhesivos, que comprende
especialmente al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP)
soluble, opcionalmente mezclado con un disolvente farmacéuticamente
aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo
opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos.
Las composiciones bioadhesivas de esta invención incluyen al menos
un agente activo solubilizado dentro de la composición o,
alternativamente, se usan junto con la administración tópica de al
menos un agente activo en el sitio de aplicación, tal como los
medios para adherir un reservorio de fármaco al sitio de
aplicación.
De acuerdo con un aspecto de la invención, una
composición bioadhesiva mejorada de un tipo que es adecuado para la
adherencia prolongada a superficies mojadas o húmedas para la
liberación controlada de un agente activo desde la misma comprende
una mezcla de un polisacárido, preferiblemente una goma natural tal
como goma karaya, y una PVP soluble.
Por lo tanto, la invención también proporciona
una composición para la administración de uno o más agentes activos
según se describe anteriormente, que comprende como a menos un
bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda un
polisacárido, preferiblemente una goma natural tal como goma
karaya.
Opcionalmente, la composición bioadhesiva puede
comprender además un adhesivo piezosensible, preferiblemente un
polímero acrílico basado en disolvente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las
composiciones bioadhesivas proporcionan la administración tópica de
dos o más agentes activos de diferentes velocidades de flujo, para
alcanzar efectos terapéuticos prolongados y/o múltiples.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
la composición bioadhesiva también sirve como un adhesivo
piezosensible adecuado para la adherencia prolongada a superficies
mojadas/húmedas o superficie secas, tales como piel, para la
liberación controlada de un agente activo desde la misma.
Esta invención también se refiere a métodos para
administrar las composiciones precedentes.
En particular, la invención se dirige a una
composición bioadhesiva en una forma finita flexible para aplicación
tópica, que comprende:
(a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la
que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;
(b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente
aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el
disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos;
(c) opcionalmente, un adhesivo piezosensible;
en donde la composición está substancialmente
libre de agua y es substancialmente insoluble en agua; y en donde
la composición incluye al menos un agente activo o,
alternativamente, se usa junto con un agente activo.
La invención se refiere además a una composición
bioadhesiva en una forma finita flexible para aplicación tópica,
que comprende:
(a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la
que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;
(b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente
aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el
disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos;
(c) en una mezcla con al menos dos agentes
activos, comprendiendo los al menos dos agentes activos
- (i)
- combinaciones del mismo agente activo en formas de ácido libre, base libre y sal, o
- (ii)
- combinaciones de diferentes agentes activos, aportándose cada uno a un sujeto a una velocidad de flujo diferente;
(d) opcionalmente, un adhesivo piezosensible;
y
en donde la composición está substancialmente
libre de agua y es substancialmente insoluble en agua.
La invención se refiere además a una composición
en una forma finita flexible para aplicación tópica, que
comprende:
(a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la
que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;
(b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente
aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el
disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos;
en donde la composición está substancialmente
libre de agua, es substancialmente insoluble en agua y es tanto un
bioadhesivo como un adhesivo piezosensible; y en donde la
composición incluye al menos un agente activo o, alternativamente,
se usa junto con un agente activo.
Las composiciones bioadhesivas comprenden además
un material de soporte y un recubrimiento de liberación que se
adapta al tamaño y la conformación de una unidad de dosificación
individual o un sistema de aporte.
\newpage
La invención también se refiere a un método de
administración tópica prolongada de uno o más agentes activos a un
sujeto, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una composición bioadhesiva en
una forma finita flexible que comprende:
- (i)
- una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;
- (ii)
- opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos;
- (iii)
- opcionalmente, un adhesivo piezosensible;
en donde la composición está substancialmente
libre de agua y es substancialmente insoluble en agua;
(b) poner en contacto un área de piel o membrana
mucosa, preferiblemente la mucosa oral, con dicha composición
bioadhesiva para administrar el uno o más agentes activos, en donde
la composición incluye al menos un agente activo o,
alternativamente, se usa junto con un agente activo.
La invención se refiere adicionalmente al método
de administración tópica prolongada de dos o más agentes activos a
un sujeto, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una composición bioadhesiva en
una forma finita flexible que comprende:
- (i)
- una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;
- (ii)
- opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos;
- (iii)
- en una mezcla con al menos dos agentes activos, comprendiendo los al menos dos agentes activos
- (1)
- combinaciones del mismo agente activo en formas de ácido libre, base libre y sal, o
- (2)
- combinaciones de diferentes agentes activos, aportándose cada uno a un sujeto a una velocidad de flujo diferente;
- (iv)
- opcionalmente, un adhesivo piezosensible;
en donde la composición está substancialmente
libre de agua y es substancialmente insoluble en agua;
(b) poner en contacto un área de piel o membrana
mucosa, preferiblemente la mucosa oral, con dicha composición
bioadhesiva para administrar los dos o más agentes activos, en donde
la composición incluye al menos un agente activo o,
alternativamente, se usa junto con un agente activo.
La presente invención también incluye una
composición bioadhesiva en una forma finita flexible para la
aplicación tópica de uno o más agentes activos que resultan de una
mezcla que comprende: (a) al menos un polímero de
polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (b) al menos un bioadhesivo; (c)
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
y (d) opcionalmente uno o más disolventes.
La invención incluye además una composición para
la administración de uno o más agentes activos que comprende: (a)
una fuente de uno o más agentes activos; y (b) una capa adhesiva
adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de
una mezcla que comprende: (i) al menos un polímero de
polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (ii) al menos un bioadhesivo; y
(iii) opcionalmente uno o más disolventes, en donde la fuente (a)
es diferente de la capa adhesiva (b).
Objetivos, características y ventajas adicionales
de la presente invención se harán evidentes considerando la
descripción detallada de modalidades preferidas que sigue.
Esta invención se refiere a composiciones
bioadhesivas para el aporte de un agente activo que tiene acción
local o sistémica y a métodos de uso de las mismas. La ventaja de
estas composiciones bioadhesivas se basa en su capacidad para
mantener contacto directo o íntimo con el sitio de aplicación
durante períodos de tiempo prolongados, tales como, por ejemplo,
más de 1 hora, preferiblemente 2 horas, más preferiblemente 4 horas,
aún más preferiblemente más de 8 horas, hasta incluso 24 horas. Se
cree que el uso de un polímero de PVP soluble en combinación con
otro bioadhesivo, especialmente un bioadhesivo insoluble, tal como
una goma natural, en un disolvente que incluye un plastificante
para los bioadhesivos, permite que cada uno de ellos se hinche (es
decir, absorba humedad) independientemente del otro y por
consiguiente no al mismo tiempo, tal como cuando se aplican a una
mucosa, proporcionando así una adherencia mejorada y prolongada a
superficies mojadas o húmedas tales como membranas mucosas y
dientes, e incrementando y de ese modo la penetración o absorción
eficaz, y el aporte sostenido, del agente activo.
Aunque sin querer limitarse por ninguna teoría,
los inventores creen que la combinación de PVP y otro bioadhesivo
proporciona una adhesión superior no alcanzable mediante la PVP o el
otro bioadhesivo solos. Se cree que la presencia de un bioadhesivo,
tal como goma karaya, tiene el efecto de absorber e hincharse
preferentemente con líquidos, tales como disolventes,
plastificantes y saliva, que de otro modo pueden interferir con las
propiedades bioadhesivas de la PVP. Así, la adición del otro
bioadhesivo proporciona una duración de adhesión de acción más
rápida y más prolongada.
Las composiciones se proporcionan además en una
forma flexible finita para la aplicación tópica cómoda del agente
activo. Las presentes composiciones no se degradan substancialmente
durante el uso y no provocan irritación o efectos secundarios
excesivos que se han experimentado con otras composiciones
transmucosales de la técnica anterior.
El término "bioadhesivos" o
"mucoadhesivos", según se usa aquí, significa materiales
naturales, sintéticos o semisintéticos que se adhieren y
preferiblemente se adhieren fuertemente a una superficie tal como
piel, dientes o membrana mucosa al mojarse o hidratarse. Para que
un material se califique como un bioadhesivo, debe ser capaz de
mantener un contacto estrecho o íntimo con una superficie mojada o
húmeda durante una cantidad de tiempo mínima.
La composición bioadhesiva de la presente
invención es finita y "autoadhesiva" ya que es capaz de unirse
al sitio de aplicación sin la necesidad de reforzar tal unión por
medio del uso de otro adhesivo aplicado sobre ella o a un
soporte.
Un bioadhesivo se caracteriza frecuentemente como
uno que absorbe un cierto número de veces su peso en agua (es
decir, es hinchable con agua). Dependiendo del bioadhesivo, esto
puede ser tan bajo como aproximadamente 10 o tan alto como
aproximadamente 1000 veces su peso en agua. Bioadhesivos ejemplares
son gomas vegetales naturales que absorben de aproximadamente 30 a
aproximadamente 50 veces su peso en agua, dependiendo de la goma
elegida.
La bioadhesión a menudo es un fenómeno difícil de
medir. La resistencia del bioadhesivo para los propósitos de esta
invención puede medirse mediante pruebas estándar para medir fuerza,
por ejemplo en dinas por centímetro cuadrado, según se describe en
la Patente de EE.UU. Nº 4.615.697 de Robinson, y es un mínimo de 50
dinas por centímetro cuadrado, y más preferiblemente de 100 a 500
dinas por centímetro cuadrado o incluso 1000 dinas por centímetro
cuadrado.
Los materiales bioadhesivos de la presente
invención incluyen polímeros, solubles en agua o insolubles en
agua, con o sin agentes de reticulación, conocidos en la literatura
por ser bioadhesivos. Pueden usarse para este propósito diversos
bioadhesivos incluyendo, preferiblemente, materiales naturales tales
como gomas, carmelosa, quitosano, carrageninas, eucheuma,
fucoidano, hypnea, laminarano, furcelarano, agar, agarosa, algina,
amilosa, escleroglucano, arabinoglactinas, galactomanano,
almidones, alginatos tales como potásico y sódico, pectinas,
polipéptidos tales como gelatinas, colágeno y similares; materiales
celulósicos incluyendo celulosas substituidas y no substituidas
tales como celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, nitrocelulosa,
propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de
celulosa, derivados de alquilcelulosa e hidroxialquilcelulosa en
los que el grupo alquilo es de 1 a 7 carbonos,
acetato-butirato de celulosa y
carboxialquilcelulosa; polímeros sintéticos y semisintéticos
incluyendo copolímeros carboxivinílicos, polietilenglicol, éteres
polietilenglicólicos de alcoholes alifáticos (tales como cetílico,
laurílico, oleílico y estearílico), poli(metacrilatos de
hidroxialquilo), alginato de propilenglicol, poli(óxidos de
etileno), poliacrilamidas y poli(ácido caprílico); polímeros
vinílicos tales como poli(alcohol vinílico), poli(éteres
vinílicos), poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, y
copolimerización y/o reticulación de monómeros tanto hidrófilos
como hidrófobos tales como ésteres hidroxialquílicos de material
acrílico y metacrilamida, y
N-vinil-2-pirrolidona,
acrilatos y metacrilatos de alquilo, acetato de vinilo,
acrilonitrilo y estireno; y, generalmente, cualquier polímero
fisiológicamente aceptable que muestre propiedades bioadhesivas.
Bioadhesivos particularmente adecuados incluyen
polisacáridos naturales o sintéticos. El término
"polisacárido", según se usa aquí, significa un carbohidrato
descomponible mediante hidrólisis en dos o más moléculas de
monosacáridos o sus derivados. Polisacáridos adecuados incluyen
materiales celulósicos, como los especificados anteriormente,
pectina, una mezcla de sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio,
polisacáridos de N-vinil-lactama y,
lo más preferiblemente, gomas naturales tales como karaya, guar,
okra, arábiga, acacia, pectina, ghatti, tragacanto, xantano,
algarrobilla, semilla de psyllium, tamarindo, destría, caseína y
similares.
Algunos polímeros de poli(ácido acrílico)
adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulado con éteres
polialquenílicos (generalmente conocidos como carbómeros) o
divinilglicol (generalmente conocidos como policarbófilos) y
disponibles comercialmente de B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, bajo
la marca comercial copolímeros o resinas Carbopol®, emulsionantes
polímeros Pemulen® y policarbófilos Noveno®. Se prefieren
particularmente Carbopol® 934 NF, 934P NF, 940 NF y 971P NF.
Éteres polietilénicos de alcoholes alifáticos
ejemplares incluyen éter laurílico de polioxietileno (4), éter
oleílico de polioxietileno (2) y éter oleílico de polioxietileno
(10), que son vendidos bajo la marca comercial BRIJ® 30, 93 y 97
por ICI Americas Inc., y BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96,
700 y 721.
El término "polivinilpirrolidona" o
"PVP" se refiere a un polímero, ya sea un homopolímero o
copolímero, que contiene vinilpirrolidona (también denominada
N-vinilpirrolidona,
N-vinil-2-pirrolidona
y
N-vinil-2-pirrolidinona)
como una unidad monómera. Polímeros de PVP incluyen PVPs
homopolímeras solubles e insolubles y copolímeros tales como
vinilpirrolidona/acetato de vinilo y vinilpirrolidona/metacrilato de
dimetilaminoetilo. El homopolímero reticulado es insoluble y
generalmente se conoce en la industria farmacéutica bajo las
denominaciones polivinilpirrolidona, crospovidona y PVP. El
copolímero vinilpirrolidona-acetato de vinilo se
conoce generalmente en la industria farmacéutica bajo las
denominaciones Copolyvidon(e), Copolyvidonum o
VP-VAc.
El término "soluble", cuando se usa con
referencia a la PVP, significa que el polímero es soluble en agua y
generalmente no está substancialmente reticulado, y tiene un peso
molecular de menos de aproximadamente dos millones. Véase,
generalmente Bühler, KOLLIDON®: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE
PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992). Polímeros
de PVP solubles se han identificado en la industria farmacéutica
bajo una variedad de nombres, los usados más comúnmente incluyen
Povidone, Polyvidon(e), Polyvidonum,
poli(N-vinil-2-pirrolidinona),
poli(N-vinilbutirolactama),
poli(1-vinil-2-pirrolidona),
poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno].
El término "membrana mucosa" o
"mucosa", según se usa aquí, significa superficies orales,
bucales, vaginales, rectales, nasales, intestinales y
oftálmicas.
El término "bucal" u "oral", según se
usa aquí, significa la boca y el área esofágica circundante,
incluyendo las encías, los dientes, el paladar, la lengua, las
amígdalas y el tejido periodontal.
El término "adhesivo", según se usa aquí,
significa un material natural o sintético que es capaz de pegarse
al sitio de aplicación o administración tópica.
El término "tópico" o "tópicamente" se
usa aquí en su significado convencional en referencia a contacto
directo con una zona en un mamífero, que puede ser cualquier sitio
o área superficial anatómicos incluyendo la piel, membranas mucosas
o tejido endurecido tal como hueso, dientes o uñas.
El término "administrar" o
"administración" está destinado a significar cualquier modo de
aplicación a un tejido que dé como resultado el contacto físico de
la composición con un sitio o un área superficial anatómicos.
El término "sujeto" pretende incluir todos
los animales de sangre caliente, preferiblemente seres humanos.
Según se usa aquí, el término "prolongado" o
"extendido" se refiere a un período de tiempo de más de 30
minutos. La presente composición es capaz de mantenerse en contacto
con la mucosa, tal como la mucosa bucal, durante un período de
tiempo de hasta 24 horas, preferiblemente durante períodos que
varían de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas,
mas preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16
horas y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 12 horas.
Según se usa aquí, el término "flujo" se
define como la absorción del agente activo a través de la piel o
mucosa, y se describe mediante la primera ley de difusión de
Fick:
J =
-D(dC_{m}/dx),
Donde J es el flujo en g/cm^{2}/s, D es el
coeficiente de difusión del fármaco a través de la piel o la mucosa
en cm^{2}/s y dC_{m}/dx es el gradiente de concentración del
agente activo a través de la piel o la mucosa.
La expresión "forma finita flexible"
pretende significar una forma sólida capaz de adaptarse a una
superficie con la que entra en contacto, y que es capaz de mantener
el contacto en tal forma sólida a fin de facilitar la aplicación
tópica sin ninguna respuesta fisiológica adversa, y sin ser
descompuesta apreciablemente por el contacto acuoso durante la
administración a un sujeto.
Una característica importante de las modalidades
de la presente invención se refiere a la naturaleza substancialmente
libre de agua e insoluble en agua de la composición. Por el término
"substancialmente libre de agua" se entiende que la
composición contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua, y
preferiblemente menos de 5% y lo más preferiblemente menos de 3%
antes de su aplicación tópica. En general, es deseable evitar
totalmente la adición de agua y eliminar, tanto como sea posible,
la presencia de agua en los otros ingredientes de la composición.
Por el término "substancialmente insoluble en agua" se entiende
que la composición permanece "finita" y generalmente no se
separa del sitio de aplicación y bajo las condiciones de uso
pretendido regular durante un período de al menos 3 horas. Las
ventajas que han de derivarse de la naturaleza substancialmente
libre de agua e insoluble en agua de las composiciones de la
presente invención incluyen alcanzar concentraciones superiores de
agente activo. Otra ventaja de estas composiciones es la
minimización de la precipitación del agente activo, precipitación
que afecta al procesamiento de la composición, afecta a la velocidad
de aporte de los agentes activos y en ciertos casos puede afectar a
la sensibilidad del sujeto al agente activo.
Las presentes composiciones pueden incluir en una
modalidad el uso de dos agentes activos que pueden ser iguales o
diferentes. Por ejemplo, un agente puede estar en forma de base y el
otro agente puede estar en forma de ácido o sal. Además, puede
estar presente un agente que se aporta rápidamente que tiene una
velocidad de flujo relativamente alta, junto con un segundo agente
que se aporta a lo largo de un período de tiempo prolongado y tiene
una velocidad de flujo inferior.
Específicamente, la presente composición permite
la dosificación de dos o más agentes activos simultáneamente. Por
ejemplo, un primer agente podría estar presente en la composición a
fin de ser aportado completamente o substancialmente después de un
período de, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 90
minutos, en particular durante un período que varía de
aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos. Al mismo tiempo,
podría estar presente otro agente activo en la composición tal que
el segundo agente se aportara durante un período de tiempo
superior, por ejemplo hasta un período de aproximadamente 24 horas,
en particular durante un período que variaría de aproximadamente 5
minutos a aproximadamente 16 horas. Esto es, en una modalidad de la
presente invención, el primer agente tendría una velocidad de flujo
global superior que el segundo agente, dando como resultado un
agotamiento anterior del primer agente de la composición
bioadhesiva.
El período de tiempo para aportar los agentes
activos dependerá de muchos factores, es decir, las condiciones de
dosificación, los agentes que se aporten, etc. Por ejemplo, de
acuerdo con la presente invención, sería posible incluir un agente
anestésico tópico que se aporte rápidamente, a saber en 20 minutos,
y también incluir un segundo agente anestésico que fuera el mismo o
diferente del primer anestésico y pudiera ser opcionalmente
sistémico, que se aportaría durante un período extendido, a saber
durante un período de hasta 8 horas o incluso 24 horas. Tal
disposición sería adecuada para múltiples aplicaciones, tales como
durante procedimientos dentales.
Alternativamente, dos o más agentes activos
pueden administrarse tópicamente para alcanzar un efecto terapéutico
prolongado o múltiples efectos terapéuticos, o ambos. Por ejemplo,
un agente antiinflamatorio no esteroideo puede administrarse
tópicamente junto con un agente anestésico de modo que la
composición bioadhesiva proporcione una reducción en el dolor por
medio tanto del efecto analgésico como de la anestesia de tales
agentes, respectivamente. Los efectos pretendidos de tal
combinación de agentes, u otras múltiples combinaciones de agentes,
pueden ser durante un período de hasta 24 horas para los agentes
múltiples, o durante períodos de tiempo variables a lo largo de un
período de 24 horas.
La velocidad de aporte de los agentes activos
puede controlarse mediante la concentración y/o la solubilidad de
tales agentes en la composición bioadhesiva, el pH de la
composición, el grosor de la composición o el tamaño del sistema
como una forma de dosificación acabada, o la permeabilidad o la
solubilidad de toda la composición.
Según se usa aquí, el término "agente
activo" (y sus equivalentes "agente", "agente
bioactivo", "fármaco", "medicamento" y "producto
farmacéutico") pretende tener el significado más amplio e incluye
al menos una de cualquier substancia activa terapéutica,
profiláctica, farmacológica o fisiológica, o mezcla de las mismas,
que se aporte a un mamífero para producir un efecto deseado,
habitualmente beneficioso.
Más específicamente, cualquier agente activo que
sea capaz de producir una respuesta farmacológica, localizada o
sistémica, independientemente de si es de naturaleza terapéutica,
diagnóstica o profiláctica, está dentro de lo contemplado por la
invención. Debe apuntarse que los agentes activos o fármacos pueden
usarse de forma individual o como una mezcla de dos o más agentes o
fármacos, y en cantidades suficientes para prevenir, curar,
diagnosticar, mitigar o tratar una enfermedad o condición, según sea
el caso.
1. Agonistas
\alpha-adrenérgicos tales como adrafinilo,
adrenolona, amidefrina, apraclonidina, budralazina, clonidina,
ciclopentamina, detomidina, dimetofrina, dipivefrina, efedrina,
epinefrina, fenoxazolina, guanabenz, guanfacina, hidroxianfetamina,
ibopamina, indanazolina, isomethepteno, mefentermina, metaraminol,
hidrocloruro de metoxamina, metilhexanamina, metizoleno, midodrina,
nafazolina, norepinefrina, norfenefrina, octodrina, octopamina,
oximetazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de
fenilpropanolamina, fenilpropilmetilamina, foledrina,
propilhexedrina, pseudoefedrina, rilmenidina, sinefrina,
tetrahidrozolina, tiamenidina, tramazolina, tuaminoheptano,
timazolina, tiramina y xilometazolina.
2. Agonistas \beta-adrenérgicos
tales como albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol,
clenbuterol, clorprenalina, denopamina, dioxetedrina, dopexamina,
efedrina, epinefrina, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol,
formoterol, hexoprenalina, ibopamina, isoetarina, isoproterenal,
mabuterol, metaproterenol, metoxifenamina, oxifedrina, pirbuterol,
prenalterol, procaterol, protoquilol, reproterol, rimiterol,
ritodrina, soterenol, terbuterol y xamoterol.
3. Bloqueadores
\alpha-adrenérgicos tales como amosulalol,
arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos de ergoloides,
fenespirida, indoramina, labetalol, nicergolina, prazosina,
terazosina, tolazolina, trimazosina y yohimbina.
4. Bloqueadores
\beta-adrenérgicos tales como acebutolol,
alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol,
bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, befetolol, bufuralol,
bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de butidrina, butofilolol,
carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol,
dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol,
mepindolol, metipranalol, metoprolol, moprolol, nadoxolol,
nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol,
tertatolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
5. Disuasorios del alcohol tales como cianamida
cálcica tratada citratada, disulfiram, nadida y nitrefazol.
6. Inhibidores de aldosa reductasa tales como
epalrestat, ponalrestat, sorbinilo y tolrestat.
7. Anabólicos tales como androisoxazol,
androstenediol, bolandiol, bolasterona, clostebol, etilestrenol,
formildienolona,
4-hidroxi-19-nortestosterona,
metandriol, metenolona, metiltrienolona, nandrolona, decanoato de
nandrolona, p-hexiloxifenilpropionato de
nandrolona, fenpropionato de nandrolona, norboletona, oximesterona,
pizotilina, quinbolona, estenbolona y trenbolona.
8. Analgésicos (dentales) tales como
clorobutanol, clavo y eugenol.
9. Analgésicos (narcóticos) tales como
alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina,
bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína,
metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína,
desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína,
enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dimenoxadol,
dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, bitartrato de
hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
ketobemidona, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol,
metazocina, hidrocloruro de metadona, metopona, morfina, derivados
de morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio,
oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona,
fenazocina, feoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo y
tilidina.
10. Analgésicos (no narcóticos) tales como
acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido
acetilsalicilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, aloxiprina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, aminoclortenoxazina,
2-amino-4-picolina,
aminopropilona, aminopirina, salicilato amónico, antipirina,
salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina,
benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina,
p-bromoacetanilida, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bucetina, bufexamac, bumadizona,
butacetina, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbetidina,
carbifeno, carsalam, cloralantipirina, clortenoxazina, salicilato de
colina, cincofeno, ciramadol, clometacina, cropropamida,
crotetamida, dexoxadrol, difenamizol, diflunisal, acetilsalicilato
de dihidroxialuminio, dipirocetilo, dipirona, emorfazona, ácido
enfenámico, epirizol, etersalato, etenzamida, etoxazeno, etodolac,
felbinac, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, fluoresona,
flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico,
glafenina, ibufenac, salicilato de imidazol, indometacina,
indoprofeno, isofezolac, isoladol, isonixina, ketoprofeno,
ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, loxoprofeno,
acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato magnésico,
metotrimeprazina, metofolina, miroprofeno, morazona, salicilato de
morfolina, naproxeno, nefopam, nifenazona,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
parsalmida, perisoxal, fenacetina, hidrocloruro de fenazopiridina,
fenocol, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de
fenilo, feniramidol, pipebuzona, piperilona, prodilidina,
propacetamol, propifenazona, proxazol, salicilato de quinina,
ramifenazona, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina,
salicilamida, salicilamida de ácido O-acético, ácido
salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato
sódico, sulfamipirina, suprofeno, talniflumato, tenoxicam,
terofenamato, tetradrina, tinoridina, ácido tolfenámico,
tolpronina, tramadol, viminol, xenbucina y zomepirac.
11. Andrógenos tales como androsterona,
boldenona, deshidroepiandrosterona, fluoximesterona, mestanolona,
mesterolona, metandrostenolona,
17-metiltestosterona, éter
3-ciclopentilenólico de
17\alpha-metiltestosterona, noretandrolona,
normetandrona, oxandrolona, oximesterona, oximetolona, prasterona,
estanlolona, estanozolol, testosterona,
17-cloralhemiacetal de testoterona,
17\beta-cipionato de testoterona, enantato de
testoterona, nicotinato de testoterona, fenilacetato de
testoterona, propionato de testoterona y tiomesterona.
12. Anestésicos tales como acetamidoeugenol,
acetato de alfadolona, alfaxalona, amucaína, amolanona, hidrocloruro
de amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina,
bupivacaína, butacaína, butabeno, butanilicaína, buretamina,
butalital sódico, butoxicaína, carticaína, hidrocloruro de
2-cloroprocaína, cocaetileno, cocaína,
ciclometicaína, hidrocloruro de dibucaína, dimetisoquina,
dimetocaína, hidrocloruro de diperadona, diclonina, ecgonidina,
ecgonina, aminobenzoato de etilo, cloruro de etilo, etidocaína,
etoxadrol, \beta-eucaína, euprocina, fenalcomina,
fomocaína, hexobarbital, hidrocloruro de hexilcaína, hidroxidiona
sódica, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato
de isobutilo, kentamina, mesilato de leucinocaína, levoxadrol,
lidocaína, mepivacaína, hidrocloruro de meprilcaína, hidrocloruro
de metabutoxicaína, metohexital sódico, cloruro de metilo,
midazolam, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína,
paretoxicaína, hidrocloruro de fenacaína, fenciclidina, fenol,
piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína,
procaína, propanidida, propanocaína, proparacaína, propipocaína,
propofol, hidrocloruro de propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína,
hidrocloruro de quinina y urea, risocaína, alcohol salicílico,
hidrocloruro de tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital,
tiopental sódico, tolicaína, trimecaína y zolamina.
13. Anoréxicos tales como aminorex, anfecloral,
anfetamina, benzafetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex,
clortermina, ciclexedrina, sulfato de destroanfetamina,
dietilpropiona, difemetoxidina, n-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina,
levofacetoperato, mazindol, mefenorex, metanfeproamona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, fendimetrazina, tartrato de
fendimetrazina, fenmetrazina, fenpentermina, hidrocloruro de
fenilpropanolamina y picilorex.
14. Antihelmínticos (cestodos) tales como
arecolina, aspidina, aspidinol, diclorofeno, embelina, kosina,
naptaleno, niclosamida, pelertierina, tanato pelertierina y
quinacrina.
15. Antihelmínticos (nematodos) tales como
alantolactona, amoscanato, ascaridol, befenio, bitoscanato,
tetracloruro de carbono, carvacrol, ciclobendazol,
dietilcarbamazina, difenano, yoduro de ditiazanina, dimantina,
violeta de genciana, 4-hexilresorcinol, ácido
cainico, mebendazol, 2-naftol, oxantel, papaína,
piperazina, adipato de piperazina, citrato de piperazina, edetato
cálcico de piperazina, tartrato de piperazina, pirantel, pamoato de
pirvinio, \alpha-santonina, yoduro de estilbazio,
tetracloroetileno, tetramisol, tiabendazol, timol,
N-isoamilcarbamato de timilo, triclofenolpiperazina
y ureaestibamina.
16. Antihelmínticos (oncocercos) tales como
ivermectina y suramina sódica.
17. Antihelmínticos (esquistosomas) tales como
amoscanato, anfotalida, tartrato de antimonio y potasio, gluconato
de antimonio y sodio, tartrato de antimonio y sodio, tioglicolato de
antimonio y sodio, tioglicolamida de antimonio, becantona,
hicantona, hidrocloruro de lucantona, niridazol, oxamniquina,
prazicuantel, estibocaptato, estibofeno y ureaestibamina.
18. Antihelmínticos (trematodos) tales como
antiolimina y tetracloroetileno.
19. Fármacos antiacné tales como adapeleno,
acetofenuro de algestona, ácido acelaico, peróxido de benzoílo,
cioctol, ciproterona, motretinida, resorcinol, ácido retinoico,
tetroquinona y tretinonina.
20. Antialérgicos tales como amlexanox,
astemizol, azelastina, cromolina, fenpiprano, histamina, ibudilast,
nedocromilo, oxatomida, pentigetida, extracto de hiedra venenosa,
extracto de roble venenoso, extracto de zumaque venenoso,
repirinast, tranilast, traxanox y urushiol.
21. Antiamébicos tales como arstinol, bialamicol,
carbarsona, cefalina, clorbetamida, cloroquina, clorfenoxamida,
clortetraciclina, deshidroemetina, dibromopropamidina, diloxanida,
defetarsona, emetina, fumagilina, glaucarubina, glicobiarsol, ácido
8-hidroxi-7-yodo-5-quinolinosulfónico,
yodoclorohidroxiquina, yodoquinol, paromomicina, fanquinona,
sulfoxilato de fearsona, polibenzarsol, propamidina, quinfamida,
secnidazol, sulfarsida, teclozano, tetraciclina, tiocarbamizina,
tiocarbarsona y tinidazol.
22. Antiandrógenos tales como bifluranol,
cioctol, ciproterona, acetato de delmadinona, flutimida, nilutamida
y oxendolona.
23. Antianginosos tales como acebutolol,
alprenolol, amiodarona, amlodipina, arotinolol, atenolol, bepridilo,
bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol,
bupranolol, carozolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, maleato
de cinepazet, diltiazem, epanolol, felodipina, galopamilo,
imolamina, indenolol, dinitrato de isosórbido, isradipina,
limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol,
nicardipina, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol,
nisoldipina, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel,
penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol,
propranolol, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol y
verapamilo.
24. Antiarrítmicos tales como acebutol, acecaína,
adenosina, ajmalina, alprenolol, amiodarona, amoproxano, aprindina,
arotinolol, atenolol, bevantolol, tosilato de bretilio, bubumolol,
bufetolol, bunaftina, bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de
butidrina, butobendina, ácido capobénico, carazolol, carteolol,
cifenlina, cloranolol, disopiramida, encainida, esmolol,
flecainida, galopamilo, hidroquinidina, indecainida, indenolol,
bromuro de ipratropio, lidocaína, lorajmina, lorcainida,
meobentina, metipranolol, mexiletina, moricizina, nadoxolol,
nifenalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, pirmenol, practolol,
prajmalina, hidrocloruro de procainamida, pronetalol, propafenona,
propranolol, pirinolina, sulfato de quinidina, quinidina, sotalol,
talinolol, timolol, tocainida, verapamilo, viquidilo y
xibenolol.
25. Antiarterioscleróticos tales como carbamato
de piridinol.
26. Antiartríticos/antirreumáticos tales como
alocupreido sódico, auranofina, aurotioglucosa, aurotioglicanida,
azatioprina,
3-aurotio-2-propanol-1-sulfonato
cálcico, celecoxib, cloroquina, clobuzarit, cuproxolina, diacereína,
glucosamina, tiomalato de oro y sodio, tiosulfato de oro y sodio,
hidroxicloroquina, kebuzona, lobenzarit, melitina, metotrexato,
mioral y penicilamina.
27. Fármacos antibacterianos (antibióticos)
incluyendo:
- aminoglicósidos tales como amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicina, gentamicina, ispamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, estreptonicozida y tobramicina;
- anfenicoles tales como azidanfenicol, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, pantotenato de cloranfenicol, florfenicol y tianfenicol;
- ansamicinas tales como rifamida, rifampina, rifamicina y rifaximina;
- \beta-lactamas, incluyendo:
- carbapenems tales como imipenem;
- cefalosporinas tales como cefactor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefpimizol, cefpirimida, cefpodoxima, proxetilo, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina y pivcefalexina;
- cefamicinas tales como cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefetano y cefoxitina;
- monobactamas tales como aztreonam, carumonam y tigemonam;
- oxacefems tales como flomoxef y moxolactama;
- penicilinas tales como amidinocilina, amdinocilina, pivoxilo, amoxicilina, ampicilano, apalcilina, aspoxicilina, azidocilano, azlocilano, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carfecilina sódica, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, difenicilina sódica, epicilina, fenbenicilina, floxicilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, hidroyoduro de penetamato, penicilina G-benetamina, penicilina G-benzatina, penicilina G-benzhidrilamina, penicilina G cálcica, penicilina G-hidrabamina, penicilina G potásica, penicilina G-procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V-hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivapicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, talampicilina, temocilina y ticarcilina;
- lincosamidas tales como clindamicina y lincomicina;
- macrólidos tales como azitromicina, carbomicina, claritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina, primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina y troleandomicina;
- polipéptidos tales como anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina(s), gramicidina S, mikamicina, polimixina, polimixina B-ácido metanosulfónico, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, pantotenato de viomicina, virginiamicina y bacitracina de zinc;
- tetraciclinas tales como apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, senociclina y tetraciclina;
y
otros antibióticos tales como cicloserina,
mupirocina y tuberina.
28. Fármacos antibacterianos (sintéticos),
incluyendo:
2,4-diaminopirimidinas tales como
brodimoprim, tetroxoprim y trimetoprim;
nitrofuranos tales como furaltadona, cloruro de
furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol,
nifurprazina, nifurtoinol y nitrofurantoína;
quinolonas y análogos tales como amifloxacina,
cinoxacina, ciprofloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina,
flumequina, lomefloxacina, miloxacina, ácido nalidíxico,
norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pefloxacina, ácido
pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, temafloxacina y
tosufloxacina;
sulfonamidas tales como
acetilsulfametoxipirazina, acetilsulfisoxazol, azosulfamida,
bencilsulfamida, cloramina-B,
cloramina-T, dicloramina T, formosulfatiazol,
N^{2}-formilsulfisomidina,
N^{2}-\beta-d-glucosilsulfanilamida,
mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida,
p-nitrosulfatiazol, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida,
ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol,
sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfacloropiridazina,
sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida,
sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina,
sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina,
sulfaméter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina,
sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol,
sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, sal de
trietanolamina de ácido sulfanilamidometanosulfónico, ácido
4-sulfanilamidosalicílico,
N^{4}-sulfanililsulfanilamida,
sulfanililurea,
N-sulfanilil-3,4-xilamida,
sulfanitrano, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina,
sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina,
sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina y
sulfisoxazol;
sulfonas tales como acedapsona, acediasulfona,
acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica,
solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico,
p-sulfanililbenzilamina,
p,p'-sulfonildianilin-N,N'-digalactósido, sulfoxona
sódica y tiazolsulfona; y
otros tales como clofoctol, hexedina, metenamina,
anhidrometilencitrato de metenamina, hipurato de metenamina,
mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metanamina, nitroxolina
y xibornol.
29. Anticolinérgicos tales como hidrocloruro de
adifenina, alverina, bromuro de ambutonomio, aminopentamida,
amixetrina, fosfato de amprotropina, metilbromuro de anisotropina,
apoatropina, atropina, N-óxido de atropina, benactizina,
benaprizina, benzetimida, bromuro de bencilonio, mesilato de
benztropina, metilsulfato de bevonio, biperideno, bromuro de
butropio, bromuro de N-butilescopolamonio, buzepida,
camilofina, hidrocloruro de caramifeno, clorbenzoxamina,
clorfenoxamina, bromuro de cimetropio, bromuro de clidinio,
ciclodrina, yoduro de ciclonio, hidrocloruro de cicrimina,
deptropina, dexetimida, sulfato de dibutolina, hidrocloruro de
diciclomina, dietazina, difemerina, dihexiverina, metilsulfato de
difemanilo,
N-(1,2-difeniletil)nicotinamida,
dipiproverina, bromuro de diponio, bromuro de emepronio, bromuro de
endobenzilina, etopropazina, etibenztropina, etilbenzhidramina,
etomidolina, eucatropina, bromuro de fempiverinio, bromuro de
fentonio, bromuro de flutropio, glicopirrolato, bromuro de
heteronio, metilsulfato de hexociclio, homatropina, hiosciamina,
bromuro de ipratropio, isopropamida, levomepato, mecloxamina,
bromuro de mepenzolato, metcarafeno, bromuro de metantelina,
metixeno, bromuro de metescopolamina, octamilamina, cloruro de
oxibutinina, oxifenciclimina, bromuro de oxifenonio, pentapiperida,
bromuro de pentienato, fencarbamida, fenglutarimida, bromuro de
pipenzolato, piperidolato, piperilato, metilsulfato de poldina,
pridinol, bromuro de prifinio, prociclidina, bromuro de
propantelina, propenzolato, propiromazina, escopolamina,
N-óxido de escopolamina, yoduro de estilonio, estramonio,
sultroponio, tihexinol, tifenamilo, yoduro de tiemonio, bromuro de
timepidio, bromuro de tiquizio, yoduro de tridihexetilo,
hidrocloruro de trihexifenidilo, tropacina, tropenzilo,
tropicamida, cloruro de trospio, bromuro de valetamato y bromuro de
xenitropio.
30. Anticonvulsivos tales como acetilfeneturida,
albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamazepina,
cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona,
dimetadiona, doxenitoína, eterobarb, etadiona, etosuximida,
etotoína, fluoresona, garbapentina,
5-hidroxitriptófano, lamotrigina, lomactilo, bromuro
magnésico, sulfato magnésico, mefenitoína, mefobarbital,
metarbital, metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantril)hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, parametadiona, fenacemida,
fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fenobarbital sódico,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato
sódico, bromuro potásico, pregabatina, primidona, progabida,
bromuro sódico, valproato sódico, solanum, bromuro de estroncio,
suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, trimetadiona, ácido
valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
31. Antidepresivos, incluyendo:
compuestos bicíclicos tales como binedalina,
caroxazona, citalopram, dimetazano, indalpina, fencamina, maleato
de fluvoxamina, hidrocloruro de indeloxazina, nefopam, nomifensina,
oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim,
trazodona, venlafaxina y zometapina;
hidrazidas/hidrazinas tales como benmoxina,
iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina y
fenelzina;
pirrolidonas tales como cotinina, roliciprina y
rolipram;
compuestos tetracíclicos tales como maprotilina,
metralindol, mianserina y oxaprotilina;
compuestos tricíclicos tales como adinazolam,
amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptilina,
clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetracrina,
dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de
imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina,
nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina,
protriptilina, quinupramina, tianeptina y trimipramina; y
otros tales como adrafinilo, benactizina,
bupropiona, butacetina, deanol, aceglumato de deanol,
acetamidobenzoato de deanol, dioxadrol, etoperidona, febarbamato,
femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina,
hipercinina, levofacetoperano, medifoxamina, minaprina, moclobemida,
oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, cloruro de
rubidio, sulpirida, sultoprida, teniloxazina, tozalinona,
tofenacina, toloxatona, tranilcipromina,
L-triptófano, viloxazina y zimeldina.
32. Antidiabéticos, incluyendo:
biguanidas tales como buformina, metformina y
fenformina;
hormonas tales como glucagón, insulina, inyección
de insulina, suspensión de insulina-zinc, suspensión
de isofano-insulina, suspensión de
protamina-zinc-insulina y cristales
de zinc-insulina;
derivados de sulfonilurea tales como
acetohexamida,
1-butil-3-metanililurea,
carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliclazida, glipizida,
gliquidona, glisoxepida, gliburida, glibutiazol, glibuzol,
glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolazamida,
tolbutamida y tolciclamida; y
otros tales como acarbosa, mesoxalato cálcico y
miglitol.
33. Fármacos antidiarreicos tales como ácido
acetiltánico, tanato de albúmina, alkofanona, salicilatos de
aluminio - básico, catequina, difenoxina, difenoxilato, lidamidina,
loperamida, mebiquina, trilio y uzarina.
34. Andidiuréticos tales como desmopresina,
felipresina, lipresina, ornipresina, oxicincofeno, pituitaria -
posterior, terlipresina y vasopresina.
35. Antiestrógenos tales como acetato de
delmadinona, etamoxitrifetol, tamoxifeno y toremifeno.
36. Fármacos antifúngicos (antibióticos),
incluyendo:
- polienos tales como anfotericina-B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina y perimicina; y
- otros tales como azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina y viridina.
37. Fármacos antifúngicos (sintéticos),
incluyendo:
- alilaminas tales como naftifina y terbinafina;
- imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, nitrato, sulconazol y tioconazol;
- triazoles tales como fluconazol, itraconazol y terconazol; y
- otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato cálcico, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, dihidrocloruro, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbano, nifuratel, yoduro potásico, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina, tenonitrozol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetina, ujotiona, ácido undecilénico y propionato de zinc.
38. Fármacos antiglaucoma tales como
acetazolamida, befunolol, betaxolol, bupranolol, carteolol,
dapiprazoke, diclorfenamida, dipivefrina, epinefrina, levobunolol,
metazolamida, metipranolol, pilocarpina, pindolol y timolol.
39. Antigonadotropinas tales como danazol,
gestrinona y paroxipropiona.
40. Fármacos antigotosos tales como alopurinol,
carprofeno, colchicina, probenecid y sulfinpirazona.
41. Antihistaminas, incluyendo:
- derivados de alquilamina tales como acrivastina, bamipina, bromfeniramina, clorfeniramina, dimetindeno, metrona S, feniramina, pirrobutamina, tenaldina, tolpropamina y triprolidina;
- éteres aminoalquílicos tales como bietanautina, bromodifenhidramina, carbinoxamina, clemastina, difenlipiralina, doxilamina, embramina, medrilamina, mefenfidramina, p-metildifenhidramina, orfenadrina, feniltoloxamina, piprinhidrinat y setasina;
- derivados de etilendiamina tales como aloclamida, p-bromotripelenamina, cloropiramina, cloroteno, histapirrodina, metafurileno, metafenileno, metapirileno, fenbenzamina, pirilamina, talastina, tenildiamina, hidrocloruro de tonzilamina, tripelenamina y zolamina;
- piperazinas tales como cetirizina, clorciclizina, cinarizina, clocinizina e hidroxizina;
- compuestos tricíclicos, incluyendo:
- fenotiazinas tales como ahistano, etimemazina, fenetazina, cloruro de N-hidroxietilprometazina, isoprometazina, mequitazina, prometazina, piratiazina y metilsulfato de tiazinamio; y
- otros tales como azatadina, clobenzepam, ciproheptadina, deptropina, isotipendilo, loratadina y protipendilo; y
- otras antihistaminas tales como antazolina, astemizol, azelastina, cetoxima, clemizol, clobenztropina, difenazolina, difenhidramina, propionato de fluticasona, mebhidrolina, fenindamina, terfenadina y tritocualina.
\newpage
42. Antihiperlipoproteinémicos, incluyendo:
derivados de ácidos ariloxialcanoicos tales como
beclorbrato, bazafibrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato,
clofibrato, ácido clofíbrico, etonfibrato, fenofibrato,
gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y
teofibrato;
secuestradores de ácidos biliares tales como
resina colestiramínica, colestipol y polidexida;
inhibidores de HMG CoA reductasa tales como
fluvastatina, lovastatina, pravastatina sódica y simvastatina;
derivados de ácido nicotínico tales como
nicotinato de aluminio, acipimox, niceritrol, nicoclonato, nicomol
y ácido oxiniácico;
hormonas tiroideas y análogos tales como
etiroxato, ácido tiroprópico y tiroxina; y
otros tales como acifrano, azacosterol,
benfluorex, \beta-benzalbutiramida, carnitina,
sulfato de condroitina, clomestona, detaxtrano, dextranosulfato
sódico, ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico,
eritadenina, furazbol, meglutol, melinamida, mitatrienodiol,
ornitina, \gamma-orizanol, pantetina, tetraacetato
de pentaeritritol, \alpha-fenilbutiramida,
pirozadilo, probucol, \alpha-sitosterol, ácido
sultosílico, sal de piperazina, tiadenol, triparanol y
xembucina.
43. Agentes antihipertensivos, incluyendo:
derivados de ariletanolamina tales como
amosulalol, bufuralol, dilevalol, labetalol, pronetalol, sotalol y
sulfinalol;
derivados de ariloxipropanolamina tales como
acebutolol, alprenolol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol,
bisoprolol, bopindolol, bunitrolol, bupranolol, butofilolol,
carazolol, cartezolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, epanolol,
indenolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol,
nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol,
talinolol, tetraolol, timolol y toliprolol;
derivados de benzotiadiazina tales como
altiazida, bendroflumetiazida, benztiazida, bencilhidroclorotiazida,
butiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida,
ciclotiazida, diazoxida, epitiazida, etiazida, fenquizona,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, meticrano,
metolazona, paraflutizida, politiazida, tetraclormetiazida y
triclormetiazida;
derivados de N-carboxialquilo
(péptido/lactama) tales como alaceprilo, captoprilo, cilazaprilo,
delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, lisinoprilo,
moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo y ramiprilo;
derivados de dihidropiridina tales como
amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina,
nilvadipina, nisoldipina y nitrendipina;
derivados de guanidina tales como betanidina,
debrisoquina, guanabenz, guanaclina, guanadrel, guanazodina,
guanatidina, guanfacina, guanoclor, guanoxabenz y guanoxano;
hidrazinas y ftalazinas tales como budralazina,
cadralazina, dihidralazina, endralazina, hidracarbazina,
hidralazina, feniprazina, pildralazina y todralazina;
derivados de imidazol tales como clonidina,
lofexidina, fentolamina, mesilato de fentolamina, tiamenidina y
tolonidina;
compuestos de amonio cuaternario tales como
bromuro de azametonio, cloruro de clorisondamina, hexametonio,
bis(metilsulfato) de pentacinio, bromuro de pentametonio,
tartrato de pentolinio, cloruro de fenectopinio y metosulfato de
trimetidinio;
derivados de quinazolina tales como alfuzosina,
bunazosina, doxazosina, prazosina, terazosina y trimazosina;
derivados de reserpina tales como bietaserpina,
deserpidina, rescinamina, reserpina y sirosingopina;
derivados de sulfonamida tales como ambusida,
clopamida, furosemida, indapamida, quinetazona, tripamida y
xipamida; y
otros tales como ajmalina, ácido
\gamma-aminobutírico, bufeniode, candesartán,
clortalidona, cicletaína, ciclosidomina, tanatos de criptenamina,
eprosartán, fenoldopam, flosequinán, indoramina, irbesartán,
ketanserina, losartán, metbutamato, mecamilamina, metildopa,
tiosemicarbazona de
metil-4-piridil-cetona,
metolazona, minoxidilo, muzolimina, pargilina, pempidina,
pinacidilo, piperoxano, primaperona, protoveratrinas, raubasina,
rescimetol, rilmenideno, saralasina, nitroprusiato sódico,
ticrinafeno, camsilato de trimetafano, tirosinasa, urapidilo y
valsartán.
44. Antihipertiroideos tales como
2-amino-4-metiltiazol,
2-aminotiazol, carbimazol,
3,5-dibromo-L-tirosina,
3,5-diyodotirosina, hinderina, yodo, iotiouracilo,
metimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo, perclorato sódico,
tibenzazolina, tiobarbital y 2-tiouracilo.
45. Fármacos antihipotensivos tales como
metilsulfato de amezinio, angiotensinamida, dimetofrina, dopamina,
etifelmina, etilefrina, gepefrina, metaraminol, midodrina,
norepinefrina, foledrinead y sinefrina.
46. Fármacos antihipotiroideos tales como
levotiroxina sódica, liotironina, tiroide, tiroidina, tiroxina,
tiratricol y TSH.
47. Fármacos antiinflamatorios (no esteroideos),
incluyendo:
- derivados de ácidos aminoarilcarboxílicos tales como ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato y ácido tolfenámico;
- derivados de ácidos arilacéticos tales como acemetacina, alclofenac, anfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sódico, etodolac, felbinac, fenclofenac, fenclorac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, oxametacina, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina y zomepirac;
- derivados de ácidos arilbutíricos tales como bumadizona, butibufeno, fenbufeno y xenbucina;
- ácidos arilcarboxílicos tales como clidanac, ketorolac y tinoridina;
- derivados de ácidos arilpropiónicos tales como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno y ácido tiaprofénico;
- pirazoles tales como difenamizol y epirizol;
- pirazolonas tales como apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenibutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona y tiazolinobutazona;
- derivados de ácido salicílico tales como acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato cálcico, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-anfilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, ácido salicilamino-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato y sulfasalazina;
- tiazinocarboxamidas tales como droxicam, isoxicam, piroxicam y tenoxicam; y
- otros tales como ácido \varepsilon-acetamidocapropico, S-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, bucolome, difenpiramida, ditazol, emorfazona, guayazuleno, nabumetona, nimesulida, orgoteína, oxaceprol, paranilina, perisoxal, pifoxima, procuazona, proxazol y tenidap.
48. Fármacos antimaláricos tales como acedapsona,
amodiaquina, arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato,
beberina, berberina, quirata, clorguanida, cloroquina,
clorproguanilo, cincona, cinconidina, cinconina, cicloguanilo,
gentiopicrina, halofantrina, hidroxicloroquina, hidrocloruro de
mefloquina, 3-metilarsacetina, pamaquina,
plasmocid, primaquina, pirimetamina, quinacrina, quinina, bisulfato
de quinina, carbonato de quinina, dihidrobromuro de quinina,
dihidrocloruro de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de
quinina, gluconato de quinina, hidroyoduro de quinina, hidrocloruro
de quinina, salicilato de quinina, sulfato de quinina, tanato de
quinina, hidrocloruro de quinina y urea, quinocida, quinolina y
arsenato sódico dibásico.
49. Fármacos antimigrañosos tales como
alpiroprida, dihidroergotamina, eletriptano, ergocornina,
ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de
flumedroxona, fonazina, lisurida, metisergida, naratriptano,
oxetorona, pizotilina, rizatriptano y sumatriptano.
50. Fármacos contra las náuseas tales como
acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida,
benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, clorpromazina,
cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difeniodol, domperidona,
granisetrona, meclizina, metaltal, metoclopramida, metopimazina,
nabilona, ondanesterona, oxipendilo, pipamazina, piprinhidrinato,
proclorperazina, escopolamina, tetrahidrocannabinoles,
tietilperazina, tioproperzaína y trimetobenzamida.
51. Fármacos antineoplásticos, incluyendo:
agentes alquilantes, incluyendo:
- alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano;
- aziridinas tales como benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa;
- etileniminas y metilmelaminas tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina;
- mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo;
- nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; y
- otros tales como camptotecina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol y pipobromano;
- antibióticos tales como aclacinomicinas, actinomicina F_{1}, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina;
- antimetabolitos, incluyendo:
- análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato;
- análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanaína; y
- análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, flurouracilo y tegafur;
- enzimas tales como L-asparaginasa; y
- otros tales como aceglatona, amsacrina, bestrabucilo, bisantreno, briostatina 1, carboplatino, cisplatino, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etopósido, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón-\alpha, interferón-\beta, interferón-\gamma, interleuquina-2, lentinano, letrozol, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etitidrazida, polinitrocubanos, procarbazina, PSK7, razoxano, sizofirano, espirogermanio, taxol, tenipósido, ácido tenuazónico, triaziquona, 2,2',2''-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina.
52. Fármacos antineoplásticos (hormonales),
incluyendo:
- andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitioestanol, mepitioestano y testolactona;
- antiadrenales tales aminoglutetimida, mitotano y trilostano;
- antiandrógenos tales como flutamida y nilutamida; y
- antiestrógenos tales como tamoxifeno y toremifeno.
53. Adyuvantes antineoplásticos incluyendo
repodedores de ácido fólico tales como ácido fronílico.
54. Fármacos antiparkinsonianos tales como
amantadina, benserazida, bietanautina, biperideno, bromocriptina,
budipina, cabergolina, carbidopa, deprenilo (también conocido como
L-deprenilo, L-deprenalina y
selegilina), dexetimida, dietazina, difenhidramina, droxidopa,
etopropazina, etilbenzhidramina, levodopa, naxagolida, pergolida,
piroheptina, pramipexol, pridinol, prodipina, quimpirol, remacemida,
ropinirol, tergurida, tigloidina e hidrocloruro de
trihexifenidilo.
55. Fármacos antifeocromocitoma tales como
metirosina, fenoxibenzamina y fentolamina.
56. Fármacos antipneumoquísticos tales como
efornitina, pentamidina y sulfametoxazol.
57. Fármacos contra la hipertrofia prostática
tales como caproato de gestonorona, mepartricina, oxendolona y
Proscar®.
58. Fármacos antiprotozoarios (leishmania) tales
como gluconato de antimonio y sodio, etilestibamina,
hidroxiestilbamidina, N-metilglucamina, pentamidina,
estilbamidina y ureaestibamina.
59. Fármacos antiprotozoarios (tricomonas) tales
como acetarsona, aminitrozol, anisomicina, azanidazol,
forminitrazol, furazolidona, hacimicina, lauroguadina,
mepartricina, metronidazol, nifuratel, nifuroxima, nimorazol,
secnidazol, picrato de plata, tenonitrozol y tinidazol.
60. Fármacos antiprotozoarios (tripanosoma) tales
como benznidazol, eflornitina, melarsoprol, nifurtimox,
hidrocloruro de oxofenarsina, pentamidina, propamidina, puromicina,
quinapiramina, estilbamidina, suramina sódica, rojo de tripano y
triparasmida.
61. Antipruríticos tales como alcanfor,
ciproheptadina, diclorisona, glicina, halometasona,
3-hidroxialcanfor, mentol, mesulfeno, metdilazina,
fenol, polidocanol, risocaína, alcohol de alcanfor, tenaldina,
tolpropamina y trimeprazina.
62. Fármacos antipsoriáticos tales como
acitretina, salicilato amónico, antralina,
6-azauridina, bergapteno, crisarobina, etretinato y
pirogalol.
63. Fármacos antipsicóticos incluyendo:
- butirofenonas tales como benperidol, bromperidol, droperidol, fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona, esniperona, timiperona y trifluperidol;
- fenotiazinas tales como acetofenazina, butaperazina, carfenazina, clorproetazina, clorpromazina, clospirazina, ciamemazina, dixirrazina, flufenazina, imiclopazina, mepazina, mesorridazina, metoxipromazina, metofenazato, oxaflumazina, perazina, periciazina, perimetazina, perfenazina, piperacetazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, sulforidazina, tiopropazato, tiorridazina, trifluoperazina y triflupromazina;
- tioxantenos tales como clorprotixeno, clopentixol, flupentixol y tiotixeno;
- otros compuestos tricíclicos tales como benzquinamida, carpipramina, clocapramina, clomacrano, clotiapina, clozapina, opipramol, protipendilo, tetrabenazina y zotepina; y
- otros tales como alizaprida, amisulprida, buramato, fluspirileno, molindona, penfluridol, pimozida, espirileno y sulpirida.
64. Antipiréticos tales como acetaminofeno,
acetaminosalol, acetanilida, aconina, aconita, aconitina,
alclofenac, bis(acetilsalicilato) de aluminio,
aminoclortenoxazina, aminopirina, aspirina, benorilato, benzidamina,
berberina, p-bromoacetanilida, bufexamac, bumadizona,
acetisalicilato cálcico, clortenoxazina, salicilato de colina,
clidanac, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dipirocetilo,
dipirona, epirizol, etersalato, salicilato de imidazol,
indometacina, isofezolac, p-lactofenetida, acetilsalicilato
de lisina, acetilsalicilato magnésico, ácido meclofenámico,
morazona, salicilato de morfolina, naproxeno, nifenazona,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
fenacetina, fenicarbazida, fenocoll, fenopirazona, acetilsalicilato
de fenilo, salicilato de fenilo, pipebuzona, propacetamol,
propifenazona, ramifenazona, salacetamida, ácido
salicilamido-O-acético, salicilato sódico, sulfamipirina,
tetrandrina y tinoridina.
65. Fármacos contra la rickettsia tales como
ácido p-aminobenzoico, cloranfenicol, palmitato de
cloranfenicol, pantotenato de cloranfenicol y tetraciclina.
66. Fármacos antiseborreicos tales como
cloroxina, diacetato de 3-O-lauroilpiridoxol, piroctona,
piritiona, resorcinol, sulfuros de selenio y tioxolona.
67. Antisépticos, incluyendo:
- guanidinas tales como alexidina, ambazona, clorhexidina y picloxidina;
- halógenos y compuestos halogenados tales como óxido de yoduro de bismuto, yodosubgalato de bismuto, tribromofenato de bismuto, cloruro de bornilo, yodato cálcico, cal clorada, cloflucarbano, flurosalano, ácido yódico, yodo, monocloruro de yodo, dicloruro de yodo, yodoformo, tetrayoduro de metenamina, oxicloroseno, povidona-yodo, hipoclorito sódico, yodato sódico, simcloseno, yoduro de timol, triclocarbano, triclosano y trocloseno potásico;
- compuestos mercuriales tales como hidragafeno, meraleína sódica, merbromina, cloruro mercúrico, cloruro mercúrico amoniacal, p-fenolsulfonato sódico mercúrico, succinimida mercúrica, sulfuro mercúrico rojo, mercurofeno, acetato mercurioso, cloruro mercurioso, yoduro mercurioso, nitromersol, tetrayodomercurato(II) potásico, solución de triyodomercurato(II) potásico, trimerfonato sódico y timerosal;
- nitrofuranos tales como furazolidona, 2-(metoximetil)-5-nitrofurano, nidroxizona, nifuroxima, nifurzida y nitrofurazona;
- fenoles tales como acetomeroctol, bitionol, salicilato de cadmio, carvacrol, cloroxilenol, clorofeno, cresota, cresol(es), p-cresol, fenticlor, hexaclorofeno, salicilato de 1-naftilo, salicilato de 2-naftilo, 2,4,6-tribromo-m-cresol y 3',4',5-triclorosalicilanilida;
- quinolinas tales como aminoquinurida, benzoxiquina, broxiquinolina, cloroxina, clorquinaldol, cloxiquina, etilhidrocupreína, euprocina, halquinol, hidrastina, 8-hidroxiquinolina, sulfato de 8-hidroxiquinolina y yodoclorhidroxiquina; y
- otros tales como solución de acetato de aluminio, solución de subacetato de aluminio, sulfato de aluminio, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, ácido bórico, clorhexidina, cloroazodina, acetato de m-cresilo, sulfato cúprico, sulfato, dibromopropamidina, ictamol, Negatol®, noxitiolina, ornidazol, \beta-propiolactona, \alpha-terpineol.
68. Fármacos antiespasmódicos tales como
alibendol, ambucetamida, aminopromazina, apoatropina, metilsulfato
de bevonio, bietamiverina, butaverina, bromuro de butropio, bromuro
de N-butielscopolamonio, caroverina, bromuro de cimetropio,
cinamedrina, cleboprida, hidrobromuro de coniina, hidrocloruro de
coniina, yoduro de ciclonio, difemerina, diisopromina, butirato de
dioxacetilo, bromuro de diponio, drofenina, bromuro de emepronio,
etaverina, feclemina, fenalamida, fenoverina, fenpiprano, bromuro de
fenpiverinio, bromuro de fentonio, flavoxato, flopropiona, ácido
glucónico, guayactamina, hidramitrazina, himecromona, leiopirrol,
mebeverina, moxaverina, nafiverina, octamilamina, octaverina,
pentapiperida, hidrocloruro de fenamacida, floroglucinol, bromuro de
pinaverio, piperilato, hidrocloruro de pipoxolano, pramiverina,
bromuro de prifinio, properidina, propivano, propiromazina,
prozapina, racefemina, rociverina, espasmolitol, yoduro de
estilonio, sultroponio, yoduro de tiemonio, bromuro de tiquizio,
tiropramida, trepibutona, tricromilo, trifolium, trimebutina,
N,N-1-trimetil-3,3-difenilpropilamina,
tropenzilo, cloruro de trospio y bromuro de xenitropio.
69. Fármacos antitrombóticos tales como
anagrelida, argatrobano, cilostazol, crisoptina, daltrobano,
defibrotida, enoxaparina, Fraxiparine®, indobufeno, lamoparano,
ozagrel, picotamida, plafibrida, reviparina, tedelparina,
ticlopidina, triflusal y warfarina.
70. Fármacos antitusivos tales como alocamida,
amicibona, benproperina, benzonatato, bromuro de bibenzonio,
bromoformo, butamirato, butetamato, caramifeno, etanodisulfonato,
carbetapentano, clofedianol, clobutinol, cloperastina, codeína,
metilbromuro de codeína, N-óxido de codeína, fosfato de
codeína, sulfato de codeína, ciclexanona, dextrometorfano, dibunato
sódico, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona,
dimemorfano, dimetoxanato,
\alpha,\alpha-difenil-2-piperidinpropanol,
dropropizina, drotebanol, eprazinona, dibunato de etilo,
etilmorfina, fominobeno, guyayapato, hidrocodona, isoaminilo,
levopropoxifeno, morclofona, narceína, normetadona, noscapina,
oxeladina, oxolamina, folcodina, picoperina, pipazetato,
piperidiona, hidrocloruro de prenoxdiazina, racemetorfano,
hidrocloruro de taziprinona, tipepidina y zipeprol.
71. Fármacos antiulcerativos tales como complejo
de aceglutamida-aluminio, sal de zinc de ácido
\varepsilon-acetamidocaproico, acetoxolona,
arbaprostilo, hidrocloruro de benexato, sol de subcitrato de bismuto
(secado), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, emprostilo,
esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guayazuleno,
irsogladina, misoprostol, nizatidina, omeprazol, ornoprostilo,
\gamma-orizanol, pifarnina, pirenzepina,
plaunotol, ranitidina, rioprostilo, rosaprostol, rotraxato, acetato
de roxatidina, sofalcona, espizofurona, sucralfato, teprenona,
trimoprostilo, tritiozina, troxipida y zolimidina.
72. Fármacos antiurolíticos tales como ácido
acetohidroxámico, alopurinol, citrato potásico y succinimida.
73. Fármacos antiveneno tales como antiveneno
Lyovac®.
74. Fármacos antivirales, incluyendo:
- purinas y pirimidinonas tales como aciclovir, citarabina, didesoxiadenosina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, edoxudina, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, inosina pranobex, MADU, penciclovir, trifluridina, vidrarbina y zidovudina; y
- otros tales como monoetanolamina de acetil-leucina, amantadina, amidinomicina, cosalano, tiosemicarbazona de cuminaldehído, foscarnet sódico, imiquimod, interferón-\alpha, interferón-\beta, interferón-\gamma, ketoxal, lisozima, metisazona, moroxidina, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, estalimicina, estatolona, tromantadina y ácido xenazoico.
75. Fármacos ansiolíticos, incluyendo:
- arilpiperazinas tales como buspirona, gepirona, ipsapirona y tondospirona;
- derivados de benzodiazepina tales como alprazolam, bromazepam, camazepam, clordiazepóxido, clobazam, clorazepato, cotiazepam, cloxazolam, diazepam, loflazepato de etilo, etizolam, fluidazepam, flutazolam, flutoprazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, loxapina, medazepam, metaclazepam, mexazolam, nordazepam, oxazepam, oxazolam, pinazepam, prazepam y tofisopam;
- carbamatos tales como ciclarbamato, emilcamato, hidroxifenamato, meprobamato, fenprobamato y tibamato; y
- otros tales como alpidem, benzoctamina, captodiamina, clormezanona, etifoxina, flesinoxano, fluoresona, ácido glutámico, hidroxizina, lesopitrona, mecloralurea, mefenoxalona, mirtazepina, oxanamida, fenaglicodol, suriclona y zatosetrona.
76. Antagonistas de benzodiazepina tales como
flumazenilo.
77. Broncodilatadoes, incluyendo:
- derivados de efedrina tales como albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetedrina, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, N-metilefedrina, pirbuterol, procaterol, protokilol, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina y tulobuterol;
- compuestos de amonio cuaternario tales como metilsulfato de bevonio, bromuro de clutropio, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio;
- derivados de xantina tales como acefilina, acefilinpiperazina, ambufilina, aminofilina, bamifilina, teofilinato de colina, doxofilina, difilina, enprofilina, etamifilina, etofilina, guaitilina, proxifilina, teobromina, ácido 1-teobrominoacético y teofilina; y
- otros tales como fenespirida, medibazina, montekulast, metoxifenanima, tretoquinol y zafirkulast.
78. Bloqueadores de canales del calcio,
incluyendo:
- arilalquilaminas tales como bepridilo, ditiazem, fendilina, galopanilo, prenilamina, terodilina y verapamilo;
- derivados de dihidropiridina tales como felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina y nitrendipina;
- derivados de piperazina tales como cinarizina, flunarisina y lidoflazina; y
- otros tales como benciclano, etafenona y perhexilina.
79. Reguladores del calcio tales como
calcifediol, calcitonina, calcitriol, ácido clodrónico,
dihidrotaquisterol, elcatonina, ácido etidrónico, ipriflavona,
ácido pamidrónico, hormona paratiroidea y acetato de
teriparatida.
80. Cardiotónicos tales como acefilina,
acetildigititoxinas,
2-amino-4-picolina,
amrinona, hemisuccinato de benfurodilo, buclasdesina, cerberosida,
canfotamida, convalatoxina, cimarina, denopamina, deslanosida,
ditalina, digitalis, digitoxina, digoxina, dobutamina, dopamina,
dopexamina, enoximona, eritrofleína, fenalcomina, gitalina,
gitoxina, glicociamina, heptaminol, hidrastinina, ibopamina,
lanotodises, metamivam, milrinona, neriifolina, oleandrina,
ouabaína, oxifedrina, prenalterol, proscilaridina, resibufogenina,
escilareno, escilarenina, estrofantina, sulmazol, teobromina y
xamoterol.
81. Agentes quelantes tales como deferozmina,
ditiocarb sódico, edetato cálcico y sódico, edetato disódico,
edetato sódico, edetato trisódico, penicilamina, pentetato cálcico y
trisódico, ácido pentéctico, succimer y trientina.
82. Antagonistas de colecistoquininas tales como
proglumida.
83. Agentes colelitolíticos tales como quenodiol,
metil-terc-butil-éter, monooctanoína
y ursodiol.
84. Coleréticos tales como alibendol,
anetol-tritiona, azintamida, ácido cólico, ácido
cicotroico, clanobutina, ciclobutirol, ciclovalona, cinarina, ácido
deshidrocólico, ácido desoxicólico, ácido dimecrótico, alcohol
\alpha-etilbencílico, exiprobeno, feguprol,
fencibutirol, fenipentol, florantirona, himecromona, membutona,
ácido
3-(O-metoxifenil)-2-fenilacrílico,
metochalcona, moquizona, osalmida, extracto biliar de buey,
4,4'-oxidi-2-butanol,
piprozolina, prozapina, 4-saliciloilmorfolina,
sincalida, ácido taurocólico, timonacic, tocanfilo, trepibutona y
vanitiolida.
85. Agentes colinérgicos tales como aceclidina,
bromuro de acetilcolina, cloruro de acetilcolina, napadisilato de
aclatonio, bromuro de benzpirinio, cloruro de betanecol, carbacol,
cloruro de carpronio, bromuro de demecario, dexpantenol,
diisopropilparaoxona, yoduro de ecotiofato, cloruro de edrofomio,
eseridina, furtretonio, isoflurofato, cloruro de metacolina,
muscarina, neoestigmina, yoduro de oxapropanio, fisoestigmina y
bromuro de piridoestigmina.
86. Inhibidores de colinesteras tales como
cloruro de ambenonio, bromuro de diestigmina y galantamina.
87. Reactivadores de colinesterasas tales como
cloruro de obidoximina y cloruro de pralidoxima.
88. Estimulantes y agentes del sistema nervioso
central tales como amineptina, anfetimina, anfetaminilo, bemegrida,
benzfetamina, brucina, cafeína, clorfentermina, clofenciclano,
clortermina, coca, fosfato de demanilo, dexoxadrol, sulfato de
dextroanfetamina, dietilpropiona, N-etilanfetamina,
etamivano, etifelmina, etriptamina, fencanfamina, fenetilina,
fenosolona, flurotilo, galantamina, hexaciclonato sódico,
homocanfina, mazindol, megexamida, metanfetamina, metilfenidato,
niketamida, pemolina, pentilentetrazol, fenidimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, picrotoxina, pipradrol, prolintano y
pirovalerona.
89. Descongestionantes tales como amidefrina,
cafaminol, ciclopentamina, efedrina, epinefrina, fenoxazolina,
indanazolina, metizolina, nafazolina, hidrocloruro de nordefrina,
octodrina, oximetazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro
de fenilpropanolamina, fenilpropilmetilamina, propilhexedrina,
pseudoefedrina, tetrahidrozolina, timazolina y xilometazolina.
90. Agentes dentales, incluyendo:
- bisfosfonatos (anti-enfermedad periodontal y reabsorción ósea) tales como alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato y tiludronato; profilácticos portadores tales como arginina y fluoruro sódico;
- agentes desensibilizadores tales como nitrato y citrato-oxalato potásico.
91. Despigmentadores tales como hidroquinina,
hidroquinona y monobenzona.
92. Diuréticos, incluyendo:
- compuestos organomercuriales tales como clormerodrina, meralurida, mercanfamida, mercaptomerina sódica, ácido mercumalílico, mercumatilina sódica, cloruro mercurioso y mersalilo;
- pteridinas tales como furtereno y triamtereno;
- purinas tales como acefilina, 7-morfolinometilteofilina, pamabrom, proteobromina y teobromina;
- esteroides tales como canrenona, oleandrina y espironolactona;
- derivados de sulfonamida tales como acetazolmida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexoleno, difenilmetano-4,4'-disulfonamida, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, indapamida, mefrusida, metazolamida, piretanida, quinetazona, torasemida, tripamida y xipamida;
- uracilos tales como aminometradina y amisometradina;
- otros tales como amanozina, amilorida, arbutina, clorazanilo, ácido etacrínico, etozolina, hidracarbazina, isosórbido, manitol, metochalcona, muzolimina, perhexilina, ticrinafeno y urea.
93. Agonistas de receptores de dopamina tales
como bromocriptina, dopexamina, fenoldopam, ibopamina, lisurida,
naxagolida y pergolida.
94. Ectoparasiticidas tales como amitraz,
benzoato de bencilo, carbarilo, crotamitona, DDT, dixantogeno,
tiocianoacetato de isobornilo - industriales, solución sulfurada de
cal, lindano, malatión, oleato mercúrico, mesulfeno y azufre -
farmacéuticos.
95. Enzimas, incluyendo:
- enzimas digestivas tales como \alpha-amilasa (páncreas de cerdo), lipasa, pancrelipasa, pepsina y renina;
- enzimas mucolíticas tales como lisozima;
- enzimas inactivadoras de penicilina tales como penicilinasa; y
- enzimas proteolíticas tales como colagenasa, quimopapaína, quimotripsinas, papaína y tripsina.
96. Inductores de enzimas (hepáticos) tales como
flumecinol.
97. Estrógenos, incluyendo:
- estrógenos no esteroideos tales como benzestrol, broparoestrol, clorotrianiseno, dienestrol, dietilestilbestrol, dipropionato de dietilestilbestrol, dimestrol, fosfestrol, hexestrol, metalenestrilo y metestrol; y
- estrógenos esteroideos tales como colpormona, hormonas estrogénicas conjugadas, equilenina, equilina, estradiol, benzoato de estradiol, 17\beta-cipionato de estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, moxestrol, mitatriendiol, quinestradiol y quinestrol.
98. Inhibidores de la secreción gástrica tales
como enterogastrona y octreótido.
99. Glucocorticoides tales como
21-acetoxiprefnenolona, alclometasona, algestona,
amicinonida, beclometasona, betametasona, budesonida,
cloroprednisona, clobetasol, blovetasona, clocortolona, cloprednol,
corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida,
desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona,
difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona,
flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida,
fluocortina-butilo, fluocortolona, fluorometolona,
acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona,
flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, acetato de
halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de
hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona, succinato de
hidrocortisona-21-sodio, tebutato de
hidrocortisona, mazipredona, medrisona, meprednisona,
metiolprednisolona, furoato de mometasona, parametasona,
prednicarbato, prednisolona, 21-dietilaminoacetato
de prednisolona, fosfato de prednisona y sodio, succinato de
prednisolona y sodio, 21-m-sulfobenzoato de prednisolona y
sodio, 21-estearoilglicolato de prednisolona,
tebutato de prednisolona, 21-trimetilacetato de
prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno,
21-dietilaminoacetato de prednilideno, tixocortal,
triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de
triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona.
100. Principios estimulantes de las gónadas tales
como buserelina, clomifeno, ciclofenilo, epimestrol, FSH, HCG y
LH-RH.
101. Hormonas gonadotrópicas tales como LH y
PMSG.
102. Inhibidores de hormonas del crecimiento
tales como ocreótido y somatostatina.
103. Factores liberadores de hormonas del
crecimiento tales como semorelina.
104. Estimulantes del crecimiento tales como
somatotropina.
105. Agentes hemolíticos tales como
fenilhidrazina e hidrocloruro de fenilhidrazina.
106. Antagonistas de heparina tales como bromuro
de hexadimetrina y protaminas.
107. Hepatoprotectores tales como
s-adenosilmetionina, betaína, catequina, citolona,
malotilato, orazamida, fosforilcolina, protoporfirina IX, grupo de
la silimarina, ácido tiótico y tiopronina.
108. Inmunomoduladores tales como amiprilosa,
bucilamina, ditiocarb sódico, inosina-pranobex,
interferón-\gamma,
interleuquina-2, lentinano, muroctasina, platonina,
procodazol, tetramisol, timomodulina, timopentina y ubenimex.
109. Inmunosupresores tales como azatioprina,
ciclosporinas y mizoribina.
110. Resinas de intercambio iónico tales como
resinas carbacrílicas, resina de colestiramina, colestipol,
polidexida, resodec y poliestirenosulfonato sódico.
111. Una hormona estimulante de la lactancia, tal
como prolactina.
112. Agonistas de LH-RH tales
como buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina y
triptorelina.
113. Agentes lipotrópicos tales como
N-acetilmetionina, cloruro de colina, deshidrocolato de
colina, dihidrogenocitrato de colina, inositol, lecitina y
metionina.
114. Supresores del lupus eritematoso tales como
triglicolamato de bismuto y sodio, subsalicilato de bismuto,
cloroquina e hidroxicloroquina.
115. Mineralocorticoides tales como aldosterona,
desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona y
fludrocortisona.
116. Fármacos mióticos tales como carbacol,
fisoestigmina, pilocarpina y pilocarpus.
117. Inhibidores de monoamina oxidasa tales como
deprenilo, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida,
octomoxina, pargilina, fenelzina, fenoxipropazina,
pivalilbenzhidrazina, prodipina, toloxatona y tranilcipromina.
118. Agentes mucolítcos tales como
acetilcisteína, bromhexina, carbocisteína, domiodol, letosteína,
lisozima, hidrocloruro de micesteína, mesna, sobrerol, estepronina,
tiopronina y tiloxapol.
119. Relajantes de los músculos (esqueléticos)
tales como aflocualona, alcuronio, besilato de atracurio, baclofeno,
benzoctamina, cloruro de benzoquinonio, C-calebasina,
carisoprodol, clormezanona, carbamato de clorfenesina,
clorproetazina, clozoxazona, curare, ciclarbamato, ciclobenzaprina,
dantroleno, bromuro de decametonio, diazepam, eperisona, bromuro de
fazadinio, flumetramida, trietioduro de galamina, bromuro de
hexacarbacolina, bromuro de hexafluorenio, idrocilamida,
metilsulfato de lauexio, leptodactilina, memantina, mefenesina,
mefenoxalona, metaxalona, metocarbamol, yoduro de metocurina,
nimetazepam, orfenadrina, bromuro de pancuronio, fenprobamato,
feniramidol, bromuro de pipecurio, promoxolano, sulfato de quinina,
estiramato, bromuro de succinilcolina, cloruro de succinilcolina,
yoduro de succinilcolina, bromuro de suxetonio, tetrazepam,
tiocolquicósido, tizanidina, tolperisona, cloruro de tubocurarina,
bromuro de vecuronio y zoxolamina.
120. Antagonistas de narcóticos tales como
amifenazol, ciclazocina, levalorfano, nadida, nalmefeno, nalorfina,
dinicotinato de nalorfina, naloxona y naltrexona.
121. Agentes neuroprotectores tales como
dizocilpina.
122. Agentes nootrópicos tales como aceglutamida,
acetilcarnitina, aniracetam, bifematlano, exifona, fipexida,
idebenona, hidrocloruro de indeloxazuna, nizofenona, oxiracetam,
piracetam, propentofilina, piritinol y tacrina.
123. Agentes oftálmicos tales como
15-cetoprostaglandinas.
124. Una hormona ovárica tal como relaxina.
125. Fármacos oxitócicos tales como carboprost,
cargutocina, desaminooxitocina, ergonovina, gemeprost,
metilergonovina, oxitocina, pituitaria (posterior), prostaglandina
E_{2}, prostaglandina F_{2\alpha} y esparteína.
126. Inhibidores de pepsina tales como
amilosulfato sódico.
127. Estimulantes peristálticos tales como
cisaprida.
128. Progesteronas tales como alilestrenol,
anagestona, acetato de clormadinona, acetato de delmadinona,
demegestona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona,
etisterona, etinodiol, acetato de flurogestona, gestodeno, caproato
de gestonorona, haloprogesterona,
17-hidroxi-16-metilenprogesterona,
l7\alpha-hidroxiprogesterona, caproato de
17\alpha-hidroxigesterona, linestrenol,
medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol,
melengestrol, noretindrona, noretinodrel, norgesterona,
norgestimato, norgestrel, norgestrienona, norvinisterona,
pentagestrona, progesterona, promegestona, quingestrona y
trengestona.
129. Inhibidores de prolactina tales como
metergolina.
130. Prostaglandinas y análogos de
prostaglandinas tales como arbaprostilo, carboprost, enprostilo,
bemeprost, limaprost, misoprostol, ornoprostilo, prostaciclina,
prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, prostaglandina
F_{2\alpha}, rioprostilo, rosaprostol, sulprostona y
trimoprostilo.
131. Inhibidores de proteasas tales como
aprotinina, camostat, gabexato y nafamostat.
132. Estimulantes respiratorios tales como
almitrina, bemegrida, dióxido de carbono, cropropamida, crotetamida,
dimeflina, dimorfolamina, doxapram, etamivano, fominobeno,
lobelina, mepixanox, metamivam, nicetamida, picrotoxina, pimeclona,
piridofilina, succinato sódico y tacrina.
133. Agentes esclerosantes tales como
etanolamina, etilamina, ácido 2-hexildecanoico,
polidocanol, bisulfato de quinina, hidrocloruro de
quinina-urea, ricinoleato sódico, tetradecilsulfato
sódico y tribenósido.
134. Sedantes hipnóticos, incluyendo:
- ureidos acíclicos tales como acecarbromal, apronalida, bomisovalum, capurida, carbromal y ectilurea;
- alcoholes tales como clorhexadol, etclorvinol, meparfinol, 4-metil-5-tiazoletanol, alcohol terc-pentílico y 2,2,2-tricloroetanol;
- amidas tales como butoctamida, dietilbromoacetamida, ibrotamida, isovalerildietilamida, niaprazina, tricetamida, trimetozina, zolpidem y zopiclona;
- derivados de ácido barbitúrico tales como alobarbital, amobarbital, aprobarbital, barbital, bralabarbital, butabarbital sódico, butalbital, butalilonal, butetal, carbubarb, ciclobarbital, ciclopentobarbital, enalilpropimal, ácido 5-etil-5-(1-piperidil)barbitúrico, ácido 5-furfuril-5-isopropilbarbitúrico, heptabarbital, hexetal sódico, hexobarbital, mefobarbital, metitural, narcobarbital, nealbarbital, pentobarbital sódico, fenalimal, fenobarbital, fenobarbital sódico, ácido fenilmetilbarbitúrico, probarbital, propalilonal, proxibarbal, reposal, secobarbital sódico, talbutal, tetrabarbital, vinbarbital sódico y vinilbital;
- derivados de benzodiazepina tales como brotizolam, doxefazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, haloxazolam, loprazolam, lormetazepam, nitrazepam, cuazepam, temazepam y triazolam;
- bromuros tales como bromuro amónico, bromuro cálcico, bromolactobionato cálcico, bromuro de litio, bromuro magnésico, bromuro potásico y bromuro sódico;
\newpage
- carbamatos tales como carbamato de amilo - terciario, etinamato, hexapropimato, carbamato de meparfinol, novonal y triclorouretano;
- derivados de cloral tales como carbocloral, cloralbetaína, cloralformamida, hidrato de cloral, cloralantipirina, dicloralfenazona, pentaeritritolcloral y triclofos;
- piperidindionas tales como glutehimida, metiprilona, piperidiona, piritildiona, taglutimida y talidomida;
- derivados de quinazolona tales como etacualona, meclocualona y metacualona; y
- otros tales como acetal, acetofenona, aldol, valerato amónico, anfenidona, \alpha-bromoisovalerato de d-bornilo, isovalerato de d-bornilo, bromoformo, 2-etilbutanoato cálcico, carfinato, \alpha-clorolosa, clometiazol, cipripedio, doxilamina, etodroxizina, etomidato, fenadiazol, homofenazina, ácido hidrobrómico, mecloxamina, valerato de mentilo, opio, paraldehído, perlapina, propiomazina, rilmazafona, oxibato sódico, sulfonaetilmetano y sulfonametano.
135. Agentes trombolíticos tales como APSAC,
plasmina, prouroquinasa, estreptoquinasa, activador del plasminógeno
tisular y uroquinasa.
136. Hormonas tirotrópicas tales como TRH y
TSH.
137. Uricosúricos tales como benzbromarona,
etebenecida, ácido orótico, oxicincofeno, probenecida,
sulfinpirazona, ticrinafeno y zoxazolamina.
138. Vasodilatadores (cerebrales) tales como
benciclano, cinarizina, citicolina, ciclandelato, ciclonicato,
dicloroacetato de diisopropilamina, eburnamonina, fenoxedilo,
flunarizina, ibudilast, ifenprodilo, nafronilo, nicametato,
nicergolina, nimodipina, papaverina, pentifilina, tinofedrina,
vincamina, vinpocetina y viquidilo.
139. Vasodilatadores (coronarios) tales como
amotrifeno, bendazol, hemisuccinato de benfurodilo, benziodarona,
cloacizina, cromonar, clobenfurol, clonitrato, dilazep, dipiridamol,
droprenilamina, efloxato, eritritol, tetranitrato de eritritilo,
etafenona, fendilina, floredilo, ganglefeno, bis(éter
\beta-dietilaminoetílico) de hexestrol,
hexobendina, tosilato de itramina, kelina, lidoflazina, hexanitrato
de manitol, medibazina, nicorandilo, nitroglicerina, tetranitrato
de pentaeritritol, pentrinitrol, perhexilina, pimefilina,
prenilamina, nitrato de propatilo, piridofilina, trapidilo,
tricromilo, trimetazidina, fosfato de tolnitrato y visnadina.
140. Vasodilatadores (periféricos) tales como
nicotinato de aluminio, bametano, benciclano, betahistina,
bradiquinina, brovincamina, bufonioda, buflomedilo, butalamina,
cetiedilo, ciclonicato, cinepazida, cinarizina, ciclandelato,
dicloroacetato de diisopropilamina, eledoisina, fenoxidilo,
flunarisina, heronicato, ifenprodilo, inositol, niacinato,
isoxsuprina, kalidina, kalikreína, moxisilita, nafronilo,
nicametato, nicergolina, nicofuranosa, alcohol nicotinílico,
nilidrina, pentifilina, pentoxifilina, piribedilo, prostaglandina
E_{1}, suloctidilo y niacinato de xantinal.
141. Vasoprotectores tales como benzarona,
bioflavonoides, cromocarb, clobeósido, diosmina, dobesilato cálcico,
escina, rolescutol, leucocianidina, metescufilina, quercetina,
rutina y troxerrutina.
142. Vitaminas, fuentes de vitaminas y extractos
de vitaminas tales como Vitaminas A, B, C, D, E y K y derivados de
las mismas, calciferoles, glicirrhiza y mecobalamina.
143. Agentes vulnerarios tales como
acetilcisteína, alantoína, asiaticósido, yodo cadexómero, quitina,
dextranómero y oxaceprol.
144. Anticoagulantes tales como heparina.
145. Varios tales como eritropoyetina
(hematínica), filgrastim, finasterida (hipertrofia prostática
benigna) e interferón beta 1-alfa (esclerosis
múltiple).
La lista anterior de agentes activos se basa en
las categorías y especies de fármacos indicadas en las páginas
THER-1 a THER-28 de The Merck
Index, 12ª edición, Merck & Co. Rahway, N.J. (1996). Estas
referencias se incorporan mediante referencia en su totalidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición para la administración de
uno o más agentes activos que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y
- (iii)
- opcionalmente uno o más disolventes; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde
- o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;
- o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos,
- en la que el uno o más agentes activos se selecciona o seleccionan del grupo que consiste en anestésicos, antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimigrañosos, antimicrobianos, agentes dentales, antibióticos, anoréxicos, fármacos polipeptídicos, fármacos proteínicos, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, antieméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos, antidiuréticos, hormonas, broncodilatadores, estimulantes y agentes del sistema nervioso central, oxióticos y vasodilatadores.
Los agentes activos contenidos en la composición
bioadhesiva pueden estar en formas diferentes dependiendo de la
solubilidad y las características de liberación deseadas, tales como
moléculas neutras, componentes de complejos moleculares, sales,
farmacéuticamente aceptables, ácidos o bases libres, o sales
cuaternarias de los mismos, o como combinaciones de estos. También
pueden emplearse derivados simples de los fármacos, tales como
éteres, ésteres, amidas y similares farmacéuticamente aceptables,
que tienen características de retención y liberación deseables pero
que no son fácilmente metabolizados al pH corporal, enzimas, formas
proactivas, profármacos y similares.
El agente activo puede comprender fases
anestésicas locales incluyendo bases orgánicas débiles que son de
naturaleza lipófila y así escasamente solubles en agua. Sin embargo,
tales bases reaccionarán típicamente con ácidos orgánicos o
inorgánicos para formar sales de adición de ácido solubles en agua
ácidas. Así, el término "base", cuando se usa con referencia a
un agente anestésico, significa la forma no ionizada de un
anestésico que puede suministrar un par de electrones para formar un
enlace covalente. El término "ácido", cuando se usa con
referencia a un agente anestésico, significa una substancia que
puede captar un par de electrones para formar un enlace covalente.
El término "sal", cuando se usa con referencia a un agente
anestésico, significa la forma producida por una base anestésica
mediante su reacción con un ácido orgánico o inorgánico.
Agentes anestésicos locales adecuados para usar
en la práctica de esta invención incluyen amidas y ésteres.
Ejemplos de las amidas son lidocaína, prilocaína, mepivacaína,
bupivacaína, dibucaína y etidocaína. Ésteres incluyen procaína,
tetracaína, propoxicaína, cloroprocaína, benzocaína, picrato de
butambeno, cocaína, hexilcaína, peperocaína, oxiprocaína y
proparacaína. Otros anestésicos locales adecuados para usar en la
práctica de esta invención incluyen ciclometicaína, dimetisoquina,
cetocaína, diperodona, diclonina y pramoxina, todos administrados
típicamente en forma de la sal de adición de ácido de hidrocloruro o
sulfato.
Las sales de adición de ácido de agentes
antestésicos adecuadas para la presente invención incluyen
cualesquiera sales orgánicas o inorgánicas atóxicas
farmacéuticamente aceptables que en ciertas modalidades no sean
salicilato. Sales inorgánicas típicas son los hidrogenohaluros,
especialmente los hidrocloruros, carbonatos, boratos, fosfatos,
sulfatos, hidrogenosulfatos, hidrobromuros, citratos, sulfuros y
arseniatos. Sales orgánicas típicas son sales de ácidos mono- y
poli-carboxílicos tales como el citrato, tartrato,
malato, cinamato, oxalato, formiato, succinato y ftalato. La forma
de base y la forma de sal de un agente anestésico adecuado
incorporado en la presente composición deben ser preferiblemente
diferentes agentes anestésicos para alcanzar una duración máxima
del efecto anestésico combinado. El término "diferente", cuando
se usa con referencia a un agente anestésico, significa que la
forma de sal en cualquier combinación no sea una sal de la forma de
base usada en la combinación dada.
En ciertas modalidades de esta invención, los
agentes activos comprenden un agente anestésico local de base libre
que se selecciona del grupo que comprende lidocaína, procaína,
propoxicaína, mepivacaína, prilocaína, diclonina, pramoxina,
benzocaína y cloroprocaína, en combinación con la forma de sal de un
agente anestésico diferente. La forma de sal es preferiblemente una
seleccionada del grupo que comprende sales de prilocaína,
tetracaína, bupivacaína, diclonina, dibucaína, etidocaína y
lidocaína.
En modalidades de esta invención que comprenden
una combinación tanto de una forma de base libre como de una forma
de sal de un agente anestésico, la relación de la forma de base
libre a la forma de sal en la composición dependerá de varios
factores, a saber: (1) la identidad de la sal y la base usadas; (2)
la duración deseada de la acción; y (3) la rapidez deseada del
efecto anestésico. Como una regla general en el caso de aplicación
mucosal, las relaciones de base a sal son tales que la forma de base
libre preferiblemente debe penetrar en la mucosa y estar a su
efectividad máxima dentro de un período de aproximadamente 2 a 30
minutos, mientras que la forma de sal debe penetrar preferiblemente
en la mucosa y estar a su eficacia máxima dentro de un período de
aproximadamente 10 a 75 minutos. La duración de la anestesia variará
de aproximadamente 2 minutos a varias horas, incluso hasta 24
horas, dependiendo de la combinación de base/sal seleccionada y el
espacio de tiempo de aplicación. En la práctica, para alcanzar este
efecto, la cantidad en peso de la forma de base normalmente estará
por encima de la cantidad en peso de la forma de sal.
El término "comienzo de la anestesia"
pretende significar el tiempo para obtener efectos sobre los nervios
individuales. El comienzo de la anestesia depende principalmente de
la solubilidad en lípidos, el tamaño molecular y la cantidad de
forma no ionizada disponible del anestésico local. Así, los
anestésicos con una alta solubilidad en lípidos o un bajo pK_{a},
o ambos, tienen un comienzo de anestesia más rápido.
El término "duración de la anestesia", según
se usa aquí, significa el período de tiempo durante el cual el
anestésico local bloquea mediblemente la conducción nerviosa. Lo
precedente depende de todos los factores listados para el comienzo
de la anestesia, así como de la extensión de la unión a proteínas
del agente anestésico.
Una base libre de agente anestésico puede
penetrar en piel intacta hasta un grado limitado, y penetrará más
rápidamente en la piel si las capas de queratina están abradidas. En
el caso de la mucosa, la base libre anestésica penetrará mucho más
rápidamente debido a la diferente composición de queratina y la
diferencia resultante en la hidrofilia en comparación con el
estrato córneo de piel intacta.
Como una regla general, las formas salinas de
agentes antestésicos no penetran apreciablemente en piel intacta,
pero las formas de base no ionizada penetran hasta un grado
limitado. Ambas formas, sal y base, penetrarán en capas de
queratina abradidas. La forma de sal así como la forma de base
penetrarán, hasta un grado diferente, en la mucosa debido a la
hidrofilia de la mucosa, en comparación con el estrato córneo de
piel intacta. Generalmente, cuanto más alto sea el contenido de
lípidos de la membrana mucosal, más rápidamente será absorbida la
forma de base del agente anestésico. Por lo tanto, cuando la
composición bioadhesiva se usa para aplicación a mucosa bucal, los
diferentes contenidos de lípidos de la encía (gíngiva) y la mucosa
alveolar deben tenerse en cuenta para obtener la velocidad de
penetración óptima.
Aunque los solicitantes no pretenden limitarse
por ninguna teoría o mecanismo de operación propuesto, se cree que
la forma básica de un agente anestésico que es soluble en lípidos
tiene un comienzo de anestesia rápido ya que entra en la membrana
lipoproteínica del nervio evitando la despolarización y el
intercambio iónico implicados en la conducción del estímulo. Por
otra parte, la forma salina de un agente anestésico que no es
soluble en lípidos penetra en la membrana nerviosa lipoproteínica
solo después de que la capacidad tamponadora de la piel o el tejido
mucosal convierta la sal en la base, siendo el resultado final un
comienzo de anestesia retardado.
Las formas salinas de los agentes anestésicos se
seleccionan sobre la base del comienzo de la anestesia y la
duración de la anestesia. Ajustar la relación de base a sal afecta
al comienzo relativo así como a la duración de la anestesia. Cuanto
mayor sea la cantidad de agente anestésico que tiene un comienzo de
acción rápido, más corto será el tiempo para el comienzo de la
anestesia. De forma similar, cuanto mayor sea la cantidad del
agente antestésico que tiene una duración de anestesia prolongada,
más prolongada será la duración de la anestesia. Por otra parte, la
composición puede incluir otros fármacos usados simultáneamente.
La Tabla 1 posterior resume el máximo y la
duración de acción de anestésicos locales seleccionados basándose
principalmente en la aplicación a piel o membranas mucosas:
Anestésico | Dosis Mínima | Dosis Máxima | Efecto Máximo | Duración del Efecto |
Local | para Adultos | para Adultos (mg) | (minutos) | (minutos) |
Dibucaína | 25 | < 15 | 120-240 | |
Lidocaína | 750 | 2-5 | 30-60 | |
Benzocaína | 5000 | 1 | 30-60 | |
Cocaína | 50 | 2-5 | 30-120 | |
Tetracaína | 50 | 3-8 | 30-60 | |
Diclonina | 100 | < 10 | < 60 | |
Pramoxina | 200 | 3-5 | ND | |
ND: | No disponible. | |||
Fuente: | \begin{minipage}[t]{140mm} Drug Facts and Comparisons, edición de 1990, J.B. Lippincott Company, St. Louis, MO. Página 601. \end{minipage} |
En general, la velocidad relativa del comienzo de
la anestesia y la duración de la anestesia para cualquier forma
dada de un agente anestésico están disponibles en la literatura o
pueden calcularse mediante pruebas estándar para dosificación
transmucosal.
El tiempo de comienzo, así como la duración de la
anestesia, variará de individuo a individuo así como sobre la base
del sitio de aplicación. Cuando se aplica la composición a tejidos
dérmicos altamente queratinicados, el comienzo de la anestesia
puede llevar tanto como de 2 a 4 horas.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz", según se usa aquí con referencia al agente activo,
pretende significar la cantidad de agente activo suficiente para
producir el efecto deseado, local o sistémico, cuando se aplica
tópicamente a lo largo de la duración del uso pretendido. Las
cantidades necesarias son conocidas en la literatura o pueden
determinarse mediante métodos conocidos en la técnica, pero
típicamente varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20.000
mg, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1.000 mg, y lo más preferiblemente varían de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 500 mg por adulto humano de aproximadamente 75
kilogramos de peso corporal, dependiendo de los agentes activos
elegidos y el sitio de aplicación. El único límite superior sobre
la cantidad del agente activo es que la composición debe estar
preferiblemente substancialmente libre de cristales del agente
activo y la cantidad de disolvente usada no sea suficiente para
afectar indeseablemente a las propiedades bioadhesivas de la
composición.
Las cantidades de dosificación terapéutica y
unidad de dosificación pueden estimarse mediante datos de flujo
in vitro usando piel de cadáver humano o, alternativamente,
usando piel de animal según se describe en la Patente de EE.UU Nº
4.751.087.
La concentración, así como la cantidad del agente
activo por unidad de área, a saber por centímetro cuadrado o
cúbico, pueden variarse independientemente para alcanzar el efecto
terapéutico deseado. Por ejemplo, concentraciones superiores de
base anestésica contenidas en una forma de dosificación de grosor
disminuido darán como resultado un anestésico con un comienzo más
rápido y una duración más corta. Concentraciones altas de la base
anestésica contenidas en una forma de dosificación de grosor
incrementado (más mg de anestésico por centímetro cuadrado o
cúbico) darán como resultado anestesia potente con comienzo rápido y
duración larga. Concentraciones bajas de la base anestésica en una
forma de dosificación de grosor disminuido darán como resultado
anestesia suave con comienzo más largo y duración corta. Bajas
concentraciones de la base anestésica contenidas en una forma de
dosificación de grosor incrementado tendrán anestesia suave con
comienzo más largo y duración más larga. Según se muestra en la
explicación anterior, la capacidad para variar la concentración de
agentes activos desde muy baja (aproximadamente 1%) hasta alta (40%
o superior) de la composición total, cuando se combina con la
capacidad para revestir delgadamente (aproximadamente 0,0025
centímetros) o de forma gruesa (aproximadamente 1,27 cm o más),
permite al que pone en práctica la invención variar la dosificación
según sea necesario para el sitio particular de aplicación tópica y
los efectos terapéuticos.
Las composiciones bioadhesivas de la presente
invención también pueden contener uno o más disolventes o
codisolventes. Tales disolventes y codisolventes son los conocidos
en la técnica y son substancias atóxicas farmacéuticamente
aceptables, preferiblemente líquidos, que no afectan de forma
substancialmente negativa a las propiedades bioadhesivas o la
solubilidad de los agentes activos a las concentraciones usadas. El
disolvente y el codisolvente pueden ser para el agente activo o
para los materiales bioactivos, o ambos. El disolvente es
preferiblemente un alcohol polihidroxilado o una combinación de
alcoholes polihidroxilados. El disolvente debe incluir de
aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, y más preferiblemente de
aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del peso seco de
la composición bioadhesiva total de un disolvente que se sabe que
plastifica la composición bioadhesiva. Plastificantes
particularmente útiles son glicoles tales como dipropilenglicol y
propileno, ácidos grasos tales como ácido oleico y ácido linoleico,
ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo,
aceites vegetales, animales y de pescado tales como aceite de ricino
hidrogenado, canola, hígado de bacalao y lanolina, aceite mineral,
glicerina, lecitina, tocoferol y acetato de tocoferilo.
Alternativamente, fármacos que son líquidos a temperatura ambiente,
tales como nitroglicerina, nicotina, seleginina y similares, pueden
usarse como plastificantes.
También se ha encontrado que el uso de un
disolvente (que abarca tanto disolventes como plastificantes) mejora
la apariencia y la textura de la composición acabada,
particularmente para modalidades de PVP y goma karaya.
Específicamente, se cree que la inclusión de un disolvente en la
composición bioadhesiva hace que las partículas de goma karaya en
polvo se hinchen o gelifiquen cuando se añaden a una mezcla o
combinación que contiene PVP, disolventes y agente activo (si la
composición bioadhesiva no se está usando como una capa adhesiva
separada). Cuando está acabada, la composición bioadhesiva tendrá
un acabado más liso y más suave que una composición bioadhesiva que
no contenga disolventes. Una composición bioadhesiva que no contenga
disolventes tendrá generalmente propiedades de uso adecuadas y así
no estará fuera del alcance de la presente invención. Sin embargo,
el uso de disolventes se prefiere por las razones apuntadas
anteriormente.
El término "poli(alcohol
hidroxilado)" significa cualquier polialcohol orgánico e incluye
dipropilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina,
butilenglicol, hexilenglicol, polioxietileno, polipropilenglicol,
sorbitol, etilenglicol y similares. Otros disolventes adecuados
incluyen ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido linoleico,
ácido cáprico y similares, polietileno, polipropileno y éteres de
ácidos grasos, así como ésteres o alcoholes grasos. Disolventes
adecuados adicionales incluyen otros disolventes no volátiles
atóxicos usados comúnmente en composiciones transdérmicas o
transmucosales para solubilizar agentes activos.
Los alcoholes polihidroxilados mencionados
anteriormente pueden incluir los que tienen de 2 a 6 grupos
hidroxilo alcohólicos. Tales alcoholes polihidroxilados incluyen
glicoles, trioles y polioles que tienen de 4 a 6 grupos hidroxilo
alcohólicos. Típicos de dichos glicoles son glicoles que contienen
de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilenglicol,
propilenglicol, butilenglicol, polietilenglicol (peso molecular
medio aproximadamente 200-8000, preferiblemente
aproximadamente de 200 a 6000), etc. Ejemplos de dichos trioles
incluyen glicerina, dimetilolpropano, etc. Dichos polioles están
ejemplificados por el sorbitol (sorbita), la polivinilpirrolidona,
etc. Estos alcoholes polihidroxilados pueden usarse solos o en
combinación (preferiblemente, de dos o tres). Así, por ejemplo,
pueden emplearse glicerina o dipropilenglicol solos o una mezcla de
glicerina o dipropilenglicol con butilenglicol.
Entre esos alcoholes polihidroxilados, pueden
usarse libremente los que satisfacen los requisitos relativos al
ajuste y el mantenimiento de la suavidad de la superficie externa de
la invención, la compatibilidad o
co-dispersibilidad con los otros componentes y
proporcionan una consistencia apropiada de la composición. Los que
son bajos en volatilidad se prefieren generalmente y, a este
respecto, el dipropilenglicol, la glicerina, el propilenglicol, el
butilenglicol y el sorbitol son disolventes apropiados, de acuerdo
con la invención.
Aunque la cantidad exacta de los alcoholes
polihidroxilados, o ácidos, ésteres, éteres o alcoholes grasos, que
pueden usarse en la composición depende de la naturaleza y la
cantidad de otros componentes, y por lo tanto no puede limitarse a
términos generales, la proporción puede variar hasta aproximadamente
30% en peso, y preferiblemente de aproximadamente 5% a
aproximadamente 20% en peso, y más preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso basado en el peso
seco de la composición bioadhesiva total.
El término "solubilizado" pretende
significar que en el disolvente, y subsiguientemente en la
composición bioadhesiva, existe una dispersión íntima del agente
activo a nivel molecular o iónico cristalino, de modo que los
cristales del agente activo no pueden detectarse usando un
microscopio que tiene una amplificación de 25 aumentos. Como tal,
se denomina aquí que el agente activo está en forma "no
cristalizada" cuando está en las composiciones de la presente
invención.
Generalmente, la concentración de agente
farmacéuticamente activo solubilizado puede variar de
aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, más preferiblemente de
aproximadamente 2,5% a 40% y óptimamente de aproximadamente 5% a
aproximadamente 30% en peso del peso seco de la composición
bioadhesiva total. En una realización preferida de la invención
para la administración tópica de un solo agente activo, se usa
ketoprofeno en forma de ácido libre en una concentración entre 2% y
30% en peso de peso seco de la composición bioadhesiva total.
Generalmente, para la administración tópica de
una combinación de agentes anestésicos, la relación en peso de base
libre a las formas de sal es de aproximadamente 90:10 a
aproximadamente 40:60, preferiblemente de aproximadamente 75:25 a
aproximadamente 50:50 y más preferiblemente de aproximadamente 70:30
a aproximadamente 60:40. Para otras sales, las relaciones son
comparables basándose en cantidades molares relativas. Generalmente,
la relación en peso de base a sal está entre aproximadamente 1:2 y
aproximadamente 4:1. En una modalidad preferida de la invención
para una combinación de agentes anestésicos, la relación es de
aproximadamente 2:1 de base a sal, respectivamente, la base usada
es lidocaína y la sal usada es una sal de prilocaína, bupivacaína,
diclonina, mepivacaína o tetracaína, preferiblemente la sal de
hidrocloruro.
Pueden alcanzarse concentraciones superiores de
agentes activos, a saber hasta 50% en peso, típicamente mezclando
tal agente o agentes con un disolvente apropiado, preferiblemente a
una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70 a 100ºC,
para obtener una mezcla, preferiblemente una solución, de los
agentes activos que a continuación se añade a los materiales
bioadhesivos. La omisión del disolvente típicamente dará una
composición final cargada con cristales o una masa cristalina.
La selección del disolvente para una combinación
de agentes activos depende de la forma del agente, entre otras
cosas, si está en forma de base libre, ácido libre o sal de adición
de ácido.
Disolventes adecuados para la forma salina de
agentes anestésicos son típicamente disolventes orgánicos polares.
Los disolventes orgánicos polares son preferiblemente alcoholes
polihidroxilados, según se analiza anteriormente. Otros disolventes
adecuados para la forma de base libre o de adición de ácido de
agentes anestésicos son los disolventes que se sabe que disuelven
cualquiera o ambos de estos dos tipos de formas, incluyendo cetonas
cíclicas tales como 2-pirrolidona,
N-(2-hidroxietil)pirrolidona,
N-metilpirrolidona,
1-dodecilazacicloheptan-2-ona
y otras azacicloalquil-2-onas
(azonas) substituidas con alquilo en N, dimetilformamida y
dimetilsulfóxido. Otros disolventes adecuados para la forma de base
libre de un agente anestésico incluyen compuestos que desordenan la
envuelta celular que se sabe que son útiles en preparaciones
farmacéuticas tópicas, compuestos que se cree que ayudan a la
penetración mucosal desordenando la estructura lipídica de las
envueltas celulares del estrato córneo. Algunos de estos compuestos
son abarcados generalmente por la fórmula:
R-X
- en la que R es un alquilo de cadena lineal de aproximadamente 7 a 16 átomos de carbono, un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de aproximadamente 13 a 22 átomos de carbono, y X es -OH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -OCOCH_{3}, -SOCH_{3}, -P(CH_{3})_{2}O, -COOCH_{2}H_{4}OC_{2}H_{4}OH, -COOCH(CHOH)_{4}CH_{2}OH, -COOCH_{2}CHOHCH_{3}, -COOCH_{2}CH(OR'')CH_{2}OR'', -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OH, -COOR' o -CONR'_{2} donde R es -H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{7} o -C_{2}H_{4}OH; R'' es -H o un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono; y m es un número entero positivo de 2 a 6, con tal de que cuando R'' sea un alquenilo y X sea -OH o -COOH, al menos un doble enlace esté en la configuración cis.
La composición bioadhesiva también puede contener
agentes que se sabe que aceleran el aporte de los agentes activos a
través de la piel o la mucosa. Estos agentes se han denominado
mejoradores de la penetración o infiltración, generadores,
adyuvantes y promotores de la absorción, y se denominan
colectivamente "mejoradores".
Algunos ejemplos de mejoradores son alcoholes
monohidroxilados tales como etanol y alcoholes isopropílico,
butílico y bencílico, o alcoholes dihidroxilados tales como
etilenglicol, dietilenglicol o propilenglicol, dipropilenglicol y
trimetilenglicol, o alcoholes polihidroxilados tales como glicerina,
sorbitol y polietilenglicol, que mejoran la solubilidad del
fármaco; éteres polietilenglicólicos de alcoholes alifáticos (tales
como cetílico, laurílico, oleílico y estearílico) incluyendo éter
laurílico de polioxietileno (4), éter oleílico de polioxietileno
(2) y éter oleílico de polioxietileno (10) disponibles
comercialmente bajo la marca comercial BRIJ® 30, 93 y 97 de ICI
Americas, Inc., y BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 y
721; grasas y aceites vegetales, animales y de pescado tales como
aceites de oliva y ricino, escualeno y lanolina; ésteres de ácidos
grasos tales como oleato de propilo, oleato de decilo, palmitato de
isopropilo, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de
dodecilo, miristato de isopropilo y estearato de glicol que mejoran
la difusibilidad del fármaco; alcoholes de ácidos grasos tales como
alcohol oleílico y sus derivados; amidas de ácidos grasos tales como
oleamida y sus derivados; urea y derivados de urea tales como
adantoína que afectan a la capacidad de la queratina para contener
humedad; disolventes polares tales como dimetildecilfosfóxido,
metiloctilsulfóxido, dimetil-laurilamida,
dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetónido, dimetilsulfóxido,
didecilmetilsulfóxido y dimetilformamida, que afectan a la
permeabilidad de la queratina; ácido salicílico que ablanda la
queratina; aminoácidos que son ayudantes de la penetración;
nicotinato de bencilo que es un abridor de los folículos pilosos; y
tensioactivos alifáticos de peso molecular superior tales como
sales de laurilsulfato que cambian el estado superficial de la piel
y los fármacos administrados, y ésteres de sorbitol y anhídrido de
sorbitol tales como polisorbato 20 disponible comercialmente bajo
la marca comercial Tween® 20 de ICI Americas, Inc., así como otros
polisorbatos tales como 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 y 85.
Otros mejoradores incluyen ácidos oleico y
linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado,
tocoferol, acetato de tocoferol y linoleato de tocoferilo.
En una modalidad de la presente invención, la
composición bioadhesiva comprende una mezcla de al menos un
bioadhesivo insoluble en agua y al menos un bioadhesivo soluble en
agua, un agente activo y un disolvente farmacéuticamente aceptable
que comprende un disolvente que se sabe que plastifica la
composición bioadhesiva total.
En una modalidad preferida, el disolvente
farmacéuticamente aceptable está en una cantidad preferida de
aproximadamente 20% a aproximadamente 53% en peso basado en el peso
seco de la composición total, cuya porción de plastificante
representa de aproximadamente 10% a 30% en peso basado en el peso
seco de la composición total, y los materiales bioadhesivos varían
en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% en peso
basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total. Más
preferiblemente, la composición bioadhesiva de la presente invención
comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de
un bioadhesivo de polisacárido, de aproximadamente 10% a
aproximadamente 40% en peso de un bioadhesivo soluble en agua, de
aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de un disolvente
y de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de un agente
activo, basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total,
y puede estar comprendido además por un aglutinante en una cantidad
suficiente para unirse a los otros ingredientes. Modalidades
preferidas comprenden una mezcla de PVP soluble y otro bioadhesivo,
preferiblemente una goma natural.
En particular, se ha encontrado inesperadamente
que cuando se emplea goma karaya como el bioadhesivo de polisacárido
y se emplea PVP soluble como el bioadhesivo soluble en agua, con un
disolvente farmacéuticamente aceptable que comprende un disolvente
que se sabe que plastifica la composición bioadhesiva total, se
forma una composición bioadhesiva que también es un adhesivo
piezosensible. Este resultado es completamente inesperado debido a
que ni la goma karaya ni la PVP soluble solas son un adhesivo
piezosensible. La formación de una composición de
bioadhesivo/adhesivo piezosensible se forma cuando la goma karaya y
la PVP se emplean en una relación de entre 1:10 y 10:1.
En general, la composición bioadhesiva puede
tener los siguientes tipos y cantidades de ingredientes:
Ingrediente | Intervalo Típico | Intervalo Preferido | Intervalo Óptimo |
(% en peso) | (% en peso) | (% en peso) | |
Bioadhesivo | 5 a 50 | 10 a 40 | 20 a 30 |
PVP | 5 a 50 | 10 a 40 | 15 a 30 |
Disolvente | 5 a 70 | 10 a 60 | 20 a 53 |
Agente Activo | 1 a 50 | 2,5 a 40 | 5 a 30 |
La cantidad y el tipo de PVP requeridos en las
modalidades preferidas dependerán de la cantidad y el tipo de
fármaco presente en la composición bioadhesiva, así como del tipo de
bioadhesivo, pero pueden determinarse fácilmente a través de
experimentación habitual.
Típicamente, la PVP está presente en una cantidad
de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente
de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso del peso seco
de la composición bioadhesiva total. Sin embargo, la cantidad de
PVP puede ser superior a 20%, por ejemplo hasta 40%, dependiendo del
fármaco particular usado y de las propiedades deseadas de la
combinación.
Dicha PVP tiene preferiblemente un peso molecular
de aproximadamente 2.000 a 1.200.000, más preferiblemente de 5.000
a 100.000 y lo más preferiblemente de 7.000 a 54.0000. También se
prefiere PVP que tiene un peso molecular de aproximadamente
1.000.000 a aproximadamente 1.500.000.
Las PVPs son vendidas por la industria
farmacéuticamente bajo las marcas comerciales KOLLIDON de BASF AG,
Ludwigshafen, Alemania; PLASDONE, POLYPLASDONE y COPOLYMER 958 de
ISP Technologies, Wayne, New Jersey. PVPs preferidas son KOLLIDON
12PF, 17PF, 25, 30, 90 y VA-64.
En otra modalidad preferida de la invención, la
composición bioadhesiva incluye un adhesivo piezosensible. El
término "adhesivo piezosensible", según se usa aquí, se refiere
a un material viscoelástico que se adhiere instantáneamente a la
mayoría de las superficies con la aplicación de una presión muy
ligera y se vuelve permanentemente pegajoso. Un polímero es un
adhesivo piezosensible dentro del significado del término, según se
usa aquí, si tiene las propiedades de un adhesivo piezosensible de
por sí o funciona como un adhesivo piezosensible al mezclarlo con
aumentadores de la pegajosidad, plastificantes u otros aditivos.
Adhesivos piezosensibles adecuados incluyen todos
los polímeros naturales y sintéticos atóxicos conocidos o adecuados
para el uso en dispositivos transdérmicos como adhesivos hidrófobos,
incluyendo elastómeros naturales o sintéticos, tales como
poliisobutileno, estireno, polibutadieno, copolímeros de bloques de
estireno e isopreno, poliuretanos, poliacrilatos, polisiloxanos y
copolímeros de estireno/butadieno.
Adhesivos piezosensibles particularmente
preferidos son polímeros acrílicos y más particularmente polímeros
acrílicos basados en disolvente. El término "polímero acrílico"
pretende usarse intercambiablemente con los términos polímero de
acrilato, poliacrilato y polímeros adhesivos poliacrílicos, según se
usa aquí y se conoce en la técnica. El término "basado en
disolvente" se usa aquí para significar substancialmente libre de
tensioactivos.
Polímeros acrílicos útiles al poner en práctica
la invención son polímeros de uno o más monómeros de ácidos
acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Los polímeros
acrílicos también incluyen copolímeros de acrilatos y/o
metacrilatos de alquilo y/o monómeros secundarios copolimerizables o
monómeros con grupos funcionales. Variando la cantidad de cada tipo
de monómero añadido, las propiedades cohesivas del polímero acrílico
resultante pueden cambiarse como es conocido en la técnica. En
general, el polímero acrílico está compuesto por al menos 50% en
peso de un monómero de acrilato o acrilato de alquilo, de 0 a 20% de
un monómero funcional copolimerizable con el acrilato y de 0 a 40%
de otros monómeros.
Monómeros de acrilato que pueden usarse incluyen
ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butilo, metacrilato
de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de
2-etilbutilo, metacrilato de
2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de
isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de
2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de
decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de
tridecilo y metacrilato de tridecilo.
Monómeros funcionales, copolimerizables con los
acrilatos o metacrilatos de alquilo anteriores, que pueden usarse
incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anhídrido
maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo,
acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de
dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de
terc-butiletilo, metacrilato de
terc-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y
metacrilato de metoxietilo y otros monómeros que tienen al menos un
doble enlace insaturado que participa en la reacción de
copolimerización en una molécula y un grupo funcional sobre su
cadena tal como un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo
sulfoxilo, un grupo amino, un grupo amido y un alcoxilo, así como
una variedad de otras unidades monómeras incluyendo alquileno,
alquileno substituido con hidroxi, alquileno substituido con ácido
carboxílico, alcanoato de vinilo, vinilpirrolidona, vinilpiridina,
vinilpirazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactama,
viniloxazol, acetato de vinilo, propionato de vinilo y
vinilmorfolina.
Detalles y ejemplos adicionales de adhesivos
acrílicos que son adecuados en la práctica de la invención se
describen en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of
Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª
edición., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van
Nostrand Reinhold, Nueva York (1989).
Adhesivos acrílicos adecuados están disponibles
comercialmente e incluyen los adhesivos de poliacrilato vendidos
bajo las marcas comerciales DURO-TAK por National
Starch Company, Bridgewater, New Jersey; GELVA por Monsanto, St.
Louis, Missouri; HRJ por Schenectady International, Inc.,
Schenectady, Nueva York; MORSTIK por Morton International, Inc.,
Chicago, Illinois y EUDRAGIT RL y RS por Roehm Pharma GmbH,
Darmstadt, República Federal Alemana.
La cantidad del adhesivo piezosensible usada
depende de la concentración de agente activo usada para alcanzar un
efecto terapéutico. Típicamente, el adhesivo piezosensible está en
una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso
del peso seco de la composición bioadhesiva total, y preferiblemente
de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso
basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total.
En una modalidad adicional más de la presente
invención, la composición bioadhesiva comprende de aproximadamente
10% a aproximadamente 60% en peso de un polímero acrílico basado en
disolvente, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de
un polímero de PVP, de aproximadamente 20% a aproximadamente 53% en
peso de al menos un disolvente y de aproximadamente 10% a
aproximadamente 25% en peso de un agente activo, basado en el peso
seco de la composición bioadhesiva total, y puede estar comprendida
además por un aglutinante en una cantidad suficiente para unir los
otros ingredientes. De nuevo, el agente activo deseado para la
administración tópica puede solubilizarse dentro de la composición
bioadhesiva o puede administrarse separadamente.
Además de los ingredientes anteriores, también
pueden incorporarse diversos aditivos y excipientes
farmacéuticamente aceptables disponibles para los expertos en la
técnica. Estos aditivos incluyen agentes aumentadores de la
pegajosidad, que son particularmente útiles en aquellas modalidades
en las que el agente activo no plastifica la composición
bioadhesiva, tales como hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos
alifáticos y aromáticos mixtos, hidrocarburos aromáticos,
hidrocarburos aromáticos substituidos, ésteres hidrogenados,
politerpenos y resinas de trementina de madera hidrogenada.
Aditivos adicionales incluyen aglutinantes tales, como lecitina, que
"unen" los otros ingredientes, o agentes reológicos
(espesantes) que contienen silicona, tales como sílice de
pirólisis, arena de calidad para reactivos, sílice precipitada,
sílice amorfa, dióxido de silicio coloidal, sílice fundida, gel de
sílice, cuarzo y materiales silíceos en partículas disponibles
comercialmente como Syloid®, Cabosil®, Aerosil® y Whitelite®, con
los propósitos de aumentar la consistencia uniforme o la fase
continua de la composición final. Otros aditivos y excipientes
incluyen diluyentes, estabilizantes, cargas, arcillas, agentes
tamponadores, biocidas, humectantes, antiirritantes, antioxidantes,
conservantes, agentes saboreantes, colorantes, pigmentos y
similares. Tales aditivos o excipientes se usan típicamente en
cantidades de hasta 25% en peso de la composición bioadhesiva y
preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en
peso.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención pueden prepararse mezclando el uno o más bioadhesivos, en
forma de polvo o líquida, con la PVP y el agente activo, con o sin
un adhesivo piezosensible, preferiblemente en un disolvente de peso
molecular inferior volátil apropiado. Cuando se usa un adhesivo
piezosensible, preferiblemente el disolvente de peso molecular
inferior volátil es un disolvente orgánico suministrado con el
adhesivo piezosensible, por ejemplo el adhesivo acrílico. Líquidos
típicos para usar como tales disolventes volátiles, a diferencia de
la polimerización en emulsión (típicamente acuosa), individualmente
o en combinación con otros disolventes volátiles o no volátiles,
son líquidos orgánicos polares y no polares volátiles tales como
alcanoles de peso molecular inferior (por ejemplo, isopropanol y
etanol), compuestos aromáticos tales como derivados bencénicos (por
ejemplo, xileno y tolueno), alcanos y cicloalcanos de peso molecular
inferior (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano) y un éster de
ácido alcanoico tal como acetato de etilo o butilo.
Preferiblemente, la mezcla se cuela a temperatura
y presión ambientales seguido por evaporación de los disolventes
volátiles, por ejemplo mediante evaporación a temperaturas
ligeramente elevadas, para formar la combinación bioadhesiva. Los
disolventes no volátiles o de punto e ebullición superior, tales
como los polioles usados en la composición, continúan allí.
Una unidad o dispositivo individual (a menudo
denominado un "sistema de aporte") que comprende la presente
invención puede prepararse de cualquier manera conocida por los
expertos en la técnica. Un método general ejemplar de preparación
es como sigue:
1. Cantidades apropiadas del polímero de PVP, el
adhesivo o los adhesivos piezosensibles, el disolvente o los
disolventes y/o el codisolvente o los codisolventes, el mejorador o
los mejoradores, el aditivo o los aditivos y el excipiente o los
excipientes se combinan y se mezclan a fondo entre sí en un
recipiente.
2. El uno o más agentes activos se añaden a
continuación a la mezcla y la agitación se lleva a cabo hasta que
el agente o los agentes activos se mezclan uniformemente en la
misma, si la composición bioadhesiva se está usando como el
adhesivo y a la vez como la fuente de agente activo. De otro modo,
no se añade agente activo.
3. Cantidades apropiadas de otro material o
materiales bioadhesivos, tales como goma karaya, pueden añadirse a
continuación a la mezcla que contiene el agente activo y mezclarse a
fondo.
4. La composición se transfiere a continuación a
una operación de revestimiento donde se reviste sobre un
recubrimiento de liberación con un grosor especificado controlado.
La composición revestida se pasa a continuación a través de un
horno para eliminar todos los disolventes de procesamiento
volátiles.
5. La composición revestida sobre el
recubrimiento de liberación se pone a continuación en contacto con
un soporte (capa) y se arrolla en rollos.
6. Sistemas de aporte de tamaño y conformación
apropiados se cortan con troquel del material en rollos y a
continuación se introducen en bolsas.
El orden de las etapas, la cantidad de los
ingredientes y la cantidad y el tiempo de agitación o mezcladura
pueden ser variables importantes del procedimiento que dependerán de
los polímeros, los agentes activos, los disolventes y/o
codisolventes, los mejoradores y los aditivos y excipientes
específicos usados en la composición. Estos factores pueden ser
ajustados por los expertos en la técnica, teniendo en cuenta los
objetivos de alcanzar un agente activo solubilizado y proporcionar
un producto uniforme. Se cree que puede llevarse a cabo un número
de otros métodos, por ejemplo, otros métodos para revestir soportes
que son bien conocidos en la técnica, tales como barra de Mayer,
huecograbado, cuchilla sobre rodillo, extrusión, colada, calandrado
y moldeo, o cambiar el orden de ciertas etapas, por ejemplo, en una
modalidad, los agentes anestésicos se disuelven en un disolvente,
preferiblemente un alcohol polihidroxilado, y a continuación la
mezcla resultante se añade a los otros componentes bioadhesivos
antes del revestimiento, y también darán resultados deseables.
Sin embargo, los presentes inventores han
encontrado que añadiendo el bioadhesivo que no es PVP, tal como
goma karaya, a una mezcla que contiene la PVP y los disolventes, la
composición bioadhesiva acabada tendrá un acabado más suave y más
liso.
La capa de soporte, típicamente oclusiva a la
penetración de agua, sirve para retener y mantener la composición
bioadhesiva dispuesta sobre la misma en un tamaño y una conformación
definidos, prevenir la pérdida del agente activo y/o los
mejoradores al entorno, hacer transportable la unidad o el sistema
de aporte individual (junto con el recubrimiento de liberación) y
proporcionar generalmente protección tanto antes como después de la
aplicación de la unidad o el sistema a un sujeto.
Materiales adecuados que pueden usarse,
individualmente, en combinación, como estratificados o como
coextrusiones, para formar la capa de soporte son bien conocidos en
la técnica e incluyen películas o láminas de polietileno,
poliéster, polipropileno, poliuretano, poliolefina,
poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de vinilo),
polivinilideno, poliamida, resinas de acetato de vinilo, BAREX®,
copolímeros de etileno/acetato de vinilo, copolímeros de
etileno/acrilato de etilo, películas o láminas de los mismos
depositadas al vapor en metal, láminas o películas de caucho,
láminas o películas de resinas sintéticas expandidas, telas no
tejidas, telas, telas tricotadas, prendas de vestir, papeles
metalizados y papeles.
La capa de soporte tiene generalmente un grosor
en el intervalo de 2 a 1000 micrómetros y la composición bioadhesiva
se dispone generalmente sobre la capa de soporte en un grosor que
varía de aproximadamente 12 a 250 micrómetros. La capa de soporte
puede estar pigmentada, por ejemplo coloreada para adaptarse o a la
inversa distinguirse fácilmente del sitio de aplicación, y/o
contener medios de impresión, etiquetaje y otros medios de
identificación y/o trazabilidad de la propia unidad o sistema. La
capa de soporte puede hacerse además opaca o substancialmente opaca
(es decir, evitando que la luz o ciertas longitudes de onda
energéticas penetren o pasen a su través), tal como mediante
metalización, cargas, tintas, colorantes y similares, con el
propósito de proteger a los agentes activos fotosensibles, tales
como ketoprofeno, de la degradación y/o evitar reacciones
fotoalérgicas o irritaciones en el sujeto.
El recubrimiento de liberación o la tira de
despegue también pretende evitar la pérdida del agente activo y/o
los mejoradores al entorno, y hacer a la unidad o el sistema de
aporte individual (junto con la capa de soporte) transportable, así
como proteger generalmente a la composición bioadhesiva de
contaminación y similares hasta su aplicación a un sujeto. El
recubrimiento de liberación típicamente también es impermeable y
oclusivo y debe ser compatible con los bioadhesivos y/o agentes
activos particulares a fin de no interferir con su aplicación
tópica y efectos terapéuticos definitivos.
Materiales adecuados que pueden usarse,
individualmente, en combinación, como estratificados o como
coextrusiones, para formar el recubrimiento de liberación también
son bien conocidos en la técnica e incluyen cualquier material
adecuado para la capa de soporte. Cuando el recubrimiento de
liberación está compuesto por un material que típicamente no se
libera fácilmente (es decir, no se retira o separa fácilmente de la
composición bioadhesiva), por ejemplo papel, un material de
revestimiento tal como una silicona puede aplicarse al recubrimiento
de liberación mediante cualquier medio convencional. Recubrimientos
de liberación preferidos son películas disponibles comercialmente
de DuPont, Wilmington, Delaware, bajo la marca comercial Mylar®, y
películas revestidas con fluoropolímero (silicona) disponibles
comercialmente de Rexam Release, Oak Brook, Illinois bajo la marca
comercial FL2000® y MRL2000, y de 3M Corporation, St. Paul,
Minnesota bajo la marca comercial ScotchPak® 1022.
La configuración de una unidad o sistema de
aporte individual de la presente invención puede estar en cualquier
conformación, preferiblemente una conformación geométrica definida,
y tamaño (es decir, área de superficie de aplicación) según sea
necesario o deseable. La conformación se alcanza mediante técnicas
convencionales, por ejemplo, corte o troquelado, y tales técnicas
se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nº 5.032.207,
5.405.486 y 5.656.285. El sitio pretendido de aplicación es un
factor importante para determinar el tamaño y la conformación de
una unidad o sistema de aporte individual de la presente invención y
puede ser ajustado por los expertos en la técnica según sea
necesario para efectuar la terapia. Típicamente, el tamaño no debe
superar 100 cm^{2}. Los tamaños preferidos varían de
aproximadamente 0,1 cm^{2} a aproximadamente 60 cm^{2} y más
preferiblemente varían de aproximadamente 1,5 cm^{2} a
aproximadamente 30 cm^{2} y óptimamente de aproximadamente 2,0
cm^{2} a aproximadamente 10 cm^{2}.
Las composiciones bioadhesivas de la presente
invención comprenden preferiblemente los agentes activos
solubilizados en las mismas y se pegan directamente a la piel o la
mucosa después de la retirada del recubrimiento de liberación.
Alternativamente, La composición bioadhesiva
puede utilizarse, sin un agente activo, en un sistema de aporte de
varias capas como una capa adhesiva "subyacente" (es decir, se
pega directamente a la piel o la mucosa después de la retirada del
recubrimiento de liberación) en la que el agente activo está
solubilizado o contenido en una o más de otras capas separadas,
otras capas que pueden comprender o no modalidades de las
composiciones bioadhesivas de la presente invención.
En otro aspecto más, la composición bioadhesiva
de la presente invención puede utilizarse, sin un agente activo, en
un sistema de aporte de tipo reservorio como un adhesivo subyacente
o una capa o anillo adhesivo periférico, en el que el agente activo
está solubilizado o contenido en un reservorio o depósito separado,
reservorio o depósito que puede comprender o no modalidades de las
composiciones bioadhesivas de la presente invención.
Si la composición bioadhesiva se usa como un
anillo adhesivo alrededor del reservorio de agente activo o depósito
de fármaco, la capa bioadhesiva es periférica al reservorio de
agente activo. Si la composición bioadhesiva se usa como una capa
adhesiva subyacente separada de la capa que contiene el agente
activo, la capa adhesiva es adyacente a y está en contacto con una
primera superficie principal de la capa de agente activo. La
composición puede incluir entonces una capa de soporte que está en
contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente
activo que es opuesta a la primera superficie principal de la capa
de agente activo; y un recubrimiento de liberación retirable que
está en contacto con una segunda superficie principal de la capa
adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la
capa de agente activo.
De acuerdo con una modalidad preferida, la
presente invención proporciona una composición para la
administración de uno o más agentes activos, que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y
- (iii)
- opcionalmente uno o más disolventes; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde
- la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, una primera superficie principal de la capa adhesiva de
la composición es adyacente a y está en contacto con una primera
superficie principal de la capa de agente o agentes activos
separada.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
esta composición comprende además un recubrimiento de liberación,
en el que
- (a)
- la capa de soporte está en contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada y
- (b)
- el recubrimiento de liberación está en contacto con una segunda superficie principal de la capa adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada.
Preferiblemente, la capa de agente o agentes
activos separada de la composición es un reservorio y la capa
adhesiva es periférica al reservorio.
Si la capa bioadhesiva se usa sin un agente
activo como capa subyacente separada, el grosor de la capa
subyacente está generalmente en el intervalo de 0,0025 a 0,025 cm
de grosor, más preferiblemente de 0,005 a 0,020 cm de grosor, y lo
más preferiblemente de 0,01 a 0,015 cm de grosor.
Una modalidad especialmente preferida para la
composición bioadhesiva incluye: PVP soluble; un polisacárido,
preferiblemente una goma natural, más preferiblemente goma karaya;
un plastificante separado, que es preferiblemente glicerina; un
disolvente separado, que es preferiblemente un alcohol
polihidroxilado, más preferiblemente propilenglicol; y uno o más
agentes activos si la fuente de agente activo no está separada de la
composición bioadhesiva.
De acuerdo con una modalidad preferida de la
invención, se proporciona una composición para la administración de
uno o más agentes activos, que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda, que comprende goma karaya; y
- (iii)
- uno o más disolventes, incluyendo un disolvente separado, que comprenden un alcohol polihidroxilado, preferiblemente propilenglicol, y un plastificante separado, que comprende glicerina; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde
- o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;
- o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
Las cantidades de cada componente (el agente
activo no se incluye) en % en peso basado en el peso seco combinado
del al menos un polímero de polivinilpirrolidona soluble, la goma
karaya, el alcohol polihidroxilado y la glicerina se muestran
posteriormente:
Ingrediente | Intervalo Típico | Intervalo Preferido | Intervalo Óptimo |
(% en peso) | (% en peso) | (% en peso) | |
Goma karaya | 10 a 50 | 20 a 40 | 25 a 35 |
PVP | 5 a 30 | 7 a 15 | 9 a 13 |
Propilenglicol | 7 a 40 | 15 a 35 | 25 a 30 |
Glicerina | 10 a 50 | 20 a 40 | 25 a 35 |
Si la composición bioadhesiva contiene el uno o
más agentes activos, las cantidades de los componentes precedentes
pueden ser ajustadas por los expertos en la técnica dependiendo de
la cantidad y el tipo del uno o más agentes activos.
Una relación en peso preferida de goma karaya a
glicerina es de 10:1 a 1:2, más preferiblemente aproximadamente
1:1. Una relación en peso preferida de goma karaya a propilenglicol
es de 10:1 a 1:1, más preferiblemente aproximadamente 1:0,8. Una
relación en peso preferida de la PVP a la goma karaya es de 1:1 a
1:7, preferiblemente de 1:3 a 1:4.
De acuerdo con una modalidad preferida de la
presente invención, se usa una composición para la fabricación de
un medicamento para la administración tópica prolongada de uno o más
agentes activos a un sujeto, comprendiendo las etapas de
(a) proporcionar la composición, y
(b) poner en contacto un área de piel o
membrana mucosa con al menos dicha capa adhesiva para administrar
el uno o más agentes activos.
Dicha composición es una composición para la
administración de uno o más agentes activos, que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y
- (iii)
- opcionalmente uno o más disolventes; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde
- o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;
- o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
Se ha encontrado que si la composición
especialmente preferida en la tabla anterior se usa como una capa
adhesiva separada, entonces la composición es capaz de disminuir el
tiempo requerido para la adhesión de una composición a tejido
mucosal en una extensión tal que la composición se adhiere al tejido
mucosal substancialmente en el momento del contacto sin presión
adicional.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente
invención es el uso según se describe anteriormente en el que se
usa una composición que comprende una capa separada de la capa
adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o
más agentes activos, y en donde el medicamento exhibe un tiempo
disminuido requerido para la adhesión a tejido mucosal, que
comprende la etapa de aplicar la composición a tejido mucosal, en
donde dicha composición se adhiere al tejido mucosal
substancialmente en el momento del contacto sin presión
adicional.
Los siguientes ejemplos describirán
adicionalmente la presente invención y se usan solamente con
propósitos de ilustración y no debe considerarse que limiten de
ningún modo la invención que se describe aquí.
Porcentaje (%), según se usa en el Ejemplo 1, se
refiere a porcentaje de la formulación líquida sobre una base de
peso a peso y las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC).
Ingrediente | % (p/p) |
Bioadhesivo (goma karaya) | 21 |
Polivinilpirrolidona | 11 |
Disolvente (propilenglicol) | 7 |
Disolvente (glicerina) | 19 |
Base de agente anestésico (base de lidocaína) | 28 |
Sal de agente anestésico (hidrocloruro de prilocaína) | 14 |
El producto final se fabrica combinando en primer
lugar la base de lidocaína, el hidrocloruro de prilocaína, el
propilenglicol, la PVP y la glicerina a de aproximadamente 70 a 90ºC
hasta que todo el fármaco se disuelve. La solución se enfría a
continuación hasta de 20 a 35ºC antes de añadir la goma karaya. Una
vez que se añade la goma karaya, la composición final se aplica a
un material de soporte adecuado tal como una película de poliéster
no tejida (por ejemplo, la película vendida bajo la marca comercial
Sontara 8100, fabricada por DuPont de Nemours, E.I. y Co.,
Wilmington, Delaware) y se calienta hasta aproximadamente 100ºC para
acelerar la formación como su forma finita final.
Ejemplo
1a
En el ejemplo 1a, se prepara una composición como
sigue sin fármaco. La composición puede usarse entonces sola o como
una capa adhesiva subyacente o puede añadirse un agente activo,
antes de la eliminación de los disolventes de procesamiento
volátiles.
Ingrediente | p/p (seco) |
Bioadhesivo (goma karaya) | 31,4 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon K90) | 10,4 |
Disolvente (propilenglicol) | 26,8 |
Plastificante (glicerina) | 31,4 |
Se prepara una composición bioadhesiva combinando
20,59% p/p húmedo de goma karaya, 10,59% p/p húmedo de PVP soluble
(PLASDONE K90), 7,94% p/p húmedo de ácido oleico, 45,0% p/p de
etanol y 15,88% p/p húmedo de ketoprofeno en un recipiente
apropiado, y mezclando a fondo hasta que la mezcla es completamente
homogénea. La composición resultante tiene las concentraciones de
ingredientes sobre una base en peso seco, esto es, después de la
eliminación del disolvente de procesamiento volátil (etanol).
Ejemplo
2
Componente | Porcentaje en peso | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 35,36 | |
Polivinilpirrolidona (PLASDONE K90) | 19,19 | |
Ácido Oleico | 15,15 | |
Ketoprofeno | 30,30 | |
\overline{100,00} |
En los siguientes ejemplos, se usa el método del
ejemplo 2 con las cantidades apropiadas de materiales de partida
para dar composiciones que tienen las siguientes concentraciones de
ingredientes, sobre un porcentaje en peso seco de la composición
bioadhesiva total. Los disolventes volátiles, cuando se indican
mediante ( ), no están presentes en la composición final.
Por otra parte, los fármacos de los ejemplos
21-29 están dispersados en la composición final en
vez de solubilizados.
Componente | Ejemplos | |||||
3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 40 | 40 | 35 | 45 | 40 | 40 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 12PF) | 30 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 17) | 0 | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 0 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 0 | 0 | 0 | 20 | 0 | 20 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64) | 0 | 0 | 0 | 0 | 25 | 0 |
Ácido Oleico | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Ketoprofeno | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
Lidocaína (base) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 |
Disolvente Volátil (Etanol) | (75) | (75) | (85) | (100) | (85) | (100) |
Componente | Ejemplos | ||
9 | 10 | 11 | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 25 | 35 | 35 |
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K90) | 25 | 20 | 20 |
Ácido Linoleico | 10 | 0 | 25 |
1,3-Butilenglicol | 10 | 25 | 0 |
Lidocaína (base) | 20 | 0 | 0 |
Bupivicaína (base) | 0 | 20 | 0 |
Bupivicaína (sal) | 10 | 0 | 20 |
Etanol | (100) | (100) | (100) |
Componente | Ejemplos | ||
12 | 13 | 14 | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 32 | 0 | 0 |
Polisacárido de Soja (Emcosoy® 50) | 0 | 0 | 50 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64) | 28 | 40 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K90) | 0 | 0 | 25 |
Ácido Algínico NF (Stialgine^{TM} H8) | 0 | 32 | 0 |
Dipropilenglicol | 20 | 18 | 0 |
Ácido Oleico | 0 | 0 | 15 |
Diclofenac Sódico | 20 | 10 | 0 |
Diclofenac (ácido) | 0 | 0 | 10 |
Etanol | 0 | 0 | (60) |
Acetato de Etilo | (45) | (75) | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Componente | Ejemplos | ||
15 | 16 | 17 | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 30 | 35 | 0 |
Poli(Acetato de Vinilo) (Sentry® Plus PVAc 12) | 35 | 0 | 0 |
Poli(Acetato de Vinilo) (Sentry® Plus PVAc 40) | 0 | 35 | 40 |
Ácido Algínico NF (Stialgine^{TM} H8) | 0 | 0 | 30 |
Propilenglicol | 0 | 20 | 20 |
Ácido Oleico | 15 | 0 | 0 |
Ketoprofeno | 20 | 0 | 0 |
Diclofenac Sódico | 0 | 10 | 0 |
Naproxeno Sódico | 0 | 0 | 10 |
Acetato de Etilo | (50) | (60) | (60) |
\vskip1.000000\baselineskip
Componente | Ejemplos | ||
18 | 19 | 20 | |
Bioadhesivo (Goma de Karaya) | 6 | 10 | 12 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (ISP COPOLYMER 958) | 70 | 71 | 0 |
Vinilpirrolidona/Metacrilato de dimetilaminoetilo (ISP COPOLYMER 5630) | 0 | 0 | 64 |
Alcohol Oleílico | 6 | 6 | 6 |
Dipropilenglicol | 8 | 8 | 8 |
Testosterona | 10 | 0 | 0 |
Metiltestosterona | 0 | 5 | 0 |
Acetato de testosterona | 0 | 0 | 10 |
Etanol | (100) | (100) | (100) |
\vskip1.000000\baselineskip
Componente | Ejemplos | |||||||
21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 29,9 |
Polisacárido de Soja (Encosoy® 50) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4,9 | 0 |
Etilcelulosa (Ethocel® 4) | 0 | 24 | 0 | 9,9 | 37,9 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 0 | 0 | 25 | 60 | 60 | 30 | 0 | 45 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo | 40 | 50 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
(Kollidon® VA64) | ||||||||
Poli(Acetato de Vinilo) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 0 |
(Sentry® Plus PVAc12) | ||||||||
Etilcelulosa (Ethocel®10) | 19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 25 | 0 |
Etilcelulosa (Ethocel®100) | 0 | 0 | 14 | 0 | 0 | 19,9 | 0 | 0 |
Ácido Oleico | 40 | 25 | 60 | 0 | 0 | 0 | 30 | 25 |
Éter Oleílico de Polioxietileno (2) | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 |
(BRU® 93) | ||||||||
1,3-Butilenglicol | 0 | 0 | 0 | 28 | 0 | 50 | 0 | 0 |
Insulina | 1 | 1 | 1 | 0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
[Arg^{8}] Vasopresina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,1 | 0 | 0,1 | 0 |
Calcitonina | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,1 | 0 | 0,1 |
Acetato de Etilo | (100) | (100) | (150) | (200) | (100) | (100) | (75) | |
Acetona | 0 | 0 | 0 | 0 | (200) | 0 | 0 | 0 |
Ejemplos | ||||||||
Componente | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
Etilcelulosa (Ethocel® 7) | 36,5 | 36,5 | 32,9 | 33,0 | 29,4 | 29,4 | 0 | 0 |
Etilcelulosa (Ethocel® 4) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33,0 | 36,7 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 13,1 | 9,8 | 13,2 | 16,5 | 19,9 | 19,9 | 13,2 | 13,1 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 3,4 | 3,4 | 6,9 | 3,4 | 3,4 | 3,5 | 6,9 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 10,5 | 13,9 | 10,4 | 10,5 | 10,5 | 10,5 | 10,4 | 10,4 |
Dipropilenglicol | 7,3 | 7,3 | 7,3 | 7,3 | 7,4 | 7,4 | 7,3 | 7,2 |
Propilenglicol | 11,0 | 11,0 | 11,0 | 11,0 | 11,0 | 11,0 | 11,0 | 11,0 |
Ketoprofeno | 18,2 | 18,1 | 18,3 | 18,3 | 18,4 | 18,3 | 18,2 | 18,1 |
Poli(Óxido de Etileno) (WSRN 750) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos | |||||||
Componente | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 |
Ketoprofeno | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Dipropilenglicol | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 |
Propilenglicol | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 4,5 |
Fosfaditilcolina (Lecithin PG) | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 12PF) | 4,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 17PF) | 0 | 4,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 0 | 0 | 4,5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M) | 0 | 0 | 0 | 4,5 | 0 | 0 | 0 |
Vinilpirrolidina/Acetato de Vinilo | 0 | 0 | 0 | 0 | 4,5 | 0 | 0 |
(Kollidon® VA64) | |||||||
Adhesivo Acrílico (Eudragit® L100) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4,5 | 0 |
Povidona de Lactosa (Combinación de | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4,5 |
Crospovidonas) (Ludipress®) | |||||||
Glicerina | 18,5 | 18,5 | 18,5 | 18,5 | 18,5 | 18,5 | 18,5 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 |
Ejemplos | |||||||||
Componente | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 |
Acetato de Celulosa | 25.6 | 15.5 | 11.0 | 10.9 | 15.5 | 9.4 | 0 | 0 | 0 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 16.1 | 18.6 | 19.8 | 19.6 | 18.6 | 17.0 | 22.0 | 17.0 | 18.8 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 0 | 0 | 9.9 | 21.7 | 20.6 | 17.9 | 23.2 | 17.2 | 19.8 |
Etilcelulosa (Ethocel® 7) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 14.2 | 0 | 18.9 | 20.8 |
Dipropilenglicol | 22.4 | 25.8 | 27.5 | 27.2 | 25.8 | 23.6 | 30.5 | 18.9 | 20.8 |
Ketoprofeno | 18.0 | 21.5 | 21.9 | 20.6 | 19.5 | 17.9 | 24.3 | 28.0 | 19.8 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 17.9 | 18.6 | 9.9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Ejemplos | |||
Componente | 53 | 54 | 55 |
Ketoprofeno | 19 | 20 | 19 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 6 | 6 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 0 | 0 | 4 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M) | 0 | 0 | 6 |
Etilcelulosa (Ethocel® 7) | 4 | 0 | 0 |
Propilenglicol | 8 | 8 | 10 |
Fosfatidilcolina (Lecithin PG) | 21 | 22 | 19 |
Glicerina | 14 | 15 | 14 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 28 | 29 | 28 |
Ejemplos | |||||||
Componente | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 |
Ketoprofeno | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 |
Fosfatidilcolina (Lecithin PG) | 25 | 24 | 24 | 24 | 34 | 33 | 25 |
Propilenglicol | 9 | 9 | 12 | 9 | 0 | 0 | 9 |
Adhesivo Acrílico (Eudragit® L100) | 3 | 3 | 0 | 3 | 3 | 0 | |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M) | 0 | 3 | 3 | 6 | 0 | 0 | 0 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 3 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 32 | 32 | 32 | 32 | 33 | 32 | 33 |
Glicerina | 19 | 18 | 18 | 18 | 19 | 18 | 19 |
Ejemplos | ||||
Componente | 63 | 64 | 65 | 66 |
Lidocaína (Base) | 20 | 20 | 20 | 20 |
Bupivacaína HCL | 10 | 10 | 10 | 10 |
Fosfatidilcolina (Lecithin PG) | 21 | 21 | 20 | 20 |
Dipropilenglicol | 5 | 0 | 5 | 5 |
Propilenglicol | 0 | 5 | 0 | 0 |
Glicerina | 16 | 12 | 17 | 15 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 23 | 27 | 23 | 25 |
Adhesivo Acrílico (Eudragit L100) | 5 | 5 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M) | 0 | 0 | 5 | 0 |
Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64) | 0 | 0 | 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos | ||||||
Componente | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
Ketoprofeno | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 37 | 32 | 27 | 27 | 27 | 27 |
Polivinilpirrolidona (Plasdone® 90) | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 |
Ácido Oleico | 15 | 20 | 14 | 14 | 14 | 14 |
Adhesivo Acrílico (Duro-Tak® 87-2353) | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 | 0 |
Poliisobutileno (Vistannex LMMS) | 0 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Poliisobutileno (Vistannex LMMH) | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | 0 |
Adhesivo Basado en Caucho (Morstik® 103) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 |
Ejemplos | |||||||||||||
Componente | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 |
Lidocaína (Base) | 20 | 20 | 20 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 19 | 20 | 20 |
Ketoprofeno | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Diclofenac (Ácido) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | 8 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Diclofena Sódico | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 12 | 12 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Dipropilenglicol | 13 | 8 | 8 | 8 | 8 | 10 | 7 | 8 | 8 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Bioadhesivo (Goma Karaya) | 29 | 29 | 29 | 29 | 29 | 37 | 35 | 29 | 28 | 29 | 28 | 29 | 29 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90) | 0 | 5 | 0 | 0 | 5 | 6 | 6 | 5 | 5 | 0 | 5 | 0 | 0 |
Polivinilpirrolidona (Kollidon® CM) | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Adhesivo Acrílico (Eudragit® RS100) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 0 | 5 | 0 | 5 | 0 | 0 |
Povidona de Lactosa (Combinación de | 0 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Crospovidonas) (Ludipress®) | |||||||||||||
Fosfatidilcolina (Lecithin PG) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 28 | 26 | 22 | 20 | 22 | 21 | 22 | 22 |
Glicerina | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 19 | 19 | 16 | 14 | 16 | 14 | 16 | 16 |
Etilcelulosa (Ethocel® 7) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Propilenglicol | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 13 | 8 | 13 | 8 |
Claims (25)
1. Una composición para la administración de uno
o más agentes activos, que comprende
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;
- (b)
- una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende
- (i)
- al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;
- (ii)
- al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y
- (iii)
- opcionalmente uno o más disolventes; y
- (c)
- una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo;
- en donde
- la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;
- o la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende un
polisacárido.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende una
goma natural.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende
goma karaya.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición incluye uno o
más disolventes.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el uno o más disolventes incluye o
incluyen un disolvente separado y un plastificante separado.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el al menos un bioadhesivo comprende
goma karaya y en la que el disolvente separado comprende un alcohol
polihidroxilado y el plastificante separado comprende
glicerina.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el al menos una PVP soluble está
presente en una cantidad de 5-30% en peso, la goma
karaya está presente en una cantidad de 10-50% en
peso, el alcohol polihidroxilado está presente en una cantidad de
7-40% en peso y la glicerina está presente en una
cantidad de 10-50% en peso, todo basado en el peso
combinado del al menos una PVP soluble, la goma karaya, el alcohol
polihidroxilado y la glicerina.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el al menos una PVP soluble está
presente en una cantidad de 7-15% en peso, la goma
karaya está presente en una cantidad de 20-40% en
peso, el alcohol polihidroxilado está presente en una cantidad de
15-35% en peso y la glicerina está presente en una
cantidad de 20-40% en peso, todo basado en el peso
combinado del al menos una PVP soluble, la goma karaya, el alcohol
polihidroxilado y la glicerina.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la relación en peso del al menos una PVP
a la goma karaya es de 1:1 a 1:7.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la relación en peso del al menos una PVP
a la goma karaya es de 1:3 a 1:4.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la relación en peso de la goma karaya a
la glicerina es de 10:1 a 1:2.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la relación en peso de la goma karaya al
propilenglicol es de 10:1 a 1:1.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el alcohol polihidroxilado comprende
propilenglicol.
15. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en la que el uno o más agentes activos
se selecciona o seleccionan del grupo que consiste en anestésicos,
antiinflamatorios, analgésicos, antimigrañosos, antimicrobianos,
agentes dentales, antibióticos, anoréxicos, fármacos polipeptídicos,
fármacos proteínicos, agonistas de opioides, antagonistas de
opioides, antieméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos,
antidiuréticos, hormonas, broncodilatadores, estimulantes y agentes
del sistema nervioso central, oxióticos y vasodilatadores.
16. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, en la que el polímero de
polivinilpirrolidona soluble tiene un peso molecular de
aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 1.500.000.
17. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en la que la capa adhesiva comprende
la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y
contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en la que la composición comprende una
capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 18, en la que una primera superficie principal de la
capa adhesiva es adyacente a y está en contacto con una primera
superficie principal de la capa de agente o agentes activos
separada.
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 19, que comprende además un recubrimiento de
liberación en el que
- (a)
- la capa de soporte está en contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada y
- (b)
- el recubrimiento de liberación está en contacto con una segunda superficie principal de la capa adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 18, en la que la capa de agente o agentes activos
separada es un reservorio y la capa adhesiva es periférica al
reservorio.
22. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18 a 21, en la que la capa adhesiva incluye
uno o más disolventes, en donde dicho o dichos uno o más disolventes
comprende o comprenden un disolvente separado y un plastificante
separado, y en donde dicho al menos un bioadhesivo comprende goma
karaya.
23. La composición de acuerdo con la
reivindicación 22, en la que el disolvente separado comprende un
alcohol polihidroxilado y en la que el plastificante separado
comprende glicerina.
24. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23, para usar en un medicamento para la
administración tópica prolongada de uno o más agentes activos a un
sujeto, que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y
- (b)
- poner en contacto un área de piel o membrana mucosa con al menos dicha capa adhesiva para administrar el uno o más agentes activos.
25. La composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en donde se usa la composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 y en donde el
medicamento exhibe tiempo disminuido requerido para la adhesión a
tejido mucosal, que comprende la etapa de aplicar la composición de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 a tejido
mucosal, en donde dicha composición se adhiere al tejido mucosal
substancialmente en el momento del contacto sin presión
adicional.
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