附图简述
图1是根据本发明的实施方式,从制剂穿过人尸体皮肤透皮输送的双氯酚酸的累积量随时间的图示,其中在28小时中显示了稳态输送;和
图2是根据本发明的实施方式,从具有相似组成的制剂穿过人尸体皮肤透皮输送的罗哌卡因(ropivacaine)的累积量随时间的图示,其中在30小时中显示了稳态输送。
优选的实施方式(一种或多种)详述
在本发明具体的实施方式被公开和描述之前,应理解,本发明不限于此处公开的具体方法和材料,因为这样的方法和材料可以在某种程度上有所改变。也应理解,此处使用的术语只是用于描述具体实施方式的目的,并非意图限制,因为本发明的范围将只由所附的权利要求和其等价物限定。
在描述本发明和要求本发明的权利时,将使用下列术语。
除非上下文另外清楚地表示,单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物。因此,例如,提到“一种药物(a drug)”包括指代一种或多种这样的组分。
“皮肤”被定义为包括人的皮肤(完整的、患病的、溃疡性的、或破碎的)、手指甲表面和脚趾甲表面,以及通常至少部分地暴露于空气的粘膜表面如嘴唇、生殖器和肛门的粘膜、以及鼻和口腔的粘膜。
术语“肌肉骨骼痛或炎症”包括关节、腱、韧带、肌肉、骨、滑液和/或是肌肉骨骼系统的部分的软组织的痛和/或炎症。
术语“神经病理性疼痛”包括与神经系统有关的痛,所述神经系统包括脑、脊髓或周围神经系统。神经病理性疼痛可以是慢性的或是急性的并且可以因创伤、疾病、或其它因素而发生。
术语“药物(一种或多种)”指能够与本发明的制剂一起使用并且在治疗神经病理性疼痛或肌肉骨骼痛中有效的活性剂。可以被用于治疗肌肉骨骼痛的药物的例子包括NSAIDs、局部麻醉剂、类固醇药物和/或5-HT2A受体拮抗剂。5-HT2A受体拮抗剂的例子包括但不限于酮色林(ketanserin)。NSAIDS的例子包括但不限于酮洛芬(ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)以及COX抑制剂。局部麻醉剂的例子包括但不限于利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)以及丁卡因(tetracaine)。用于本发明的类固醇类药物的例子包括但不限于地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松(betamethasone)、其前体药物,或其组合。适合治疗神经病理性疼痛的药物的例子没有限制地包括,包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因以及丁卡因在内的局部麻醉剂;包括地塞米松在内的类固醇类;包括可乐定(clonidine)在内的α-2激动剂;包括阿米替林(amitriptyline)在内的三环抗抑郁药物,抗惊厥药,包括右美沙芬(dextromethorphan)、美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)以及凯托米酮(ketobemidone)在内的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂;包括阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、万乃洛韦(valacyclovir)类固醇在内的抗病毒药物;包括酮色林在内的5-HT2A受体拮抗剂;或其组合。
当概括地提到“药物”时,应理解,存在各种形式的指定药物,并且那些各种形式被明确地包括在内。据此,各种药物形式包括多晶形物、盐类、水合物、溶剂合物以及共晶。对于一些药物,药物的一种物理形式可能具有更好的物理化学性质,使其更容易到达、进入或通过皮肤,并且这种特定的形式被定义为“皮肤输送有效的物理形式”。例如,来自通量有利(flux enabling)的非挥发性溶剂的双氯芬酸钠的稳态通量比来自同样的通量有利的非挥发性溶剂的双氯芬酸的稳态通量高得多。因此,评价来自非挥发性溶剂的药物的物理形式的通量以选择期望的物理形式/非挥发性溶剂组合是期望的。
术语“NSAID”或“非类固醇抗炎药物”包括所有的非类固醇抗炎剂、一般的COX抑制剂、COX-2选择性抑制剂以及COX-3选择性抑制剂。
短语“皮肤药物输送”或“药物(一种或多种)的皮肤输送”将包括透皮和局部药物输送,并且包括药物(一种或多种)输送到皮肤、通过皮肤或进入到皮肤中。药物的“透皮输送”可以靶向正好在皮肤下面的皮肤组织、皮肤下面的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统。
术语“通量”如在上下文中的“皮肤通量”或“透皮通量”,分别指每一单位时间每一单位面积透入到皮肤中或透过皮肤的药物的量。典型的通量单位是微克每平方厘米每小时。测量通量的一个方法是将制剂置于人类志愿者的已知皮肤区域上并且测量在确定的时间限制内多少药物能够透入或透过皮肤。各种方法(体内方法)也可以被用于该测量。实施例1中描述的方法或其它类似的方法(体外方法)也可以被用于测量通量。虽然体外方法使用从尸体获得的人表皮膜,或使用刚刚从无毛小鼠分离的皮肤组织,而不是使用人类志愿者测量通过皮肤的药物通量,但本领域技术人员一般接受:来自正确设计并且在体外进行的测试的结果能够被用于估计或预测体内测试的结果,而具有合理可靠性。因此,此处提出的“通量”值可以表示通过体内或体外方法测量的值。
对于非挥发性溶剂体系(或包括该非挥发性溶剂体系的固化层),术语“通量有利的(flux-enabling)”指被具体选择或配制以能够提供特定药物(一种或多种)的治疗有效通量的非挥发性溶剂体系(包括一种或多种非挥发性溶剂)。对于局部输送或区域输送的药物,通量有利的非挥发性溶剂体系被定义为这样的非挥发性溶剂体系——其在非挥发性溶剂体系被药物饱和时,单独地,没有任何其它成分的辅助,能够将治疗足够水平的药物输送透过对象的皮肤、输送到对象的皮肤上或输送到对象的皮肤中。对于全身靶向药物,通量有利的非挥发性溶剂体系是这样的非挥发性溶剂体系——在非挥发性溶剂体系被药物饱和并且与对象的皮肤充分接触、不超过500cm2的接触面积时,其能够在24小时以上提供治疗上足够的每日剂量。优选地,非挥发性溶剂体系的接触面积不超过100cm2。使用这种饱和的药-在-溶剂中状态的测试可被用于测量非挥发性溶剂体系的最大通量产生能力。为确定通量,药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足够量的时间。实际上,使液体溶剂在人类志愿者的皮肤上保持较长一段时间可能是困难的。因此,可选的确定溶剂体系是否是通量-有利的方法是使用实施例1中描述的装置和方法测量无毛小鼠的皮肤或人尸体皮肤的体外药物透过情况。本领域技术人员一般使用这种方法和类似的方法评价制剂的渗透性和可行性。可选地,用使具有饱和药物的非挥发性溶剂体系保持在皮肤上的方法,可以在活着的人类对象的皮肤上检测非挥发性溶剂体系是否是通量-有利的,但这种方法对于产品可能是不实用的。例如,具有饱和药物的非挥发性溶剂体系可以被浸到吸收性织物材料中,然后将该织物材料应用到皮肤上并且用保护膜覆盖。这样的体系作为药物产品是不实用的,但是适合用于检测非挥发性溶剂体系是否具有提供足够的药物通量的固有能力,或者检测非挥发性溶剂体系是否是通量-有利的。
也应指出,一旦制剂形成固化层,虽然一些非挥发性溶剂保持在固化层中,但是对于药物,该固化层也可以是通量-有利的,即使在挥发性的溶剂(包括水)已经基本上蒸发之后。
对于利多卡因碱,如果非挥发性溶剂体系在与实施例1中所描述相同或相似的装置中能够产生至少大约20mcg/cm2/小时的通量,其将会是“通量-有利的”。对于丁卡因和罗哌卡因碱,如果非挥发性溶剂体系在与实施例1中所描述相同或相似的装置中能够产生至少大约5mcg/cm2/小时的通量,其将会是“通量-有利的”。对于酮洛芬和双氯芬酸,如果非挥发性溶剂体系在与实施例1中所描述相同或相似的装置中能够产生至少大约5mcg/cm2/小时的通量,其将会是“通量-有利的”。
例如,表1中显示了选择合适的非挥发性溶剂的重要性。来自饱和的甘油、单独的异硬脂酸(ISA)和ISA+三乙醇胺(trolamine),以及ISA+三乙醇胺揭片(trolamine peel)的罗哌卡因(治疗神经病理性疼痛有效的局部麻醉剂)的通量显示在表1中。通量值在表1中描述的体外实验中产生。估计的治疗上有益的罗哌卡因的通量是5-10mcg/cm
2/小时。表1
*体外通量值表示三次测定值的平均数和标准偏差。
来自ISA和ISA+三乙醇胺的罗哌卡因的体外通量结果是合适的非挥发性溶剂的例子,而甘油是不合适的非挥发性溶剂的例子。当被并入到揭片制剂(peel formulation)中时,合适的非挥发性溶剂决定制剂的通量产生能力。应当指出,“适合于所选择的药物的非挥发性溶剂体系”可以是单一的化学物质或两种或多种化学物质的混合物。如上面可见到的,ISA+三乙醇胺的非挥发性溶剂体系可以产生比纯ISA的非挥发性溶剂体系更大的通量,尽管两者都可能适合某些应用。
短语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效速率”或类似短语,当其涉及药物时,指在治疗药物输送所针对的病症中达到任何可测量到的治疗效果水平的药物的足够的量或输送速率。应该理解,“可测量到的治疗效果水平”可能符合或不符合任何批准产品商品化的政府机构的疗效标准。应理解,各种生物学因素可以影响物质实施其预期任务的能力。因此,“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率(一个或多个)”在一些情况下在某种程度上可依赖于这样的生物学因素。然而,对于每一种药物,对大多数对象充足的剂量或通量的范围,在本领域技术人员中通常有一个共识。而且,虽然治疗效果可以由医生或其他合格的医务人员使用本领域已知的评价方法获得,但应认识到,个体变化及其对治疗的反应可能使治疗效果的获得是主观决定。治疗有效量或输送速率的确定完全在制药科学和医学领域的普通技术之内。
“治疗有效的通量”被定义为所选择的药物的透过通量,其将足够量的药物输送进入到皮肤中或穿过皮肤,以在一些患者人群能够从药物通量中获得一定程度的益处方面是临床上有益的。它不一定表示该患者人群中大多数能够获得一定程度的益处或者益处足够大以致被相关的政府机构或医学界认为是“有效的”。更具体地,对于靶向皮肤或在皮肤表面附近的局部组织或器官(如关节、某些肌肉、或至少部分地在皮肤表面5厘米内的组织/器官)的药物,“治疗有效的通量”指能够将足够量的药物在临床上合理的时间量内输送到目标组织中的药物通量。对于靶向体循环的药物,“治疗有效通量”指这样的药物通量——其通过临床上合理的皮肤接触面积,能够将足够量的选择的药物输送,以在临床上合理的时间内产生临床上有益的血浆或血液药物浓度。临床上合理的皮肤接触面积被定义为大多数对象愿意接受的皮肤应用面积的大小。典型地,400平方厘米或以下的皮肤接触面积被认为是合理的。因此,为了在10小时内,通过400平方厘米皮肤接触面积,将4000mcg的药物输送到体循环,通量必须为至少4000mcg/400平方厘米/10小时,其等于1mcg/平方厘米/小时。根据此定义,不同的药物具有不同的“治疗有效通量”。此外,治疗有效通量可以在不同的对象中不同和/或在甚至同一个对象的不同时间不同。然而,对于每一种药物,对于在大多数时间、对大多数对象足够的剂量或通量的范围,在本领域技术人员中通常有一个共识。
术语“增塑”,涉及非挥发性溶剂(或非挥发性溶剂体系)和固化剂的“增塑”被定义为非挥发性溶剂(或非挥发性溶剂体系)担当固化剂的增塑剂。“增塑剂”是在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发后能够提供固化制剂层的挠性和/或弹性的剂。通过使固化制剂更柔韧和/或更具弹性,增塑剂也具有降低固化制剂的脆性的能力。例如,丙二醇是增塑非挥发性溶剂,用于以酮洛芬为药物和以聚乙烯醇为选择的固化剂的固化制剂。然而,在以Gantrez S-97或Avalure UR 405为固化剂的的酮洛芬固化制剂中的丙二醇不具有相同的增塑效果。丙二醇和Gantrez S-97或Avalure UR 405的组合相容性较差,并且导致不太期望的局部应用制剂。因此,给定的非挥发性溶剂是否是“增塑的”取决于选择何种固化剂(一种或多种)。
应当指出,“通量有利的非挥发性溶剂”、“通量有利的、增塑的非挥发性溶剂”、或“高度通量有利的非挥发性溶剂”可以是单一的化学物质或两种或多种化学物质的混合物。例如,表C中丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)的稳态通量值是9∶1的丙二醇:异硬脂酸混合物,其产生比单独的丙二醇或ISA高得多的丙酸氯倍他索通量(见表B)。因此,9∶1的丙二醇:异硬脂酸混合物是“高度通量有利的非挥发性溶剂”,而单独的丙二醇或异硬脂酸不是。
当本文提及固化层时,术语“粘附”或“粘性”指固化层和皮肤之间的足够的粘附,以使该层在大多数对象预期使用过程中不脱离皮肤。因此,当用于描述固化层时,“粘性”或类似的术语表示固化层对于最初应用起初的制剂层(在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前)的身体表面是粘性的。在一个实施方式中,它不表示固化层的反面是粘性的。此外,应当指出,固化层是否能够粘附到皮肤表面一段期望的较长时间部分地取决于身体表面的条件。例如,出汗过多或油性皮肤、或皮肤表面上的油性物质可以使固化层对于皮肤的粘性较差。因此,本发明的粘性固化层不可能在任何身体表面条件下,在持续的时间段内,对于每一个对象,都能够与身体表面保持完美的接触并且输送药物。标准是在正常的身体表面和外部环境条件下,在规定的时间内,对于大多数对象,其与身体表面的大部分如全部面积的70%保持良好的接触。
如此处使用的,术语“柔韧的”、“弹性的”、“弹性”或类似的术语指固化层的足够的弹性,以便其在至少一个方向伸展达大约5%,并且经常达大约10%甚至更多的情况下不断裂。例如,对皮肤表现出可接受的弹性和粘性的固化层可以被粘附到人皮肤上柔韧的皮肤位置,例如肘、手指、腕、颈、下背部、嘴唇、膝部等,并且在皮肤伸展时在皮肤上基本上保持完整。应当指出,在一些实施方式中,本发明的固化层不一定必须具有任何弹性。
当被用于描述固化层时,术语“可剥落的”表示可以从皮肤表面一大片或几大片地揭起固化层,与许多小片或碎屑相反。
术语“持续的”涉及至少30分钟持续时间的皮肤药物输送的治疗有效速率,并且在一些实施方式中,至少大约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时或更长的时间。
当涉及挥发性溶剂的蒸发时,术语“基本上”的使用表示包括在最初的制剂中的挥发性溶剂的大多数已经蒸发。同样,当固化层被表达为“基本上没有”挥发性溶剂包括水时,该固化层在作为整体的固化层中具有10wt%以下,并且优选地5wt%以下的挥发性溶剂。
“挥发性溶剂体系”可以是单一的溶剂或是挥发性溶剂的混合物,包括水及比水更易挥发的溶剂。可以被用于本发明的挥发性溶剂的非限制性的例子包括醋酸异戊酯、变性酒精、甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙醇、C4-C6烃、丁烷、异丁烯、戊烷、己烷、丙酮、氯丁醇、乙酸乙酯、氟-氯-烃(fluro-chloro-hydrocarbon)、松节油、甲基·乙基酮、甲醚、氢氟烃(hydrofluorocarbon)、乙醚、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷,或其组合。
“非挥发性溶剂体系”可以是单一的溶剂或是比水挥发性更小的溶剂的混合物。其也可以包含室温下为固体或液体的物质,如pH剂或离子配对剂(ion-pairing agent)。在挥发性溶剂体系蒸发后,大多数的非挥发性溶剂体系应该留在固化层中足够的时间量,以将给定药物以足够的通量在一段时间内皮肤输送到、输送进或输送穿过对象的皮肤,以产生治疗效果。在一些实施方式中,为了获得期望的活性药物的渗透性和/或与固化剂或制剂的其它成分的相容性,两种或多种非挥发性溶剂的混合物可以被用于形成非挥发性溶剂体系。在一种实施方式中,形成溶剂体系的两种或多种非挥发性溶剂的结合为药物提供了比单独的每一种非挥发性溶剂为药物提供的通量高的透皮通量。非挥发性溶剂体系也可以作为固化层的增塑剂,以使固化层有弹性并且柔韧。
术语“溶剂载体”描述包括挥发性溶剂体系和非挥发性溶剂体系的组分。选择挥发性溶剂体系,以使其从粘性可剥落的制剂中快速蒸发以形成固化层,而制备或选择非挥发性溶剂体系,以使其在挥发性溶剂体系蒸发后作为固化层的一部分基本保留,以提供持续的药物输送。典型地,药物可以部分或全部地溶解在溶剂载体或作为一个整体的制剂中。同样地,一旦挥发性溶剂体系蒸发,药物也可以在非挥发性溶剂体系中部分地或全部地溶解。药物在挥发性溶解体系蒸发后只部分溶解在非挥发性溶剂体系中的制剂具有保持较长的持续输送时间的潜力,因为在药物输送过程中,当溶解的药物从固化层中耗尽时,未溶解的药物可以溶解在非挥发性溶剂体系中。
“粘性固化制剂”或“固化制剂”指这样的组合物,该组合物具有适合在其挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且其可以在至少部分挥发性溶剂(一种或几种)蒸发后变成固化层。固化层一旦形成,可以是非常耐久的。在一个实施方式中,一旦在皮肤表面固化,制剂可形成揭片(peel)。揭片可以是软的、粘性的固体,其可以通过将相对于应用的制剂尺寸的大片从皮肤剥落而除去,并且,经常可以作为单片从皮肤剥落。应用粘度一般比水样的液体更粘,但小于软的固体的粘度。优选的粘度的例子包括具有与浆糊、凝胶、药膏以及类似物如流动但不易泄露的粘性液体的稠度相似的材料。因而,当组合物被表述为具有“适合应用”到皮肤表面的粘度时,这表示该组合物具有足够高的粘度,以使组合物在被应用到皮肤上之后基本上不从皮肤上流掉,但也有足够低的粘度以使其能够容易地在皮肤上展开。符合这个定义的粘度范围可以是大约100cP到大约3,000,000cp(厘泊),并且更优选地从大约1,000cp到大约1,000,000cp。
在本发明的一些实施方式中,可以期望将额外的试剂或物质加入到制剂中,以提供增强的或增加的粘性特点。额外的粘性剂或物质可以是额外的非挥发性溶剂或额外的固化剂。可以被用作额外的粘性增强剂的非限制性例子包括甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺(acrylsanalkyl/octylacrylamido)的共聚物(Dermacryl 79)以及各种脂肪族树脂和芳香族树脂。
当用于本发明的粘性制剂时,术语“可洗的”、“洗涤”或“通过洗涤除去”指使用正常或中等量的洗涤力,通过应用洗涤溶剂除去粘性制剂的能力。通过洗涤除去制剂所需要的力应该不引起明显的皮肤刺激或擦破。一般地,伴随合适的洗涤溶剂的应用的温和洗涤力足以除去此处公开的粘性制剂。可以用于通过洗涤而去除本发明制剂的溶剂是众多的,但是优选地选自一般可接受的溶剂,包括此处所列的挥发性溶剂。优选的洗涤溶剂不显著地刺激人皮肤并且对于一般的对象通常是可用的。洗涤溶剂的例子包括但不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、或其组合。在本发明的方面,洗涤溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇、或其组合。表面活性剂也可以被用在一些实施方式中。
当其涉及“干燥时间”时,可接受的时间长度指,用标准测试方法,制剂在标准皮肤和环境条件下被应用到皮肤上之后形成不紊乱的固化表面所花费的时间。应指出,在本申请中词语“干燥时间”不表示挥发性溶剂(一种或多种)完全蒸发所花费的时间。相反,它表示形成不紊乱的固化表面所花费的时间,如上所述。
“标准皮肤”被定义为干的、健康的人皮肤,具有大约30℃到大约36℃的表面温度。标准环境条件被定义为20℃到25℃的温度范围以及20%到80%的相对湿度范围。术语“标准皮肤”决不是限制本发明的制剂可以在其上使用的皮肤类型或皮肤条件。本发明的制剂可以被用于处理所有类型的“皮肤”,包括未受伤的(标准皮肤)、病变的皮肤或损坏的皮肤。虽然使用本发明的制剂可以处理具有不同特性的皮肤条件,但是术语“标准皮肤”的应用只是用作一种标准,以检测本发明的各种实施方式的组合物。实际上,在标准皮肤上表现良好(例如固化、提供治疗有效的通量、等等)的制剂也在病变的或损坏的皮肤上表现良好。
“标准测试方法”或“标准测试条件”如下:在标准环境条件下,将大约0.1mm粘性固化制剂层应用到标准皮肤上,并且测量干燥时间。干燥时间被定义为通过粘附到用大约5和大约10g/平方厘米的压力压5秒到制剂表面上的一片100%棉布上,制剂形成不紊乱的表面以使该制剂不失去质量所花费的时间。
“固化层”描述了在至少部分的挥发性溶剂体系蒸发之后粘性固化制剂的固化层或干燥层。固化层仍然粘附到皮肤上,并且优选地能够在标准皮肤和环境条件下与对象的皮肤在应用的基本上整个时期内保持良好的接触。固化层也优选地显示足够的拉伸强度以使其能够在应用结束时以一片或几大片(与具有弱的拉伸强度、从皮肤上除去时破碎成许多小片或碎片的层相反)从皮肤上剥落。
如此处使用的,为方便起见,许多药物、化合物和/或溶剂可以呈现于共同的名单中。然而,这些名单应该被解释为如同此名单的每一个成员被单独地确定为单独的和唯一的成员。因此,这种名单的单独成员不应该仅仅基于它们存在于共同的组中而没有相反表示,就被解释为相同名单的任何其它成员的等价物。
此处可以以范围形式,表述或表示浓度、数量以及其它的数字数据。应理解,仅仅出于方便和简洁而使用这样的范围形式,并且因此应当被灵活地解释为不仅包括作为范围界限明确列举的数值,而且包括包含在该范围内的所有单个数值或亚范围,如同每一个数值和亚范围被明确地列举一样。作为说明,“大约0.01mm至2.0mm”的数字范围应该被解释为不仅包括大约0.01mm至大约2.0mm的明确列举的值,而且也包括在所表示范围内的单个值和亚范围。因此,包括在该数字范围内的是单个值如0.5、0.7和1.5,和亚范围如从0.5到1.7、0.7到1.5以及从1.0到1.5等。这种相同的原则应用于只列举一个数值的范围。而且,无论范围的宽度或描述的特征如何,这种解释应该应用。
记住这些定义,在一个实施方式中,用于治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括适合治疗肌肉骨骼痛或炎症的药物、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括:包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,和包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系,其中非挥发性溶剂体系能够促进药物在持续的时间内以治疗有效速率透皮输送。在挥发性体系蒸发之前,制剂可以具有作为层适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度,而且进一步,应用到皮肤表面的制剂能够在至少部分的挥发性溶剂体系蒸发之后形成固化层。在挥发性溶剂体系至少基本上被蒸发后,可以继续以治疗有效速率输送药物以治疗肌肉骨骼痛或炎症。
在另一个实施方式中,皮肤输送用于治疗关节痛或肌肉痛或关节或肌肉的炎症的药物的方法可以包括:将粘性固化制剂应用到遭受痛或炎症的组织附近的皮肤表面(例如,患关节炎的膝盖的皮肤表面或患下背部痛的下背部皮肤)。粘性固化制剂可以包括适合治疗肌肉骨骼痛或炎症的药物、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括:包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包括至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系,其中非挥发性溶剂体系能够促进药物在持续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂可以具有适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度。另外的步骤包括固化制剂以通过至少部分地蒸发挥发性溶剂体系在皮肤表面上形成固化层;以及在持续的一段时间内将药物以治疗有效速率从固化层皮肤输送到皮肤表面,治疗关节或肌肉的痛或炎症。
在另一实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的固化层可以包括治疗肌肉骨骼痛或炎症有效的药物、非挥发性溶剂体系、以及固化剂。非挥发性溶剂体系可以包括至少一种非挥发性溶剂,其中非挥发性溶剂体系能够促进药物在持续的一段时间内以治疗有效速率输送。此外,固化剂可以在至少一个方向伸展5%而不破裂、破碎和/或从层被应用的皮肤表面分离。
在另一个实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括罗哌卡因、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载体可以包括:包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,和包括选自三醋精(甘油三乙酸酯,triacetin)、山梨糖醇酯20(斯潘20,Span 20)、异硬脂酸、或其组合的至少一种溶剂的非挥发性溶剂体系。罗哌卡因可以是碱或盐形式。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂具有适合于应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的而且连续的层。进一步,罗哌卡因能够在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后,继续以至少5mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。在另一个实施方式中,在挥发性溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后,透皮通量可以是至少10mcg/cm2/小时。
在另一个实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括利多卡因、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,和包含至少一种选自丙二醇和双丙甘醇的溶剂的非挥发性溶剂体系。利多卡因可以是碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后,利多卡因可以继续以至少20mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。
在另一实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括酮洛芬、溶剂载体、以及固化剂。固化剂可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种选自丙二醇和丙三醇、异硬脂酸以及三醋精的溶剂的非挥发性溶剂体系。酮洛芬可以是碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后,酮洛芬可以继续以至少10mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。
仍然在另一实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括丁卡因、溶剂载体以及固化剂。固化剂可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种选自丙二醇和异硬脂酸的溶剂的非挥发性溶剂体系。丁卡因可以是碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性的溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后,丁卡因可以继续以至少5mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。
仍在另一实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括利多卡因和丁卡因、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种选自丙二醇和双丙甘醇以及异硬脂酸的溶剂的非挥发性溶剂体系。丁卡因和利多卡因可以是碱或盐形式。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性溶剂体系至少基本上全部从固化层蒸发之后,丁卡因和利多卡因可以继续分别以至少5mcg/cm2/小时的透皮通量被输送。
在另一个实施方式中,治疗肌肉骨骼痛或炎症的制剂可以包括药物,其包含来自利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、酮洛芬、双氯芬酸或其组合的至少一种;溶剂载体;以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含沸点为20℃以下的挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,和包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。制剂可以具有适合在挥发性溶剂体系蒸发之前应用到皮肤表面的粘度,并且能够被应用到皮肤表面以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。在挥发性的溶剂体系至少基本上全部蒸发之后,药物可以继续以治疗有效速率被输送。
在另一个实施方式中,治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括适合治疗神经病理性疼痛的药物、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系促进药物在持续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂可以具有作为层适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度。应用到皮肤表面的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化层。进一步,可以在挥发性溶剂体系至少基本上蒸发之后继续以治疗有效速率输送药物。
在另一个实施方式中,治疗神经病理性疼痛的方法可以包括将一层粘性制剂应用到对象的皮肤表面的步骤。制剂可以包括适合治疗神经病理性疼痛的药物、溶剂载体以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。非挥发性溶剂体系促进药物在持续的一段时间内以治疗有效速率皮肤输送。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂可以具有适合于应用并且粘附到皮肤表面的粘度。另外的步骤包括固化该制剂,以通过至少部分蒸发挥发性溶剂体系在皮肤表面上形成固化层;以及在持续的一段时间内将药物以治疗有效速率从固化层皮肤输送到对象以减少神经病理性疼痛。
在另一实施方式中,治疗神经病理性疼痛的固化层可以包括适合治疗神经病理性疼痛的药物、适合该药物的非挥发性溶剂体系、以及固化剂。固化剂可以具有足够的弹性、柔韧性、和粘附到皮肤的粘性,以使其不与皮肤分离,即使皮肤表面在对象正常的日常活动过程中伸展或弯曲。例如,固化层可以在一个方向伸展5%而不破裂、破碎和/或从层应用的皮肤表面上分离。
在另一个实施方式中,治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括罗哌卡因、溶剂载体、以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及可以包含至少一种选自胺碱、三醋精、山梨糖醇酯20、异硬脂酸或其混合物的溶剂的非挥发性溶剂体系。固化剂可以包括甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂可以具有作为一层适合应用到皮肤表面的粘度。进一步,应用到皮肤表面的制剂层可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。也可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率输送罗哌卡因。
在另一实施方式中,治疗与病毒感染有关的神经病理性疼痛的制剂可以包括药物、溶剂载体以及固化剂。药物可以包括至少一种选自阿昔洛韦(acyclovir)、万乃洛韦(valacyclovir)以及喷昔洛韦(pencyclovir)的成员。溶剂载体可以包括;包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种选自油酸、异硬脂酸以及橄榄油的溶剂的非挥发性溶剂体系。固化剂可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨乙酯氯化物(trimethylammonioethylmethacrylate chloride)共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及乙基纤维素。在挥发性溶剂体系蒸发之前,制剂可以具有作为一层适合应用到皮肤表面的粘度。进一步,应用到皮肤表面的的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。也可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率输送药物。
在另一个实施方式中,治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括选自利多卡因、丁卡因及其组合物的局部麻醉剂;溶剂载体;以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种选自丙二醇和双丙甘醇的溶剂的非挥发性溶剂体系。局部麻醉剂可以是碱或盐形式,并且制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前可以具有适合应用到皮肤表面的粘度。应用到皮肤表面的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层,并且可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续以治疗有效速率输送局部麻醉剂。
在另一实施方式中,治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括选自阿米替林(amitriptyline)、氯胺酮(ketamine)及其组合的药物;溶剂载体;以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前可以具有适合应用到皮肤表面的粘度。应用到皮肤表面的的制剂可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。进一步,可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续按治疗有效速率输送药物。
在另一实施方式中,治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括选自利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、阿米替林、氯胺酮及其组合的药物;溶剂载体;以及固化剂。溶剂载体可以包括:包含沸点为20℃以下的挥发性溶剂的挥发性溶剂体系,以及包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系。制剂在挥发性溶剂体系蒸发之前可以具有适合应用到皮肤表面的粘度,并且当应用到皮肤表面时,可以在至少部分蒸发挥发性溶剂体系之后形成固化的、粘合的、柔韧的和连续的层。可以在挥发性溶剂体系至少基本上全部蒸发后继续按治疗有效速率输送药物。
因此,本发明涉及新型的制剂、方法以及固化层,其最初形式一般为半固体(包括霜剂、凝胶、糊剂、软膏以及其它粘性液体),可以容易地作为层应用到皮肤上,并且可以迅速地(在标准皮肤和环境条件下,15秒到4分钟)到中等快速地(在标准皮肤和环境条件下,4分钟到15分钟)转变为固化层,如用于输送减轻肌肉骨骼痛的药物的粘着和柔软的固体层。如此形成的固化层能够在持续的一段时间内,如几小时到几十小时,按治疗有效的速率将药物输送到皮肤中或通过皮肤,以使大多数的药物输送发生在固化层形成之后。此外,固化层一般粘附到皮肤上,但是具有固化的、最小化粘附的外表面,该外表面在应用之后相对不久形成,并且该外表面基本上不转移到或不以其它方式弄脏对象正穿戴或固化层可能无意接触的衣服或其它物件。也可以这样制备固化层,以使其高度柔韧并且可延伸,而因此能与皮肤表面保持良好的接触,即使皮肤在身体运动过程中是伸展的,如在皮肤通常伸展的膝盖、手指、肘、腕、手指、髋、颈、背、关节或其它区域处。
在选择或配制各种可以使用的成分,例如药物、挥发性溶剂体系和非挥发性溶剂体系的溶剂载体、固化剂(一种或多种)等时,可以考虑某些变量。例如,挥发性溶剂体系可以从本领域已知的药学上或化妆品上可接受的溶剂中选择。在本发明的一个实施方式中,挥发性溶剂体系可以包括乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、1,1二氟乙烷、1,1,1,2四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮或其组合。在本发明的另一实施方式中,挥发性溶剂体系可以包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松脂、环五硅氧烷(cytopentasiloxane)、环甲基硅酮(cyclomethicone)、甲基·乙基酮、或其组合。挥发性溶剂体系可以包括上面的实施方式中列出的任何挥发性溶剂的混合物或组合。
应该选择这些挥发性的溶剂,以便与制剂的其余组分相容。在制剂中使用合适的挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比是期望的。太多的挥发性溶剂体系延长了干燥时间。太少的挥发性溶剂体系可以使其难以在皮肤上展开制剂。对于大多数制剂,挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比可以是大约10wt%到大约85wt%,并且更优选地,为大约20wt%到大约50wt%。
也可以选择或配制非挥发性溶剂体系,以与固化剂、药物、挥发性溶剂以及任何其它可能存在的成分相容。例如,可以选择固化剂,以使其可分散或溶解在非挥发性溶剂体系中。作为一个整体,大多数非挥发性溶剂体系和溶剂载体将在实验后被适当地配制。例如,某些药物在分子量为400的聚乙二醇(PEG)(PEG 400,非挥发性溶剂)中具有良好的溶解性,但是在甘油(非挥发性溶剂)和水(挥发性溶剂)中溶解度低。然而,PEG 400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA),并且因此单独与PVA——固化剂不很相容。为了溶解足够量的活性药物并且同时将PVA用作固化剂,可以按合适的比例配制包含PEG 400和甘油(与PVA相容)的非挥发性溶剂体系,实现相容性折衷(coompatibility compromise)。作为相容性的进一步例子,当山梨糖醇酯20被配制到含PVA的制剂时,观测到非挥发性溶剂/固化剂不相容性。由于这种组合,山梨糖醇酯20可以分离出制剂并且形成固化层表面上的油层。因而,在开发可行的制剂和相容的组合物中期望选择合适的固化剂/非挥发性溶剂。
可以单独或联合使用以形成非挥发性溶剂体系的非挥发性溶剂(一种或多种)可以选自各种药学上可接受的液体。在本发明的一个实施方式中,非挥发性溶剂体系可以包括甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、三醋精、失水山梨糖醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、失水山梨糖醇单油酸酯(sorbitan monooleate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)、丁醇、或其组合。在另一实施方式中,非挥发性溶剂体系可以包括苯甲酸,丁醇,癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate),甘油二酯,双丙甘醇,丁子香酚(eugenol),脂肪酸如椰子油、鱼油、棕榈油、葡萄籽油,十四酸异丙酯,矿物油,油醇,维生素E,甘油三酯,失水山梨糖醇脂肪酸表面活性剂,柠檬酸三乙酯,或其组合。在进一步的实施方式中,非挥发性溶剂体系可以包括1,2,6-己三醇,烷基三醇(alkyltriol),烷基二醇(alkyldiol),乙酰单酸甘油酯,生育酚,烷基二氧戊环,对丙烯基茴香醚,茴香油(anise oil),杏油,二甲基异山梨醇,烷基葡糖苷,苯甲醇,蜂蜡,苯甲酸苄酯,丁二醇,辛酸/癸酸甘油三酯,焦糖,山扁豆油,蓖麻油,肉桂醛(cinnamaldehyde),肉桂油,丁香油,椰子油,可可脂,可可甘油酯(cocoglycerides),香菜油(coriander oil),玉米油,芫荽油,玉米糖浆,棉籽油,甲酚,环甲基硅酮(cyclomethicone),甘油二乙酸酯(二醋精,diacetin),二乙酰单酸甘油酯,二乙醇胺,二甘醇一乙醚(diethylene glycol monoethyl ether),甘油二酯,乙二醇,桉树油,脂肪,脂肪醇,香料,液体糖,姜提取物,甘油,高果糖玉米糖浆,氢化蓖麻油,IP棕榈酸酯,柠檬油,白柠檬油,苧烯,奶,一醋精,单酸甘油酯,肉豆蔻油,辛基十二烷醇,橄榄醇(olive alcohol),橙油,棕榈油,花生油,PEG植物油,薄荷油,矿脂,苯酚,松针油,聚丙二醇,芝麻油,留兰香油,大豆油,植物油,植物起酥油(vegetable shortening),乙酸乙烯酯,蜡,2-(2-十八烷氧基)乙氧基乙醇,苯甲酸苄酯,丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole),小烛树蜡(candelilla wax),巴西棕榈蜡(carnaubawax),鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20),十六烷醇,聚甘油(polyglyceryl),二聚羟基硬脂酸酯(dipolyhydroxy stearate),PEG-7氢化蓖麻油,邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate),癸二酸二乙酯,二甲基硅氧烷(dimethicone),邻苯二甲酸二甲酯,PEG脂肪酸酯如PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯,PEG脂肪酸二酯如PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山嵛酸甘油酯,PGE甘油脂肪酸酯如PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯,己烯甘油(hexylene glycerol),羊毛酯,月桂酸二乙醇酰胺(lauricdiethanolamide),乳酸月桂酯,硫酸月桂酯,亚甲磷酸(medronic acid),甲基丙烯酸,多固醇提取物(multisterol extract),十四醇,中性油,PEG-辛基苯基醚,PEG-烷基醚如PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚,PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯如PEG-失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯,丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯,丙二醇,辛酸酯/癸酸酯,吡咯烷酮羧酸钠,山梨醇,角鲨烯,stear-o-wet,甘油三酯,烷基芳基聚醚醇,失水山梨糖醇-醚的聚氧乙烯衍生物,饱和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯,N-甲基吡咯烷酮,蜂蜜,聚氧乙基化的甘油酯,二甲亚枫,氮酮(azone)以及相关化合物,二甲基甲酰胺,N-甲基甲酰胺,脂肪酸酯,脂肪醇醚,烷基酰胺(N,N-二甲基烷基酰胺),N-甲基吡咯烷酮相关化合物,油酸乙酯,聚甘油化的脂肪酸,单油酸甘油酯,单十四酸甘油酯,脂肪酸的甘油酯,丝氨基酸(silk amino acid),PPG-3苄基醚肉豆蔻酸酯(benzyl ether myristate),二-PPG2肉豆蔻醇聚醚(myreth)10-己二酸酯,honeyquat,焦谷氨酸钠,海甘蓝油(abyssinica oil),二甲基硅氧烷(dimethicone),澳大利亚坚果油(macadamia nut oil),绣线菊籽油(limnanthes alba seed oil),鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol),PEG-50牛油树脂,牛油树脂,芦荟汁(aloe verajuice),苯基三甲基硅氧烷,水解的小麦蛋白,或其组合。仍然在进一步的实施方式中,非挥发性溶剂体系可以包括在上述讨论的实施方式中的任一个中列举的非挥发性溶剂的组合或混合物。
除了这些和其它的考虑,非挥发性溶剂体系也可以在粘性制剂中作为增塑剂,以便当固化层形成时,该层是柔韧的、可伸展的、和/或另外是皮肤舒适的。通过使增塑剂更柔韧和/或更具弹性,增塑剂也具有降低固化制剂脆性的能力。例如,丙二醇是增塑的非挥发性溶剂,用于以聚乙烯醇为所选择的固化剂和以酮洛芬为药物的固化层。然而,在具有Gantrez S-97或Avalure UR405作为固化剂的固化制剂中的丙二醇不提供同样的增塑效果。因此,给定的非挥发性溶剂是否是“增塑的”取决于所选择的固化剂(一种或多种)。
使用某些刺激皮肤的挥发性和/或非挥发性溶剂(一种或多种)以获得期望的药物溶解性和/或渗透性可能是期望的。加入能够防止或减少皮肤刺激并且与制剂相容的化合物也是期望的。例如,在挥发性溶剂能够刺激皮肤的制剂中,使用能够减少皮肤刺激的非挥发性溶剂将是有益的。已知能防止或减少皮肤刺激的溶剂的例子包括,但不限于,甘油、蜂蜜以及丙二醇。
本发明的制剂也可以包括两种或多种非挥发性溶剂,对于药物,单独的这些挥发性溶剂是不适当的非挥发性溶剂,但是当配制在一起时,它们变为适当的非挥发性溶剂。这些开始为不适当的非挥发性溶剂当配制在一起时转变为适当的非挥发性溶剂的一个可能的原因可能是由于药物的离子状态优化为具有较高通量的物理形式或非挥发性溶剂以一些其它的协同方式起作用。混合非挥发性溶剂的另一个益处是其可以优化制剂或制剂层下皮肤组织的pH以将刺激减到最少。产生适当的非挥发性溶剂体系的非挥发性溶剂的合适组合的例子包括,但不限于,异硬脂酸/三乙醇胺、异硬脂酸/二异丙胺、油酸/三乙醇胺、以及丙二醇/异硬脂酸。
进行固化剂的选择也可以考虑存在于粘性制剂中的其它成分。合适的固化剂是与制剂相容的,以使制剂在挥发性溶剂(一种或多种)的任何蒸发之前处于液体或半固体状态(如,霜、糊、凝胶、软膏),并且在至少一些挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后变为软的、粘合的、粘性的固化层。可以选择或配制固化剂以与药物和溶剂载体(包括挥发性溶剂(一种或多种)和非挥发性溶剂体系)相容,以及当固化层形成时将期望的物理性质提供给它。取决于药物、溶剂载体、和/或其它可能存在的成分,固化剂可以从各种剂中选择。在一个实施方式中,固化剂可以包括分子量(MW)范围为20,000-70,000的聚乙烯醇(Amresco)、分子量范围为80,000-160,000的聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯(ISP Gantrez ES-425和Gantrez ES-225)、分子量范围为120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(Degussa Plastoid B)、分子量范围为100,000-200,000的甲基丙烯酸二甲基氨乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Degussa EudragitE100)、具有5000以上分子量或与Eudragit RLPO(Degussa)相同的分子量的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物、具有5000以上分子量的玉米醇溶蛋白(醇溶谷蛋白)如分子量为大约35,000的玉米醇溶蛋白(Freeman industries)、具有与InstantPure-Cote B793(Grain Processing Corporation)相同的分子量的预胶凝化淀粉、分子量为5,000以上或与Aqualon EC N7、N10、N14、N22、N50或N100(Hercules)相同的乙基纤维素、具有20,000-250,000分子量的鱼胶(Norland Products)、具有5,000以上分子量的其它动物来源的明胶、分子量为5,000以上或分子量与National Starch and Chemical的Dermacryl 79相同的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
在另一实施方式中,固化剂可以包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝化的玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)或其组合。在另一实施方式中,固化剂可以包括氨甲基丙烯酸酯(ammonia methacrylate)、角叉菜聚糖、水性醋酸纤维素邻苯二甲酸酯如来自Eastman的CAPNF、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素(微晶的)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸铵、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶(xantham gum)、甲硅烷氧基硅酸三甲酯(trimethyl siloxysilicate)、马来酸/马来酸酐共聚物、波拉克林(Polacrilin)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚乳酸/聚-L-乳酸、萜烯树脂(turpeneresin)、刺槐豆胶(locust bean gum)、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体(polyurethane dispersion)、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methyacrylic acid-ethyl acrylate copolymers)如BASF的Kollicoat聚合物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)或其组合。在另一实施方式中,固化剂可以包括在上面讨论的实施方式的任一种列出的固化剂的组合。其它的聚合物也可以适合作为固化剂,这取决于溶剂载体成分、药物以及给定制剂的具体功能要求。其它的聚合物也可以适合作为固化剂,这取决于溶剂载体成分、药物以及给定制剂的具体功能要求。
在本发明的一些实施方式中,将额外的剂或物质加入到制剂中以增强或增加粘性特征是期望的。额外的剂或物质可以是额外的非挥发性溶剂或额外的固化剂。可以用作额外的增粘剂的物质的非限制性例子包括甲基·乙烯基醚和马来酸酐(Gantrez聚合物)的共聚物、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、Acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺基(Dermacryl 79)的共聚物、以及各种脂肪族树脂和芳香族树脂。
非挥发性溶剂体系和固化剂优选地相容。相容性可以被定义为i)固化剂基本上不负面地影响非挥发性溶剂体系的功能;ii)固化剂能够保持固化层中的非挥发性溶剂体系,以使非挥发性溶剂基本上不泄露出该层,并且iii)选择的非挥发性溶剂体系和固化剂形成的固化层具有可接受的柔韧性、刚性、拉伸强度、弹性以及粘性。非挥发性溶剂体系与固化剂的重量比可以是大约0.1∶1到大约10∶1,或大约0.5∶1到大约2∶1。
应用在皮肤上的制剂层的厚度也应该适合于给定的制剂和期望的药物输送考虑。如果层太薄,药物的量可能不足以在期望的时间长度内维持持续的输送。如果层太厚,可能需要花费太长时间形成不紊乱的固化层外表面。如果药物非常有效并且固化层具有非常高的拉伸强度,与0.01mm一样薄的层可以是足够的。如果药物具有相当低的疗效并且固化层具有低的拉伸强度,可能需要2-3mm厚的层。因此,对于大多数药物和制剂,合适的厚度可以是大约0.01mm至大约3mm,但更典型地,为大约0.05mm至大约1mm。
在一些实施方式中,固化层、或任选地固化的可剥落层的柔韧性和伸展性可能是期望的。在身体运动过程中关节和某些肌肉群上面的皮肤区域经常明显地伸展。这样的运动阻碍了不可伸展的贴剂保持良好的皮肤接触。洗剂、软膏、霜剂、凝胶、糊剂或类似物也可能由于上面所述的原因不适合使用。因此,在治疗关节和/或肌肉的肌肉骨骼痛的NSAIDs和其它药物的透皮输送中,本发明的固化制剂可以提供独特的优点和好处。
固体-形成制剂的另一特征涉及干燥时间。如果制剂干得太快,使用者可能没有足够的时间在制剂固化之前在皮肤表面上将制剂伸展成一薄层,导致皮肤接触不好。如果制剂干得太慢,对象可能不得不在恢复可能移除未固化制剂的正常活动(如穿上衣服)之前等待长时间。因此,比大约15秒长但是比大约15分钟短,并且优选地大约0.5分钟到大约4分钟的干燥时间是期望的。
本发明的制剂的另一特征涉及这样的固化制剂,其包括用于关节或肌肉的肌肉骨骼痛或炎症的药物、包含至少一种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂体系、固化剂以及包含沸点为20℃以下的挥发性溶剂的挥发性溶剂体系(这样的溶剂指气态挥发性溶剂)。制剂可以被储存在加压容器中并且在气态挥发性溶剂的辅助下被喷射在皮肤表面。一些在制药或化妆品产业中一般用作气态挥发性溶剂的氢氟烃可以在这种设计中起作用。更具体地,气态挥发性溶剂可以包括,但不限于二甲醚、丁烷、1,1-二氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷或其混合物。也可以通过手动泵将制剂挤出容器并且应用在皮肤上。预期包括气态挥发性溶剂的制剂“干燥”得更快。将制剂喷到遭受关节或肌肉的肌肉骨骼痛或炎症的皮肤上可以避免皮肤与涂布器接触——这种接触可能引起敏感皮肤的不适,并且提供将制剂应用到用涂布器不方便到达的身体表面的更容易方法。
本发明的制剂可以进一步包括pH调节剂,用于将制剂的pH调节到最适合药物输送的点或范围。这个特征对于可离子化的药物可能是重要的。
材料与皮肤的粘性以及弹性是这样的——固化层不容易地从皮肤上脱离。例如,在一个实施方式中,固化层可以在至少一个方向伸展达大约5%或甚至达10%或以上,而不破裂、破碎或从应用固化层的皮肤上脱离。
可以通过下列非限制性应用实施方式,总结这些和其它优点。可以以容易作为半固体剂型应用的初始形式,制备本发明的固化制剂层。另外,该剂型可以被相对厚地应用,并且,可以含有比传统的霜剂、凝胶、洗剂、软膏、糊剂等的典型层多得多的活性药物,并且进一步,不易被无意除去。在挥发性溶剂(一种或多种)蒸发和固化层形成之后,固化层中的药物可以在持续的时间内以期望的输送速率输送。更进一步,当固化层仍然具有粘性并且可以是可剥落的时,可以容易去除固化层,通常不需要溶剂或表面活性剂的辅助。在一些实施方式中,材料与皮肤的粘性以及弹性是这样的——当皮肤在高度可伸展的皮肤区域如在关节和肌肉上面时,固化层将不会从皮肤上脱离。例如,在一个实施方式中,固化层可以在一个方向伸展5%或甚至10%或以上,而不破裂、破碎和/或从固化层应用的皮肤表面脱离。受益于本发明的体系、制剂和方法的应用的具体例子如下。在一个实施方式中,可以配制包括酮洛芬、双氯芬酸(diclofanec)、或另外的NSAID、或利多卡因、罗哌卡因、或另外的局部麻醉剂的固化层,用于治疗急性关节损伤,如踝、膝盖、腕、背、髋以及手指的关节。在另一实施方式中,具有相同活性药物的固化层可以被用于治疗慢性病症,如关节炎(包括骨关节炎和类风湿关节炎)引起的手指和/或脚趾关节痛。
另一实施方式还涉及制剂,其包括选自NSAID类的药物,如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛,其被局部应用以治疗背痛、肌肉紧张或肌筋膜痛或其结合的症状。NSAID逐渐地从制剂中释放以在持续的一段时间内缓解痛。制剂可以在大约5分钟后变成粘合的软固体并且在应用期间仍然粘附到身体表面。可在干燥后的任何时间容易地去除它而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。
在另一实施方式中,用于输送治疗涉及关节和肌肉的疾病的原因和症状的药物的固化制剂也可以受益于本发明的体系、制剂和方法。这种可以适用的疾病包括,但不限于,骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)、各种其它原因的关节和骨骼痛、肌筋膜痛、肌肉痛以及运动损伤。可以被用于这样的应用的药物或药物种类包括,但不限于,非类固醇抗炎药物(NSAID)如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛;COX抑制剂如非选择性COX抑制剂、COX-2选择性NSAID和药剂、COX-3选择性NSAID和药剂;局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因;5HT-2A受体拮抗剂如酮色林;以及类固醇如地塞米松、氢化可的松、强的松、脱氢皮质甾醇、甲基强的松龙、卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松、其前体药物或其组合。
预期本发明的固化制剂及方法对于治疗小关节如脚趾、腕、踝、肘、尤其是手指关节的炎症和/或痛,以及不一定与炎症有关的慢性肌肉骨骼痛特别有用。因为从皮肤表面到关节的路径对于较小的关节更短,治疗有效量的药物在被血液循环带走之前更可能到达较小的关节。此外,因为在正常活动过程中手指经常被许多物体使用、弯曲和接触,所以难以在手指上保持传统的剂型或制剂,如贴剂或霜剂。而且,一些物质治疗装置,如ThermaCareTM加热垫,对于手指关节太大。因此,治疗手指关节的痛或炎症有许多需要未满足。通过将药物制剂应用到覆盖受到影响的关节或肌肉的皮肤上,药物可以渗透皮肤而直接进入目标组织(在被血液循环带走之前)并且确立治疗的局部组织浓度而不明显引起与不良副作用有关的高的系统性药物浓度。在这种情况下,由于皮肤表面和小关节之间的路径短,将药物输送到较小关节——包括腕、肘、踝、趾、尤其是手指的关节——的组织比输送到较大关节如膝和髋的组织中会更容易。因此,本发明的一个方法使用包含NSAID(一种或多种)、局部麻醉剂(一种或多种)、和/或类固醇(一种或多种)的固化制剂,治疗小关节、尤其是手指关节的炎症或痛。这正说明,身体的较大关节或区域如背、颈、肩或髋的治疗也是有效的。另一实施方式具有包含来自α-2拮抗剂的种类的药物的固化制剂,其被局部应用治疗神经病理性疼痛。α-2激动剂逐渐地从制剂中释放以在持续的一段时间内缓解痛。制剂可以变成粘合的软固体并且在其应用期间仍然粘附到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。
另一个实施方式涉及含有被局部应用治疗神经病理性疼痛的辣椒素的制剂。辣椒素逐渐地从制剂中释放以在持续的一段时间内治疗这种痛。制剂可以变成粘合的软固体并且在其应用期间仍然粘附到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。
另外的实施方式涉及含有至少一种α-2激动剂药物、至少一种三环抗抑郁剂、和/或至少一种被局部应用以治疗神经病理性疼痛的局部麻醉药的固化制剂。药物逐渐地从制剂中释放以在持续的一段时间内缓解痛。制剂可以变成粘合的软固体并且在其应用期间仍然粘附到身体表面。它在干燥后容易除去而不在皮肤表面上留下剩余的制剂。
在另一实施方式中,治疗神经病理性疼痛的药物的输送也可以受益于本发明的方法、体系和制剂。含局部麻醉剂的贴剂被用于治疗神经病理性疼痛,如由带状疱疹后神经痛引起的痛。由于如上讨论的贴剂的局限性,按照本发明制备的固化层提供一些独特的优点以及提供使用这种贴剂的可能的不昂贵的可选方式。输送用于这种应用的可能的药物包括,但不限于,局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因(prilocaine)、丁卡因、布比卡因(bupivicaine)、依替卡因(etidocaine);和其它的药物,包括氯胺酮、阿米替林(amitriptyline)、辣椒素、三环抗抑郁剂,α-2激动剂如可乐定(clonidine)、或其组合。
在一个实施方式中,药物可以是抗病毒剂并且固化层能产生至少2mcg/cm2/小时的抗病毒剂通量。在另一实施方式中,药物可以是局部麻醉剂并且固化层能产生至少5mcg/cm2/小时的局部麻醉剂通量。在另一实施方式中,药物可以是α-2激动剂并且固化层能产生至少1mcg/cm2/小时的α-2激动剂通量。在另一实施方式中,药物是辣椒素并且固化层能产生至少5mcg/cm2/小时的辣椒素通量。仍在进一步的实施方式中,药物是氯胺酮并且固化层能产生至少1mcg/cm2/小时的氯胺酮通量。
包括两种或多种的活性药物的本发明的固化制剂可以提供另外的优点。例如,按照本发明的治疗神经病理性疼痛的制剂可以包括利多卡因和丁卡因。利多卡因和丁卡因或者可以以盐的形式或者可以碱的形式存在。优选地,非-发性溶剂体系包括丙二醇和双丙甘醇的至少一种,以及异硬脂酸。类似的制剂可以包括其它的药物组合,如阿米替林和氯胺酮、阿米替林和局部麻醉剂,等。
进一步指出,本发明的固化层的独特特征是它们将基本量的被优化用于输送药物的非挥发性溶剂体系保持在身体表面。这个特征能提供独特的优于现有产品的优点。例如,在一些半固体制剂中,在应用到皮肤表面时,挥发性溶剂迅速蒸发而制剂层固化成硬漆样的层。药物分子被固定在硬漆层中并且基本上不能用于输送到皮肤表面。结果,据认为,药物的输送不能持续较长一段时间。与这种类型的制剂相反,使用本发明的制剂形成的固化层保持药物分子在与皮肤表面接触的非挥发性溶剂体系中十分活动,因而确保持续的输送。实施例
下列实施例说明目前最了解的本发明的实施方式。然而,应理解,下列各实施例只是本发明的原理应用的示范或说明。可以由本领域技术人员设计出各种改进和可选择的组合物、方法以及体系而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求拟覆盖这样的改进和安排。因此,虽然本发明已经具体地在上面进行描述,但是下列实施例与目前被认为是本发明的最实际和最优选的实施方式结合提供进一步的细节。