JP7260913B2 - 粘膜付着性経口製剤 - Google Patents
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Description
基底層は、本発明の経口製剤が粘膜へ付着した後、製剤内への唾液、胃液、腸液の侵入を阻止して薬物を加水分解などによる劣化から保護するためのバリヤー層を形成する機能を有している。基底層を形成するための水不溶性物質は生体内、特に消化器官内で安定性を有する物質を使用する。
付着部分は、本発明の経口製剤に粘膜の表面へ付着する機能を有している。付着部分を形成するための粘膜付着性物質としては、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどの粘着性物質が代表的である。カルボキシビニルポリマーは、例えば、カーボポール、及びハイビスワコーという商品名にて市販されている。粘膜付着性物質は、好ましくは4000~600万の数平均分子量を有する。
薬物層は薬効を奏する薬物を含み、これを放出する機能を有している。薬物層は、経口製剤が付着した箇所で溶解し、そこから放出された薬物分子が粘膜上に存在する吸収細胞に吸収されて全身循環へ移行し、その後、作用部位へ送達されて、薬効を発揮する。薬物の吸収速度を向上させる目的で、薬物層は粘膜付着性物質を含まない。一方、薬物層は、薬物以外に吸収促進剤及び安定化剤等を含んでよい。
睡眠導入薬は不眠症に悩む患者が頓服用として服用する製剤であり、一般的には服用後30分以内に眠りにつけないと効果に満足できない患者が多い。睡眠導入薬の具体的としては、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム酒石酸塩、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、リルマザホン塩酸塩水和物、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、グアゼパム、ハロキサゾラム、フルラゼパム塩酸塩、ラメルテオン、ブロモバレリル尿素などがあげられる。
服薬後のすみやかな血糖降下作用が期待される薬物として、インスリンおよびその誘導体、GLP-1(glucagon-like peptide 1) 受容体作動薬などがあげられる。食後の急激な血糖の上昇を抑制するためには、服薬後の速い吸収速度と高い吸収率が求められる。GLP-1受容体作動薬としては、エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、ヂュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチドなどが知られている。
口内炎は口腔粘膜に発症する炎症であり、消炎薬の塗布が有効である。しかし、口中には唾液による洗浄作用以外に舌や口腔粘膜の物理的活動により塗布した消炎薬が炎症部位に長時間にわたり滞留することが困難である。本発明の3部構成の粘膜付着性経口製剤を消炎薬に適用すれば、口腔内の炎症部位に長時間にわたり付着し、炎症部位と製剤内の間において消炎薬の高い濃度勾配を維持でき、炎症部位へ消炎薬を高い効率でデリバリーすることにより優れた薬効を得ることができる。本発明の3部構成の粘膜付着性経口製剤を口腔内局所療法に用いる場合の消炎薬としては、各種のステロイド薬や非ステロイド系消炎薬が相応しい。
消化管粘膜透過性が低くあるいは消化酵素などによる加水分解で著しく活性が低下する薬物としては、蛋白質、ペプチド、核酸、核酸塩基、多糖類があげられる。例えば,デスモプレッシン、エリスロポエチン、G-CSF、インターフェロン、低分子ヘパリンなどである。これらの薬物に本発明の粘膜付着性経口製剤を適用すれば、消化管粘膜からの高い吸収率が得られるので、経口製剤としての可能性が高まる。天然由来の蛋白質は消化酵素に対する耐性が低く加水分解を受けやすい。しかし、ポリエチレングリコールで架橋した蛋白質、糖蛋白質などの修飾蛋白質、非天然アミノ酸で置換したペプチド/蛋白質はプロテアーゼに対して耐性があるので、本発明を適用する薬物としてより適切である。
酢酸セルロースの100mgを打錠機(市橋精機株式会社製単発打錠機「HANDTAB100」(商品名))の直径15mmの臼の底部に薄く均一にいれた。臼の内部形状は円筒形である。CBC社販売のカルボキシビニルポリマー「Carbopol 974PNF」(商品名、製造元Lubrizd Advanced Materials Inc.)の50mgを臼の周辺部に沿って入れた。カルボキシメチルセルロースの93mgを臼の中心部に均一となるように入れ、つづいてニトラゼパムの2mgとクエン酸の5mgの混合物を入れた。約15kNの力で打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。さらに酢酸セルロースの50mgを臼の周辺部に沿って入れた。ニトラゼパムの2mgおよびクエン酸の5mg、の混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて約15kNの力で打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する錠剤を作成した。
100mLの温水で口の中をすすいだ後に、実施例1および比較例1で作成した錠剤を口中の左右の頬の粘膜に貼り付けた。30分後に口中での位置を確認したところ、実施例1の製剤は同じ場所に付着していたが、比較例1の製剤は他所へ移動していた。3日の休薬期間をおいた後、実施例1の製剤を舌下に付着させて服用したところ、約10分後に眠った。
酢酸セルロースの50mgおよびヒドロキシエチルセルロースの50mgの混合物を打錠機の臼の底部に均一にいれた。Carbopol 974PNF の50mgを臼の周辺部に沿って入れた。プレドニゾロンの2mgとカルボキシメチルセルロース98mgの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。
酢酸セルロース、エチルセルロースおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン「ポリソルベート80」(ナカライテスク社製)の混合物を酢酸エチルと塩化メチレンの混液に溶解してポリテトラフルオロエチレン(商品名「テフロン(登録商標)」)板の上に延伸することによりフィルムを作成し、直径約1cmの円形に整形した。Carbopol 974PNFの1gを10mLの精製水で溶解した粘調性の液を約3mmの幅でフィルムの外周に沿って塗布した後、乾燥した。トリアムシノロンアセトニド注射用水性縣濁液40mg/mLの10μLを中心部に滴下した後、乾燥を行うことにより、本発明の口腔粘膜付着性経口製剤を得た。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に均一にいれた。Carbopol 974PNFと炭酸ナトリウムの混合物50mg(重量比1:1)を臼の周辺部に沿って入れた。インスリンの1mg、カプリン酸ナトリウムの5mg、カルボキシメチルセルロース94mgの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に均一にいれた。同様に酢酸セルロースの50mgを臼の周辺部に沿って入れた。インスリンの1mg、カプリン酸ナトリウムの5mg、カルボキシメチルセルロース94mgの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する錠剤を作成した。
実施例5および比較例2において作成した製剤を用いて胃粘膜への付着性試験を行った。ブタの胃を切開して5cmx5cmの大きさに整えた。アルミニウム製の固定台に外科手術用アロンアルファにてブタの胃の奨膜側を貼り付けた。各製剤の酢酸セルロース製の水不溶性の基底層側をディジタルフォースゲージFGN-2(日本電産シンポ(株)製)の先端に両面接着テープで貼り付けた。フォースゲージを下げ製剤が粘膜に接触した時点で停止し、5分間接触させた。その後、フォースゲージを上げていき、製剤が粘膜から離脱する際の剥離圧を測定した。その結果、実施例5の製剤の剥離力は4.3ニュートン、比較例2の製剤の剥離力は1.1ニュートンであった。付着部分を有する製剤(実施例5)は付着部分を持たない比較例2の製剤よりも強い粘膜付着性を示した。また、実施例5と比較例2で作成した錠剤をブタの胃の表面に5分間貼り付けた。ビーカーに入れた200mLの日本薬局方溶出試験第1液(pH1.2)の中に入れ、5分間浸けた後に取り上げたところ、実施例5の製剤は胃に付着した状態で取り出せたが、比較例2の製剤は胃から剥がれてビーカー内に落下した。付着部分を有する製剤(実施例5)は付着部分を持たない比較例2の製剤よりも強い粘膜付着性を示した。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 974PNFの50mgを臼の周辺部に沿って入れた。リラグルチド注射剤(商品名「ビクトーザ」)の3mLを分画分子量2000カットの透析チューブに入れ、300mLのpH8のバッファーにて透析を行った後、凍結乾燥を行った。この凍結乾燥品とカプリン酸ナトリウムの10mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース85mgの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1mmの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 971P(製造元Lubrizd Advanced Materials Inc., CBC社販売)の50mgを臼の周辺部に沿って入れた。フルオレセインイソチオシアネート標識インスリン(FITCインスリン、自家製)の1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖35mgおよび結晶セルロース35mgの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約2mmの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。
酢酸セルロースの100mgを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 971P の50mgを臼の周辺部に沿って入れた。FITCインスリンの1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖17.5mg、結晶セルロース17.5mgおよびCarbopol 971P の35mgの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約2mmの円盤形を有する錠剤を作成した。
in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例8および比較例3の錠剤からの薬物のリセプター液への透過量を測定した。リセプター液としてはpH7.4等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、1時間にわたってリセプター液からサンプルとして100マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのHPLC分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率(%)を求めたところ、次の表1に示す結果が得られた。
エチルセルロース550mg、クエン酸トリエチル150mgに塩化メチレン4mlとメタノール1mLを加えて溶かした後、ポリテトラフルオロエチレン(商品名テフロン(登録商標))板の上で均一に延ばして水不溶性の基底膜を作成した後、直径1.5cmの円形のフィルムとした。眼科用診断薬であるフルオレセインナトリウムの50mg、カプリン酸ナトリウムの50mgとカルボキシメチルセルロースナトリウム500mgに精製水1mLを加えて粘稠液とした。粘稠性の薬液の20mgを円形の基底膜の中央部に塗布した。カルボキシビニルポリマー「ハイビスワコー103」(商品名、富士フィルム和光純薬社製)の2g、プロピレングリコールの0.625gに精製水5mLを加えて練って作った5%粘着糊を基底膜の周辺部に塗布した。
実施例10と同様にエチルセルロースで水不溶性の基底膜を作成し、直径1.5cmの円形のフィルムとした。眼科用診断薬であるフルオレセインナトリウムの50mg、カプリン酸ナトリウムの50mgおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム500mgに精製水1mLを加えて粘稠性の液とした。粘稠性の薬液の20mgを円形の基底膜の中央部に塗布した。実施例10と同様にオイドラギットL100で腸溶性の表層膜を作成し、基底膜と同様に直径1.5cmの円形のフィルムとした。ハイビスワコー103の0.75g、プロピレングリコールの0.625gに精製水5mLを加えて練って作った15%粘着糊を表層膜の全面に塗布した後、基底膜にかぶせて真空ポンプで陰圧にして脱気と接着を行うことによりフィルム剤を調製した。さらにフィルム剤の外周にエチルセルロース濃厚液を塗布してシールを施した。同様にハイビスワコー103で作った20%粘着糊、40%粘着糊を表層膜の全面に塗布したフィルムを用いてさらに2種類のフィルム剤を調製した。
in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例10および比較例4のフィルム剤からの薬物のリセプター側への透過速度を比較した。リセプター液としてはpH7.4等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、1時間にわたってリセプター液からサンプルの100マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのHPLC分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率(%)を求めたところ、図5に示す結果が得られた。
Carbopol 971Pの50mgを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。フルオレセインナトリウムの1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖の35mg、結晶セルロースの35mgの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1.0mmの円盤形を有する錠剤を作成した。酢酸セルロース500mg、クエン酸トリエチル100mgをアセトン8mLで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行って、基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットL100の1.6gとクエン酸トリエチルの100mgを塩化メチレンの8mLおよびメタノールの3mLの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約1mmの本発明の錠剤を得た。
Carbopol 971Pの50mgを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。実施例12と同様のフルオレセインナトリウム、カプリン酸ナトリウム、白糖および結晶セルロースの混合物に粘膜付着性ポリマー物質であるCarbopol 971Pを約80%、40%、20%、10%となるように添加して臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1.0mmの円盤形を有する錠剤を4種類作成した。酢酸セルロース500mg、クエン酸トリエチル100mgをアセトン8mLで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行うことにより基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットL100の1.6gとクエン酸トリエチルの100mgを塩化メチレンの8mLおよびメタノールの3mLの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約1mmの4種類の錠剤を得た。
in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例12および比較例5の錠剤からの薬物のリセプター液中への透過速度を比較した。リセプター液としてはpH7.4等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、1時間にわたってリセプター液からサンプルとして100マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのHPLC分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率(%)を求めたところ、図6に示す結果が得られた。
フルオレセインナトリウムの1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖の35mg、結晶セルロースの35mgから成る混合物の約60mgを打錠機の臼に均一になるように入れた。Carbopol 971Pの50mgを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。次いでフルオレセインナトリウムの1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖の35mg、結晶セルロースの35mgから成る混合物の約30mgを臼の中心部に入れて単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1.0mmの円盤形を有する錠剤を作成した。酢酸セルロース500mg、クエン酸トリエチル100mgをアセトン8mLで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行った。乾燥した後、オイドラギットL100の1.6gとクエン酸トリエチルの100mgを塩化メチレンの8mLおよびメタノールの3mLの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約1mmの本発明の錠剤を得た。
フルオレセインナトリウムの1mg、カプリン酸ナトリウムの20mg、白糖の35mg、結晶セルロースの35mgから成る混合物を臼に入れて単発打錠機を用いて打錠し、直径約15mm、厚さ約1.0mmの錠剤を作成した。酢酸セルロースで作成した直径20mmの基底膜の全面にハイビスワコー103の8g、ポリエチレングリコール400の2.5gに精製水20mLを加えて練って作った粘着糊を塗布し、そのフィルムの中心部に錠剤を載せた。オイドラギットL100で作成した腸溶性の表層膜を作成し、基底膜に貼り付け、真空ポンプで陰圧下、脱気と接着を行うとともに整形してフィルム剤とした。さらにフィルム剤の外周を酢酸セルロース液を塗布して完全にシールを行うことにより本発明のフィルム剤を得た。
市販の000号サイズのカプセルの外径約9.5mm、長さ約26mmの形状に相当する打錠用臼にハイビスワコー103の200mgを入れた。続いてフルオレセインナトリウムの10mg、カプリン酸ナトリウムの100mg、白糖の30mg、結晶セルロースの30mgから成る混合物を、図3に示す2本の線を形成するように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、外径約9.5mm、長さ約26mm、厚さ約1.0mmのカプセル形を有する錠剤を作成した。次いで、エチルセルロース液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行うことにより基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットL100の腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約1mmの本発明の錠剤を得た。
2…薬物層、
3…付着部分。
Claims (13)
- (a)水不溶性物質から実質的に成る基底層と、(b)基底層の上方に位置し、薬物を含み、粘膜付着性物質を含まない薬物層と、(c)経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置し、粘膜付着性物質を含む付着部分とを、有する粘膜付着性経口製剤であって、
付着部分は薬物層側の表面の外周部に位置し、
付着部分は中空の円筒形であり、基底層の表面上の外周部に位置し、円筒の中空部分に薬物層が位置し、
薬物層及び付着部分の表面に、該表面を覆う腸溶性コーティングを有する、小腸粘膜付着用の粘膜付着性経口製剤。 - 前記付着部分は粘膜付着性物質から実質的に成るものである請求項1に記載の経口製剤。
- 水不溶性物質がエチルセルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、コレステロール、水不溶性のグリセリン脂肪酸エステル類から成る群から選択される少なくとも一種である請求項1又は2に記載の経口製剤。
- 粘膜付着性物質がカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、アルギン酸およびその塩類及びアルギン酸プロピレングリコールエステルから成る群から選択される少なくとも一種である、請求項1~3のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 錠剤又はフィルム剤の剤形を有する請求項1~4のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 薬物がインスリンおよびインスリン誘導体、GLP-1受動体作動薬、睡眠導入薬、ステロイド薬、及び消炎薬から成る群から選択される少なくとも一種であり、剤形が錠剤である請求項5に記載の経口製剤。
- 薬物がインスリンおよびインスリン誘導体、GLP-1受動体作動薬、睡眠導入薬、ステロイド薬、及び消炎薬から成る群から選択される少なくとも一種であり、剤形がフィルム剤である請求項5に記載の経口製剤。
- 製剤の全表面を覆う腸溶性コーティングを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 前記腸溶性コーティングは小腸内のpHにて溶解するものである、請求項1~8のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 前記腸溶性コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はメタクリル酸コポリマーを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 厚さ0.5~10mm及び直径2~20mmの円盤錠剤である、請求項1~10のいずれか一項に記載の粘膜付着性経口製剤。
- 厚さ0.5~10mm、長径2~40mm及び短径1~20mmの楕円錠剤である、請求項1~10のいずれか一項に記載の粘膜付着性経口製剤。
- 厚さ0.05~2mmのフィルム剤である、請求項1~10のいずれか一項に記載の粘膜付着性経口製剤。
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