TW202214220A - 經皮吸收的含醯胺類局部麻醉藥的藥物組合物及其製備方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種經皮吸收的含醯胺類局部麻醉藥的藥物組合物及其製備方法和用途,具體關於一種經皮吸收的藥物組合物,包含皮膚黏附層,其中皮膚黏附層包含醯胺類局部麻醉藥、矽酮壓敏膠及添加劑,所述藥物組合物具有改進的釋放特性和流變性質。
Description
本發明要求申請日為2020年9月28日的中國專利申請202011040778.7、2021年6月7日的中國專利申請202110631792.2的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於製藥領域,關於一種經皮吸收的含醯胺類局部麻醉藥的藥物組合物及其製備方法和用途。
局部麻醉藥(local anaesthetics)是一類能在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經衝動發生與傳遞的藥品。在保持意識清醒的情況下,可逆的引起局部組織痛覺消失。常規的表面麻醉藥給藥方法是皮下或皮內注射,該方法不僅給藥不便而且使患者畏懼。通過經皮給藥使局麻藥滲透進入體內從而產生麻醉作用是目前臨床淺表性麻醉用藥的新趨勢。
目前市場上用於局部麻醉鎮痛的醯胺類局部麻醉藥經皮給藥產品,如美國FDA先後批准用於帶狀皰疹後神經痛利多卡因貼劑,分別為利多卡因重量含量為5%的利多卡因Lidoderm®以及重量含量為1.8%的ZTlido®。在日本市場上,如日東電工(Nitto)、佑德藥業和尼普洛(Nipro)先後上市了利多卡因濃度從10%到60%的貼劑產品,主要用於淺表手術操作的止痛,如靜脈留置針穿刺時疼痛緩解、感染性軟體軟骨切除術後疼痛緩解和皮膚雷射照射治療過程中疼痛緩解等。
矽酮壓敏膠(PSA)是由聚合物及具有黏著性的樹脂組成的。醫用級矽酮壓敏膠含有低黏性二甲基矽氧烷聚合物(12000~15000cp),其分子末端含有矽烷醇基;矽酮樹脂具有矽酸鹽的空間立體結構,其末端含有三甲基矽氧基。通過將樹脂(例如含羥基的矽樹脂)及聚合物(例如含羥基的矽氧烷聚合物)溶解於適當溶劑中,製成矽酮壓敏膠。已知矽酮壓敏膠相比於其它聚合物基壓敏膠如丙烯酸樹脂具有優勢,例如對皮膚無刺激性和非敏感性等等。
熱塑性聚氨酯(thermoplastic polyurethane polymer,TPU)又稱聚氨酯橡膠,它屬於特種合成橡膠,是一類在分子鏈中含有較多胺基甲酸酯基團(-NHCOO-)的彈性體聚合物材料,兼有塑膠加工過程性能和橡膠的物理機械特性,具有良好的高彈性、耐磨性、高黏結性、耐低溫性、耐溶劑性、耐臭氧、吸震、抗輻射、耐透氣性以及良好的電絕緣性等,可採用擠出、注塑、吹膜、壓延、紡絲等加工方法,其製品廣泛應用於許多行業。TPU也具有良好化學穩定性、生物適應性等功能特點,作為人體醫療用材料其可用性已得到一致認可。
WO2019079291公開了一系列含有聚合物添加劑的經皮給藥產品,其具有可接受的藥物釋放,同時還提供對皮膚或其他表面的良好黏附性。
本發明的目的在於提供一種經皮吸收的含醯胺類局部麻醉藥的組合物,改善藥物的釋放率和組合物流變性質。
本發明一方面提供了一種經皮吸收的藥物組合物,包含皮膚黏附層,其中皮膚黏附層包含:(1)至少一種醯胺類局部麻醉藥,(2)矽酮壓敏膠,和(3)添加劑,所述添加劑選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物中的一種或多種。
在某些實施方式中,所述的添加劑的含量可以是佔皮膚黏附層總重量的約在0.01%-40%,優選0.05%-15%、更優選0.1%-10%,最優選0.5%-5%,例如0.5%或2.0%。
所述的熱塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有壓敏膠的黏彈性。
本發明所述的不具有壓敏膠的黏彈性是指所述的熱塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有壓敏膠均同時具備的液體的黏性性質和固體的彈性性質,不能僅採用指能壓力就能使立即具備黏接任何被黏物光潔表面的能力,或所述的熱塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物各自單獨的黏彈性等性質不足以使其作為壓敏膠使用。
WO2019079291描述了一系列熱塑性聚氨酯聚合物,本發明在此全部引用。
在某些實施方式中,所述的熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物:
(i)至少以下之一:
a)分子量至少為3000道耳吞的第一聚醚多元醇A,和b)分子量不大於2500道耳吞的第二聚醚多元醇B;
(ii)至少以下之一:
c)分子量最多800道耳吞的第三種多元醇C;
d)擴鏈劑;
(iii)多異氰酸酯;和
(iv)任選地,催化劑。
在某些實施方式中,所述熱塑性聚氨酯聚合物具有至少4 wt%的硬鏈段含量和至少為90 wt%的軟鏈段含量。
在某些實施方式中,所述擴鏈劑選自1,4-丁二醇、1,10-癸二醇及其組合。
在某些實施方式中,所述熱塑性聚氨酯聚合物的反應物滿足其中至少一個條件:
1)第一聚醚多元醇A的分子量至少為4000道耳吞;當存在時,第二聚醚多元醇B的分子量不超過2000道耳吞;
2)當存在第二聚醚多元醇時,第一聚醚多元醇與第二聚醚多元醇的分子量之比至少為1.4:1;
3)當存在第二聚醚時,第二聚醚多元醇與第一聚醚多元醇的重量比為至少1:1;和
4)擴鏈劑的分子量最多300道耳吞。
在某些實施方式中,其中多異氰酸酯選自脂環族和芳族二異氰酸酯。
在某些實施方式中,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物:
(i)第一聚醚多元醇A,其包含平均分子量為7000-9000道耳吞的聚(乙二醇);
(ii)第二聚醚多元醇B,其包含聚醚共聚物二醇與聚丙二醇和聚環氧乙烷鏈段,平均分子量為約2000道耳吞;
(iii)第三多元醇和擴鏈劑中的至少一種;和
(iv)多異氰酸酯,
其中擴鏈劑包含1,4-丁二醇和1,10-癸二醇中的至少一種,多異氰酸酯包括二環己基甲烷-4,4'-二異氰酸酯。
在某些實施方式中,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物:
(i)任選地,第一聚醚多元醇A;
(ii)第二聚醚多元醇B,其包含聚醚共聚物二醇與聚丙二醇和聚環氧乙烷鏈段,平均分子量為1800-2200道耳吞;
(iii)擴鏈劑;和
(iv)多異氰酸酯。
在某些實施方式中,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物:
20-30 wt%多元醇A;
40-70 wt%多元醇B;
5-20 wt%多異氰酸酯;
0.2-5 wt%多元醇C;
0-5 wt%擴鏈劑。
任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分;
任選地最多2 wt%的催化劑。
在某些實施方式中,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物:
70-90 wt%多元醇A;
不超過5 wt%多元醇B;
5-20 wt%多異氰酸酯;
0-15 wt%多元醇C;
0-10 wt%擴鏈劑;
任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分;並且任選地,最多2 wt%催化劑。
在某些實施方式中,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含總計100 wt%的反應物反應所得的產物%:
不超過5 wt%多元醇A;
30-90 wt%多元醇B;
5-50 wt%多異氰酸酯;
0-5 wt%多元醇C;
0-20 wt%擴鏈劑。
任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分,和任選地最多2 wt%催化劑。
示例性熱塑性聚氨酯聚合物(或TPU)包括通常由多異氰酸酯和擴鏈劑E組成的硬鏈段,通常由多元醇A和/或B組成的軟鏈段以及任選的通常是多異氰酸酯連接多元醇A和B的中間鏈段中間鏈段。硬鏈段的硬度大於軟鏈段的硬度。
除非另有說明,否則本文提及的所有分子量均為重量平均分子量,並以道耳吞表示。
示例性的TPU是選自以下反應物的組合反應所得的產物:
a.多元醇A
多元醇A是聚醚多元醇並且可以具有至少3000,或至少4000或至少6000道耳吞的平均分子量,並且在一些實施方案中,至多15,000道耳吞,或至多12,000道耳吞,或至多10,000道耳吞。
多元醇A可以具有一般形式HO-(R
1(R
2)O)
n-H,其中:R
1選自C
2-C
4烷基及其混合物,例如CH
2CH或CH
2CH
2CH,R
2選自H和C
1-C
2烷基及其混合物,並且n是整數,其表示每種多元醇中按重量計的醚單元的平均數目,並且其中n為至少20。
多元醇A的n值可以是至少60或至少100或至少150,並且可以至多500或至多240。
b.多元醇B
在一個實施方案中,第一多元醇B(為方便起見稱為多元醇B1)包括或由至少一種平均分子量不超過2500道耳吞,或不超過2000或大於或等於1600道耳吞,或不大於1200道耳吞,並且在一些實施方案中,至少800道耳吞,或至少1000道耳吞,或至少1200道耳吞。在該實施方案中,多元醇B1可以是一般形式的HO-(R
1(R
2)O)
n-H,其中R
1選自C
2-C
4烷基及其混合物,例如CH
2CH或CH
2CH
2CH,R
2選自H和C
1-C
2烷基及其混合物,並且n是整數,其表示每種多元醇中按重量計的醚單元的平均數目。在一個實施方案中,多元醇B1中的R
2基團的至少一部分不是H。在一個實施方案中,多元醇B1是其中一些R
2基團為H且一些R
2基團為C1-C
2烷基的共聚物。n的值取決於R
1和R
2,以提供所需範圍內的總分子量。在該實施方案中,多元醇B1的n值可以為至少20或至少25或至少30,並且可以高達50或高達45。在該實施方案中,適合作為多元醇B1的多元醇的實例包括環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物,例如PTMEG,及其混合物。
在另一個實施方案中,多元醇B(為方便起見稱為多元醇B2)包括或由至少一種分子量為至少1200道耳吞和/或至多2500道耳吞的聚醚多元醇組成。多元醇B2可以具有HO-(R
1O)
n-H的一般形式,其中:R
1選自C
2-C
4烷基及其混合物,例如CH
2CH
2或CH
2CH
2CH
2,並且n是代表平均值的整數。在每種多元醇中,醚單元的重量單位為n,其中n至少為20。在該實施方案中,多元醇B2的n值取決於R
1的選擇,以提供期望範圍內的總分子量。
在該實施方案中,適合用作多元醇B2的多元醇的例子包括聚亞烷基醚二醇,例如聚乙二醇(PEG),聚三亞甲基二醇,聚(四亞甲基醚)二醇(PTMG),聚(三亞甲基-乙烯醚)二醇(聚三亞甲基二醇和乙二醇的共聚物)(PTEMG)及其混合物。
在一個實施方案中,多元醇B2是聚乙二醇(例如,分子量1300-1600道耳吞)和聚(四亞甲基醚)二醇(PTMG)(例如分子量1300-1600道耳吞)的混合物。
在一個實施方案中,多元醇A是任選的並且多元醇B1和B2均存在。
在一個實施方案中,存在多元醇A,並且存在多元醇B1和B2中的至少一種。
在一個實施方案中,不存在多元醇A,並且存在多元醇B1和B2中的至少一種。
在一個實施方案中,存在多元醇B1,其包含至少一些C
1-C
2烷基作為R
2。
c.多元醇C
多元醇C的分子量可以為至少200或至少250或至少300道耳吞,並且可以高達800或高達500或高達400道耳吞。多元醇C可以是多元醇A和B的聚醚。n的值取決於R
1和R
2的選擇,以便提供指定範圍內的總分子量。例如,n為至少3或至少5或至少7,並且可以最多20或最多12。
用作多元醇A,B和C的合適的羥基封端的聚醚多元醇衍生自具有總計例如2至15個碳原子的二醇或多元醇,例如烷基二醇或乙二醇,與包含例如2至6個碳原子的環氧烷烴的醚,例如環氧乙烷,環氧丙烷或其混合物反應,或通過酸催化的縮聚反應。例如,可以通過首先使丙二醇與環氧丙烷反應,然後與環氧乙烷反應來製備聚醚多元醇。
聚醚多元醇的實例包括通過環氧乙烷與乙二醇的反應形成的聚(乙二醇),通過環氧丙烷與丙二醇的反應形成的聚(丙二醇),環氧乙烷與C
3-C
12環氧烷的共聚物,特別是,C
3至C
9的環氧烷烴,例如聚丙二醇),例如包含聚(1,2-丙二醇)和聚(環氧乙烷)鏈段的共聚物多元醇,通過水與四氫呋喃的反應形成的聚(四甲基醚二醇),它也可以描述為聚合的四氫呋喃,在本文中稱為PTMG。合適的聚醚多元醇還包括環氧烷的聚醯胺加合物,並且可以包括例如由乙二胺與環氧丙烷反應形成的乙二胺加合物,由二乙三胺與環氧丙烷反應形成的二乙三胺,以及類似的聚醯胺型聚醚多元醇。
共聚醚也可以用於所述組合物中。典型的共聚醚包括THF與環氧乙烷或THF與環氧丙烷的反應產物。這些可從BASF獲得,PolyTHF®B為嵌段共聚物,PolyTHF®R為隨機共聚物。
d.擴鏈劑D
示例性的TPU組合物可以使用擴鏈劑D製成。擴鏈劑D可被用作多元醇C的補充或替代。擴鏈劑同樣可為多元醇,例如C
1-C
20或C
1-C
12,或C
2-C
10烷基和/或芳基多元醇。擴鏈劑的分子量可最多300道耳吞,或最多250道耳吞,或最多200道耳吞。
擴鏈劑包括二醇,二胺及其組合。擴鏈劑的分子量可最多500道耳吞或最多300道耳吞,例如至少46道耳吞。
可以將一種或多種具有2至20或2至12,或2至10或2-8個碳原子的短鏈多元醇用作聚氨酯形成組合物中的擴鏈劑以增加聚氨酯的分子量。擴鏈劑的實例包括分子量小於500或小於300的低級脂族多元醇和短鏈芳族二醇。合適的擴鏈劑包括總共具有2至20個碳原子的有機二醇(包括二醇),例如鏈烷二醇、脂環族二碘、烷基芳基二醇等。
示例性的烷二醇包括乙二醇、二乙撐二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇(BDO)、1,3-丁二醇、1,5-戊二碘、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,6-己二醇、庚二醇、壬二醇、1,10-癸二醇、十二烷二醇、三丙二醇、三甘醇和3-甲基-1,5-戊二醇。合適的脂環族二醇的實例包括1,2-環戊二醇和1,4-環己烷二甲醇(CHDM)。合適的芳基和烷基芳基二醇的實例包括對苯二酚雙(2-羥乙基)醚(HQEE)、1,2-二羥基苯、1,3-二羥基苯、1,4-二羥基苯、1,2,3-三羥基苯、1,2-雙(羥甲基)苯、1,4-雙(羥甲基)苯、1,3-雙(2-羥乙基)苯、1,2-雙(2-羥乙氧基)苯、1,4-雙(2-羥乙氧基)苯、雙乙氧基雙酚、2,2-雙(4-羥基苯)丙烷(即雙酚A)、雙酚A乙氧基化物、雙酚F乙氧基化物、4,4'-異丙基二烯二酚、2,2-雙[4-(2-羥基乙氧基)苯基]丙烷(HEPP)及其混合物等。
也可以使用一種或多種上述擴鏈劑的混合物。
可以使用官能度大於2的擴鏈劑,只要所得的TPU保持其熱塑性即可。這種擴鏈劑的例子包括三羥甲基丙烷(TMP),甘油和季戊四醇。通常,此類擴鏈劑的添加相對於雙官能擴鏈劑的重量不應超過10%。
在一個實施方案中,擴鏈劑選自1,4-丁二醇和1,10-癸二醇。
擴鏈劑也可以基於二胺。示例性的二胺的分子量可小於500,並且包括例如乙二胺、二乙二胺、四甲基苯二胺、六亞甲基二胺、二亞乙基三胺三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、戊二烯六胺、哌嗪、嗎啉、取代的嗎啉、哌啶、取代的哌啶、2-胺基-1-乙基哌嗪肼、1,4-環己二胺及其混合物。也可以使用鏈烷醇胺,例如乙醇胺,二乙醇胺和三乙醇胺。增鏈劑的其他例子包括苯胺等。所使用的一種或多種擴鏈劑的總羥基與多元醇A、B和C(如果存在)的總羥基的莫耳量或莫耳比例可以為0.1至5.0,或0.2至4.0,或為0.4至2.5。
e.多異氰酸酯
多異氰酸酯包括一種或多種多異氰酸酯。合適的多異氰酸酯包括芳族二異氰酸酯,脂族二異氰酸酯及其混合物。
為了形成相對長的線性聚氨酯鏈,使用了雙官能或多官能異氰酸酯。在一個實施方案中,使用一種或多種二異氰酸酯。可用於本發明的多異氰酸酯通常具有式R(NCO)n,其中n為至少2。R可以是具有2至20個碳原子的芳族、環脂族族、脂族族或它們的組合。
芳族二異氰酸酯的實例包括4,4'-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、間二甲苯二異氰酸酯(XDI)、亞苯基1,4二異氰酸酯、萘1,5二異氰酸酯、2,4-甲苯二異氰酸酯(2,4-TDI)、2,6-甲苯二異氰酸酯(2,6-TDI)、1,4-苯二異氰酸酯、1,3-苯二異氰酸酯、4,4-二苯二異氰酸酯、3,3-二甲氧基-4,4-聯苯二異氰酸酯、3,3'-二甲基-4,4'-聯苯二異氰酸酯(TODI)、4,4-二異氰酸酯二苯醚、2,4-萘二異氰酸酯、1,5-萘二異氰酸酯、1,3-二甲苯二異氰酸酯、1,4-二甲苯二異氰酸酯。
脂族二異氰酸酯的實例包括1,4-丁烷二異氰酸酯(BDI)、四亞甲基乙二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、1,4-環己基二異氰酸酯(CHDI),癸烷-1、10-二異氰酸酯、離胺酸二異氰酸酯(LDI)、二環己基甲烷-4,4'-二異氰酸酯(H12MDI)、1,3-二異氰酸酯甲基環己烷、1,4-二異氰酸酯甲基環己烷、4,4-二異氰酸酯二環己烷、4,4-二異氰酸酯二環己基甲烷、異佛爾酮二異氰酸酯和異構物、二聚體、三聚體及其混合物。
在一個實施方案中,異氰酸酯選自脂環族和芳族二異氰酸酯。在一個實施方案中,異氰酸酯選自MDI和H12MDI。
合適的多異氰酸酯可商購,例如購自賓夕法尼亞州匹茲堡的拜耳公司、新澤西州帕西帕尼的巴斯夫公司、密歇根州米德蘭的陶氏化學公司和猶他州的亨斯曼化學公司。
f.催化劑
在聚合反應期間可以存在一種或多種聚合催化劑。通常,可以使用任何常規催化劑使二異氰酸酯與多元醇中間體和/或擴鏈劑反應。尤其能促進二異氰酸酯的NCO基團與多元醇和擴鏈劑的羥基之間的反應的合適催化劑包括有機錫化合物,例如二乙酸二丁錫、二月桂酸二丁基錫(DBTL)、二月桂酸二辛基錫(DOTDL)和二丁基二丁基錫(乙氧基-3-巰基丙酸酯);鈦酸;有機鈦化合物,例如鈦酸四異丙酯、鈦酸四正丁酯、硬脂酸多羥基鈦和乙醯丙酮鈦;叔胺,例如三乙二胺、三乙胺N-甲基嗎啉、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、N,N,N',N'-四甲基六亞甲基二胺、三乙胺、N,N'-二甲基哌嗪、
N,N-二甲基胺基乙醇、二甲基環己胺、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷;及其兩種或更多種的混合物。相對於每100重量份的多元醇A,B和C,催化劑的使用總量可以為0.0001至0.1重量份。
熱塑性聚氨酯實例
本文所述的熱塑性聚氨酯具有軟鏈段和硬鏈段。所述軟鏈段可以衍生自多元醇A和B中的至少一種。所述硬鏈段可以衍生自多異氰酸酯(或二異氰酸酯)以及第三多元醇(多元醇C)和擴鏈劑D中的至少一種。
i.TPU1
TPU(表示為TPU1)包括衍生自分子量低於多元醇A的第一聚醚多元醇(多元醇A)和第二聚醚多元醇B(例如至少多元醇B1)的軟鏈段。多元醇A的n值與多元醇B的n值之比可以為至少1.5:1或至少2:1,或至少3:1,或至少4:1,並且可以是最多20:1或最多10:1。
多元醇A與多元醇B的分子量比可以為至少1.4:1或至少2:1,並且可以最多15:1或最多10:1或最多8:1。因此,軟鏈段具有聚醚鏈段的平均長度的雙峰分佈。
用於形成TPU1的反應混合物中的多元醇B與多元醇A的莫耳比可以為至少5:1或至少8:1,例如最多20:1。在形成的熱塑性聚氨酯中,多元醇B1與多元醇A的重量比可以為至少1:1至8:1,例如至少1.5:1,或至少8:1。
熱塑性聚氨酯TPU1的實例可以是以下物質的反應產物:20-30 wt%多元醇A,40-70 wt%多元醇B(例如B2),5-20 wt%多異氰酸酯,0.2-5 wt%多元醇C,0-5 wt%的擴鏈劑,例如至少0.2 wt%,任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分,和任選地至多2 wt%的催化劑(總計100重量%)。多元醇A和B的組合可包含反應混合物中形成聚合物的組分的總重量的至少60 wt%或至少70 wt%。在該實施方案中,多元醇B的分子量可以不超過2500道耳吞。
TPU1的重均分子量可為50,000至1,000,000道耳吞,或75,000至500,000道耳吞,或100,000至300,000道耳吞。
ii.TPU2
TPU(表示為TPU2)如TPU1所述,但包含多元醇A但不包含多元醇B(或僅少量,例如至多5 wt%)。它可以進一步包括多元醇C。
示例性熱塑性聚氨酯TPU2是以下物質的反應產物:70-90 wt%多元醇A,5-20 wt%多異氰酸酯,0-15 wt%多元醇C,0-10 wt%擴鏈劑,任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分,和任選地至多2wt%的催化劑(總計100重量%)。
iii.TPU3
TPU(TPU3)如TPU1所述,但包括多元醇B但不包括多元醇A(或不超過5 wt%的多元醇A)。TPU3包括軟鏈段,其衍生自至少一種聚醚多元醇B,例如至少兩種分子量相似但具有不同R
3基團的聚醚多元醇B,例如B1,其中R
2可以是H和C1-C2烷基和B2的混合物。
熱塑性聚氨酯TPU3的實例可以是以下物質的反應產物:30-90 wt%多元醇B,5-50 wt%多異氰酸酯,0-5 wt%多元醇C,0-20 wt%擴鏈劑,任選地,一種或多種另外的聚合物形成組分,和任選地至多2 wt%的催化劑(總計100 wt%)。
TPU3的重均分子量可為50,000至1,000,000道耳吞,或75,000至500,000或100,000至300,000道耳吞。
熱塑性聚氨酯還可以是TPU1、TPU2和TPU3中的兩種或更多種的共混物。TPU1:TPU2和/或TPU3的重量比可以為至少1:2。在一個實施方案中,該比率為至少1:1.5,或至少1:1,或至少2:1,並且可以高達100:1,或更高,例如最多20:1,或最多10:1。
TPU的實例包括TPU-EX1452、TPU-TMPT75AS450、TPU-HP-93A-100、TPU-Tecoflex SG-85等等,例如TPU-TMPT75AS450。
皮膚黏附層中的TPU的含量可以是佔皮膚黏附層總重量的約在0.1%至80%,如0.1%至40%、如0.5%至30%、如0.5%至15%,例如2.0%。
聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是指皮膚黏附層可以包括至少一種的聚甲基丙烯酸酯和/或聚丙烯酸酯聚合物。其可以衍生自基於甲基丙烯酸和丙烯酸單體的混合物,從而使聚合物的性能與壓敏膠不同。具有官能團的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是均聚物,共聚物或三元共聚物,其含有具有游離官能團的單體單元,還可以存在其他非官能單體單元,例如(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯醯胺。單體可以是單官能的或多官能的。這些官能團包括羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基等。
可聚合的功能單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基胺基乙基酯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙基酯、丙烯酸叔丁基胺基乙基酯、甲基丙烯酸叔丁基胺基乙基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯和甲基丙烯酸甲氧基乙基酯以及其他在分子中具有至少一個參與共聚反應的不飽和雙鍵的單體,以及在其側鏈上的具有官能團,例如羧基、羥基、巰基、胺基、吡咯基和烷氧基等。進一步的實例包括具有以下至少一個部分的單體:亞烷基、羥基取代的亞烷基、羧酸取代的亞烷基、鏈烷酸乙烯基酯、乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡啶、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內醯胺、乙烯基惡唑、乙酸乙烯基酯、丙酸乙烯基酯和乙烯基嗎啉。羧基官能單體的例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、馬來酸和巴豆酸。示例性的羥基官能單體包括甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸羥戊酯、甲基丙烯酸羥己酯、丙烯酸羥己酯。這些官能單體可以與非官能(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基醯胺共聚。
在某些實施方式中,所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種。在某些實施方式中,所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)),聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1))和聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1))中的一種或多種。在某些實施方式中,所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2))。
聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的實例包括但不限於Eudragit®E100、Eudragit®E PO、Eudragit®L100、Eudragit®L30、Eudragit®S100、Eudragit®RL100、Eudragit®RL PO、Eudragit®RL30、Eudragit®RS100、Eudragit®RS PO、Eudragit®RS30、Eudragit®NE 30和Eudragit®FS30的一種或多種。例如Eudragit®E100,Eudragit®RL100和Eudragit®RS100中的一種或多種。
普維酮的實例包括但不限於PVP K12、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K85、PVP K90,例如PVP K90。
在某些實施方式中,本發明的添加劑還可選自乙醯丙酮鋁(ACAL)。
在某些實施方式中,本發明的添加劑選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物和乙醯丙酮鋁中的一種或多種。
在某些實施方式中,本發明所述的活性成分醯胺類局部麻醉藥的含量為佔皮膚黏附層總重量的約0.01%-65%,例如約0.1%-40%,優選約0.1%-20%,更優選約0.5%-10%,例如1.2%、1.25%1.5%、2.5%或5%。
在某些實施方式中,本發明所述的藥物組合物為貼劑,優選非水性貼劑。
在某些實施方式中,本發明所述的貼劑中醯胺類局部麻醉藥的含量可以是約0.1-1 mg/cm
2,優選0.1-0.7 mg/cm
2,例如0.13 mg/cm
2、0.15 mg/cm
2、0.16 mg/cm
2或0.19 mg/cm
2。
在某些實施方式中,本發明的貼劑包括一個背襯層和可剝離保護層(例如離型膜)。所述背襯層的一個面直接和高分子基質層連接,在使用的時候背襯層起到保護高分子基質層和周邊環境的接觸的作用,防止藥物的損失。背襯層的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯樹脂、聚乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯、金屬箔,無紡布等,厚度一般在20~120μm,比如3M公司的ScotchPakTM1109、9700、9720、9722、9738、1012、9758、9723、9735、9754、9733等或CotranTM9720、9702、9712、9716、9718、9700、9722、9728等。這些膜可以或不可以塗覆有例如鋁膜、或鋁蒸氣、或有機矽層。背襯層的厚度可為10至120μm,優選15至60μm。所述可剝離保護層(例如離型膜)和高分子基質層的另一面相連接,比如3M公司的ScotchpakTM9744、9742、1020、1022、9744、9755、9741、9709等。在貼劑使用前,需要將保護膜去掉。
大部分貼劑通常會使用較大體積的黏合劑層來在黏合劑層中保持大量的藥物。然而,黏合劑層的組分容易從黏合貼劑邊緣溢出(即冷流),且在黏附到皮膚層過程中引起問題。冷流的發生取決於黏合劑的性質。此外,當貼劑製品長時間處於載荷下,即當貼劑製品包含在包裝之內並且長期貯存等等時,其常會發生。冷流的不利影響包括例如貼劑製品從包裝中的取出性能變差(這由突出的黏合劑層組分對包裝內部的黏附引起)、附著到衣物、在黏附到皮膚的過程中貼劑製品翹邊和著色、具有藥用功效的黏合貼劑效果變差等。本發明所述的藥物組合物具有改善流變性質以及良好的藥物的釋放率。
在某些實施方式中,本發明所述的醯胺類局部麻醉藥結構包含親脂部分和親水部分,其通過靠近分子中心的-NHCO-鍵連接。合適的醯胺類局部麻醉藥包括但不限於利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它們的可藥用鹽,優選利多卡因或其可藥用鹽,例如可以是利多卡因鹽酸鹽、利多卡因游離鹼、利多卡因乳酸鹽和利多卡因枸櫞酸鹽,優選為利多卡因游離鹼。
在某些實施方式中,皮膚黏附層中的矽酮壓敏膠的含量可以是佔皮膚黏附層總重量的約在10%至99.9%,如30%至99.5%、如40%至99%、如60%至99%,例如95.0%、95.5%、96.3%、96.55%、96.60%、97.8%、98.5%或98.8%。
在某些實施方式中,組合物中的壓敏膠的量是組合物的總重量的70重量%或更多,如75重量%或更多、如80重量%或更多、如85重量%或更多、如90重量%或更多、如95重量%或更多、如97重量%或更多,例如95.0%、95.5%、96.3%、96.55%、96.60%、97.8%、98.5%或98.8%)。
在某些實施方式中,所述的矽酮壓敏膠通常包括線性矽氧烷聚合物和由三有機矽氧烷(M)單元(即R3SiOi/2單元,其中R表示單價有機基團)和矽酸鹽(Q)單元(即SiO-t/a單元)組成的MQ矽樹脂。標準和胺相容的有機矽黏合劑都可用。由於聚合物組分賦予的高黏度,矽酮壓敏膠可以分散在有機溶劑中。矽酮壓敏膠的實例包括DowCorning生產的BIO-PSA矽酮壓敏膠,例如BIO-PSA7-4102、BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4301、BIO-PSA7-4302、BIO-PSA7-4503、BIO-PSA7-4560等。例如BIO-PSA7-4202、BIO-PSA7-4302中的一種或多種。
在某些實施方式中,所述的矽酮壓敏膠包含胺相容的矽酮壓敏膠。
所述的胺相容的矽酮壓敏膠是指不與醯胺類局部麻醉藥的官能團,例如胺基基團發生反應的壓敏膠。
在某些實施方式中,所述的皮膚黏附層中的矽酮壓敏膠不包含胺不相容的矽酮壓敏膠。
在某些實施方式中,本發明所述的胺相容的矽酮壓敏膠中的羥基基團完全被例如三甲基矽烷基(TMS)類基團封端。
在某些實施方式中,本發明所述的皮膚黏附層中的矽酮壓敏膠不包含非完全羥基封端的矽酮壓敏膠。
在某些實施方式中,所述的矽酮壓敏膠包括第一胺相容的矽酮壓敏膠,和第二胺相容的矽酮壓敏膠。
在某些實施方式中,製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,例如可以是60:40或65:35。
在某些實施方式中,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,例如可以是55:45。
在某些實施方式中,所述藥物組合物中第一胺相容的矽酮壓敏膠與第二胺相容的矽酮壓敏膠的重量比可以是0.1:9.9~9.9:0.1,優選9:1~2:8,更優選8:2~4:6或9:1~7:3,例如8:2、7:3、6:4、5:5或4:6,最優選8:2~7:3。
在某些實施方式中,製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比為60:40或65:35,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比為55:45。
在某些實施方式中,所述藥物組合物中的胺相容的矽酮壓敏膠包含至少一種中等黏性矽酮壓敏黏合劑和至少一種高黏性矽酮壓敏膠的混合物。
在某些實施方式中,所述藥物組合物中的第一胺相容的矽酮壓敏膠為中等黏性矽酮壓敏黏合劑,第二胺相容的矽酮壓敏膠為高黏性矽酮壓敏膠。
在某些實施方式中,所述藥物組合物中中等黏性矽酮壓敏黏合劑與高黏性矽酮壓敏膠的重量比可以是0.1:9.9~9.9:0.1,優選9:1~2:8,更優選8:2~4:6或9:1~7:3,例如8:2、7:3、6:4、5:5或4:6,最優選8:2~7:3。增加中等黏性矽酮壓敏膠的比例有利於改善組合物的流變性質。
在某些實施方式中,優選的胺相容的矽酮壓敏膠包括至少一種DowCorning生產的BIO-PSA矽酮壓敏膠,例如BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X等,例如7-4101、7-4201、7-4301、7-4102、7-4202和7-4302等等。X代表壓敏膠中不同的溶劑,例如1代表正庚烷,2代表乙酸乙酯等。
在某些實施方式中,所述矽酮壓敏膠為BIO-PSA7-420X和BIO-PSA7-430X的組合,優選為BIO-PSA7-4202和BIO-PSA7-4302的組合。
BIO-PSA矽酮壓敏膠的相關參數如下表(來源於DowCorning公司的BIO-PSA矽酮壓敏膠的產品手冊):
性質 | 單位 | 壓敏膠 | |||||
7-4101 | 7-4201 | 7-4301 | 7-4102 | 7-4202 | 7-4302 | ||
標稱黏性 | 低 | 中 | 高 | 低 | 中 | 高 | |
羥基矽樹脂與羥基矽氧烷的重量比 | 65/35 | 60/40 | 55/45 | 65/35 | 60/40 | 55/45 | |
固含量 | % | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
剝離力 | g/cm | - | 900 | 700 | - | 900 | 700 |
剪切力 | kg/6.25cm | - | 17 | 14 | - | 17 | 14 |
在某些實施方式中,所述的壓敏膠通常具有25℃時約0.1Pa·s至30000Pa·s、優選約1Pa·s至100Pa·s的黏度。
在某些實施方式中,所述的第一胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X中的一種或多種。
在某些實施方式中,所述的第二胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-430X中的一種或多種。
在某些實施方式中,所述的第一胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-420X中的一種或多種,優選7-4202,第二胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-430X中的一種或多種,優選7-4302。
本發明所述的藥物組合物還可包含其他類型的壓敏膠,例如可以是矽酮、聚異丁烯和其衍生物、丙烯酸類樹脂、天然橡膠、天然的和合成的聚異戊二烯、聚丁烯和聚異丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、烴類聚合物例如丁基橡膠、鹵素聚氯乙烯(halogenpolyvinylchloride)、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene),及其組合。與其他類型的壓敏膠相比,矽酮壓敏膠可通過載有相對少量的活性物質達到更多的藥物釋放。
在某些實施方式中,本發明所述的藥物組合物還可含有其它輔料,例如溶解劑、抗氧化劑、增塑劑、增黏劑、填充劑、交聯劑、結晶抑制劑和促透劑等。
本發明所述的溶解劑或促透劑包括但不限於多元醇,例如二丙二醇、丙二醇、叔丁醇和聚乙二醇;油,例如液體石蠟、橄欖油、鯊烯和羊毛脂;脂肪醚,例如十六烷基醚和油烯基醚;脂肪酸酯,例如肉豆蔻酸異丙酯(IPM)和中鏈三甘油酸脂(MCT);脲和脲衍生物,例如尿囊素;極性溶劑,例如二甲基癸基氧化膦(dimethyldecylphophoxide)、甲基辛基亞楓、二甲基月桂醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞楓、癸基甲基亞楓和二甲基甲醯胺;水楊酸;胺基酸;煙酸苄酯;脂肪族表面活性劑,例如月桂基硫酸鹽、十二烷基磺酸鈉。其他溶解劑包括油酸和亞麻油酸、抗壞血酸、泛酸、丁基化羥基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亞油酸酯、油酸丙酯和棕櫚酸異丙酯。優選的溶解劑或促透劑為可以與矽酮類壓敏膠相容的物質,例如脂肪酸酯(肉豆蔻酸異丙酯、中鏈三甘油酸脂、月桂酸甲酯、己二酸二異丙酯等),油(液體石蠟、橄欖油、鯊烯和羊毛脂等);脂肪醚(十六烷基醚、油烯基醚等)以及脂肪族表面活性劑(月桂基硫酸鹽,十二烷基磺酸鈉等)。
本發明所述的增塑劑包括但不限於脂肪酸酯,例如乳酸酯(乳酸乙酯、乳酸鯨蠟酯等)、己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二丁酯等)、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、乙酸苄酯、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈三甘油酸脂等。
本發明所述的增黏劑包括但不限於松香系樹脂、聚萜烯樹脂、苯並呋喃-茚樹脂、石油系樹脂、萜烯-酚醛樹脂、二甲苯樹脂等。
本發明所述的抗氧化劑包括但不限於茶多酚(TP)、生育酚、黃酮類、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、叔丁基對苯二酚(TBHQ)等,例如二丁基羥基甲苯(BHT)。
在某些實施方式中,本發明所述的藥物組合物還可含有抗氧化劑。
在某些實施方式中,所述的藥物組合物包含皮膚黏附層,其中皮膚黏附層包含基於皮膚黏附層總重量的:
(1)約0.1%-20%,優選約0.5%-10%的利多卡因游離鹼;
(2)60%至99%的胺相容的矽酮壓敏膠,其為第一胺相容的矽酮壓敏膠和第二胺相容的矽酮壓敏膠的組合,其中製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,優選BIO-PSA7-420X和BIO-PSA7-430X的組合,重量比為9:1~2:8,優選8:2~4:6或9:1~7:3,更優選8:2~7:3;
(3)0.1%-10%的添加劑,選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種;
(4)任選的0.01%-10%的抗氧化劑。
在某些實施方式中,所述的藥物組合物包含皮膚黏附層,其中皮膚黏附層包含基於皮膚黏附層總重量的:(1)約0.1%-20%,優選約0.5%-10%的利多卡因游離鹼;(2)60%至99%的胺相容的矽酮壓敏膠,其為第一胺相容的矽酮壓敏膠和第二胺相容的矽酮壓敏膠的組合,其中製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,優選BIO-PSA7-420X和BIO-PSA7-430X的組合,重量比為9:1~2:8,優選8:2~4:6或9:1~7:3,更優選8:2~7:3;(3)0.1%-10%的添加劑,選自熱塑性聚氨酯、普維酮、乙醯丙酮鋁、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種;(4)任選的0.01%-10%的抗氧化劑。
在某些實施方式中,所述的胺相容的矽酮壓敏膠為BIO-PSA7-4202和BIO-PSA7-4302的組合。
在某些實施方式中,所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種。
黏性已被定義為使得壓敏膠可以在輕壓力和短暫的接觸下與另一種物質的表面形成黏合的性質。矽酮壓敏壓敏膠的中等黏性表明:相比高黏性矽酮壓敏膠,與另外一種物質表面的迅速黏合是較弱的。用於本發明的矽酮壓敏膠的明確的黏性值例如可通過Dow Corning的Corporate Test Method(CTM)0991確定。
在某些實施方式中,根據2015版中國藥典第四部通則0952黏附力測定法第一法(初黏力的測定),所述藥物組合物的初黏力為7-23,優選15-22,更優選17-21。
在某些實施方式中,所述藥物組合物貼附於皮膚約12小時後藥物累積透過百分比不低於約10%,例如不低於約11%、不低於約12%、不低於約13%、不低於約14%、不低於約15%、不低於約16%、不低於約17%、不低於約18%、不低於約19%、不低於約20%、不低於約21%、不低於約22%、不低於約23%、不低於約24%、不低於約25%、不低於約26%、不低於約27%、不低於約28%、不低於約29%、不低於約30%,優選不低於約15%,更優選不低於約20%,最優選不低於約25%。
在某些實施方式中,所述藥物組合物貼附於皮膚約12小時後藥物累積透過百分比不低於約8%,例如貼附於皮膚約11.5、11、10.5、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5或5小時後藥物累積透過百分比不低於8%,優選約10小時後、更優選約8小時後,最優選約5小時後藥物累積透過百分比不低於約8%。
在某些實施方式中,所述藥物組合物貼附的皮膚為豬皮膚,優選豬耳背皮膚。
本發明另一方面提供了一種本發明所述的經皮吸收的藥物組合物的製備方法,所述方法包括將醯胺類局部麻醉藥與矽酮壓敏膠和添加劑混合的步驟。
在某些實施方式中,本發明所述的經皮吸收的藥物組合物製備方法還包括將皮膚黏附層與可剝離保護層和/或背襯層結合的步驟。
皮膚黏附層與可剝離保護層、背襯層結合的方法可採用本領域常規的方法,例如採用轉移式塗布,將皮膚黏附層塗布在離型膜上,乾燥後加蓋背襯。
本發明另一方面提供了一種本發明的經皮吸收的藥物組合物用於鎮痛或麻醉的用途。
術語「約」是指數量、尺寸、配方、參數、以及其他量和特性是不精確的並且不必是精確的,但可以是期望的近似值和/或較大值或較小值,由此反映公差、轉換因子、四捨五入、測量誤差等、以及本發明所屬技術領域中具通常知識者已知的其他因子。其含義可包括±10%的變化,優選±5%的變化。
實施例1-11:利多卡因貼劑的製備
所採用的組分:
壓敏膠:Dow Corning生產的BIO-PSA矽酮壓敏壓敏膠7-4202、7-4302;
抗氧化劑:二丁基羥基甲苯(BHT)
添加劑:乙醯丙酮鋁(ACAL),熱塑性聚氨酯(TPU-TMPT75AS450),普維酮(pvp K90),尤特奇RL100(Eudragit RL100,丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺乙酯(1:2:0.2)共聚物),尤特奇E100(Eudragit E100,甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物),尤特奇RS100(Eudragit RS100,丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺乙酯(1:2:0.1)共聚物);
背襯層:上海贏發3201聚對苯二甲酸乙二醇酯背襯、3302 聚丙烯背襯、3301聚丙烯背襯,或4202聚丙烯覆無紡布背襯;
離型膜:上海贏發2301塗氟離型膜。
實施例 | 壓敏膠 | 利多卡因 質量/% | 抗氧化劑 | 添加劑 | |
二丁基羥基甲苯(BHT)% | 名稱 | 質量/% | |||
1 | 4202:4302=7:3 | 1.5 | 0.2 | TPU | 2.0 |
2 | 1.25 | 0.2 | TPU | 2.0 | |
3 | 1.2 | 0.2 | TPU | 2.0 | |
4 | 1.5 | 0.2 | RL100 | 2.0 | |
5 | 1.5 | 0.2 | E100 | 2.0 | |
6 | 1.5 | 0.2 | RS100 | 2.0 | |
7 | 4202:4302=6:4 | 1.5 | 0.2 | TPU | 2.0 |
8 | 1.5 | 0.2 | RL100 | 2.0 | |
9 | 1.5 | 0.2 | PVP K90 | 2.0 | |
10 | 1.5 | 0.2 | ACAL | 0.5 | |
11 | 4202:4302=8:2 | 2.5 | 0 | RL100 | 2.0 |
對比例 | 4202:4302=6:4 | 1.5 | 0.2 | - | - |
按照各實施例處方精確秤量壓敏膠(以乾膠重量計)以及利多卡因和其他輔料,將利多卡因與其它輔料一起加入到壓敏膠中,攪拌均勻,靜置脫氣,均勻塗布於離型膜上,經加熱乾燥後複合背襯層,切割成即得利多卡因貼劑。
實施例12:加速冷流實驗
將上述製備的貼劑裁剪成小圓片後,置於兩片載玻片中間,壓上500g砝碼,分別於20小時和44小時觀察貼劑邊緣是否有壓敏膠溢出,其中1表示邊緣未出現溢膠,2表示連續有零星溢膠,3表示邊緣出現少量溢膠,4表示邊緣出現溢膠,5表示邊緣有明顯溢膠,觀察結果如表中所示。
實施例 | 貼劑冷流情況 | |
20小時 | 44小時 | |
1 | 1 | 2 |
2 | 1 | 2 |
3 | 1 | 2 |
4 | 1 | 1 |
5 | 1 | 1 |
6 | 1 | 1 |
7 | 1 | 3 |
8 | 1 | 3 |
9 | 1 | 3 |
10 | 1 | 1 |
11 | 1 | 1 |
對比例 | 4 | 5 |
從實驗結果發現,對比例貼劑邊緣有較多的壓敏膠溢出,冷流較嚴重(如圖3所示);實施例貼劑在20小時時邊緣均無壓敏膠溢出(實施例8冷流圖片如圖4所示),無冷流;實施例10雖無冷流但交聯劑的加入增大了壓敏膠的交聯度,貼劑變硬,影響貼劑的貼合度和舒適度。
實施例13
考察空腹單劑量貼敷利多卡因改良貼劑的藥代動力學特徵,以Lidoderm®作為參比製劑,評價製劑的人體生物利用度水平,考察利多卡因改良型貼劑的黏附性。
1、實驗設計
本研究採用單中心、隨機、開放、三週期、交叉對照的試驗設計,單劑量給藥研究。共入選9例健康受試者,男女均有。受試製劑和參比製劑的給藥面積均為420 cm
2(即3貼),貼敷時長12小時,週期間的清洗期為5天。採血時間點為:給藥前0時(給藥前1 h內)和給藥後0.5、2、4、6、8、10、11、12、13、15、18、24、30、36和48 h。受試者分組隨機序列如下:
受試者試驗號 | 第一週期 | 第二週期 | 第三週期 |
K001 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K002 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
K003 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K004 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
K005 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K006 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K007 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K008 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K009 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
2、藥物訊息
受試製劑T1:實施例1製劑,規格:27mg/片,10×14cm;
受試製劑T2:實施例3製劑,規格:21.6mg/片,10×14cm;
參比製劑R:市售利多卡因貼劑(商品名:Lidoderm
®),規格:700 mg/片,10×14 cm,Endo Pharmaceuticals Inc公司生產。
3、實驗結果
本研究中受試者貼敷受試製劑T1、T2及參比製劑R後體內利多卡因的主要藥代動力學參數如下表及圖1所示。結果表明,受試製劑的生物利用度水平整體優於參比製劑。
各製劑的利多卡因主要藥代動力學參數(N=9)
參數 | 單位 | mean ±SD(CV%)(n=9) | |||
T1 | T2 | R | |||
C max | ng·mL -1 | 82.7 ± 25.5 (30.9 %) | 57.2 ±11.4 (20.0 %) | 57.7 ± 24.7 (42.9 %) | |
AUC 0~t | ng·h·mL -1 | 1121.0± 266.3 (23.8 %) | 827.0 ± 204.2 (24.7 %) | 915.0± 254.5 (27.8 %) | |
AUC 0~∞ | ng·h·mL -1 | 1128.0± 269.6 (23.9 %) | 834.2 ± 204.9 (24.6 %) | 935.1± 248.5 (26.6 %) | |
按照FDA相關指導原則(Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs),本研究在給藥後5分鐘內與貼敷給藥後2 h(±5 min)、4 h(±5 min)、6 h(±5 min)、8 h(±5 min)、10 h(±5 min)、12 h(±5 min)拍攝透皮貼劑狀態的照片,依據五點黏著量表進行黏附性評分。結果表明受試製劑的黏附性整體優於參比製劑,具體結果如下表。
利多卡因改良貼劑T1黏附性評估結果(N=9)
利多卡因改良貼劑T2黏附性評估結果(N=9)
利多卡因參比製劑R黏附性評估結果(N=9)
貼劑邊角翹起情況 | ||||||
T1藥(N=9) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 25 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.22 |
2 h | 25 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.22 |
4 h | 24 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0.33 |
6 h | 24 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0.33 |
8 h | 24 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0.33 |
10 h | 23 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0.44 |
12 h | 22 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0.56 |
總計 | 167 | 22 | 0 | 0 | 0 | 0.35 |
貼劑邊角翹起情況 | ||||||
T2藥(N=9) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
8 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
10 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
12 h | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
總計 | 189 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
貼劑邊角翹起情況 | ||||||
R藥(N=9) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 25 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.22 |
2 h | 23 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0.44 |
4 h | 23 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0.44 |
6 h | 18 | 9 | 0 | 0 | 0 | 1.00 |
8 h | 18 | 9 | 0 | 0 | 0 | 1.00 |
10 h | 17 | 10 | 0 | 0 | 0 | 1.11 |
12 h | 17 | 10 | 0 | 0 | 0 | 1.11 |
總計 | 141 | 48 | 0 | 0 | 0 | 0.76 |
實施例14-16、對比例1-5:利多卡因貼劑的製備
所採用的組分:
壓敏膠:Dow Corning生產的BIO-PSA矽酮壓敏膠7-4102、7-4202、7-4302(均為完全羥基封端)、7-4503(部分羥基封端);
背襯層:背襯3M公司ScotchPak9738
離型膜:離型膜3M公司ScotchPak9709
組分 (質量%) | 利多卡因 | 4503 | 4102 | 4202 | 4302 |
實施例14 | 1.5 | 49.25 | 49.25 | ||
實施例15 | 5 | 47.5 | 47.5 | ||
實施例16 | 1.2 | 39.52 | 59.28 | ||
對比例1 | 1.5 | 98.5 | |||
對比例2 | 1.5 | 98.5 | |||
對比例3 | 1.5 | 98.5 | |||
對比例4 | 1.5 | 98.5 | |||
對比例5 | 1.5 | 49.25 | 49.25 |
根據實施例1的方法製備各貼劑組合物。
實施例17:體外透皮實驗
將採購的豬耳背皮從零下20攝氏度冰箱取出,用刀具將其裁成直徑為2.5釐米的圓形,減去豬毛清洗乾淨後將其置於潤濕的孔徑為0.22微米的水相濾膜上,固定於弗朗茨滲透池的兩室之間,有角質層的一面朝向供給室,皮膚與藥物的有效接觸面積為直徑2.0釐米的圓形。將上述實施例貼劑裁剪成直徑2.0公分的圓形,每個貼劑裁剪4個圓片,分別貼於4片豬皮角質層上,接收池中充滿 pH7.4的PBS緩衝液(5.5毫升),32攝氏度乾加熱,分別於預設時間點從接收池中取樣2.5ml,同時向接收池中補加等量的相同的PBS緩衝溶液。
藥物的累積透過量計算公式:
Q=[5.5*Ci+∑2.5*( C1+ C2 +……+Ci)]/A
其中Q代表單位面積累積透過量,Ci代表不同時間點接受室中藥物濃度,A為有效皮膚面積(各貼劑的單位面積累積透過量以4個通道的平均值表示)。
藥物的透過百分比計算公式:
累積透過百分比=累積透過量/給藥量(各貼劑的累積透過百分比以4個通道的平均值表示)。
實施例19
考察空腹單劑量貼敷利多卡因改良貼劑的藥代動力學特徵,以Lidoderm®作為參比製劑,評價製劑的人體生物利用度水平,考察利多卡因改良型貼劑的黏附性。
1、實驗設計
本研究採用單中心、隨機、開放、三週期、交叉對照的試驗設計,單劑量給藥研究。共入選9例健康受試者,男女均有。受試製劑和參比製劑的給藥面積均為420 cm
2(即3貼),貼敷時長12小時,週期間的清洗期為5天。採血時間點為:給藥前0時(給藥前1 h內)和給藥後0.5、2、4、6、8、10、11、12、13、15、18、24、30、36和48 h。受試者分組隨機序列如下:
受試者試驗號 | 第一週期 | 第二週期 | 第三週期 |
K001 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K002 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
K003 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K004 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
K005 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K006 | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) |
K007 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K008 | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) | T2(受試製劑2) |
K009 | T2(受試製劑2) | R(參比製劑) | T1(受試製劑1) |
2、藥物訊息
受試製劑T1:實施例11製劑,規格:22.5mg/片,10×14cm;
受試製劑T2:實施例11製劑,規格:18mg/片,10×14cm;
參比製劑R:市售利多卡因貼劑(商品名:Lidoderm
®),規格:700 mg/片,10×14cm,Endo Pharmaceuticals Inc公司生產。
3、實驗結果
本研究中受試者貼敷受試製劑T1、T2及參比製劑R後體內利多卡因的主要藥代動力學參數如下表和圖2所示。結果表明,受試製劑的生物利用度水平整體優於參比製劑。
各製劑的利多卡因主要藥代動力學參數(N=9)
參數(單位) | mean ±SD(CV%) | ||
T1 | T2 | R | |
T max 中位值(h) | 8.0(6.0~10.0) | 8.0(6.0~10.0) | 12.5(8.0~18.0) |
C max(ng·mL -1) | 56.7±18.4(32.4%) | 59.5±16.7(28.1%) | 62.7±33.0(52.6%) |
AUC 0~t(ng·mL -1) | 815.5±201.2(24.7%) | 821.7±181.4(22.1%) | 1035.6±455.3(44%) |
AUC 0~∞(ng·mL -1) | 822.4±203.1(24.7%) | 829.1±183.4(22.1%) | 1058.9±454.5(42.9%) |
T 1/2(h) | 6.32±1.19(18.75%) | 6.10±1.31(21.55%) | 7.82±1.8(23.02%) |
AUC _%Extrap(%) | 0.83±0.33(39.79%) | 0.88±0.60(68.19%) | 2.46±1.16(47.15%) |
按FDA相關指導原則,本研究在給藥後5分鐘內與貼敷給藥後2h(±5 min)、4h(±5 min)、6h(±5 min)、8h(±5 min)、10h(±5 min)、12 h(±5 min)拍攝透皮貼劑狀態的照片,依據附表進行黏附性評分。結果表明兩受試製劑較參比製劑黏附性方面均更具優勢,且貼劑皮膚刺激性良好,試驗期間未發生局部刺激性相關不良事件。
利多卡因改良貼劑T1黏附性評估結果(N=8)
利多卡因改良貼劑T2黏附性評估結果(N=9)
利多卡因改良貼劑R黏附性評估結果(N=8)
T1藥(N=8) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
8 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
10 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
12 h | 24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
總計 | 168 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
T2藥(N=9) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 |
2 h | 25 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.07 |
4 h | 25 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.07 |
6 h | 26 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
8 h | 26 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
10 h | 26 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
12 h | 26 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
總計 | 181 | 8 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
R藥(N=8) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | mean |
給藥後5min內 | 23 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0.04 |
2 h | 22 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.08 |
4 h | 17 | 6 | 0 | 0 | 1 | 0.42 |
6 h | 18 | 5 | 0 | 0 | 1 | 0.38 |
8 h | 15 | 6 | 1 | 0 | 2 | 0.67 |
10 h | 14 | 7 | 1 | 1 | 1 | 0.67 |
12 h | 13 | 7 | 0 | 1 | 3 | 0.92 |
總計 | 122 | 34 | 2 | 2 | 8 | 0.45 |
實施例20:
將實施例11包裝於鋁塑袋中,加速條件(40℃/75%RH)下放樣,分別於0天和1月時對樣品進行雜質含量考察,如下表中所述。
時間及條件 | 雜質含量(%) | |
實施例11 | 0天 | 0.08 |
加速1月 | 0.10 |
實施例21:
所採用的組分:
壓敏膠:Henkel公司生產的DURO TAK丙烯酸壓敏膠4098、2287、2852、2677;
背襯層:背襯3M公司ScotchPak9738
離型膜:離型膜3M公司ScotchPak9709
組分 (質量%) | 利多卡因 | 4098 | 2287 | 2852 | 2677 |
對比例6 | 3.6 | 96.4 | |||
對比例7 | 3.6 | 96.4 | |||
對比例8 | 3.6 | 96.4 | |||
對比例9 | 3.6 | 96.4 |
根據實施例1的方法製備各貼劑組合物,並根據實施例17的方法測試藥物的皮膚透過量,如下表。
貼劑訊息 | 單位面積累積透過量ug/cm 2 | |||||
時間(h) | 0.5 | 1 | 3 | 5 | 8 | 12 |
對比例6 | 0.000 | 0.000 | 1.952 | 5.614 | 12.074 | 17.045 |
對比例7 | 0.000 | 0.828 | 4.052 | 7.937 | 14.461 | 20.141 |
對比例8 | 0.125 | 0.045 | 0.045 | 0.045 | 0.242 | 0.769 |
對比例9 | 0.000 | 0.190 | 2.494 | 6.384 | 12.602 | 18.366 |
貼劑訊息 | 藥物累積透過百分比 | |||||
時間(h) | 0.5 | 1 | 3 | 5 | 8 | 12 |
對比例6 | 0.00% | 0.00% | 1.36% | 3.74% | 8.12% | 11.53% |
對比例7 | 0.00% | 0.59% | 2.87% | 5.62% | 10.22% | 14.26% |
對比例8 | 0.13% | 0.05% | 0.05% | 0.05% | 0.25% | 0.83% |
對比例9 | 0.00% | 0.10% | 1.27% | 3.25% | 6.43% | 9.37% |
實施例22:
採用WO2019079291實施例23公開了利多卡因貼劑處方(4%利多卡因,丙烯酸壓敏膠87-2516和TPU1-1(質量比1:1),0.5%聚山梨酯80和0.5%丙二醇),根據實施例13的方法,測定貼劑單位面積累積透過藥物的含量和累計透過百分比,如下表中所述。
時間(h) | 單位面積累積透過藥物的含量 (ug/cm 2) | 累積透過藥物百分比 | ||
UCP | SD | UCP | SD | |
0.5 | 0.00 | 0.00 | 0.00% | 0.00% |
1 | 0.00 | 0.00 | 0.00% | 0.00% |
3 | 3.66 | 2.99 | 1.84% | 1.56% |
5 | 10.12 | 6.46 | 5.06% | 3.39% |
8 | 18.27 | 8.45 | 9.10% | 4.47% |
12 | 28.20 | 9.55 | 14.01% | 5.12% |
雖然為了清楚理解的目的,已經通過說明和實施例較詳細地描述了上述公開,但是對一般技術人員來說容易顯而易見的是,根據本發明的教導,可以對其進行某些改變和修改而不脫離所附申請專利範圍的精神或範圍。因此,本發明的範圍並非意圖限於本文所示和描述的示例性實施方案。相反,本發明的範圍和精神由所附申請專利範圍體現。
圖1為實施例13的受試者平均藥時曲線圖;
圖2為實施例19的受試者平均藥時曲線圖;
圖3為對比例冷流圖片;
圖4為實施例8冷流圖片。
Claims (36)
- 一種經皮吸收的藥物組合物,包含皮膚黏附層,其中皮膚黏附層包含:(1)至少一種醯胺類局部麻醉藥,(2)矽酮壓敏膠,和(3)添加劑,所述添加劑選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物中的一種或多種。
- 如請求項1所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的熱塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有壓敏膠的黏彈性。
- 如請求項1所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物: (i)至少以下之一: a)分子量至少為3000道耳吞的第一聚醚多元醇A,和b)分子量不大於2500道耳吞的第二聚醚多元醇B; (ii)至少以下之一: c)分子量最多800道耳吞的第三種多元醇C; d)擴鏈劑; (iii)多異氰酸酯;和 (iv)任選地,催化劑。
- 如請求項1所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種,優選聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)。
- 如請求項1至4任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的普維酮選自PVP K12、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K85或PVP K90。
- 如請求項1至5任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的熱塑性聚氨酯聚合物選自TPU-EX1452、TPU-TMPT75AS450、TPU-HP-93A-100和TPU-Tecoflex SG-85中的一種或多種,例如TPU-TMPT75AS450; 所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物選自Eudragit®E100、Eudragit®E PO、Eudragit®L100、Eudragit®L30、Eudragit®S100、Eudragit®RL100、Eudragit®RL PO、Eudragit®RL30、Eudragit®RS100、Eudragit®RS PO、Eudragit®RS30、Eudragit®NE30和Eudragit®FS30的一種或多種。
- 如請求項1至6任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的添加劑的含量可以是佔皮膚黏附層總重量的約在0.01%-40%,優選0.05%-15%,更優選0.1%-10%,最優選0.5%-5%,例如0.5%或2.0%。
- 如請求項1至7任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述添加劑還選自乙醯丙酮鋁(ACAL),較佳地,所述添加劑選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物和乙醯丙酮鋁中的一種或多種。
- 如請求項1至8任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的矽酮壓敏膠包含胺相容的矽酮壓敏膠。
- 如請求項1至9任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的矽酮壓敏膠包括第一胺相容的矽酮壓敏膠,和第二胺相容的矽酮壓敏膠。
- 如請求項10所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,例如製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比為60:40或65:35。
- 如請求項10所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,例如製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比為55:45。
- 如請求項10至12任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述藥物組合物中第一胺相容的矽酮壓敏膠與第二胺相容的矽酮壓敏膠的重量比可以是0.1:9.9~9.9:0.1,優選9:1~2:8,更優選8:2~4:6或9:1~7:3,例如8:2、7:3、6:4、5:5或4:6,最優選8:2~7:3。
- 如請求項10至13任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述藥物組合物中的第一胺相容的矽酮壓敏膠為中等黏性矽酮壓敏黏合劑,第二胺相容的矽酮壓敏膠為高黏性矽酮壓敏膠。
- 如請求項10至14任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的第一胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-420X中的一種或多種,優選7-4202,第二胺相容的矽酮壓敏膠選自BIO-PSA7-430X中的一種或多種,優選7-4302。
- 如請求項1至15任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的皮膚黏附層中的矽酮壓敏膠不包含非完全羥基封端的矽酮壓敏膠。
- 如請求項1至16任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中皮膚黏附層中的矽酮壓敏膠的含量佔皮膚黏附層總重量的約10%-99.5%,優選30%-99.5%、更優選60%-99%,例如95.0%、95.5%、96.3%、96.55%、96.60%、97.8%、98.5%或98.8%。
- 如請求項1至17任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中所述的醯胺類局部麻醉藥選自利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它們的可藥用鹽,優選利多卡因或其可藥用鹽。
- 如請求項1至18任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的活性成分醯胺類局部麻醉藥的含量為佔皮膚黏附層總重量的約0.01%-65%,例如約0.1%-40%,優選約0.1%-20%,更優選約0.5%-10%,例如1.2%、1.25%1.5%、2.5%或5%。
- 如請求項1至19任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的藥物組合物為貼劑,優選非水性貼劑。
- 如請求項20所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的貼劑中醯胺類局部麻醉藥的含量為約0.1-1 mg/cm 2,優選0.1-0.7 mg/cm 2,例如0.13 mg/cm 2、0.15 mg/cm 2、0.16 mg/cm 2或0.19 mg/cm 2。
- 如請求項1至21任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的藥物組合物還包含抗氧化劑,所述抗氧化劑優選選自茶多酚(TP)、生育酚、黃酮類、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)和叔丁基對苯二酚(TBHQ)中的一種或多種。
- 如請求項1至22任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中皮膚黏附層包含基於皮膚黏附層總重量的: (1)約0.1%-20%,優選約0.5%-10%的利多卡因游離鹼; (2)60%至99%的胺相容的矽酮壓敏膠,其為第一胺相容的矽酮壓敏膠和第二胺相容的矽酮壓敏膠的組合,其中製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,優選BIO-PSA7-420X和BIO-PSA7-430X的組合,重量比為9:1~2:8,優選9:1~7:3,更優選8:2~7:3; (3)0.1%-10%的添加劑,選自熱塑性聚氨酯、普維酮、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種; (4)任選的0.01%-10%的抗氧化劑。
- 如請求項1至23任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中皮膚黏附層包含基於皮膚黏附層總重量的: (1)約0.1%-20%,優選約0.5%-10%的利多卡因游離鹼; (2)60%至99%的胺相容的矽酮壓敏膠,其為第一胺相容的矽酮壓敏膠和第二胺相容的矽酮壓敏膠的組合,其中製備第一胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比不低於58:42,製備第二胺相容的矽酮壓敏膠所採用的矽樹脂與矽氧烷聚合物的重量比低於58:42,優選BIO-PSA7-420X和BIO-PSA7-430X的組合,重量比為9:1~2:8,優選9:1~7:3,更優選8:2~7:3; (3)0.1%-10%的添加劑,選自熱塑性聚氨酯、普維酮、乙醯丙酮鋁、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯);聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯);聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯);聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一種或多種; (4)任選的0.01%-10%的抗氧化劑。
- 如請求項23或24所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述的胺相容的矽酮壓敏膠為BIO-PSA7-4202和BIO-PSA7-4302的組合。
- 如請求項1至25任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中所述藥物組合物貼附於皮膚約12小時後藥物累積透過百分比不低於約10%,優選不低於約15%,更優選不低於約20%,最優選不低於約25%。
- 如請求項1至26任一項所述的經皮吸收的藥物組合物,其中所述藥物組合物貼附於皮膚約12小時後藥物累積透過百分比不低於約8%,優選約10小時後、更優選約8小時後,最優選約5小時後藥物累積透過百分比不低於約8%。
- 如請求項26或27所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述藥物組合物貼附的皮膚為豬皮膚,優選豬耳背皮膚。
- 如請求項1至28任一項所述的經皮吸收的藥物組合物,其中所述經皮吸收的藥物組合物還包括背襯層和可剝離保護層。
- 如請求項1至29任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物滿足其中至少一個條件: 1)第一聚醚多元醇A的分子量至少為4000道耳吞;當存在時,第二聚醚多元醇B的分子量不超過2000道耳吞; 2)當存在第二聚醚多元醇時,第一聚醚多元醇與第二聚醚多元醇的分子量之比至少為1.4:1; 3)當存在第二聚醚時,第二聚醚多元醇與第一聚醚多元醇的重量比為至少1:1;和 4)擴鏈劑的分子量最多300道耳吞。
- 如請求項1至30任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物: (i)第一聚醚多元醇A,其包含平均分子量為7000-9000道耳吞的聚(乙二醇); (ii)第二聚醚多元醇B,其包含聚醚共聚物二醇與聚丙二醇和聚環氧乙烷鏈段,平均分子量為約2000道耳吞; (iii)第三多元醇和擴鏈劑中的至少一種;和 (iv)多異氰酸酯, 其中擴鏈劑包含1,4-丁二醇和1,10-癸二醇中的至少一種,多異氰酸酯包括二環己基甲烷-4,4'-二異氰酸酯。
- 如請求項1至31任一項所述的經皮吸收的藥物組合物,其中所述熱塑性聚氨酯聚合物包含通過以下物質反應所得的產物: (i)任選地,第一聚醚多元醇A; (ii)第二聚醚多元醇B,其包含聚醚共聚物二醇與聚丙二醇和聚環氧乙烷鏈段,平均分子量為1800-2200道耳吞; (iii)擴鏈劑;和 (iv)多異氰酸酯。
- 如請求項3、30至32任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中,所述擴鏈劑選自1,4-丁二醇、1,10-癸二醇及其組合。
- 如請求項3、30至32任一項所述之經皮吸收的藥物組合物,其中多異氰酸酯選自脂環族和芳族二異氰酸酯。
- 一種如請求項1至34任一項所述之經皮吸收的藥物組合物的製備方法,其包括將醯胺類局部麻醉藥與矽酮壓敏膠和添加劑混合的步驟。
- 一種如請求項1至34任一項所述之經皮吸收的藥物組合物在製備用於鎮痛或麻醉的藥物中的用途。
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