CN103313706A - 控制释放粘膜粘合系统 - Google Patents

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CN103313706A CN2011800629516A CN201180062951A CN103313706A CN 103313706 A CN103313706 A CN 103313706A CN 2011800629516 A CN2011800629516 A CN 2011800629516A CN 201180062951 A CN201180062951 A CN 201180062951A CN 103313706 A CN103313706 A CN 103313706A
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Abstract

本文描述了用于化学预防口腔癌和癌前期病损的配制物，和制备所述配制物的方法。

Description

控制释放粘膜粘合系统
发明人:Susan R.Mallery,Peter E.Larsen,
Gary D.Stoner,Steven R.Schwendenman,Kashappa-Goud Desai
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年11月15日提交的美国临时专利申请61/413,982，其全部内容明确引入本文作为参考。
关于联邦资助研究的声明
本发明并非在任何政府资助下完成，政府对本发明没有权益。
本发明的技术领域和工业应用
本发明涉及用于口腔癌和癌前期病损的化学预防的配制物，及用于制备所述配制物的方法。
具体而言，本发明涉及含疏水性配制物(例如芬维A胺)的生物粘附凝胶，其为用于口腔癌和癌前期病损的化学预防的局部递送而配制。本发明还涉及稳定和增强配制物的化学预防组分的功效的方法。
发明背景
头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是世界范围内的健康问题，今年将影响约36,000美国人，死亡将超过7,000例。尽管广泛研究和采用了治疗进展例如放射增强，但患有HNSCC的人预后仍然是所有实体瘤中最低的。
在癌前期阶段使用有效的化学预防剂进行干预治疗以预防发展或诱导消退会极大地改善临床结果。类似于其它表面源的恶性肿瘤，初始的头部和颈部上皮在转化为明显的癌之前会经历进行性的生长紊乱(多个阶段的上皮发育异常)。此外，许多此类发育异常的病损在可见的粘膜中出现，使得局部施用和病损进展的直接临床监测可行。尽管进行了完全的外科手术切除，但许多此类发育异常的病损会复发；迫使进行连续手术，并增加了患者关于癌症发展的焦虑。
对于通过使用粘膜粘合贴剂局部递送治疗剂以治疗或预防口腔癌而言，颊粘膜是有吸引力的位点。然而，由于颊粘膜的屏障特性，该施用途径的益处可能会受到限制。因为颊粘膜是曝露于多种外来物质的组织，颊粘膜显著的屏障特性可妨碍治疗活性化合物的输送。
例如，由于能更好的分配至组织中，log P为1.6–3.3的小的脂溶性药物分子通常被认为渗透良好。然而，对于log P超过3.5的高度脂溶性药物而言，由于它们的水溶性有限，观察到渗透性下降。事实上，大多数更被熟知的增强药物透过皮肤能力的物质也改善化合物透过颊粘膜的转运。
为增加药物的渗透，化学途径例如使用化学渗透促进剂(例如，表面活性剂、胆汁盐类和脂肪酸类)仅可适用于贴剂制剂。然而，仍然需要能容易渗透颊粘膜屏障的配制物。
发明概述
在第一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide组合物或其可药用盐；和至少一种所选择的用于增强retinide组合物透过粘膜的渗透的经粘膜渗透促进剂；以及，任选地包含至少一种用于增强retinide组合物从粘膜粘合材料释放的增溶剂。
在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide治疗剂；和至少一种经粘膜渗透促进剂，其选自丙二醇(PG)和萜或类萜组合物中的一种或多种；以及，任选地包含至少一种增溶剂。
在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。
在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和包括丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。
在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%至约2.5wt%的PG和1wt%至约5wt%的薄荷醇。
在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%至约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
在某些实施方案中，所述配制物包含约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
在某些实施方案中，使所述药用活性的芬维A胺组合物和至少一种渗透促进剂适合与至少一种普通的粘膜接触。
在某些实施方案中，所述粘膜是颊粘膜。
在另一个广泛的方面，本文提供了经粘膜系统，其至少包括包含本文概述的配制物的药物释放层、至少一种生物粘附材料和至少一种背衬材料。
在另一个广泛的方面，本文提供了方法，其包括:i)提供包含本文一般描述的配制物的经粘膜系统；向受试者的粘膜施用经粘膜系统；和，保持经粘膜系统与粘膜接触达治疗有效期的时期；以及任选地当达到期望疗效时除去经粘膜系统。
在某些实施方案中，所述经粘膜系统包括生物粘附材料。
在某些实施方案中，所述配制物和生物粘附材料分处于分开的隔室。
在另一个广泛的方面，本文提供了治疗和预防疾病的方法，其包括:向需要所述治疗的受试者施用本文概述的配制物。
在另一个广泛的方面，本文提供了用于应用于口腔粘膜的配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。
在另一个广泛的方面，本文提供了治疗或预防头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的方法，其包括向受试者施用有效量的本文概述的配制物。
在另一个广泛的方面，本文提供了用于口腔经粘膜施用的药物剂型，其包含本文概述的配制物。在某些实施方案中，所述药物剂型进一步包含生物粘附材料，所述生物粘附材料提供粘附于受试者的口腔粘膜。在某些实施方案中，所述口腔粘膜是颊粘膜。
在另一个广泛的方面，本文提供了用于口腔经粘膜施用的包含配制物的药物剂型，所述配制物包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂；和生物粘附材料，其提供粘附于口腔粘膜。
在某些实施方案中，所述配制物包含预定量的药用活性的芬维A胺组合物，所述药用活性的芬维A胺组合物的量选自10μg、15μg、25μg、50μg、100μg、500μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg，和，生物粘附材料，其提供粘附于受试者的口腔粘膜。
在某些实施方案中，经由口腔粘膜吸收的药用活性的芬维A胺的量选自剂型中药物的至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%和至少99%。
在某些实施方案中，向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过70%、超过75%、超过80%、超过85%、超过90%或超过94%的生物利用度。
在某些实施方案中，向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生变异系数小于30%或小于40%的生物利用度。
在某些实施方案中，向受试者单次口腔经粘膜施用药物剂型产生约6小时至约12小时的Tmax。
在某些实施方案中，向受试者单次口腔经粘膜施用药物剂型产生约6小时至约8小时的Tmax。
在另一个广泛的方面，本文提供了治疗显示有症状医学状态的受试者的方法，其包括含以有效减少或消除所述受试者的症状的药用有效的药物的量施用本文概述的配制物。在某些实施方案中，所述有症状医学状态是口腔癌或癌前期状态。
在另一个广泛的方面，本文提供了在受试者治疗口腔癌或癌前期状态的方法，其包括施用本文概述的配制物。
在另一个广泛的方面，本文提供了制备本文概述的配制物的方法，其包括:i)将一定量的至少一种增溶剂和至少一种渗透促进剂在溶剂中混合以形成溶剂混合物；ii)将一定量的芬维A胺加入步骤i)的溶剂混合物中；和任选地用步骤i)的溶剂混合物将其体积调节至10mL；iii)形成步骤ii)的芬维A胺混合物的层；和iv)干燥步骤iii)的层。
在某些实施方案中，增溶剂包括以下的一种或多种:聚山梨酯80(商标名称包括和
Figure BDA00003415881800052
80(ICI Americas,Inc的注册商标))，其为源自聚氧乙烯山梨糖醇酐和油酸的非离子型表面活性剂和乳化剂，以及脱氧胆酸钠。
在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括丙二醇和薄荷醇。
在另一个广泛的方面，本文提供了用于化学预防口腔癌或癌前期状态的方法，其包括向需要所述化学预防的受试者局部施用本文概述的配制物。
在某些实施方案中，将所述配制物施用于受试者的口腔内部。
在又进一步的方面，本文描述了可用于高度疏水性配制物的口腔内施用和缓慢释放的粘膜粘合系统，其包含增强疏水性配制物的口腔粘膜渗透的共溶剂系统。
在某些实施方案中，所述配制物包含高度疏水性的化学预防剂。在某些实施方案中，所述配制物包含retinide组合物，例如芬维A胺。
本文描述了增强疏水性配制物的口腔粘膜渗透的方法，其包括共溶剂在基于水凝胶的控制释放系统中的共同掺入。
在某些实施方案中，所述方法包括形成药物层，其包含芬维A胺、含混合的非离子表面活性剂的粘膜粘合材料尤特奇
Figure BDA00003415881800061
RLPO薄膜和脱氧胆酸盐增溶剂。在某些实施方案中，所述药物层包含一种或多种的:非离子表面活性剂、胆汁盐类、磷脂类和聚合增溶剂。
本文描述了用于化学预防口腔癌或癌前期状态的配制物，其包含基于水凝胶的控制释放的粘膜粘合系统。
在某些实施方案中，所述配制物包含至少一种可有效用于化学预防的量的治疗剂。
在某些实施方案中，粘合载体为适合用于芬维A胺的经粘膜递送的粘膜粘合凝胶。
本文描述了用于化学预防口腔癌或癌前期状态的方法，其包括向需要所述化学预防的受试者局部施用与渗透促进剂混合的溶解的芬维A胺制剂。
在某些实施方案中，将与渗透促进剂混合的芬维A胺制剂施用于受试者的口腔内部。
在某些实施方案中，所述渗透促进剂包含丙二醇、L-薄荷醇和油酸的混合物。
本文描述了用于增加处于口腔癌或癌前期状态风险的受试者的身体组织或体液中的疏水性治疗剂的浓度的方法，其包括将含治疗剂的制剂施用于受试者的口腔内部。
在某些实施方案中，所述身体组织或体液选自粘膜组织、口腔粘膜组织、口腔组织、外周血液、血清和唾液。
本文描述了制备用于化学预防口腔癌或癌前期状态的配制物的方法。
本文描述了改善用于化学预防口腔癌或癌前期状态的配制物的功效的方法，其包括:提供芬维A胺制剂；将芬维A胺制剂与渗透促进配制物混合以形成混合物；随后将该混合物施用于需要化学预防的受试者的口腔。
本文描述了制备颊药物递送系统的方法，其包括:制备包含所述配制物的药物释放层；制备粘合层；以及将药物层和粘合层装配至背衬层上。
本文描述了配制物，其包含用于增强芬维A胺从贴剂释放的增溶剂；和用于改善芬维A胺透过粘膜的渗透的渗透促进剂。
本文描述了用于增加retinide组合物从药物释放层释放的方法，其包括:将retinide组合物与增溶剂混合，和将混合物形成药物释放层。
本文描述了增加retinide组合物渗透进入有需要的受试者的粘膜的方法，其包括:将retinide组合物与渗透促进剂混合，所述渗透促进剂包含丙二醇和薄荷醇中的一种或多种，和将混合物形成药物释放层。
本文描述了增加retinide组合物从药物释放层释放和增加retinide组合物渗透进入有需要的受试者的粘膜的方法，其包括:将retinide组合物与增溶剂和渗透促进剂混合，和将混合物形成药物释放层。
本文描述了治疗和预防疾病的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用所述配制物。
本文描述了增加处于口腔癌或癌前期状态风险中的受试者的身体组织或体液中的retinide组合物的浓度的方法，其包括将所述配制物施用于所述受试者的口腔内部。在某些实施方案中，所述身体组织或体液选自粘膜组织、口腔粘膜组织和口腔组织。
通过研究以下附图和发明详述，本发明的其它的系统、方法、特征和优势对于本领域技术人员而言将是显而易见的或将变得显而易见。旨在将所有这样另外的系统、方法、特征和优势包括在本说明书中、包括在本发明范围内并被所附权利要求所保护。
附图简述
本专利或申请文件包含一幅或多幅彩色附图和/或一幅或多幅照片。经提出请求并支付必要费用，专利局将提供含彩色附图和/或照片的该专利或专利申请的副本。
图1A-C:含药物(有或没有增溶剂的芬维A胺-粘膜粘合材料(
Figure BDA00003415881800089
Figure BDA00003415881800081
RL PO))、粘合层(羟丙基甲基纤维素(HPMC)4KM:聚卡波非(3:1)和背衬层(TegadermTM敷料)的粘膜粘附贴剂的示意图(图1A)、摄影图像(图1B)和示意性横截面图(图1C)。
图1D：芬维A胺/
Figure BDA000034158818000810
(药物释放)层的照片，分别装有5wt%的薄荷醇(照片A)、10%薄荷醇(照片B)和1wt%的PG+5wt%的薄荷醇(照片C)。
图2A-C:显示芬维A胺在模拟唾液(缓冲液，pH6.8)中的增溶作用的图。添加胆汁盐/卵磷脂(图2A)、添加表面活性剂(图2B)和亲水聚合物(图2C)对芬维A胺在模拟唾液中的溶解度的作用。在模拟唾液中、在37°C、在0.5、1、2和5%w/v的增溶剂的存在下芬维A胺的溶解度。值表示平均值±SE，n=3。
图3:显示在模拟唾液中(pH6.8)添加脱氧胆酸钠对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800084
Figure BDA00003415881800085
RS-PO薄膜中累积释放的作用的曲线图。载药量为5wt%。
图4:显示聚合物基质渗透率对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800086
薄膜中累积释放的作用的曲线图。载药量为5wt%。在37°C、在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
图5:显示增溶剂的共微囊化对芬维A胺从RL-PO薄膜中累积释放的作用的曲线图。载药量为5wt%。在37°C、在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
图6:显示混合的增溶剂的共微囊化对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800088
RL-PO薄膜中累积释放的作用的曲线图。载药量为5wt%。在37°C、在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
图7:芬维A胺和化学渗透促进剂丙二醇、L-薄荷醇和油酸的化学结构。
图8:显示芬维A胺由有/没有丙二醇的贴剂渗透猪颊粘膜的累积百分数相对于时间表(平均值±SD,n=3)的曲线图。
图9:显示芬维A胺由有/没有丙二醇的贴剂渗透猪颊粘膜的累积量相对于时间表(平均值±SD,n=3)的曲线图。
图10A-10B:显示芬维A胺在牛血清中的增溶作用的曲线图。添加至15-mL牛血清中的芬维A胺的量(0.9(●)、2.26(○)、3.97(
Figure BDA00003415881800093
)、8.03(△)和20.05(■))和温育时间对芬维A胺的溶解度(图10A)的作用，及所添加的芬维A胺的量和达到平衡所需时间之间的关系(图10B)。在37°C在避光条件下进行溶解度研究。
图11A-11C:显示丙二醇(PG)或PG+薄荷醇共同掺入芬维A胺/RL PO贴剂中显著增强芬维A胺透过猪颊粘膜的渗透的曲线图。在贴剂中0(●)、5(○)和10(
Figure BDA00003415881800094
)wt%的PG(图11A)；5(
Figure BDA00003415881800095
)和10(
Figure BDA00003415881800096
)wt%的薄荷醇(图11B)和1wt%的PG+5wt%的薄荷醇(
Figure BDA00003415881800097
)、2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇(◇)和10wt%的PG+5wt%的薄荷醇(◆)(图11C)的共同掺入对离体芬维A胺渗透猪颊粘膜的作用。在37°C使用并行式流通扩散池进行离体渗透研究。无渗透促进剂贴剂含5wt%芬维A胺、20wt%
Figure BDA00003415881800092
80和40wt%脱氧胆酸钠。符号表示平均值±SE,n=5。
图12A-12H:显示使用载有渗透促进剂的粘膜粘附贴剂的增强芬维A胺颊渗透之前和之后的猪颊组织的组织学检查的照片。在芬维A胺/尤特奇RL PO粘膜粘附贴剂中0wt%(图12A)、5wt%(图12B)或10wt%(图12C)的丙二醇(PG)；5wt%(图12D)或10wt%(图12E)wt%的薄荷醇；及1wt%的PG+5wt%的薄荷醇(图12F)或2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇(图12G)或10wt%的PG+5wt%的薄荷醇(图12H)的共同掺入对猪颊组织的组织学变化的作用。如这些显微照片所示，贴剂应用(有或没有渗透促进剂)没有显著干扰猪颊粘膜。所有切片显示了被维持的基膜和基细胞层，其为完整的分层的、覆盖有角化不全层的鳞状表面上皮。显然，在多个切片中没有发现有关符合广泛上皮损伤例如基底细胞层水肿变性或皮肤棘层松懈的变化的证据。在暴露于水平增加的PG的上皮观察到的细胞内和细胞间水肿增加的证据(图12C和图12H)很可能反映了PG扩散进入受试者角质化细胞以及细胞间的空间。图像是通过光学显微镜获得的。无渗透促进剂的贴剂含5wt%芬维A胺、20wt%
Figure BDA00003415881800101
80和40wt%脱氧胆酸钠。释放时间(h)。
图13:显示无渗透促进剂的和载有渗透促进剂的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800102
Figure BDA00003415881800103
RL PO粘膜粘附贴剂在体外和体内的释放特性的曲线图。芬维A胺在体外/体内从无渗透促进剂的贴剂(○:体外；△:体内)和载有渗透促进剂的贴剂(2.5wt%丙二醇+5wt%的薄荷醇)(●:体外；
Figure BDA00003415881800107
:体内)所释放的累积量为时间的函数。在37°C分别在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(pH6.8)和兔子中进行体外和体内的释放研究。无渗透促进剂贴剂含5wt%的芬维A胺、20wt%
Figure BDA00003415881800104
80和40wt%的脱氧胆酸钠。符号表示平均值±SE,n=4(体外)或6(体内)。
图14:显示在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800105
RL PO贴剂中渗透促进剂(2.5wt%丙二醇+5wt%的薄荷醇)的共同掺入增强芬维A胺在体内渗透颊粘膜的曲线图。芬维A胺的组织水平为无渗透促进剂的贴剂(填充棒)和载有渗透促进剂(空白棒)的贴剂在兔子中颊施用时间的函数。无渗透促进剂贴剂含5wt%的芬维A胺、20wt%
Figure BDA00003415881800106
80和40wt%的脱氧胆酸钠。棒表示平均值±SE,n=6)。
优选实施方案详述
在本公开内容通篇中，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过明确的引用而被参考。这些出版物、专利和公开的专利说明书的公开内容在此通过参考引入本公开内容中，来更充分地表述本发明所属领域的状态。
在本发明的描述和权利要求中，以下的术语根据下文所述的定义使用。
除非上下文另外明确指示，如说明书和权利要求中所使用的单数形式包括复数形式。例如，术语"细胞"包括多种细胞，其包括其混合物。
如本文所使用，术语"可"、"任选地"和"可任选地"可互换使用，且意在包括其中情况出现的情形以及其中情况不出现的情形。因此，例如，配制物"可包括赋形剂"的陈述意在包括其中配制物包括赋形剂的情形以及其中配制物不包括赋形剂的情形。
如本文所使用的术语"有益物质"和"活性剂"在本文中互换使用，以指具有有益的生物学效应的化合物或组合物。有益的生物学效应包括治疗效应，即，治疗疾病或其它不期望的生理状况，和预防效应，即，预防疾病或其它不期望的生理状况(例如，癌症)。该术语还包括本文具体提及的有益物质的可药用的、有药理学活性的衍生物，其包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢产物、异构体、片段、类似物等。当使用术语"有益物质"和"活性剂"时，则，或当具体指出特定的物质时，应理解该术语包括该物质本身以及可药用的、有药理学活性的盐、酯、酰胺、前药、共轭物、活性代谢产物、异构体、片段、类似物等。
如本文所使用，术语受试者的"治疗"或"处置"包括以预防、治愈、康复、缓解、减轻、改变、修复、改进、改善、稳定或影响疾病或障碍、或疾病或障碍的症状的目的向受试者施用药物。术语"治疗"或"处置"还可以指减轻症状的严重性和/或频率，消除症状和/或潜在的病因，预防症状和/或它们潜在的病因的发生，以及改善或补救损伤。
如本文所使用，术语"预防"受试者的疾病或不想要的生理事件特别是指防止症状和/或它们潜在的病因的发生，其中所述受试者对所述疾病或事件可能或可能不显示提高的敏感性。
术语治疗剂的"有效量"意指提供期望作用的有益物质的无毒性的、但充足的量。不同受试者之间有益物质的"有效的"量会变化，这取决于受试者的年龄和一般条件、具体的有益物质或活性剂等。因此，不总是能详细说明确切的"有效量"。然而，本领域普通技术人员使用常规实验可在任何受试者情况中确定适合的"有效"量。而且，除非另外特别说明，用于本文的有益物质的"有效量"还可指涵盖治疗有效量和预防有效量的量。
需要达到治疗效应的药物的"有效量"可根据因素例如受试者的年龄、性别、和体重而变化。可调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，每日可施用若干次分剂量或所述剂量可如治疗状况的紧急情况所示按比例地减少。
如本文所使用，治疗剂的"治疗有效量"是指对达到期望治疗结果有效的量，且治疗剂的"预防有效量"是指对预防不想要的生理状况有效的量。特定的治疗剂的治疗有效量和预防有效量通常会相对于因素、例如待治疗障碍或疾病的类型和严重性和受试者的年龄、性别、和体重而变化。
术语"治疗有效量"还可以是指有效促成期望治疗效应、例如疼痛缓解的治疗剂的量，或者递送治疗剂的速度(例如，相对于时间的量)。精确的期望治疗效应会根据待治疗的病症、受试者的耐受、待施用的药物和/或药物配制物(例如，治疗剂(药物)的效力、配制物中药物的浓度等)而变化，且多种其它的因素为本领域普通技术人员所明白。
如本文所使用，术语"可药用的"组分可以指非生物学或其它方面不想要的组分，即所述组分可掺入本发明的药物配制物且施用于本文所述的受试者而不引起任何明显的不期望的生物学效应或不与包含所述组分的配制物中的任何其它组分以有害的方式而相互影响。当术语"可药用的"用于指赋形剂时，通常意指所述组分满足了毒理学和制备测试所要求的标准或其包括在美国食品和药物管理局印发的非活性成分指南中。
而且，如本文所使用，如在"有药理活性的"衍生物或类似物中的术语"有药理活性的"(或只是"有活性的")可以指与本发明化合物具有同类型且程度上大致相等的药理活性的衍生物或类似物(例如，盐、酯、酰胺、共轭物、代谢产物、异构体、片段等)。
如本文所使用，术语"混合物"可以包括其中混合物的组分完全溶混的溶液，以及其中混合物的组分不完全溶混的混悬液和乳液。
如本文所使用，术语"受试者"可以指活有机体例如哺乳动物，其包括但不限于人类、家畜、狗、猫和其它哺乳动物。治疗剂的施用可以以有效治疗受试者的剂量进行，并施用有效治疗受试者的时期的时间。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，对于雄性和雌性受试者本发明的系统的药物代谢分布相似。
如本文所使用，术语"受控的药物递送"是指药物从确定的剂型以受控的方式的释放或施用以达到期望的体内药物代谢分布。"受控的"药物递送的一个方面是利用配制物和/或剂型以建立期望的药物释放动力学的能力。
如本文所使用，术语"持续的药物递送"是指治疗剂从来源(例如，药物配制物)中在延长但特定的时期内以持续的方式释放或施用，所述时期可延长至数分钟至几小时、几天、几周或几月。在某些实施方案中，术语"持续的"可以指治疗剂在一定时期内一致水平的递送，所述时期范围为几分钟至一天，其分布的特征为没有立即释放期，例如从静脉内施用得到的分布。
本发明至少在部分上基于以下发现：可以通过使用渗透增强剂而增强芬维A胺的经粘膜吸收。所述渗透增强剂为有利的，例如，由于增强了其中包含的治疗剂的绝对生物利用度，同时还为治疗剂提供了期望的递药时间。此外，对比现有工艺的系统，在递送治疗效应的系统中需要较少的治疗剂。
特别地，主要的挑战是发展有效的粘膜粘合系统，从所述系统中达到连续的和完全的药物-释放。
在一个方面，本文描述了现在提供了持续的和几乎完全的药物-释放的粘膜粘合系统。本文现在所述的粘膜粘合系统提供了改善的技术，其中使用粘膜粘合系统的全身给药为嘴部提供治疗水平，而不诱导明显的副作用。
基于粘膜粘合系统的手段提供了治疗水平的芬维A胺在治疗位点的靶向的递送，而不诱导有害的全身效应。
本文所述的粘膜粘合系统克服了与各种疏水性药物的递送系统的功效有关的问题。
如本文使用的术语"经粘膜的"是指经由粘膜施用的任何途径。实例包括但不限于颊、舌下、鼻、阴道和直肠。在一个实施方案中，所述施用为经颊施用。在一个实施方案中，所述施用为舌下施用。如本文所使用，术语"直接经粘膜"是指经由口腔粘膜的粘膜施用，例如颊和/或舌下。
术语"口腔贴剂"或"薄膜"通常是指粘合于口腔粘膜并递送治疗剂的柔韧性薄膜。所述薄膜可以是立即释放治疗剂的快速溶解或分散的薄膜，或者可以是在一定时期释放治疗药物的具有粘膜粘合特性的薄膜。这些贴剂或薄膜通常通过成分的混合、加热、挤出、干燥、然后调整片的尺寸而制备，以递送精确量的药物。
本发明提供了用于经粘膜施用的配制物，其易于制备，显示好的稳定性，且允许所述配制物具有柔韧性。
本发明提供了用于经粘膜施用的配制物，其允许精确控制所施用的剂量和所获得的效应。
本发明提供了用于经粘膜施用的配制物，其简单，方便施用，易于操作并促进高的患者接受和顺应性。
在一个实施方案中，所述粘膜粘合系统包括使用增强治疗剂从贴剂释放的有效的增溶剂。
在一个实施方案中，所述增溶剂和渗透促进剂在药物层薄膜中与治疗剂共同掺入，如图1A-1C中所图示的，并如下文进一步描述。增溶剂增强治疗剂从药物薄膜层的释放，而渗透促进剂改善治疗剂透过粘膜的渗透。然而，应注意在另一个实施方案中，配制物是包含增溶剂和治疗剂的“单独”配制物。
在另一个广泛的方面，本文提供了控制释放retinide粘膜粘合系统。
在另一个广泛的方面，本文提供了用于治疗组合物的有效的控制释放的粘膜粘合系统的配制物。
本发明还提供了治疗剂经粘膜施用的方法，在所述经粘膜施用中将经粘膜贴剂施用于粘膜，并保持与其接触达治疗有效的时期。当达到期望的治疗效应时，可以将贴剂任选地移除。
在一个实施方案中，所述配制物通过多种经粘膜途径递送。在一个特定的实施方案中，所述配制物经由颊粘膜递送。颊粘膜容易接触，且提供了所需的施用贴剂的平滑肌的广泛区域。此外，经由颊粘膜吸收的递送治疗剂通过颈内静脉直接进入体循环，因此避过了肝代谢系统。而且，颊粘膜倾向具有低酶活性，因此治疗剂经由颊粘膜的递送避免在胃液和肠液中分解。
在某些实施方案中，所述配制物适于治疗剂经由颊粘膜立即递送和控制时间递送。
控制释放粘膜粘合系统的设计
在图1A-1C中阐述的实施方案中，“贴剂”或粘膜给药系统10通常包括背衬层12、粘合层14和药物释放层20。如本文所公开术语“递药系统”和“贴剂”可互换使用。贴剂10设计为应用于粘膜，且用于通过经粘膜施用递送治疗剂。递药贴剂10可以为所需的任何形状和尺寸。
系统的各粘膜粘合层起特定的作用，且有助于一种或多种治疗剂(即，药物)的有效的控制递送。背衬层12(在唾液、水等中不溶解)防止药物从药物释放层20的后表面损失/释放，从而提供单向的药物-释放。粘合层14提供了与粘膜表面的强的粘膜粘合。药物释放层20可以提供基本上连续和完全的药物递送。
在一个实施方案中，如本文实施例中所述，背衬层12可以包含
Figure BDA00003415881800151
敷料薄膜；粘合层14可以包含一种或多种粘膜粘合聚合物；且药物释放层20可以包含配制物，所述配制物包含治疗剂、例如
Figure BDA00003415881800152
聚合物+药物增溶剂)。
就图1C而言，其显示贴剂10的示意性横截面图。粘合层12可以具有任何适合的整体构造。如图1C所示，粘合层12可以限定凹部18。应理解本领域技术人员可以容易测定凹部的深度。粘合层18具有外部粘合表面19，当贴剂准备放置于受试者时，除去保护层(未显示)，露出外部粘合表面19。
如图1A-1C中所示，药物释放层20可以配置以适应凹部18，由此当使用时，药物释放层20的外部药物-释放表面22暴露于粘膜(未显示)。药物释放层20的剩余的边和内表面可以基本上由粘合层14包围。粘合层14和药物释放层22一起可以形成整体的构造。在该构造中药物释放层20的外部药物-释放表面22基本上与粘合层14的外部粘合表面19所确定的平面在同一平面上，由此当贴剂10粘合于粘膜时，外部药物-释放表面22和外部粘合层与粘膜(未显示)接触。
粘合层14和药物释放层20的尺寸的选择依据待施用的治疗剂及其剂量。这两者长度(即，在圆凹的情况中的直径)的比例可以进行选择以使得粘合表面19具有足够的面积以能使贴剂10充分粘合于粘膜。贴剂10的厚度尽可能最小，以保证异物感尽可能最小和更好的患者顺应性和口感。例如，厚度范围可以为约0.5mm至约5mm。当某些实施方案具有圆形时，贴剂10的可选择的形状可以容易地制备。其它形状的非限制性的实例包括椭圆、椭圆体、胶囊形状等。在某些实施方案中，所述形状没有锋利的边缘，使得所述贴剂不太可能引起例如机械不稳定性和在使用中的刺激等的担忧。然而，应理解对形状的其它改变,例如制作各种几何形状或制作均具有不同形状的隔室，对于本领域技术人员而言是显而易见的，并认为这是本发明的一部分。
药物释放层20包含配制物，所述配制物包含一种或多种治疗剂且任选地包含赋形剂。在某些实施方案中，治疗剂的存在范围可以为贴剂的约0.1至约99%w/w、优选约1至约90%w/w，这取决于其剂量和配制物因素。
配制物和治疗性的配制物
术语“治疗配制物”和‘配制物”在本文中可以互换使用。在一个方面，所述配制物包括:至少一种粘膜粘合材料；至少一种活性剂或治疗剂，例如retinide组合物；和至少一种渗透促进剂；和，在某些实施方案中，至少一种增溶剂。
本发明进一步提供了治疗和预防疾病的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用本发明的配制物。
在某些实施方案中，所述配制物可以作为以下形式被提供：凝胶、冲洗剂(rinse)和双局部注射递送配制物：一种可从聚丙交酯乙交酯共聚物递送，而另一种可以作为在注射和达到体温后历经杂交的凝胶而递送。
粘膜粘合材料
所述配制物包括一种或多种粘膜粘合材料，其任选地与适合的赋形剂组合。在某些实施方案中，所述粘膜粘合材料的存在范围为配制物的约1%至约99%w/w、优选约5至约95%w/w。
粘膜粘合材料的有用的实例包括丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸共聚物、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物、乙烯醇的聚合物、羧基乙烯基聚合物和共聚物、乙烯基酯、烷氧基聚合物、聚环氧乙烷聚合物、聚醚将其混合物。
在本文的实例中粘膜粘合材料包含甲基丙烯酸酯共聚物。一个非限制性实例是商购可得的商品
Figure BDA00003415881800171
，为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。所述铵基以盐形式存在，且使得聚合物可渗透。化学/IUPAC名称为聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯)1:2:0.1；INCI名称:丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物铵盐。
粘膜粘合材料可与其它材料混合；例如，粘膜粘合材料可与任选的赋形剂混合，所述赋形剂例如粘合剂、着色剂；稀释剂、酶抑制剂、填充剂、矫味剂、润滑剂、稳定剂、甜味剂等。
治疗剂
本文描述的治疗配制物尤其可用于治疗有癌前期口腔上皮损害的受试者。
在一个具体的方面，所述治疗剂为疏水性组合物，例如合成维生素A组合物，例如retinide组合物。在一个特定的实施方案中，所述粘膜粘合系统包括尤其可用于递送retinide组合物的配制物。在某些实施方案中，retinide组合物包括合成的类视色素例如芬维A胺。芬维A胺(4-羟基(苯基)retinamide)是高度脂溶性药物，且具有8.03的logP，这导致最低限度的颊粘膜吸收和渗透。所述药物和渗透促进剂的化学结构在图7中显示。
然而，在过去，使用芬维A胺实现所需要的抗肿瘤活性受到以下限制：分别口服和静脉内施用芬维A胺后，生物利用度低(因为膜渗透性低)和从体内消除快。因此，需要多次芬维A胺给药，以实现血液中的治疗药物水平，从而实现有效的口腔癌化学预防。从基于水凝胶的粘膜粘合系统的局部递送直接在治疗位点提供了治疗的芬维A胺水平，由此改善了芬维A胺在癌化学预防中的治疗效用。然而，芬维A胺是高度疏水药物，其水溶解度非常低(在HPLC检测限以下)。虽然芬维A胺具有合乎需要的上皮分化和细胞凋亡诱导能力，但其之前的临床应用被限制在口服全身性施用。
经粘膜渗透剂
本文更详细描述的经粘膜渗透增强剂提供增强的递送性质和治疗剂更有效的递送。本文中还描述了经粘膜渗透增强剂另外的优势。例如，在某些实施方案中，经粘膜渗透促进剂包含以下的一种或多种:丙二醇(PG)和萜类或萜烯(例如薄荷醇、D-苧烯、香叶醇、橙花叔醇)及其混合物。
在一个实施方案中，经粘膜渗透促进剂选自丙二醇(PG)和薄荷醇。在一个特定的实施方案中，经粘膜渗透促进剂包含约1wt%至约2.5wt%的PG和1wt%至约5wt%的薄荷醇。
在另一个实施方案中，经粘膜渗透促进剂包含约1wt%至约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
在另一个实施方案中，经粘膜渗透促进剂包含约1wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
在又一个实施方案中，经粘膜渗透促进剂包含约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
增溶剂
在某些实施方案中，配制物包括有效量的一种或多种增溶剂以助于从粘膜粘合材料中连续的体外和体内释放。为在释放/接收室介质中保持所需的漏槽条件（sink condition），可以引入适当量的适合的增溶剂。在该实例中，释放介质中的非离子型表面活性剂的最佳量通过将药物溶解度与在牛血清中的溶解度匹配而选择。
增溶剂的非限制性实例包括，脱氧胆酸、聚氧乙烯-失水山梨醇高级脂肪酸酯(例如，
Figure BDA00003415881800191
80)。
实施例
本发明在以下实施例中进一步明确，除非另外说明，否则其中的所有份和百分比以重量计，且度为摄氏度。应当理解的是，虽然这些实施例指示了本发明的优选的实施方案，但是它们仅仅是以例证的方式给出的。从以上讨论和这些实施例中，本领域技术人员能够确定本发明的必要特征，并且在不背离其主旨和范围的情况下，能够对本发明进行各种变化和改进，以使其适合各种用法和条件。在本说明书中涉及的所有出版物、包括专利和非专利文献被明确引入本文作为参考。以下实施例旨在阐明本发明的某些实施方案，而不应当被解释为对在权利要求中所定义的本发明范围的限制，如果有那样说明的除外。
实施例1
基于水凝胶的控制释放芬维A胺粘膜粘合系统的制备:
粘合层的制备
通过浇注法制备基于羟丙基甲基纤维素(HPMC4KM)和聚卡波非(PC)重量比例3:1的混合物的粘合层。简要而言，在含所需量(20wt%，基于聚合物质量)的丙二醇的ddH2O中通过搅拌聚合物/水的混合物搅拌过夜制备1.5%聚合物溶液。然后将约50mL的聚合物溶液浇注至玻璃平皿(150×20mm)上，并在50°C保温48h。然后，将聚合物薄膜切割为所需尺寸，并在室温在干燥器中存储至进一步使用。
药物-释放(芬维A胺)层/薄膜的制备
芬维A胺薄膜的制备在避光条件下进行。在15mL聚丙烯管中称重要求量的增溶剂(
Figure BDA00003415881800201
80和脱氧胆酸钠)、渗透促进剂(1、2.5、5和10wt%)和粘膜粘合材料、
Figure BDA00003415881800202
RL PO，向管中加入8mL50:50(v/v)丙酮-乙醇混合物。基于聚合物的质量计算添加的塑化剂或增溶剂的量。将得到的混合物涡旋直至所有成分溶解。然后将要求量(5wt%，基于聚合物+赋形剂的总质量)的芬维A胺加入以上制备的聚合物-增溶剂或聚合物-增溶剂-渗透促进剂溶液中，再次涡旋，并使用同样的溶剂混合物将体积调节至10mL。将5毫升的芬维A胺-聚合物溶液加入至特氟隆(Scientific Commodities,Inc.,Lake Havasu City,AZ,USA)覆盖的玻璃平皿(60×15mm)中，在38°C保温48h。充分干燥后，将负载芬维A胺聚合物薄膜切割为所需的尺寸(7mm直径)，在铝箔中包装，并在-20°C在干燥器中存储至进一步使用。
芬维A胺口腔粘膜粘附贴剂的组装
分别使用11和7mm的穿孔器切割薄膜，形成尺寸11(外部直径)和7(内部直径)mm的环状粘合层。然后将粘合层置于TegadermTM薄膜(背衬层)的粘合边，随后将之前切割的7mm芬维A胺/
Figure BDA00003415881800203
层插入粘合层的开放区域以得到芬维A胺的口腔粘膜粘附贴剂。图1D显示载有5wt%的薄荷醇(照片A)、10%薄荷醇(照片B)和1wt%的PG+5wt%的薄荷醇(照片C)的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800204
(药物-释放)层的物理形态。
薄荷醇的共同掺入对芬维A胺/
Figure BDA00003415881800205
RL PO薄膜形态学的作 用
没有薄荷醇的芬维A胺/RL PO(药物-释放)薄膜显示好的薄膜形成和物理形态。载有5%或10%薄荷醇的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800207
RL PO薄膜不显示好的薄膜形成和物理形态(参见图1D中的照片A和照片B)。显示薄膜形成期间发生的相分离是由于形成沉淀和/或薄荷醇聚集。如图1D中的照片所显示，添加1%PG作为共溶剂有助于期望的薄膜形成。
芬维A胺在具有多种增溶剂的模拟唾液中的增溶作用
通过在0.5、1、2和5%w/v增溶剂的存在下测定在模拟唾液中溶解度而研究众多增溶剂(胆汁盐类、表面活性剂、亲水性聚合物和共溶剂)增强芬维A胺的溶解度的程度。简而言之，将过量的芬维A胺加入分开的含1-mL0.5、1、2和5%w/v增溶剂的溶液(使用N2-净化的模拟唾液制备)琥珀色安瓿中，并在真空下密封以除去安瓿中液面上空间的氧气。然后将安瓿置于保持在37°C的恒温箱中，并以240RPM振荡72h(测定该持续时间以足以达到平衡状态)。72h后，将安瓿打开，将混合物通过0.45μm PVDF过滤装置(Millipore,USA)，使用相应的增溶剂溶液适当稀释，并通过HPLC测定溶于在模拟唾液中的芬维A胺。
实施例1的结果
图2A-2C显示了图示说明芬维A胺在模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)的增溶作用的图。添加胆汁盐/卵磷脂(图2A)、表面活性剂(图2B)和亲水聚合物(图2C)对芬维A胺在模拟唾液中的溶解度的的作用。在37°C在0.5、1、2和5%w/v增溶剂的存在下芬维A胺在模拟唾液中的溶解度。值表示平均值±SE,n=3。
以下表1显示评估的基于水凝胶的控制释放芬维A胺粘膜粘合系统的配制物的实例。
Figure BDA00003415881800234
RS PO/RL PO薄膜负载芬维A胺的效率在以下表2中显示。
Figure BDA00003415881800231
鉴别适合的释放介质以在体外药物-释放期间保持漏槽条件
药物在模拟唾液中(pH6.8)不溶解。因此，在体外药物-释放研究期间，可以在模拟唾液中保持漏槽条件。为维持漏槽条件，将2.5和5%(w/v)的脱氧胆酸钠加入模拟唾液中。在某些实施方案中，用于保持漏槽条件的增溶剂是惰性的，且不改变薄膜的药物释放特性。为理解该现象，在含2.5和5%(w/v)的脱氧胆酸钠的模拟唾液中进行芬维A胺从薄膜中的体外释放研究。
图3阐述了在模拟唾液中(pH6.8)加入脱氧胆酸钠对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800233
RS-PO薄膜中累积释放的作用。载药量为5wt%。不同部分的脱氧胆酸钠的加入不改变聚合物薄膜的药物释放特性，表明所述增溶剂是惰性的，且可用于在模拟唾液中保持漏槽条件。在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中进行进一步的释放研究。
聚合物基质渗透率对芬维A胺从 薄膜的体外释放的作用
图4阐述了聚合物基质渗透率对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800242
薄膜累积释放的作用。载药量为5wt%。在37°C在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
增溶剂的共微囊化对芬维A胺从
Figure BDA00003415881800243
薄膜中的体外释放的作 用
图5阐述了增溶剂的共微囊化对芬维A胺从RL-PO薄膜中累积释放的作用。载药量为5wt%。在37°C、在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
图6阐述了混合的增溶剂的共微囊化对芬维A胺从
Figure BDA000034158818002411
RL-PO薄膜中累积释放的作用。载药量为5wt%。在37°C、在含5%w/v脱氧胆酸钠的模拟唾液中(缓冲液，pH6.8)进行释放研究。值表示平均值±SE,n=3。
芬维A胺从无增溶剂的
Figure BDA00003415881800245
RL PO/RS PO薄膜中的释放非常缓慢(8小时后释放13-15%)。在芬维A胺/RL PO薄膜中，单一(1小时和8小时后，从载有20wt%
Figure BDA00003415881800247
20和80及脱氧胆酸钠的薄膜分别释放17-22和50-58%)或混合((1小时和8小时后，从载有20wt%
Figure BDA00003415881800248
80+40wt%脱氧胆酸钠的薄膜分别释放24和75%)增溶剂的共微囊化使得在8小时的时期的药物-释放明显改善。
实施例2
材料
脱氧胆酸钠(Sigma-Aldrich,Co.,St.Louis,MO)、80(Sigma-Aldrich,Co.,St.Louis,MO)、
Figure BDA000034158818002410
RL-PO(Rohm GmbH,Pharma Polymers,Darmstadt,Germany)、丙二醇(MP Biomedicals,LLC,Solon,OH)。芬维A胺(MK-4016)由Merck公司提供。
猪颊组织来自本地屠宰场，并在屠宰后2小时内使用。运输过程中组织在冰上保存。使用外科技术从下面的结缔组织分离上皮。
用于实施例2的方法
口腔贴剂的制备
通过浇注法制备多种类型的粘膜粘合层。简而言之，在水中通过搅拌过夜分别制备各种粘膜粘合聚合物的约50mL聚合物溶液(1.5%w/v)，并倾入玻璃平皿中。通过将所述平皿在50°C保温24h将水蒸发。然后将薄膜除去，并在干燥器中存储至进一步使用。
药物层也通过浇注法使用RL-PO聚合物制备。简而言之，将12%(w/w)
Figure BDA00003415881800252
80、33%(w/w)脱氧胆酸钠、5%(w/w)芬维A胺、50%(w/w)
Figure BDA00003415881800253
RL-PO和5%(w/w)或10%(w/w)渗透促进剂溶于10ml丙酮:乙醇(50:50)中。所有重量比均基于聚合物、赋形剂和药物的总量。
将溶液浇注至特氟隆涂覆的平皿中。然后将所述平皿在37°C保温24h。除去薄膜，并在干燥器中在-20°C存储直至进一步使用。
芬维A胺在牛血清中的溶解度的测定
将过量的芬维A胺加入在聚丙烯管中的胎牛血清中。将样品置于机械循环器中，并在37°C避光温育。每24小时的时候(直至芬维A胺在血清中达到饱和)，将样品以8000rpm离心10分钟。从上清液中取0.2ml样品。立即使用空白血清补充该体积。将管振荡以混合上清液和沉淀物，然后再次置于机械循环器，并在37°C温育。使用乙腈提取后通过HPLC分析测定上清液中的芬维A胺浓度。
体外渗透
使用并行式Franz扩散池装置进行体外渗透研究。供给室和接受室中的接口径均为1cm(0.785cm2)。将猪颊粘膜固定于扩散池的供给室和接受室之间。将芬维A胺贴剂置于颊粘膜的表面侧，以该方式操作，背衬层面对供给室和面对粘膜的粘合薄膜。接受室内有包含0.084%吐温80(v/v)的磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH=7.4)，将其在使用前通过HPLC过滤器真空过滤而脱气。供给室内有唾液缓冲液。室温度通过恒温控制浴的循环水保持恒定在37°C。通过搅拌棒进行持续搅拌，转速600rpm。在规定的时间间隔(1、2、3、4、5、6、7、8和12h)从接收室收集1ml样品。立即使用空白、预热的PBS缓冲液补充该体积。然后通过HPLC分析样品。
芬维A胺HPLC测定
在由2996光电二极管阵列检测器和装有Empower2软件的个人电脑组成的Waters2695联合系统(Milford,MA,USA)进行HPLC测定。使用Symmetry C18柱(4μm，150mm×4.6mm)。用乙腈:0.1%(v/v)磷酸(67:33v/v)进行等度洗脱，流速1.0ml/分钟，检测波长设定为365nm。进样体积为50μl。在室温分析所有的样品。在乙腈:乙醇(50:50)中建立芬维A胺的标准曲线，并从标准曲线计算未知样品的浓度。
实施例2的结果
芬维A胺在牛血清中的溶解度
温育6天后芬维A胺在血清中的溶解度为20.945±1.022μg/ml。由于芬维A胺本身的水溶解度极其低(0.0098μg/ml)(在水中几乎不溶解)，所以芬维A胺在血清中达到的浓度可能是与血清蛋白(例如白蛋白、脂蛋白和血清视黄醇-结合蛋白(RBP))结合的芬维A胺。RBP是糖蛋白，是在血浆中转运视黄醇的经充分表征的蛋白。其由结合一分子的视黄醇的21kDa的单一多肽链组成。其在肝脏中与全反式视黄醇(ATRol)形成络合物，且与血液中ATRol的转运相关。芬维A胺还与RBP相互作用以形成紧密的络合物，但亲和力低于与视黄醇形成的络合物。
本发明人已显示加入
Figure BDA00003415881800261
80可以改善芬维A胺的溶解度。因此，为模拟体内的生理条件，在0.084%吐温80(v/v)的存在下在含PBS缓冲液(pH7.4)的接收室中进行体外渗透研究，因为芬维A胺在血清中的的溶解度等于在0.084%吐温80(v/v)溶液中的溶解度。
芬维A胺透过猪颊组织的渗透
芬维A胺的渗透曲线，即，相对于时间所绘制的芬维A胺渗透猪颊粘膜的累积百分数和量，分别如图8和图9中所示。图8-9显示本文描述的共溶剂系统增强芬维A胺的口腔粘膜渗透。特别地，在基于水凝胶的芬维A胺控制释放系统中，丙二醇(共溶剂)的共同掺入增强了芬维A胺的口腔粘膜渗透。
接收室和组织中芬维A胺的稳态流量(Js)、累积量和百分比和掺入PG的贴剂的增强因子在表3中显示。
Figure BDA00003415881800281
表3中的结果表示含5%和10%PG的贴剂增加了颊粘膜渗透和芬维A胺的滞留。当更多的PG(10%)掺入贴剂时，增强的程度更大。丙二醇进入颊组织，竞争脂双层的极性头部分的溶剂化位点，并增加用于渗透的该位点的溶解度。因此，由贴剂进入颊组织的药物的分配增加。
当将5%的薄荷醇掺入含10%PG的贴剂中时，更多的药物(为没有增强剂的贴剂的3.9倍)从颊组织中恢复。因为萜烯能增强亲水性药物(包括普萘洛尔)以及亲脂性药物(例如睾酮)。该渗透增强是由于丙二醇和薄荷醇的协同作用。薄荷醇通过增加药物在膜中扩散性(通过改变细胞间密实度、裂解脂质高度有序的结构)而改善药物的渗透。
丙二醇对颊粘膜渗透的增强和芬维A胺的滞留有作用。其它增强剂与丙二醇的组合提供了协同作用，并显著增加了增强剂效能。据此，在某些实施方案中，本文还提供了含PG和其它渗透促进剂(例如，L-薄荷醇、油酸)的方法和颊贴剂。
实施例3
化学试剂、组织和动物。
芬维A胺作为礼品样品从Merck&Co.,Inc.(Whitehouse Station,NJ)获得。脱氧胆酸钠、
Figure BDA00003415881800291
80和L-薄荷醇购自Sigma-Aldrich,Co.(St.Louis,MO)。
Figure BDA00003415881800292
AA-1聚卡波非(PC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)4KM和
Figure BDA00003415881800293
RL-PO分别为来自Lubrizol Corp.(Wickliffe,OH)、
Figure BDA00003415881800294
Inc.,(West point,PA)和Evonik DegussaCorp.(Piscataway,NJ)的礼物。丙二醇购自MP Biomedicals,LLC(Solon,OH)。
Figure BDA00003415881800295
overlay购自Scientific Commodities,Inc.,(LakeHavasu City,AZ)。TegadermTM roll购自3M Health Care(St.Paul,MN)。猪颊组织来自屠宰场(Dunbar Meat Packing Company,Milan,MI,USA)。兔购自Harlan Laboratories(Indianapolis,IN,USA)。
用于增强的芬维A胺颊渗透的口腔粘膜粘合贴剂的制备。
通过如本文所述的溶剂浇注和装配技术，制备有和没有渗透促进剂(PG和薄荷醇)的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800296
RL-PO/增溶剂贴剂。这些步骤包含在芬维A胺贴剂的制备中:粘合层(羟丙基甲基纤维素和聚卡波非的重量比为3:1)和药物释放层(5wt%芬维A胺/
Figure BDA00003415881800301
RL-PO/40wt%脱氧胆酸钠/20wt%
Figure BDA00003415881800302
80)的形成，和粘合层和药物释放层至背衬层(TegadermTM薄膜)的装配(参见图1A-1C)。除上文给出的配制物之外，药物释放(芬维A胺)层含渗透促进剂。制备只载有PG(5和10wt%)或只载有薄荷醇(5和10wt%)或载有两者组合(1wt%的PG+5wt%的薄荷醇、2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇和10wt%的PG+5wt%的薄荷醇)的
Figure BDA00003415881800303
RL-PO/5wt%芬维A胺/40wt%脱氧胆酸钠/20wt%
Figure BDA00003415881800304
80层。
芬维A胺HPLC测定。
在由2996光电二极管阵列检测器和装有Empower2软件的个人电脑组成的Waters2695联合系统(Milford,MA,USA)进行HPLC测定。使用Symmetry C18柱(4μm，150mm×4.6mm)。用乙腈:0.1%(v/v)磷酸(67:33v/v)进行等度洗脱，流速1.0ml/分钟，检测波长设定为365nm。在乙腈:乙醇(50:50)中建立芬维A胺的标准曲线，并从标准曲线计算未知样品的浓度。
芬维A胺在牛血清中的溶解度的测定。
将已知量(0.9、2.26、3.97、8.03和20.5mg)的芬维A胺加入含15mL胎牛血清的聚丙烯管中。在37°C将该样品在使用强固式旋转器(rigged rotator)等速旋转和避光条件下温育。每24小时(至7天)将样品8000rpm离心10分钟，并取200μl上清液。使用新鲜的血清补充取走的血清样品，适当地混合，并在相似的条件下再次温育。向取出的样品(200μl)中加入2mL乙腈，在机械震荡器避光震荡过夜，通过0.45μm PVDF过滤装置，并通过HPLC分析。
芬维A胺载量的测定。
芬维A胺/
Figure BDA00003415881800305
薄膜在乙腈:乙醇(50:50)消化，通过0.45μmPVDF过滤装置，并在适当稀释后通过HPLC分析。计算芬维A胺载量，为芬维A胺的量与薄膜混合物(即，芬维A胺、
Figure BDA00003415881800306
和其它赋形剂)的总重量的百分比。
芬维A胺从口腔粘膜附着贴剂体外释放的评价。
模拟唾液含14.4、16.1、1.3、0.55和2mM氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、氯化镁六水合物和磷酸氢二钾，并将pH调至6.8。在理想的漏槽条件下在含5%(w/v)脱氧胆酸钠的模拟唾液中进行体外释放研究。将粘膜粘合贴剂置于50mL的管(每个取样间隔采用不同的管)中，并向各管中加入40mL释放介质。将各管置于保持在37°C的培养箱中，并以100RPM振荡。在预定的时间间隔(0.5、3和6h)，将管取出，并将贴剂立即冻干。根据载量分析所述的方法测定保留在贴剂的芬维A胺的量。通过初始药物含量减去留在贴剂中的部分计算芬维A胺释放的累积量。
芬维A胺透过猪颊粘膜的离体渗透。
使用并行式流通扩散池(供给室和接受室体积=3mL)进行芬维A胺透过猪颊粘膜的离体渗透。扩散界面为直径1cm的球形。猪颊组织来自本地屠宰场，并在屠宰后2小时内使用。取出后将所述组织在4°C存储于Krebs缓冲液中。使用解剖刀从下面的结缔组织分离上皮，并固定于供给室和接受室之间。然后将芬维A胺贴剂贴于供给室中的颊粘膜上(粘合层面对粘膜，且背衬层曝露于缓冲液)。供给室和接受室分别装有3mL含0.084%
Figure BDA00003415881800311
80(v/v)和模拟唾液(pH6.8)的脱气的磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH=7.4)。两个室通过恒温控制浴的循环水均保持在37°C。以600rpm搅拌接受室介质。特定的持续时间(1、2、3、4、5、6、7、8和12h)之后，从接受室中取出1mL样品，并立即用新鲜的介质补充。通过HPLC定量测定芬维A胺。在渗透研究的末尾，向供给室中以300μg/ml的浓度添加酚红以检查颊粘膜的完整性。酚红用作标记化合物，其不透过完整的猪颊粘膜。体外渗透研究一完成，除去猪颊组织，并如下所述测定组织中的芬维A胺水平。
颊组织中的芬维A胺水平的测定。
将处理过的猪颊组织切成小片，并置于4-mL的聚丙烯管中。将1毫升水加入各管中，并匀化1分钟。然后，向各管中加入2mL乙腈，并涡流1小时。1小时后，将各管以2600g在25°C离心20分钟，并通过HPLC分析上清液以测定芬维A胺含量。
苏木精和曙红染色。
将每个组织的一部分固定于缓冲的10%福尔马林，并埋入石蜡中。然后，将5μm的切片置于载玻片，使用二甲苯脱石蜡，和在80%直至100%的梯度的乙醇溶液和蒸馏水再水合。将组织切片置于0.7%w/w苏木精溶液中，在酸性乙醇(0.1N在95%乙醇中的HCl)中漂洗两次以除去过量的染剂。然后，将组织切片置于0.1%w/w曙红溶液中，并使用在80%直至100%的梯度的乙醇溶液、然后用二甲苯进行脱水。
光学显微镜术分析。
使用Olympus BX51显微镜(Olympus,Tokyo,Japan)以40×放大率进行光学显微镜检查。使用安装的摄像头(Olympus DP70digitalcamera,Tokyo,Japan)和软件(Olympus DP controller,Tokyo,Japan)捕获切面的影像。
体内芬维A胺释放和渗透的评价。
动物研究由俄亥俄州大学实验动物管理与使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准，并符合国立卫生研究所指南(National Institute of Health guidelines)。使用异氟烷(5%v/v在氧气中)通过吸入麻醉雌性新西兰白兔(12周大，且重量范围为2.7-3.1kg)以用于贴剂的放置和移除。将六个芬维A胺口腔粘膜粘附贴剂/时间点置于受试兔子的口腔的颊粘膜(药物+面对粘膜的粘合层)。对贴剂的基底层施加轻微的压力达1分钟以与兔颊粘膜建立粘膜粘合。在不同的粘附时间(0.5、3和6h)之后，将贴剂小心地除去，并通过HPLC测定贴剂中剩余的芬维A胺。通过初始药物含量减去留在贴剂中的部分计算芬维A胺释放的累积量。为测定组织中的药物水平，如在颊组织中的芬维A胺水平的测定一节中进行芬维A胺的提取和定量。
统计分析。
结果表示为平均值±SE(n=3/4(体外)或5(离体)或6(体内))。使用非成对学生t-测试和单向ANOVA比较体外和体内药物释放的平均值，芬维A胺的离体猪颊粘膜渗透和组织水平、芬维A胺的体内组织水平，并评价统计显著性。如果p<0.001，则认定结果为统计学显著。
实施例3的讨论
具有增强的药物渗透的粘膜粘合芬维A胺贴剂。
如本文所述，测试芬维A胺的粘膜粘附贴剂制剂用于口腔癌的位点特定的化学预防。无增溶剂的贴剂显示弱的体外和体内药物释放。在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800331
贴剂中单一或混合的增溶剂(例如，
Figure BDA00003415881800332
20和80，脱氧胆酸钠)的共同掺入导致明显改善的持续的体外和体内芬维A胺释放。过去，芬维A胺在口腔癌的化学预防中的应用被几个关键限制因素所阻碍，例如，溶解度、生物膜渗透和生物利用度差以及药物从身体快速消除。不期望的效应主要由于其极高的疏水性(log P=8.03)和低水溶性(低于检测极限)造成。
通过溶剂浇注法制备有和没有渗透促进剂的载有芬维A胺的
Figure BDA00003415881800335
Figure BDA00003415881800336
RL PO层，药物负载效率为90-95%，如表4中所示。
表4在无渗透增强剂的和载有渗透增强剂的/RL PO薄膜中芬维A胺微囊化的评价
Figure BDA00003415881800334
*平均值±SE，n=3；a基于聚合物+赋形剂重量
测定芬维A胺和粘合层及TegadermTM粘合薄膜的厚度分别为～0.28、0.28和0.05mm。在将药物和粘合层装配至背衬层之后，测定贴剂总的厚度为～0.33mm。
保持芬维A胺体外漏槽条件的表面活性剂的最佳量的测定:芬维 A胺在牛血清中的溶解度。
漏槽条件是支配疏水性药物的体外释放或离体生物膜渗透的关键特性之一。药物从贴剂(供给室)向接受介质(接收室)离体转运的过程涉及药物从贴剂至颊表面的释放，药物进入颊组织的渗透，和药物从组织向接收室介质的释放(如需要在溶解之后)。
本文所述的贴剂可用于极其疏水的芬维A胺，且包含有效量的有助于芬维A胺连续的体外和体内释放的一种或多种增溶剂和改善芬维A胺透过粘膜的组织渗透促进剂。为在释放/接受室介质中保持所需的漏槽条件，可以掺入适当量的适合的增溶剂。在该实施例中，在释放介质中的非离子型表面活性剂的最佳量通过将药物溶解度与在牛血清中的溶解度匹配而选择。
不同的芬维A胺浓度(0.9、2.26、3.97、8.03和20.5mg)和温育时间(1-7天)条件下的芬维A胺在牛血清中的溶解度在图10A-10B中显示。发现芬维A胺在牛血清中的溶解度为21±1μg/mL(图10A)。牛血清包含众多蛋白质，即白蛋白、脂蛋白和血清视黄醇-结合蛋白(RBP)。芬维A胺在牛血清中增强的的溶解度可以归因为蛋白-药物结合或络合作用。
芬维A胺与牛血清达到平衡状态所需的时间受牛血清中添加的芬维A胺的量影响。例如，当芬维A胺的量从0.9增加至8.03mg时，达到平衡状态所需的时间从7天减少至4天(图10B)。芬维A胺量的进一步增加不减少平衡所需的时间，由此表明与15mL血清达到平衡状态需要最低值～8mg的芬维A胺和4天的温育时间。然后由芬维A胺在PBS中的溶解度与超过表面活性剂临界胶束浓度的
Figure BDA00003415881800341
80浓度之间的理想的线性关系测定达到芬维A胺在测试介质（接受室，即，PBS，pH7.4）相当的溶解度(21μg/mL在牛血清中)所需的0.084%
Figure BDA00003415881800342
80的浓度。据此，然后在离体药物渗透研究中使用PBS+0.084%
Figure BDA00003415881800351
80模拟生理增溶作用/漏槽条件。
通过在芬维A胺/ RL-PO贴剂中共同掺入丙二醇和薄荷 醇而增强的芬维A胺离体猪颊粘膜渗透。
在芬维A胺/RL PO粘膜粘附贴剂中单一(5和10wt%的PG或薄荷醇)和混合(1wt%的PG+5wt%的薄荷醇、2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇或10wt%的PG+5wt%的薄荷醇)的渗透促进剂的共同掺入对芬维A胺离体猪颊粘膜渗透的作用在图11A-11C中显示。芬维A胺的离体渗透在8小时的时期内稳定增加，其后达到稳定水平。计算稳定状态的flux(Js)和增强因子(EF=有增强剂的Js/没有增强剂的Js)。
药物的部分透过颊粘膜，并沉积在颊组织中，且Js和EF的值在表5中给出。
表5在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800354
RL PO贴剂中渗透增强剂的共同掺入(丙二醇(PG)，薄荷醇或PG+薄荷醇)以增强芬维A胺的离体猪颊粘膜渗透的潜能的评价
Figure BDA00003415881800355
a Js稳态流量由渗透累积量相对于时间的线性回归获得。
b增强因子(EF)=有增强剂存在的Js/没有增强剂存在的Js；值表示平均值±SE，n=5
在贴剂中单一(图11A和图11B)或混合(图11C)的渗透促进剂的共同掺入使得芬维A胺透过猪颊粘膜的速度和程度明显增强(p<0.001)(参见表5)。
例如，发现无渗透促进剂的贴剂的流量为～10μg cm-2h-2。在10wt%的PG或10wt%的PG+5wt%的薄荷醇共同掺入之后，流量分别增加至～23(EF=2.3)和40(EF=4)μg cm-2h-2。与之相比，在薄荷醇贴剂制剂中观察到流量略微增加(Js=～13μg cm-2h-2)。组织中的药物的水平与流量的值一致(参见表5)。发现在使用无渗透促进剂贴剂离 体渗透12小时之后颊组织中的芬维A胺含量为～44μg/g。PG或PG+薄荷醇的共同掺入使得明显高的量的芬维A胺从颊组织中恢复(使用10wt%的PG和10wt%的PG+5wt%的薄荷醇配制物分别为～171和241μg芬维A胺/g组织)，由此表明在PG或PG+薄荷醇的存在下，芬维A胺的组织固定/渗透增加。单独使用薄荷醇显示中等的增强效应。
丙二醇通过竞争脂双层的极性头部分的溶剂化位点和占据氢键结合位点而发挥其渗透增强效应，由此增加用于渗透的该位点的溶解度。PG可增加脂质流动性，从而促进增强的药物渗透。芬维A胺在PG的存在下的增强的渗透可归因于这两种机制中的一种或两种。另一方面，薄荷醇通过在脂双层中裂解细胞间脂质构象的次序而具有改变药物扩散性和/或分配的能力。单独的薄荷醇不提供明显的芬维A胺的渗透增强(p>0.001)。该结果至少在部分上可以归因于薄荷醇在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800361
RL PO基质中的不均匀分布(由于薄荷醇在溶剂蒸发期间的结晶和聚集)(参见图1D)。
当PG与薄荷醇组合时，该组织被攻克(参见图1D)，且相比于单独的薄荷醇，观察到了显著的芬维A胺渗透增强(参见图11C和表5)。使用混合的渗透促进剂(PG+薄荷醇)观测到的期望的芬维A胺渗透可以归因于薄荷醇和PG之间的协同效应。
形态学和组织学特征。
颊粘膜的切片的显微照片在图12A-12H中显示。猪颊粘膜类似于人颊粘膜，其由最外层的角质化的分层的鳞状上皮、位于其下层的基底膜、粘膜固有层、随后作为最内层的包含颊肌的粘膜下层构成。不考虑贴剂的应用，所有切片均显示适当成熟的分层的鳞状上皮。分散的有丝分裂的图限于基底层，最外的颗粒和角膜层显示了适当终末的分化，其正如表面不完全角蛋白产生所反映的那样。注意到没有有关符合广泛上皮干扰(其可归因于接触性粘膜炎)例如基底细胞层水肿变性或皮肤棘层松懈的变化的证据。
在对照(没有贴剂粘附)样品中基底上皮细胞紧密结合在一起(参见图12A)。在贴5wt%(参见图12B)和10wt%(参见图12C)的载有PG的贴剂后，没有出现下层中的显著的形态学改变(例如，棘细胞)，也没有表面细胞层的显著损失。然而，在当载有5wt%以下的PG的图12B和图12C中，可见细胞间水肿增加和颊上皮肿胀。
用载有5和10wt%的薄荷醇的贴剂处理后的颊上皮的显微照片分别显示在图12D和图12E中。可见的是在两个样品中上皮层均是完整的。另外，没有细胞肿胀和显著的组织学和超微结构的变化的征兆。
在使用载有1wt%的PG+5wt%的薄荷醇(参见图12F)及2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇(参见图12G)的贴剂处理的样品中观测到相似的结果。相比之下，暴露于载有10wt%的PG+5%薄荷醇的贴剂的组织显示细胞内的空间和细胞间水肿(参见图12H)有中等程度的增加。由于薄荷醇不引起任何上皮细胞变化，贴剂中载有更高(10wt%)PG可能导致细胞内的空间和细胞间水肿增加。
在使用载有5和10wt%的PG的贴剂处理过的组织(参见图12B,图12C和图12H)中所观测到的组织学变化(例如，细胞内的空间和细胞间水肿增加)表明PG扩散进入受试者的角质形成细胞以及细胞间隙中。一旦渗透并在细胞中累积，PG有可能与细胞间脂质和膜脂质相互作用，由此增加透过上皮的芬维A胺的渗透。由于载有2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇的贴剂显示最佳的药物渗透增加，而没有形态学和组织学变化，选择该配制物，并将其用于进一步评价芬维A胺的体内释放、渗透和组织沉积动力学，如下文所述。
载有渗透促进剂的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800381
RL-PO贴剂的体外和体内 释放特性。
芬维A胺从无渗透促进剂的及载有2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800382
RL-PO贴剂中的体外和体内的释放在图13中显示。这两种贴剂制剂均提供体外和体内的芬维A胺从
Figure BDA00003415881800383
聚合物基质的持续的释放，且加入PG和薄荷醇不明显影响释放动力学，表明了进一步的芬维A胺增溶作用和/或对贴剂溶胀行为的变化。在这种情况下，贴剂释放特性很大程度上取决于在贴剂制剂中起有效的增溶作用的脱氧胆酸钠和
Figure BDA00003415881800384
80。
无渗透促进剂的与载有2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇的芬维A胺/
Figure BDA00003415881800385
RL-PO贴剂的芬维A胺的体外和体内释放特性之间有显著差异(p<0.001)(参见图13)，尽管持续释放趋势相同。该差异可能与测试条件中的不同相关(例如，在模拟唾液中的体外药物释放与经颊粘膜渗透后的体内药物释放相对比)。
通过在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800386
RL-PO贴剂中共同掺入丙二醇和薄荷 醇而增强的芬维A胺的体内兔颊粘膜渗透和沉积。
在芬维A胺/
Figure BDA00003415881800387
RL-PO贴剂中渗透促进剂(PG+薄荷醇)的共同掺入对芬维A胺的体内颊粘膜渗透和沉积的作用在图14中显示。芬维A胺在兔颊组织中的水平随这两种贴剂(无渗透促进剂的贴剂和载有渗透促进剂的贴剂)制剂的粘附时间而稳定增加(参见图14)，从而表明这些贴剂制剂的极佳的功效，提供芬维A胺体内持续的透过兔颊粘膜的渗透。载有2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇的贴剂提供的芬维A胺渗透和组织沉积的程度(粘附6小时后43.0±7.7μg芬维A胺/g组织)显著高于无渗透促进剂贴剂(粘附6小时后17.3±0.3μg芬维A胺/g组织)(参见图14)。这些结果显示PG和薄荷醇的共同掺入的极佳的功效，得到改善的芬维A胺的口腔粘膜渗透和组织水平。使用离体和体内研究获得的芬维A胺不同的渗透和组织沉积动力学可以被认为是由于关键测试条件(例如，猪颊粘膜对比兔颊粘膜、离体对比体内漏槽条件)不同。
这些数据证明粘膜粘附贴剂局部递送芬维A胺所赋予的治疗优势，即，在目标组织得到有药理活性的水平。1至10μM的体外芬维A胺浓度可用于诱导所需的化学防癌作用，例如，细胞终末分化(<3μM)和细胞凋亡(>5μM)。如本文所示，从载有渗透促进剂的贴剂递送至兔颊粘膜的芬维A胺的水平范围为7.75μg/g(0.5小时；19.8μM)至42.36μg/g(6小时；108.2μM)。因此，短持续时间的贴剂应用(即，短于30分钟)尤其可用于某些实施方案以在目标的口腔上皮提供相应的治疗浓度。此外，由于治疗时间缩短，所述应用有助于患者顺应性。
因而，口内特定位点的芬维A胺的递送被粘膜粘附贴剂增强，所述贴剂提供了芬维A胺的提高的颊粘膜渗透和组织水平。将适合的渗透促进剂(PG和薄荷醇)共同掺入芬维A胺/
Figure BDA00003415881800391
RL-PO贴剂中。通过溶剂浇注和装配技术制备含所需药物递送层(芬维A胺+增溶剂+渗透促进剂)、粘合层和背衬层的粘膜粘合贴剂。在贴剂中PG或PG+薄荷醇的共同掺入导致芬维A胺(极其疏水和组织渗透弱的化学预防剂)的离体和体内颊粘膜渗透和组织沉积的显著增加。在一个实施方案中，发现粘膜粘附贴剂与2.5wt%的PG+5wt%的薄荷醇共同掺入具有期望的口腔粘膜渗透增强，而不显著影响能观测到的口腔粘膜组织学。
治疗方法
本文公开的配制物的使用方法一般涉及向口腔的粘膜表面局部施用所述配制物。
在一个实施方案中，所述方法一般包括:提供包含本文所述的配制物的经粘膜系统；向受试者的粘膜施用经粘膜系统；和，保持经粘膜系统与粘膜接触达治疗有效期的时间；以及任选地当达到期望治疗效应时除去经粘膜系统。
在某些实施方案中，贴剂包含渗透促进剂，其不在粘合层出现但只存在于配制物中。
在另一个实施方案中，所述方法包括疾病的治疗和预防，其包含:向需要所述治疗的受试者施用本文所述的配制物。
在某些实施方案中，所述配制物可以作为口腔产品出现，例如牙膏、漱口剂或口腔清洗剂、凝胶或糊剂、喷雾剂、口香糖和/或锭剂。
实施例3
治疗应用
本文描述的配制物具有预防口腔癌发展(一级化学预防)或抑制口腔癌复发(二级化学预防)的有用的临床应用。
另一个治疗应用包括用于抑制肿瘤例如头部和颈部鳞状细胞癌细胞(HNSCC)生长的治疗。
另一个治疗的处置包括减少包括肿瘤细胞的肿瘤尺寸，其中所述肿瘤细胞为头部和颈部鳞状细胞癌细胞。
另一个治疗的处置包括预防头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
另一个临床应用是所述配制物用于光化性诱导的下唇的癌前期病损(称为光化性唇炎)。虽然不具有口内发育异常的病损一样的临床侵袭性，但唇病损需要外科手术处理，且可以发展为口腔鳞状细胞癌。
再其它的临床应用可以包括治疗位点的所有的口腔鳞状细胞癌的变型(包括这些光化性诱导的唇病损)。
其它的临床应用包括口腔上皮发育不良的治疗、改善或反转，例如范科尼贫血。
药盒
本文还提供了包括本文所述的配制物和用于向受试者施用的方法的说明的药盒。
在一个实施方案中，所述药盒包括用于治疗癌或癌前期状态的说明。在某些实施方案中，所述药盒包括用于向患有头部或颈部基细胞癌前期状态或癌状态哺乳动物施用组合物的说明。应理解本文描述的配制物可以包装在药盒形式中。在一个方面，本发明提供了包括以适合包装的递药系统的药盒。
各配制物可在适合于仓储的药用载体中提供。药盒可任选地提供可用于本发明的方法和配制操作的另外的组分，例如缓冲剂、反应表面或纯化递送颗粒的工具。
此外，所述药盒任选地包括提供用于实践本发明的方法的指示(即，方案)的标签和/或指导或解释资料，所述实践例如制备、配制物和/或递送颗粒的应用。虽然指导资料通常包括书写或打印资料，但它们不限于这些形式。本发明涉及任何能存储所述指导和向最终用户交流这些内容的媒介。所述媒介包括但不限于电子存储介质(例如，磁盘、磁带、微型磁带、芯片)、光学介质(例如，CD ROM)等。所述介质可包括提供所述指导资料的因特网网址。
在一个实施方案中，本文提供了用于在受试者中降低疾病可能性的预防性药盒，其包括:(a)如本文所述的生物粘合配制物;和(b)递药系统，例如用于递送所述配制物的贴剂或薄膜。
在另一个实施方案中，本文提供了用于在受试者中治疗疾病的治疗药盒，其包括:(a)如本文所述生物粘合配制物;和(b)递药系统，例如用于递送所述配制物的贴剂或薄膜。
虽然本发明通过各种和优选的实施方案进行了描述，但本领域技术人员应当理解可以进行各种改变，而且其中的要素可以被等同要素所替代，而不背离本发明的基本范围。另外，可以进行许多改变以使特定的状态或材料适应本发明的教导，而不背离本发明的基本范围。
因而，本发明旨在不受限于本文公开的涉及实施本发明的特定的实施方案，但本发明包括所有落入权利要求范围内的实施方案。

Claims (57)

1.配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少有效量的至少一种retinide组合物或其可药用盐；和，至少一种经粘膜渗透促进剂，其选自丙二醇(PG)和萜或类萜组合物的一种或多种；和，任选的至少一种增溶剂。
2.配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物或其可药用盐；和，至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。
3.权利要求1的配制物，其中所述retinide组合物包括芬维A胺。
4.权利要求2或3的配制物，其中所述芬维A胺以约0.1wt%至约5wt%存在。
5.权利要求1或2的的配制物，其中所述经粘膜渗透促进剂包含约1wt%至约2.5wt%的PG和1wt%至约5wt%的薄荷醇。
6.权利要求1或2的配制物，其中所述经粘膜渗透促进剂包含约1wt%至约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
7.权利要求1或2的配制物，其中所述经粘膜渗透促进剂包含约1wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
8.权利要求1的配制物，其中所述经粘膜渗透促进剂包含约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。
9.权利要求1或2的配制物，其中所述药用活性的retinide组合物和至少一种渗透促进剂适合与至少一种普通粘膜接触。
10.权利要求9的配制物，其中所述粘膜是颊粘膜。
11.权利要求1或2的配制物，其作为口腔产品出现，例如牙膏、漱口剂或口腔清洗剂、凝胶或糊剂、喷雾剂、口香糖和/或锭剂。
12.应用于有需要的受试者的口腔粘膜的配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的retinide组合物或其可药用盐和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。
13.权利要求1或2的配制物，其中所述配制物包含预定量的药用活性的retinide组合物和粘合材料，所述retinide组合物的量选自10μg、15μg、25μg、50μg、100μg、500μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg，所述粘合材料提供与受试者的口腔粘膜的粘合。
14.权利要求1或2的的配制物，其中通过口腔粘膜吸收的药用活性的retinide的量选自剂型中药物的至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%和至少99%。
15.配制物，其包含:用于芬维A胺组合物从粘膜粘合材料中增强释放的增溶剂；和，用于芬维A胺组合物透过粘膜的增强渗透的渗透促进剂。
16.配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide组合物或其可药用盐；和至少一种选择用于增强retinide组合物透过粘膜的渗透的经粘膜渗透促进剂；和，任选的至少一种用于增强retinide组合物从粘膜粘合材料释放的增溶剂。
17.用于口腔经粘膜施用的药物剂型，其包含权利要求1或2的配制物。
18.经粘膜药物递送系统，其包含至少一种包含权利要求1或2的配制物的药物释放层、至少一种粘合层和至少一种背衬层。
19.用于口腔经粘膜施用的药物剂型，其包含:
配制物，其包含至少一种有效量的药用活性的retinide组合物或其可药用盐和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂；和，
粘合材料，所述粘合材料提供药物剂型与口腔粘膜的粘合。
20.治疗和预防疾病或障碍的方法，其包括:向需要所述治疗的受试者施用权利要求1或2的配制物。
21.权利要求18的方法，其中所述疾病或障碍是癌或癌前期状态。
22.权利要求19的方法，其中所述疾病或障碍包括以下的一种或多种:口腔鳞状细胞癌,口内发育异常的病损,头部和颈部鳞状细胞癌。
23.治疗方法，其包括通过施用有效量的权利要求1或2的配制物抑制肿瘤的生长，所述肿瘤包括头部和颈部鳞状细胞癌细胞。
24.治疗方法，其包括通过施用有效量的权利要求1或2的配制物减少包括肿瘤细胞的肿瘤的尺寸，其中所述肿瘤细胞为头部和颈部鳞状细胞癌细胞。
25.治疗方法，其包括通过施用有效量的权利要求1或2的配制物减少包括肿瘤细胞的肿瘤的尺寸，其中所述肿瘤细胞为头部和颈部鳞状细胞癌细胞。
26.治疗方法，其包括通过施用有效量的权利要求1或2的配制物改善包括光化性唇炎的光化性诱导的癌前期病损。
27.配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide组合物或其可药用盐；和，至少一种选择用于增强retinide组合物透过粘膜的渗透的经粘膜渗透促进剂；和，任选的至少一种用于增强retinide组合物从粘膜粘合材料释放的增溶剂。
28.用于治疗或预防头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的方法，其包括向受试者施用有效量的权利要求1或2的配制物。
29.用于口腔癌或癌前期状态的化学预防的方法，其包括向需要所述化学预防的受试者局部施用权利要求1或2的配制物。
30.权利要求27的方法，其中将所述配制物施用于受试者的口腔内部。
31.用于增加处于口腔癌或癌前期状态风险中的受试者的身体组织或体液中的retinide组合物的浓度的方法，其包括将权利要求1或2的配制物施用于所述受试者的口腔内部。
32.权利要求29的方法，其中所述身体组织或体液选自粘膜组织、口腔粘膜组织和口腔组织。
33.治疗和预防疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用权利要求1或2的配制物。
34.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过70%的生物利用度。
35.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过75%的生物利用度。
36.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过80%的生物利用度。
37.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过85%的生物利用度。
38.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过90%的生物利用度。
39.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生超过94%的生物利用度。
40.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生变异系数小于30%的生物利用度。
41.权利要求31的方法，其中向受试者单次或重复口腔经粘膜施用产生变异系数小于40%的生物利用度。
42.权利要求31的方法，其中向受试者单次口腔经粘膜施用药物剂型产生约6小时至约12小时的Tmax。
43.权利要求31的方法，其中向受试者单次口腔经粘膜施用药物剂型产生约6小时至约8小时的Tmax。
44.治疗显示有症状医学状态的受试者的方法，其包括以有效减少或消除所述受试者的症状的药用有效的药物的量施用权利要求1或2的配制物。
45.权利要求42的方法，其中所述有症状医学状态是口腔癌或癌前期状态。
46.在受试者中治疗口腔癌或癌前期状态的方法，其包括施用权利要求1或2的配制物。
47.方法，其包括:
i)提供包含权利要求1或2的配制物的经粘膜系统；
ii)向受试者的粘膜施用经粘膜系统；和，
iii)保持经粘膜系统与粘膜接触达治疗有效期的时间；和,
iv)任选地当达到期望治疗效应时除去经粘膜系统。
48.权利要求45的方法，其中所述经粘膜系统包括粘合材料。
49.权利要求46的方法，其中所述配制物和粘合材料分处于分开的隔室。
50.权利要求45的方法，其中所述粘膜是颊粘膜。
51.制备颊药物递送系统的方法，其包括:
i)制备包含权利要求1或2的配制物的药物释放层；
ii)制备粘合层；和，
iii)以及将药物层和粘合层装配至背衬层上。
52.增加retinide组合物从药物释放层释放的方法，其包括:
i)将retinide组合物与增溶剂混合，和
ii)将混合物形成药物释放层。
53.增加retinide组合物渗透进入有需要的受试者的粘膜的方法，其包括:
i)将retinide组合物与渗透促进剂混合，所述渗透促进剂包含丙二醇和薄荷醇中的一种或多种，和
ii)将混合物形成药物释放层。
54.增加retinide组合物从药物释放层释放和增加retinide组合物渗透进入有需要的受试者的粘膜的方法，其包括:
i)将retinide组合物与增溶剂和渗透促进剂混合，和
ii)将混合物形成药物释放层。
55.制备权利要求1或2的配制物的方法，其包括:
i)将一定量的至少一种增溶剂、至少一种粘膜粘合聚合物和至少一种渗透促进剂在溶剂中混合以形成溶剂混合物；
ii)将一定量的retinide加入步骤i)的溶剂混合物中；和任选地用步骤i)的溶剂混合物将其体积调节至10mL；
iii)形成步骤ii)的retinide混合物的层；和，
iv)干燥步骤iii)的层。
56.权利要求53的方法，其中所述增溶剂的量包含
Figure FDA00003415881700081
80和脱氧胆酸钠的一种或多种。
57.权利要求53的方法，其中所述渗透促进剂包括丙二醇和薄荷醇。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2640368B1 (en) 2010-11-15 2020-12-30 The Ohio State University Research Foundation Controlled release mucoadhesive systems
JP2015519403A (ja) * 2012-06-14 2015-07-09 エントレガ，インコーポレイテッド 活性剤送達のための粘膜付着性デバイス
US10406127B2 (en) * 2014-07-25 2019-09-10 Laurent Pharmaceuticals Solid oral formulation of fenretinide
AU2015292212B2 (en) 2014-07-25 2019-03-14 Laurent Pharmaceuticals Solid oral formulation of fenretinide
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
JP7260913B2 (ja) * 2017-06-27 2023-04-19 株式会社バイオセレンタック 粘膜付着性経口製剤
WO2021122793A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Norinvent Ab Sulfated disaccharides as enhancers of transmucosal drug uptake

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015841A1 (en) * 2002-02-15 2007-01-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
CN101623277A (zh) * 2008-07-08 2010-01-13 上海交通大学医学院附属瑞金医院 芬维a胺及其活性衍生物的新用途及其药物组合物

Family Cites Families (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196265A (en) 1977-06-15 1980-04-01 The Wistar Institute Method of producing antibodies
US4172124A (en) 1978-04-28 1979-10-23 The Wistar Institute Method of producing tumor antibodies
US4608337A (en) 1980-11-07 1986-08-26 The Wistar Institute Human hybridomas and the production of human monoclonal antibodies by human hybridomas
US4701409A (en) 1984-11-15 1987-10-20 The Wistar Institute Detection of B-cell neoplasms
US4693975A (en) 1984-11-20 1987-09-15 The Wistar Institute Human hybridroma fusion partner for production of human monoclonal antibodies
US4665098A (en) 1985-03-28 1987-05-12 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical composition of N-(4-hydroxyphenyl) retinamide having increased bioavailability
JPH0729915B2 (ja) 1986-02-01 1995-04-05 帝國製薬株式会社 シ−ト状口腔内貼付剤
US5015568A (en) 1986-07-09 1991-05-14 The Wistar Institute Diagnostic methods for detecting lymphomas in humans
US5202429A (en) 1986-07-09 1993-04-13 The Wistar Institute DNA molecules having human BCL-2 gene sequences
US5198338A (en) 1989-05-31 1993-03-30 Temple University Molecular probing for human t-cell leukemia and lymphoma
EP0480970A1 (en) 1989-07-03 1992-04-22 Temple University - Of The Commonwealth System Higher Education Tcl-5 gene rearrangement involved in t-cell leukemia and melanoma
US5149628A (en) 1989-11-15 1992-09-22 Temple University Methods for detecting bcl-3 gene in human leukemias
US5633135A (en) 1991-12-11 1997-05-27 Thomas Jefferson University Chimeric nucleic acids and proteins resulting from ALL-1 region chromosome abnormalities
US6040140A (en) 1991-12-11 2000-03-21 Thomas Jefferson University Methods for screening and treating leukemias resulting from all-1 region chromosome abnormalities
WO1993012136A1 (en) 1991-12-11 1993-06-24 Thomas Jefferson University Detection and treatment of acute leukemias resulting from chromosome abnormalities in the all-1 region
US5629019A (en) * 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
PT667920E (pt) 1992-10-29 2003-06-30 Univ Jefferson Metodos de deteccao de micrometasteses do cancro da prostata
US5674682A (en) 1992-10-29 1997-10-07 Thomas Jefferson University Nucleic acid primers for detecting micrometastasis of prostate cancer
US5464870A (en) 1993-02-10 1995-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods of inhibiting development of leukoplakia with fenretinide
GB9307754D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Perry Robert E Diagnostic probes and therapeutic products
WO1994026930A1 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Thomas Jefferson University Methods for screening and treating leukemias resulting from all-1 region chromosome abnormalities
US5985598A (en) 1994-10-27 1999-11-16 Thomas Jefferson University TCL-1 gene and protein and related methods and compositions
US7175995B1 (en) 1994-10-27 2007-02-13 Thomas Jefferson University TCL-1 protein and related methods
US5695944A (en) 1995-05-05 1997-12-09 Thomas Jefferson University Modulation of bcl-2 phosphorylation
US5567586A (en) 1995-05-18 1996-10-22 Thomas Jefferson University Methods of indentifying solid tumors with chromosome abnormalities in the ALL-1 region
US6242212B1 (en) 1996-02-09 2001-06-05 Thomas Jefferson University Fragile histidine triad (FHIT) nucleic acids and methods of producing FHIT proteins
US5928884A (en) 1996-02-09 1999-07-27 Croce; Carlo M. FHIT proteins and nucleic acids and methods based thereon
AU4003597A (en) 1996-09-04 1998-03-26 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Methods of diagnosing and treating cancer
AU6659298A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Thomas Jefferson University Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same
CA2286328A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 The Texas A & M University System Noninvasive detection of colonic biomarkers using fecal messenger rna
ES2252865T3 (es) * 1997-09-26 2006-05-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos.
US6303323B1 (en) 1997-10-21 2001-10-16 Cancer Research Campaign Technology Limited Detection of dysplastic or neoplastic cells using anti-MCM5 antibodies
EP1025444B1 (en) 1997-10-21 2005-03-02 Cancer Research Technology Limited Determination of cellular growth abnormality
US6368831B1 (en) 1998-06-29 2002-04-09 Childrens Hospital Los Angeles Treatment of hyperproliferative disorders
CA2335315A1 (en) 1998-07-20 2000-01-27 Thomas Jefferson University Nitrilase homologs
AU5128999A (en) 1998-07-24 2000-02-14 Yeda Research And Development Co. Ltd. Prevention of metastasis with 5-aza-2'-deoxycytidine
EP1163252A4 (en) 1999-02-25 2004-04-07 Univ Jefferson COMPOSITIONS, KITS AND METHODS RELATING TO THE HUMAN FEZ1 GENE, A NEW TUMOR SUPPRESSOR
US7141417B1 (en) 1999-02-25 2006-11-28 Thomas Jefferson University Compositions, kits, and methods relating to the human FEZ1 gene, a novel tumor suppressor gene
EP1165586A4 (en) 1999-03-15 2003-05-28 Univ Jefferson TCL-1B GENES AND PROTEINS AND RELATED METHODS AND METHODS
US6579857B1 (en) 1999-06-11 2003-06-17 Evanston Northwestern Healthcare Research Institute Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors
WO2001007914A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Childrens Hospital Los Angeles Research Institute Fenretinide increases antibody cellular toxicity
US7163801B2 (en) 1999-09-01 2007-01-16 The Burnham Institute Methods for determining the prognosis for cancer patients using tucan
US20040132017A1 (en) 1999-12-16 2004-07-08 Robert Richards Oxidoreductase gene associated with the fra16d fragile site
US20030206958A1 (en) 2000-12-22 2003-11-06 Cattaneo Maurizio V. Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents
US6891031B2 (en) 2000-02-18 2005-05-10 The Regents Of The University Of California Coordinate cytokine regulatory sequences
WO2001068666A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Thomas Jefferson University Tcl1 enhances akt kinase activity and mediates its nuclear translocation
EP1276879A4 (en) 2000-04-11 2004-12-22 Univ Jefferson MUIR-TORRE SYNDROME IN FHIT-DEFICIENT MICE
US20020086331A1 (en) 2000-05-16 2002-07-04 Carlo Croce Crystal structure of worm NitFhit reveals that a Nit tetramer binds two Fhit dimers
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US7060811B2 (en) 2000-10-13 2006-06-13 Board Of Regents, The University Of Texas System WWOX: a tumor suppressor gene mutated in multiple cancers
IT1319210B1 (it) * 2000-10-13 2003-09-26 Italiano Biochimico Lisapharma Pellicola per la somministrazione dermica e transdermica di principiattivi.
AU1436402A (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Samyang Corp Transdermal drug delivery system with improved water absorbability and adhesion properties
EP1349545B1 (en) 2000-12-05 2008-11-19 Childrens Hospital Of Los Angeles Pharmaceutical compositions of fenretinide having increased bioavailability and methods of using the same
WO2002064172A2 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Thomas Jefferson University Fhit gene therapy prevents tumor development in fhit-deficient mice
WO2002064171A1 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Thomas Jefferson University Adenoviral transduction of fragile histidine triad (fhit) into cancer cells
US20040033502A1 (en) 2001-03-28 2004-02-19 Amanda Williams Gene expression profiles in esophageal tissue
US20050176025A1 (en) 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of B-cell CLL/Lymphoma-2 (BCL-2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2003055201A (ja) 2001-08-13 2003-02-26 Lion Corp ビタミンａ類含有可溶化組成物及びビタミンａ類の安定化方法
CA2937159C (en) 2001-09-28 2017-11-28 Thomas Tuschl Microrna molecules
US7371736B2 (en) 2001-11-07 2008-05-13 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Gene expression profiling based identification of DKK1 as a potential therapeutic targets for controlling bone loss
AU2002360377A1 (en) 2001-11-09 2003-05-19 The Ohio State University Research Foundation Baalc expression as a diagnostic marker for acute leukemia
GB0128898D0 (en) 2001-12-03 2002-01-23 Biotech Res Ventures Pte Ltd Materials and methods relating to the stabilization and activation of a tumour suppressor protein
AU2002231843A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Nokia Corporation Method for controlling data transmission, and data transmission system
AU2003213119A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BCL2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2308861B1 (en) 2002-03-08 2017-03-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
EP2258872B1 (en) 2002-03-13 2013-08-14 Genomic Health, Inc. Gene expression profiling in biopsied tumor tissues
JP2005522677A (ja) 2002-04-08 2005-07-28 シファーゲン バイオシステムズ， インコーポレイテッド 肝細胞癌の血清バイオマーカー
EP1499182B1 (en) 2002-04-29 2009-10-28 Thomas Jefferson University Human chronic lymphocytic leukemia modeled in mouse by targeted tcl1 expression
WO2003102215A2 (en) 2002-05-31 2003-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of identifying and isolating stem cells and cancer stem cells
US20040002872A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Wright Donald Joe PDA-based prescription messaging method and object-oriented system
US20050260639A1 (en) 2002-09-30 2005-11-24 Oncotherapy Science, Inc. Method for diagnosing pancreatic cancer
CA2501602A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Thomas Jefferson University Novel tumor suppressor gene and compositions and methods for making and using the same
US20050266443A1 (en) 2002-10-11 2005-12-01 Thomas Jefferson University Novel tumor suppressor gene and compositions and methods for making and using the same
MXPA05004578A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Umd Inc Composicion terapeutica para el suministro de drogas a y a traves de epitelios de proteccion.
WO2004043387A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Thomas Jefferson University Compositions and methods for cancer diagnosis and therapy
US7250496B2 (en) 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
DE10256774A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
DK1594544T3 (en) * 2003-01-31 2016-07-25 Los Angeles Childrens Hospital ORAL COMPOSITIONS OF FENRETINIDE WHICH HAVE INCREASED BIOTAILABILITY AND PROCEDURES FOR USING IT
WO2004071464A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Johns Hopkins University School Of Medicine Diagnostic application of differentially-expressed genes in lympho-hematopoietic stem cells
WO2004079013A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Ecto-5’-nucleotidase (cd73) used in the diagnosis and the treatment of pancreatic cancer
US7183384B2 (en) 2003-03-06 2007-02-27 A & G Pharmaceutical, Inc. Monoclonal antibody 7H11 reactive with human cancer
EP1622540A4 (en) 2003-03-11 2009-12-30 Qlt Usa Inc FORMULATIONS FOR CELL-PLAN-DEPENDENT CANCER
WO2004098377A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Thomas Jefferson University Methods and compositions for diagnosis and therapy of parkin-associated disorders
WO2006031210A1 (en) 2003-05-29 2006-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Jabi as a prognostic marker and a therapeutic target for human cancer
ATE545699T1 (de) 2003-06-18 2012-03-15 Genelux Corp Modifizierte, rekombinante vacciniaviren und deren verwendungen
US20050014729A1 (en) 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
WO2005047505A2 (en) 2003-08-07 2005-05-26 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods and products for expression of micro rnas
US20050037362A1 (en) 2003-08-11 2005-02-17 Eppendorf Array Technologies, S.A. Detection and quantification of siRNA on microarrays
US8412541B2 (en) 2003-08-14 2013-04-02 Edda Technology, Inc. Method and system for intelligent qualitative and quantitative analysis for medical diagnosis
WO2005020795A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 The Johns Hopkins University Method of diagnosis and treatment of pancreatic endocrine neoplasms based on differntial gene expression analysis
AU2004276823A1 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Merck And Co., Inc Synthetic lethal screen using RNA interference
EP1676914A4 (en) 2003-09-22 2007-10-10 Aichi Prefecture ILLUMINATION OF LYMPHOMOTYPE AND PROCEDURE ASSESSMENT PROCEDURE
JP2007506425A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 オンコセラピー・サイエンス株式会社 肝細胞癌を診断する方法
WO2005047477A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 University Of Massachusetts Interspersed repetitive element rnas as substrates, inhibitors and delivery vehicles for rnai
DE10354894A1 (de) * 2003-11-24 2005-07-07 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen
US20050164252A1 (en) 2003-12-04 2005-07-28 Yeung Wah Hin A. Methods using non-genic sequences for the detection, modification and treatment of any disease or improvement of functions of a cell
EP1709193B1 (en) 2003-12-19 2011-03-16 The Regents of The University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
JP4120002B2 (ja) 2004-01-07 2008-07-16 愛知県 ｍｉＲＮＡを用いた癌の予後判定方法、癌の遺伝子治療ベクター及び癌治療用医薬組成物
CA2554818A1 (en) 2004-02-09 2005-08-25 Thomas Jefferson University Diagnosis and treatment of cancers with microrna located in or near cancer-associated chromosomal features
WO2005078096A2 (en) 2004-02-09 2005-08-25 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
WO2005079397A2 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Rockefeller University Anti-microrna oligonucleotide molecules
AU2005214286A1 (en) 2004-02-23 2005-09-01 Erasmus University Medical Center Rotterdam Classification, diagnosis and prognosis of acute myeloid leukemia by gene expression profiling
US7169813B2 (en) 2004-03-18 2007-01-30 Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale Dei Tumori” 4-oxo-fenretinide, administered alone and in combination with fenretinide, as preventive and therapeutic agent for cancer
WO2005094263A2 (en) 2004-03-23 2005-10-13 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Methods of determining the prognosis and treatment of subjects with colon cancer
US20060134639A1 (en) 2004-04-06 2006-06-22 Huffel Christophe V Method for the determination of cellular transcriptional regulation
US7365058B2 (en) 2004-04-13 2008-04-29 The Rockefeller University MicroRNA and methods for inhibiting same
AU2005236044B2 (en) 2004-04-20 2010-01-07 Genaco Biomedical Products, Inc. Method for detecting ncRNA
EP1784501B1 (en) 2004-05-14 2015-11-18 Rosetta Genomics Ltd VIRAL AND VIRUS ASSOCIATED MicroRNAS AND USES THEREOF
WO2005118806A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Ambion, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS INVOLVING MicroRNA
US7635563B2 (en) 2004-06-30 2009-12-22 Massachusetts Institute Of Technology High throughput methods relating to microRNA expression analysis
CA2572065A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Immunosuppressive exosomes
US20060037088A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Shulin Li Gene expression levels as predictors of chemoradiation response of cancer
KR100876771B1 (ko) 2004-08-17 2009-01-07 삼성전자주식회사 무선 통신 시스템에서 제어 정보 압축 방법과 스캐닝 정보 송수신 방법 및 장치
AU2005282731B2 (en) 2004-09-02 2010-04-01 Yale University Regulation of oncogenes by microRNAs
US7642348B2 (en) 2004-10-04 2010-01-05 Rosetta Genomics Ltd Prostate cancer-related nucleic acids
US7592441B2 (en) 2004-10-04 2009-09-22 Rosetta Genomics Ltd Liver cancer-related nucleic acids
FR2877350B1 (fr) 2004-11-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient IDENTIFICATION ET UTILISATION DE miRNAs IMPLIQUES DANS LA DIFFERENCIATION DE CELLULES ISSUES D'UNE LEUCEMIE MYELOIDE
CA2850323A1 (en) 2004-11-12 2006-12-28 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving mirna and mirna inhibitor molecules
EP1662259A1 (en) 2004-11-25 2006-05-31 Cellzome Ag Use of Eph receptor inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2005316384B2 (en) 2004-12-14 2012-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of MLL-AF4 and uses thereof
US20060185027A1 (en) 2004-12-23 2006-08-17 David Bartel Systems and methods for identifying miRNA targets and for altering miRNA and target expression
EP1838870A2 (en) 2004-12-29 2007-10-03 Exiqon A/S NOVEL OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND PROBE SEQUENCES USEFUL FOR DETECTION AND ANALYSIS OF MICRORNAS AND THEIR TARGET MRNAs
US8071306B2 (en) 2005-01-25 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for quantitating small RNA molecules
CA2595716A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Rosetta Inpharmatics Llc Methods for quantitating small rna molecules
US7700288B2 (en) 2005-02-11 2010-04-20 Wisconsin Alumni Research Foundation miR-155 assay
US20070065840A1 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Irena Naguibneva Novel oligonucleotide compositions and probe sequences useful for detection and analysis of microRNAS and their target mRNAS
GB2425311A (en) 2005-04-15 2006-10-25 Ist Superiore Sanita Micro RNA against kit protein
JP2008539731A (ja) 2005-05-02 2008-11-20 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 癌の診断及び治療のための組成物及び方法
US20090209621A1 (en) 2005-06-03 2009-08-20 The Johns Hopkins University Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia
US20070065844A1 (en) 2005-06-08 2007-03-22 Massachusetts Institute Of Technology Solution-based methods for RNA expression profiling
US20060292616A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 U.S. Genomics, Inc. Single molecule miRNA-based disease diagnostic methods
CN103866017B (zh) 2005-08-01 2016-05-25 俄亥俄州立大学研究基金会 用于乳腺癌的诊断、预后和治疗的基于MicroRNA的方法和组合物
AU2006279906B2 (en) 2005-08-10 2012-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
ES2523989T3 (es) 2005-09-12 2014-12-03 The Ohio State University Research Foundation Composiciones para la terapia de cánceres asociados con BCL2
US20070299043A1 (en) 2005-10-03 2007-12-27 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof
AU2006302496A1 (en) 2005-10-05 2007-04-19 The Ohio State University Research Foundation WWOX gene, vectors containing the same, and uses in treatment of cancer
US20070092882A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Hui Wang Analysis of microRNA
US8445198B2 (en) 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
US7390792B2 (en) 2005-12-15 2008-06-24 Board Of Regents, The University Of Texas System MicroRNA1 therapies
EP2487253B1 (en) 2006-01-05 2015-06-24 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of solid cancers
WO2007081720A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 The Ohio State University Research Foundation Microrna-based methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer
AU2007205257B2 (en) 2006-01-05 2013-07-25 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors
WO2007084485A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Battelle Memorial Institute Markers for assessing copd-related diseases
CN101431988A (zh) * 2006-02-27 2009-05-13 诺芬药品公司 包含东莨菪碱的透皮治疗系统
EP1996731A2 (en) 2006-03-20 2008-12-03 The Ohio State University Research Foundation Microrna fingerprints during human megakaryocytopoiesis
WO2007112097A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Children's Medical Center Corporation Novel signature self renewal gene expression programs
WO2007115134A2 (en) 2006-03-29 2007-10-11 Wayne State University Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery
CA3024953A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
EP2023944A4 (en) 2006-04-24 2011-10-05 Univ Ohio State Res Found PRE-B CELL PROLIEFERATION AND LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA / HIGH GRADE LYMPHOMA IN MIR155 TRANSGENIC MICE
US20100035911A1 (en) * 2006-05-17 2010-02-11 Barry James Maurer Drug combinations to treat hyperproliferative disorders
WO2008029295A2 (en) 2006-06-30 2008-03-13 Rosetta Genomics Ltd A method for detecting nucleic acids
ES2447850T3 (es) 2006-07-13 2014-03-13 The Ohio State University Research Foundation Métodos y composiciones basados en micro-ARN para el pronóstico y tratamiento de enfermedades relacionadas con el colon
BRPI0715506A2 (pt) 2006-08-30 2014-07-08 Univ Michigan Novas moléculas pequenas inibidoras de mdm2 e usos das mesmas
US20080193943A1 (en) 2006-09-05 2008-08-14 Abbott Laboratories Companion diagnostic assays for cancer therapy
JP2010504350A (ja) 2006-09-19 2010-02-12 アシュラジェン インコーポレイテッド 治療的介入の標的としての、ｍｉＲ−２００によって調節される遺伝子および経路
AU2007299828C1 (en) 2006-09-19 2014-07-17 Interpace Diagnostics, Llc MicroRNAs differentially expressed in pancreatic diseases and uses thereof
EP2145001A2 (en) 2006-09-19 2010-01-20 Asuragen, Inc. Mir-15, mir-26, mir -31,mir -145, mir-147, mir-188, mir-215, mir-216 mir-331, mmu-mir-292-3p regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US8071292B2 (en) 2006-09-19 2011-12-06 The Ohio State University Research Foundation Leukemia diagnostic methods
JP2008086201A (ja) 2006-09-29 2008-04-17 Gifu Prefecture Kenkyu Kaihatsu Zaidan マイクロｒｎａ生成の検出方法と癌の診断・治療およびマイクロｒｎａ生成調整剤
US8252538B2 (en) 2006-11-01 2012-08-28 The Ohio State University MicroRNA expression signature for predicting survival and metastases in hepatocellular carcinoma
CN101316935B (zh) 2006-11-28 2012-02-29 博奥生物有限公司 一种用于诊断食道癌的芯片
US8293684B2 (en) 2006-11-29 2012-10-23 Exiqon Locked nucleic acid reagents for labelling nucleic acids
WO2008070082A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Johns Hopkins University Stem-progenitor cell specific micro-ribonucleic acids and uses thereof
EP2104734A2 (en) 2006-12-08 2009-09-30 Asuragen, INC. Mir-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
EP2104735A2 (en) 2006-12-08 2009-09-30 Asuragen, INC. Mir-21 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
DK2104737T3 (da) 2006-12-08 2013-05-27 Asuragen Inc Funktioner og formål for let-7 mikro-RNAer
CN101622350A (zh) 2006-12-08 2010-01-06 奥斯瑞根公司 作为干预治疗靶标的miR-126调控基因和通路
CA2671270A1 (en) 2006-12-29 2008-07-17 Asuragen, Inc. Mir-16 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
CA2674895A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 The Ohio State University Research Foundation Microrna-based methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia (aml)
US8765702B2 (en) 2007-02-27 2014-07-01 Rosetta Genomics Ltd. Composition and methods for modulating cell proliferation and cell death
US8097427B2 (en) 2007-03-16 2012-01-17 Covalx Ag Direct mass spectrometric analysis of drug candidates targeting protein complexes
TWI407971B (zh) * 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
CN101688240A (zh) 2007-04-10 2010-03-31 国立台湾大学 通过微rna预测癌症患者的治疗后存活预期
AU2008248319B2 (en) 2007-04-30 2013-09-05 The Ohio State University Research Foundation Methods for differentiating pancreatic cancer from normal pancreatic function and/or chronic pancreatitis
US20090005336A1 (en) 2007-05-08 2009-01-01 Zhiguo Wang Use of the microRNA miR-1 for the treatment, prevention, and diagnosis of cardiac conditions
US20090232893A1 (en) 2007-05-22 2009-09-17 Bader Andreas G miR-143 REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
US20090131354A1 (en) 2007-05-22 2009-05-21 Bader Andreas G miR-126 REGULATED GENES AND PATHWAYS AS TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION
WO2008154098A2 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Reagents and methods for mirna expression analysis and identification of cancer biomarkers
AU2008261951A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Asuragen, Inc. miR-34 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
EP2559773B1 (en) 2007-06-08 2015-04-22 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods for determining a hepatocellular carcinoma subtype
WO2008157319A1 (en) 2007-06-15 2008-12-24 The Ohio State University Research Foundation ONCOGENIC ALL-1 FUSION PROTEINS FOR TARGETING DROSHA-MEDIATED microRNA PROCESSING
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
WO2009015357A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Exosome-associated microrna as a diagnostic marker
WO2009018303A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 The Ohio State University Research Foundation Methods for reverting methylation by targeting dnmt3a and dnmt3b
CN101835902B (zh) 2007-08-03 2014-03-26 俄亥俄州立大学研究基金会 编码ncrna的超保守区域
JP5770472B2 (ja) 2007-08-22 2015-08-26 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイションＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ヒト急性白血病におけるｅｐｈａ７及びｅｒｋリン酸化の調節解除を誘発するための方法及び組成物
US20090061424A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Sigma-Aldrich Company Universal ligation array for analyzing gene expression or genomic variations
EP3138926A3 (en) 2007-09-06 2017-04-05 The Ohio State University Research Foundation Microrna signatures in human ovarian cancer
US20090239818A1 (en) 2007-09-07 2009-09-24 Cheng Jin Q Effective treatment of ovarian cancer using triciribine and related compounds
BRPI0816852A2 (pt) 2007-09-14 2017-06-06 Univ Ohio State Res Found método de diagnosticar ou prognosticar doença ou desordem em sujeito, biomarcador, método para determinar e/ou prever se sujeito tem diferenciação da desordem, biomarcador para desordem pulmonar, método para diagnosticar se sujeito tem, ou está em risco de desenvolver doença ou desordem, método de inibir a proliferação de doença ou desordem e método para identificar agente terapêutico do câncer.
US20100305188A1 (en) 2007-10-03 2010-12-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nucleic acid capable of regulating the proliferation of cell
NZ583677A (en) 2007-10-04 2012-06-29 Santaris Pharma As MicroRNAs comprising Locked Nucleic Acid (LNA) units
US20100285471A1 (en) 2007-10-11 2010-11-11 The Ohio State University Research Foundation Methods and Compositions for the Diagnosis and Treatment of Esphageal Adenocarcinomas
CN102137927B (zh) 2007-10-26 2014-03-12 俄亥俄州立大学研究基金会 鉴定脆性组氨酸三联体(Fhit)相互作用的方法及其用途
AU2008318778B2 (en) 2007-10-29 2014-10-02 Regulus Therapeutics Inc. Targeting microRNAs for the treatment of liver cancer
US8575121B2 (en) 2007-11-12 2013-11-05 The United States of America as represented by the Secetary of the Department of Health and Human Services Therapeutic applications of p53 isoforms in regenerative medicine, aging and cancer
US20090123933A1 (en) 2007-11-12 2009-05-14 Wake Forest University Health Sciences Microrna biomarkers in lupus
WO2009070653A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Ohio State University Research Foundation Microrna expression profiling and targeting in peripheral blood in lung cancer
US8071562B2 (en) 2007-12-01 2011-12-06 Mirna Therapeutics, Inc. MiR-124 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US20090192114A1 (en) 2007-12-21 2009-07-30 Dmitriy Ovcharenko miR-10 Regulated Genes and Pathways as Targets for Therapeutic Intervention
CN101215560B (zh) 2007-12-26 2010-09-29 暨南大学 一种具有抗白血病作用的miR-21反义寡核苷酸及其应用
ES2703363T3 (es) 2008-02-01 2019-03-08 Massachusetts Gen Hospital Uso de microvesículas en el diagnóstico y pronóstico de tumores cerebrales
US20090263803A1 (en) 2008-02-08 2009-10-22 Sylvie Beaudenon Mirnas differentially expressed in lymph nodes from cancer patients
US20090207140A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Sony Ericsson Mobile Communications Ab Identifying and responding to multiple time-overlapping touches on a touch panel
JP2011517283A (ja) 2008-02-28 2011-06-02 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 前立腺関連障害の予後診断及び治療のためのマイクロｒｎａに基づく方法及び組成物
JP5662166B2 (ja) 2008-02-28 2015-01-28 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイションＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 胃癌の診断、予後診断及び治療のためのマイクロｒｎａに基づいた方法及び組成物
AU2009219203B2 (en) 2008-02-28 2014-04-03 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA signatures associated with cytogenetics and prognosis in acute myeloid leukemia (AML) and uses thereof
EP2254668A4 (en) 2008-02-28 2012-08-15 Univ Ohio State Res Found MICRORNA SIGNATURES ASSOCIATED WITH HUMAN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL) AND THEIR USE
US20090220589A1 (en) 2008-03-01 2009-09-03 Abraxis Bioscience, Llc Treatment, diagnostic, and method for discovering antagonist using sparc specific mirnas
EP2268832A2 (en) 2008-03-06 2011-01-05 Asuragen, INC. Microrna markers for recurrence of colorectal cancer
WO2009154835A2 (en) 2008-03-26 2009-12-23 Asuragen, Inc. Compositions and methods related to mir-16 and therapy of prostate cancer
US20110166200A1 (en) 2008-04-24 2011-07-07 Zhan Zhang Methods of using mir210 as a biomarker for hypoxia and as a therapeutic agent for treating cancer
EP2990487A1 (en) 2008-05-08 2016-03-02 Asuragen, INC. Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis
US20110107440A1 (en) 2008-06-04 2011-05-05 Andor Pivarcsi Skin cancer associated micrornas
CN102112110A (zh) 2008-06-06 2011-06-29 米尔纳医疗股份有限公司 用于RNAi试剂体内递送的新型组合物
EP2307028B1 (en) 2008-06-11 2013-10-02 The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services Use of mir-26 family as a predictive marker of hepatocellular carcinoma and responsiveness to therapy
US8088822B2 (en) 2008-07-08 2012-01-03 Ji Zhang Use of fenretinide or bioactive derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US20100021734A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Covalent Materials Corporation Ceramic particles and producing method thereof
KR101031305B1 (ko) 2008-07-23 2011-04-29 국립암센터 마이크로ｒｎａ-21 저해제를 포함하는 방사선 민감성증진용 조성물
US20110152357A1 (en) 2008-08-12 2011-06-23 The Ohio State University Micro-RNA-Based Compositions and Methods for the Diagnosis, Prognosis and Treatment of Multiple Myeloma
WO2010056737A2 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Mirna Therapeutics, Inc. Methods and compositions involving mirnas in cancer stem cells
JP2012509886A (ja) 2008-11-21 2012-04-26 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 転写制御因子としてのＴｃｌ１
AU2009322907B2 (en) 2008-12-05 2016-05-05 The Ohio State University Research Foundation MicroRNA-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of ovarian cancer
US20120027753A1 (en) 2009-02-26 2012-02-02 The Ohio State University MicroRNAs in Never-Smokers and Related Materials and Methods
CA2715518A1 (en) 2009-09-23 2011-03-23 Wilson Roa Microrna expression profiles associated with lung cancer
EP2521541A2 (en) 2009-10-28 2012-11-14 ReVision Therapeutics, Inc. Prophylaxis of skin cancer with retinamides
WO2011057304A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Yale University Microrna signatures differentiating uterine and ovarian papillary serous tumors
CN102892748A (zh) 2009-11-12 2013-01-23 德克萨斯理工大学 用于治疗过度增生性疾病的组合物和方法
CN102803511A (zh) 2009-11-23 2012-11-28 俄亥俄州立大学 用于影响肿瘤细胞生长、迁移和侵袭的材料和方法
EP2354246A1 (en) 2010-02-05 2011-08-10 febit holding GmbH miRNA in the diagnosis of ovarian cancer
US20130065946A1 (en) 2010-03-26 2013-03-14 The Ohio State University Materials and Methods Related to Modulation of Mismatch Repair and Genomic Stability by miR-155
WO2011163116A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 The Ohio State University CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA MODELED IN MOUSE BY TARGETED miR-29 EXPRESSION
EP2600871A2 (en) 2010-08-04 2013-06-12 The Ohio State University Methods for impairing the p53/hdm2 auto-regulatory loop in multiple myeloma development using mir-192, mir-194 and mir-215
EP2637673B1 (en) 2010-11-12 2016-10-26 The Ohio State University Research Foundation Methods related to microrna-21 and mismatch repair in colorectal cancer
EP2640368B1 (en) 2010-11-15 2020-12-30 The Ohio State University Research Foundation Controlled release mucoadhesive systems
WO2012097047A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 The Ohio State University Research Foundation Methods to identify chronic lymphocytic leukemia disease progression
JP2014509852A (ja) 2011-03-07 2014-04-24 ジ・オハイオ・ステート・ユニバーシティ マイクロＲＮＡ−１５５（ｍｉＲ−１５５）により誘導される変異誘発活性は炎症および癌を結び付ける

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015841A1 (en) * 2002-02-15 2007-01-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
CN101623277A (zh) * 2008-07-08 2010-01-13 上海交通大学医学院附属瑞金医院 芬维a胺及其活性衍生物的新用途及其药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
于林波等: "薄荷醇、氮酮、丙二醇联合应用对速美减肥贴透皮速率的影响", 《黑龙江医药》, no. 04, 15 July 2008 (2008-07-15) *
刘毅等: "透皮吸收促进剂的研究进展", 《中国临床药学杂志》, no. 04, 25 April 2003 (2003-04-25) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2640368A4 (en) 2014-11-05
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JP2017048229A (ja) 2017-03-09

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