JPWO2019004088A1 - 粘膜付着性経口製剤 - Google Patents

Abstract

発明の課題は、薬物の吸収率が高く、薬物の放出速度が早い粘膜付着性経口製剤を提供することである。課題の解決手段は、（ａ）水不溶性物質から実質的に成る基底層と、（ｂ）基底層の上方に位置し、薬物を含み、粘膜付着性物質を含まない薬物層と、（ｃ）経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置し、粘膜付着性物質を含む付着部分とを、有する粘膜付着性経口製剤である。

Description

本発明は、粘膜付着性経口製剤に関し、特に、経口投与後の薬物の吸収率が改善された粘膜付着性経口製剤に関する。

薬物の吸収機構は、大部分の薬物については単純拡散による受動輸送機構が支配的となっている。特許文献１、２には、吸収機構が単純拡散による薬物の消化管からの吸収率を改善するためのドラッグデリバリーシステム（DDS）として、消化管粘膜付着性貼付剤（GI-MAPS）が記載されている。また、非特許文献１および特許文献３は粘膜付着性錠剤およびデバイスについて記載している。

GI-MAPSは基本的にフィルム剤で三部の層から成り、(ａ) 水不溶性物質から成る底部の層（基底層）、（ｂ）消化管内での溶解部位を決めるための腸溶性ポリマー物質のフィルムから成る表層、（ｃ）粘膜付着性物質、吸収促進剤、安定化剤と薬物から成る中間層（あるいは薬物層）、の３層構成から成る製剤である。しかし、中間層に薬物とともに配合した、あるいは表層が中間層と接触する面に一面に塗布した粘膜付着性物質は医薬品添加物であるポリカーボフィルに代表されるように水溶性の粘着性ゲルを形成する高分子物質（ポリマー物質）であり、薬物分子が粘膜付着性ポリマー物質のゲル内に閉じこめられるあるいは表層の内側に塗布した粘膜付着性ポリマー物質が存在するために、ゲル内の拡散に時間を要することから粘膜に付着した後の製剤からの薬物分子の放出速度は低く、速い吸収速度を得ることが困難である。実際ポリカーボフィルなどの粘着性ポリマー物質は経口徐放性製剤の主要成分として用いられているからである。

また、GI-MAPSは小腸粘膜に付着して低吸収性薬物の吸収率を改善するDDSであるため、服用後に薬効を得るまでには１時間以上の待ち時間lag-timeが生じる。従って、睡眠導入薬や血糖降下を薬効とする糖尿病治療薬のように、服用後に速やかな薬効の発現を必要とする薬物にGI-MAPSを適用しても有効性が低くなる。

非特許文献１および特許文献３には、インスリンの経口投与用のDDSが記載されている。インスリンと吸収促進剤と粘膜付着性ゲル形成ポリマー物質などを配合した薄型あるいは突起状錠剤である。服用後、ゲル形成ポリマー物質の機能で小腸粘膜に付着するものの、薬物分子がゲル内を拡散する速度が遅いために高い吸収率が得られていない。

特表２００２−５３１３９４号公報 特開２００６−１１１５５８号公報 特表２０１５−５１９４０３号公報

K. Whitehead, Z. Shen and S. Mitragotri, "Oral delivery of macromolecules using intestinal patches: applications for insulin delivery", J. Control. Rel., 98, 37-45, 2004

本発明は上記の従来の問題を解決するものであり、その目的とするところは、薬物の吸収率が高く、薬物の放出速度が早い粘膜付着性経口製剤を提供することにある。

本発明は、（ａ）水不溶性物質から実質的に成る基底層と、（ｂ）基底層の上方に位置し、薬物を含み、粘膜付着性物質を含まない薬物層と、（ｃ）経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置し、粘膜付着性物質を含む付着部分とを、有する粘膜付着性経口製剤を提供する。

ある一形態においては、前記付着部分は薬物層側の表面の外周部に位置する。

ある一形態においては、前記付着部分は基底層の表面上の外周部に位置し、前記薬物層は基底層の表面上の中央部に位置する。

ある一形態においては、前記付着部分は粘膜付着性物質から実質的に成るものである。

ある一形態においては、水不溶性物質がエチルセルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、コレステロール、水不溶性のグリセリン脂肪酸エステル類から成る群から選択される少なくとも一種である。

ある一形態においては、粘膜付着性物質がカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、アルギン酸およびその塩類及びアルギン酸プロピレングリコールエステルから成る群から選択される少なくとも一種である。

ある一形態においては、上記いずれかの経口製剤は錠剤又はフィルム剤の剤形を有する。

ある一形態においては、上記いずれかの経口製剤は、薬物がインスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１受動体作動薬、睡眠導入薬、ステロイド薬、消炎薬であり、剤形が錠剤である。

ある一形態においては、上記いずれかの経口製剤は、薬物が睡眠導入薬、ステロイド薬、消炎薬であり、剤形がフィルム剤である。

本発明の粘膜付着性経口製剤によれば、循環器作用薬などの薬物を速い吸収速度と高い吸収率でもって循環血流中へデリバリーすることが可能となる。

本発明の一実施形態である粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す断面図である。 本発明の他の実施形態である粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す一部透過斜視図である。 実施例１６として製造した本発明の粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す平面図である。 本発明の他の実施形態である粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す平面図である。 in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例１０および比較例４のフィルム剤からの薬物のリセプター側への透過速度を比較した結果を示すグラフである。 in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例１２および比較例５の製剤からの薬物のリセプター側への透過速度を比較した結果を示すグラフである。

図１は本発明の一実施形態である粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す断面図である。図１の粘膜付着性経口製剤の外形は、例えば、円盤形である。また、経口製剤の外形は、底面が楕円形の円盤形でも構わない。この粘膜付着性経口製剤は、（ａ）基底層１と、（ｂ）基底層の表面上に位置する薬物層２と、（ｃ）経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置する付着部分３とを有する。

薬物層２は基底層１の表面に接触している必要はない。基底層１と薬物層２の間に中間層が存在していても良い。中間層は、好ましくは水不溶性であるが、水溶性物質で作られていても良い。中間層の具体例としては、粘膜付着性物質を含む層が挙げられる。経口製剤において、粘膜に付着する面の方向を上とした場合、薬物層２は基底層１の上方に位置していればよい。薬物層２は、好ましくは、経口製剤の上面に露出した表面を有する。あるいは薬物層２の上に腸溶性コーティング膜が存在する。

付着部分３の位置は、好ましくは、経口製剤の薬物層側の表面の外周部である。そうすることで、薬物層が粘膜の表面に付着し易くなる。しかしながら、薬物の吸収速度を上げて吸収率を高くする効果は、薬物を粘膜付着性物質から分離して配置することで達成されるので、付着部分３の位置はこれに限定されず、経口製剤の薬物層側の表面の一部に配置されていればよい。

図２は本発明の他の実施形態である粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す一部透過斜視図である。この粘膜付着性経口製剤では、付着部分３は基底層１の表面上の外周部に位置し、薬物層２は基底層１の表面上の中央部に位置する。

図３は、実施例１６として製造した本発明の粘膜付着性経口製剤の構造を模式的に示す平面図である。この粘膜付着性経口製剤は、水不溶性塗膜である基底層（非表示）と、基底層の上方に位置する薬物層２と、経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置する付着部分３とを有する。

（ａ）基底層
基底層は、本発明の経口製剤が粘膜へ付着した後、製剤内への唾液、胃液、腸液の侵入を阻止して薬物を加水分解などによる劣化から保護するためのバリヤー層を形成する機能を有している。基底層を形成するための水不溶性物質は生体内、特に消化器官内で安定性を有する物質を使用する。

経口製剤用の医薬品添加物の中の代表的な水不溶性物質としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、キチン、キトサン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及び酢酸フタル酸セルロース等の水不溶性ポリマー賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及びアセチルグリセリン脂肪酸エステル等の高級脂肪酸、ケイ酸マグネシウム、コレステロール、及び水不溶性のグリセリン脂肪酸エステルなどがある。しかし、これらの水不溶性物質に限定されるものではない。基底層の形態は原料粉末を圧縮した薄層、原料から成形されたフィルム、又は原料溶液を塗布乾燥した塗膜であってよい。

基底層は、例えば、打錠時に臼の中に最下層として上記の水不溶性物質を充填して形成して良い。あるいは、付着部分及び薬物層を有する錠剤を一旦形成し、その後、酢酸セルロースやエチルセルロースなどの水不溶性物質を溶解したコーティング液を錠剤の片側の底面に塗布することによって基底層を形成しても良い。

（ｂ）付着部分
付着部分は、本発明の経口製剤に粘膜の表面へ付着する機能を有している。付着部分を形成するための粘膜付着性物質としては、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどの粘着性物質が代表的である。カルボキシビニルポリマーは、例えば、カーボポール、及びハイビスワコーという商品名にて市販されている。粘膜付着性物質は、好ましくは４０００〜６００万の数平均分子量を有する。

本発明で使用する粘膜付着性物質はこれらに限定されず、体内の粘膜に付着することができる粘着性物質であれば、使用することができる。付着部分の形態は原料粉末を圧縮した薄層、原料から成形されたフィルム、又は原料溶液を塗布乾燥した塗膜であってよい。

粘膜付着性物質は消化管内の水分にふれると膨潤してヒドロゲルを形成して薬物分子の拡散速度を著しく低下してしまう。そのために、粘膜付着性物質を薬物層に含有させたり、薬物層の上部に層をなすように配置すると、薬物の吸収速度を遅くしてしまう。従って、付着部分は、好ましくは、経口製剤の薬物層側の表面の一部に配置する。

例えば、付着部分が中空の円筒形であり、基底層の表面上の外周部に位置し、円筒の中空部分に薬物層が位置する場合、かかる構造の経口製剤が粘膜に付着すると、薬物層は、経口製剤が付着する粘膜と付着部分と基底層に囲まれる。その結果、周辺の消化液などの水分が薬物層に浸入して薬物が希釈又は加水分解などで劣化すること、又は薬物が粘膜以外の部分に拡散することが防止される。また、かかる場合、吸収促進剤と薬物が分離、希釈されることなく製剤内の同一空間内に維持され、吸収細胞と製剤との間に薬物分子の高い濃度勾配が形成されることにより、薬物の吸収率が高くなり、特に好ましい。

本発明製剤の付着力は消化管粘膜と接触する付着部分の面積に依存するので、例えば、図４に示すように付着部分３の面積を拡大する、即ち、薬物層２の面積に対して相対的に大きくすることにより、付着力を高めることができる。

（ｃ）薬物層
薬物層は薬効を奏する薬物を含み、これを放出する機能を有している。薬物層は、経口製剤が付着した箇所で溶解し、そこから放出された薬物分子が粘膜上に存在する吸収細胞に吸収されて全身循環へ移行し、その後、作用部位へ送達されて、薬効を発揮する。薬物の吸収速度を向上させる目的で、薬物層は粘膜付着性物質を含まない。一方、薬物層は、薬物以外に吸収促進剤及び安定化剤等を含んでよい。

例えば、吸収促進剤として界面活性剤を用いることができる。界面活性剤は、溶解性の低い薬物の溶解を促進するとともに粘膜透過性の低い薬物の膜透過性、吸収を促進してバイオアベイラビリティや効果を高める機能を有する。好ましい界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセライドである。

本発明で使用できる界面活性剤の代表的な市販品としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマし油誘導体HCO-60、CREMOPHOR RH-４０ (ポリオキシ-４０水素化ひまし油)、LABRAFIL M ２１２５ (リノレオイルポリオキシ-６グリセリド)及び１９４４ (オレオイルポリオキシ-６ グリセリド)、Polysorbate ８０、トコフェロイルTPGS、MIGLYOL ８１２ (カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、CAPMUL MCM (中鎖モノグリセリド)、CAPMUL PG-８ (プロピレングリコールカプリリルモノ及びジグリセリド)、CREMOPHOR EL (ポリオキシ ３５ ひまし油)、LABRASOL (カプリロカプロイルポリオキシ-８ グリセリド)、TRANSCUTOL P (ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、 PLUROL Oleique CC (ポリグリセリル-６ジオレイン酸エステル)、 LAUROGLYCOL ９０ (プロピレングリコールモノラウリン酸エステル)、 CAPRYOL ９０ (プロピレングリコールモノカプリル酸)、 MYVACETS (アセチル化モノグリセリド)、 ARLACELS (ソルビタン脂肪酸エステル)、 PLURONICS (プロピレン及びエチレンオキシドのコポリマー)、 BRIJ ３０ (ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル)、 GELUCIRE ４４/１４ (ラウロイルポリオキシル-３２グリセリド)、及びGELUCIRE ３３/０１ (脂肪酸のグリセロールエステル)、 LIPOSORB.RTM. P-２０ (Lipochem Inc., Patterson N.J.); CAPMUL.RTM. POE-０ (Abitec Corp., Janesville, Wis.)などが挙げられる。

本発明で用いることができる吸収促進剤は、例えば、カプリン酸、カプリン酸ナトリウムおよびその誘導体、例えば N-[８-(２-hydroxybenzoyl)amino]caprylic acid (SNAC) および Sodium N-[８-(２-hydroxybenzoyl)amino]decanate (SNAD)、およびクエン酸、酒石酸などの有機酸である。

本発明で用いることができる吸収促進剤のさらなる例としては脂肪酸、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アミノ酸エナミン誘導体（フェニルグリシンのアセト酢酸エチルエナミン誘導体など）、サリチル酸ナトリウム又はその誘導体などが挙げられる。

薬物が唾液や胃液、消化酵素により加水分解を受けやすい場合、安定化剤を添加することにより薬物のより良好な吸収性を得ることができる。例えば、カゼイン、ラクトフェリンなどの天然物由来の蛋白分解酵素阻害剤などが代表的な安定化剤であり、消化酵素の有する加水分解作用に対する阻害作用を示す。しかし、これらの安定化剤に限定されるものではない。

好ましい安定化剤は蛋白質またはペプシン阻害剤である。ここでいう蛋白質の具体例は、コラーゲン、カゼイン、ラクトフェリン、アルブミン、卵白である。

本発明を適用することが特に望まれる薬物としては以下の範疇に属する薬物があげられるが、これらの薬物に限定されるものではない。

（１）睡眠導入薬
睡眠導入薬は不眠症に悩む患者が頓服用として服用する製剤であり、一般的には服用後３０分以内に眠りにつけないと効果に満足できない患者が多い。睡眠導入薬の具体的としては、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム酒石酸塩、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、リルマザホン塩酸塩水和物、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、グアゼパム、ハロキサゾラム、フルラゼパム塩酸塩、ラメルテオン、ブロモバレリル尿素などがあげられる。

（２）糖尿病治療薬
服薬後のすみやかな血糖降下作用が期待される薬物として、インスリンおよびその誘導体、GLP-1(glucagon-like peptide 1) 受容体作動薬などがあげられる。食後の急激な血糖の上昇を抑制するためには、服薬後の速い吸収速度と高い吸収率が求められる。GLP-1受容体作動薬としては、エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、ヂュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチドなどが知られている。

（３）消炎薬
口内炎は口腔粘膜に発症する炎症であり、消炎薬の塗布が有効である。しかし、口中には唾液による洗浄作用以外に舌や口腔粘膜の物理的活動により塗布した消炎薬が炎症部位に長時間にわたり滞留することが困難である。本発明の３部構成の粘膜付着性経口製剤を消炎薬に適用すれば、口腔内の炎症部位に長時間にわたり付着し、炎症部位と製剤内の間において消炎薬の高い濃度勾配を維持でき、炎症部位へ消炎薬を高い効率でデリバリーすることにより優れた薬効を得ることができる。本発明の３部構成の粘膜付着性経口製剤を口腔内局所療法に用いる場合の消炎薬としては、各種のステロイド薬や非ステロイド系消炎薬が相応しい。

（４）その他の薬物など
消化管粘膜透過性が低くあるいは消化酵素などによる加水分解で著しく活性が低下する薬物としては、蛋白質、ペプチド、核酸、核酸塩基、多糖類があげられる。例えば，デスモプレッシン、エリスロポエチン、G-CSF、インターフェロン、低分子ヘパリンなどである。これらの薬物に本発明の粘膜付着性経口製剤を適用すれば、消化管粘膜からの高い吸収率が得られるので、経口製剤としての可能性が高まる。天然由来の蛋白質は消化酵素に対する耐性が低く加水分解を受けやすい。しかし、ポリエチレングリコールで架橋した蛋白質、糖蛋白質などの修飾蛋白質、非天然アミノ酸で置換したペプチド/蛋白質はプロテアーゼに対して耐性があるので、本発明を適用する薬物としてより適切である。

本発明の経口製剤における有効成分である薬物の含有量は所望の薬効の種類及び強度に応じて適宜調節される。一般的には、薬物の含有量は、経口製剤を基準にして０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％である。

本発明の経口製剤は、例えば、次の方法により製造することができる。すなわち、先ず打錠機の臼の底部に水不溶性物質を充填する。ついで粘膜付着性物質を臼の外周に沿って充填し、最後に薬物と吸収促進剤あるいは場合によっては安定化剤を含む混合物を臼の中央部に充填し、杵で加圧することにより３部構成の錠剤が得られる。

あるいは、先ず粘膜付着性物質を打錠機の臼の外周に沿って充填する。次いで、薬物と吸収促進剤あるいは場合によっては安定化剤を含む混合物を打錠機の臼の中央部に充填し、杵で加圧することにより２部構成の錠剤を得る。その後、エチルセルロースあるいは酢酸セルロースなどの水不溶性ポリマーの液を用いて錠剤の底面と側面をコーティングすることにより３部構成の錠剤が得られる。

本発明の経口製剤は錠剤に限定されるものではなく、薄いフィルム状の製剤の形態をとることも可能である。例えば、酢酸セルロースなどの水不溶性物質を主たる成分とするフィルム上にポリカーボフィルなどの粘膜付着性物質を溶解した液を輪状に塗布する。中央部に薬物、吸収促進剤、安定化剤などを塗布し、乾燥することによっても３部構成のフィルム剤を製造することができる。

また、水不溶性物質を主たる成分とするフィルム上に、粘膜付着性物質で作成した円形のフィルムの中央部をくりぬいた輪状のフィルムを載せて貼り付け、中央のくりぬいた穴の部分に薬物、吸収促進剤、安定化剤などを塗布し、乾燥させることによっても同様に３部構成のフィルム剤を製造することができる。

本発明の粘膜付着性経口製剤の形状及び寸法は、経口で服用できるものであれば何ら規定されない。例えば、粘膜付着性経口製剤が錠剤の剤形を有する場合、形状は、一般に円盤状あるいは楕円状になる。その場合、円盤錠剤あるいは楕円錠剤の厚さは０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍになり、円盤錠剤の直径は２〜２０ｍｍ、好ましくは５〜１５ｍｍになる。楕円錠剤の長径は２〜４０ｍｍ、好ましくは１０〜３０ｍｍになる。楕円錠剤の短径は１〜２０ｍｍ、好ましくは７〜１５ｍｍになる。また、粘膜付着性経口製剤がフィルム剤の剤形を有する場合、その厚さは０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．５〜１ｍｍになる。

また、本発明の粘膜付着性経口製剤は、薬物層や付着部分の表面を被覆し、付着することが予定される体内の部位において溶解するコーティングを有しても良い。例えば、腸溶性コーティング剤を用いて薬物層や付着部分を被覆した場合、あるいは腸溶性コーティング剤を用いて三部構造を有する錠剤の全表面を被覆した場合には、粘膜付着性経口製剤を小腸粘膜に付着させて、小腸からの速い速度で高い吸収率を得ることが可能となる。

本製剤の複数個をもって１回の投与量とする、いわゆるmultiple-unit systemの場合、異なる腸溶性コーティング剤を用いて個々の製剤のコーティングを行ってもよいし、異種のコーティング剤の混合物を用いてコーティングを行っても良い。また１種の腸溶性コーティング剤ですます場合には、個々の製剤に施す腸溶性コーティングの厚みを変えてもよい。そうすることで、消化管内の同一部位でコーティング層が溶解し、製剤同士が付着する問題が防止される。

本発明の粘膜付着性経口製剤の消化管内における標的付着部位を広範囲、例えば小腸上部から小腸下部、にわたり設定したい場合には、１回あたりの本発明の粘膜付着性経口製剤の投与個数を複数個とし、かつ異なる小腸内のｐＨにて溶解する腸溶性コーティング剤を表層膜に用いることにより解決することができる。代表的な腸溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名「ＨＰＭＣＰ（Hypromellose Phthalate）、信越化学工業株式会社製）は小腸上部、メタクリル酸コポリマー（商品名「オイドラギットＬ100」、Evonik Rohm GmbH社製、樋口商会販売）は小腸中部、メタクリル酸コポリマー（商品名「オイドラギットＳ100」、Evonik Rohm GmbH社製、樋口商会販売）は小腸下部などのｐＨで溶解する。例えば、１回あたりに３個の本発明の粘膜付着性経口製剤で治療するMultiple-unit systemの場合、（１）ＨＰMCP５５、（２）オイドラギットＬ１００、（３）オイドラギットＳ１００を各々の表層膜とすることにより解決できる。また、１回あたりに５個の本発明の粘膜付着性経口製剤で治療するMultiple-unit systemの場合、（１）ＨＰMCP５５、（２）ＨＰMCP５５とオイドラギットＬ100の混合物、（３）オイドラギットＬ100、（４）オイドラギットＬ100とオイドラギットＳ100の混合物、（５）オイドラギットＳ100を表層膜とすることにより解決できる。

本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。

（実施例１）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機（市橋精機株式会社製単発打錠機「HANDTAB100」（商品名））の直径１５ｍｍの臼の底部に薄く均一にいれた。臼の内部形状は円筒形である。ＣＢＣ社販売のカルボキシビニルポリマー「Carbopol 974PNF」（商品名、製造元Lubrizd Advanced Materials Inc.）の５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。カルボキシメチルセルロースの９３ｍｇを臼の中心部に均一となるように入れ、つづいてニトラゼパムの２ｍｇとクエン酸の５ｍｇの混合物を入れた。約１５ｋＮの力で打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。

（比較例１）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。さらに酢酸セルロースの５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。ニトラゼパムの２ｍｇおよびクエン酸の５ｍｇ、の混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて約１５ｋNの力で打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する錠剤を作成した。

（実施例２）
１００ｍLの温水で口の中をすすいだ後に、実施例１および比較例１で作成した錠剤を口中の左右の頬の粘膜に貼り付けた。３０分後に口中での位置を確認したところ、実施例１の製剤は同じ場所に付着していたが、比較例１の製剤は他所へ移動していた。３日の休薬期間をおいた後、実施例１の製剤を舌下に付着させて服用したところ、約１０分後に眠った。

（実施例３）
酢酸セルロースの５０ｍｇおよびヒドロキシエチルセルロースの５０ｍｇの混合物を打錠機の臼の底部に均一にいれた。Carbopol 974PNF の５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。プレドニゾロンの２ｍｇとカルボキシメチルセルロース９８ｍｇの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。

（実施例４）
酢酸セルロース、エチルセルロースおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン「ポリソルベート８０」（ナカライテスク社製）の混合物を酢酸エチルと塩化メチレンの混液に溶解してポリテトラフルオロエチレン（商品名「テフロン（登録商標）」）板の上に延伸することによりフィルムを作成し、直径約１ｃｍの円形に整形した。Carbopol 974PNFの１ｇを１０ｍＬの精製水で溶解した粘調性の液を約３ｍｍの幅でフィルムの外周に沿って塗布した後、乾燥した。トリアムシノロンアセトニド注射用水性縣濁液４０ｍｇ／ｍＬの１０μＬを中心部に滴下した後、乾燥を行うことにより、本発明の口腔粘膜付着性経口製剤を得た。

（実施例５）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に均一にいれた。Carbopol 974PNFと炭酸ナトリウムの混合物５０ｍｇ（重量比１：１）を臼の周辺部に沿って入れた。インスリンの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの５ｍｇ、カルボキシメチルセルロース９４ｍｇの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。

（比較例２）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に均一にいれた。同様に酢酸セルロースの５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。インスリンの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの５ｍｇ、カルボキシメチルセルロース９４ｍｇの混合物を臼の中心部に均一となるように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する錠剤を作成した。

（実施例６）
実施例５および比較例２において作成した製剤を用いて胃粘膜への付着性試験を行った。ブタの胃を切開して５ｃｍｘ５ｃｍの大きさに整えた。アルミニウム製の固定台に外科手術用アロンアルファにてブタの胃の奨膜側を貼り付けた。各製剤の酢酸セルロース製の水不溶性の基底層側をディジタルフォースゲージＦＧＮ−２（日本電産シンポ（株）製）の先端に両面接着テープで貼り付けた。フォースゲージを下げ製剤が粘膜に接触した時点で停止し、５分間接触させた。その後、フォースゲージを上げていき、製剤が粘膜から離脱する際の剥離圧を測定した。その結果、実施例５の製剤の剥離力は４．３ニュートン、比較例２の製剤の剥離力は１．１ニュートンであった。付着部分を有する製剤（実施例５）は付着部分を持たない比較例２の製剤よりも強い粘膜付着性を示した。また、実施例５と比較例２で作成した錠剤をブタの胃の表面に５分間貼り付けた。ビーカーに入れた２００ｍＬの日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）の中に入れ、５分間浸けた後に取り上げたところ、実施例５の製剤は胃に付着した状態で取り出せたが、比較例２の製剤は胃から剥がれてビーカー内に落下した。付着部分を有する製剤（実施例５）は付着部分を持たない比較例２の製剤よりも強い粘膜付着性を示した。

（実施例７）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 974PNFの５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。リラグルチド注射剤（商品名「ビクトーザ」）の３ｍＬを分画分子量２０００カットの透析チューブに入れ、３００ｍＬのｐＨ８のバッファーにて透析を行った後、凍結乾燥を行った。この凍結乾燥品とカプリン酸ナトリウムの１０ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース８５ｍｇの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。

（実施例８）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 971P（製造元Lubrizd Advanced Materials Inc., ＣＢＣ社販売）の５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。フルオレセインイソチオシアネート標識インスリン（FITCインスリン、自家製）の１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖３５ｍｇおよび結晶セルロース３５ｍｇの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約２ｍｍの円盤形を有する本発明の錠剤を作成した。

（比較例３）
酢酸セルロースの１００ｍｇを打錠機の臼の底部に薄く均一にいれた。Carbopol 97１P の５０ｍｇを臼の周辺部に沿って入れた。FITCインスリンの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖１７．５ｍｇ、結晶セルロース１７．５ｍｇおよびCarbopol 97１P の３５ｍｇの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約２ｍｍの円盤形を有する錠剤を作成した。

（実施例９）
in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例８および比較例３の錠剤からの薬物のリセプター液への透過量を測定した。リセプター液としてはｐＨ７．４等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、１時間にわたってリセプター液からサンプルとして１００マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのＨＰＬＣ分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率（％）を求めたところ、次の表１に示す結果が得られた。

［表１］

ゲル形成粘着性ポリマー物質Carbopol 971Pを薬物層に配合して調製した比較例３の錠剤からリセプター液中への薬物の透過速度は遅く、１時間でわずか約１２％であった。しかし、薬物層の周囲に付着部分を配置した実施例８の本発明の錠剤からの薬物のリセプター液中への透過速度は速く、１時間で約９０％であり、本発明の錠剤からの速やかな薬物の透過、吸収が認められた。

（実施例１０）
エチルセルロース５５０ｍｇ、クエン酸トリエチル１５０ｍｇに塩化メチレン４ｍｌとメタノール１ｍＬを加えて溶かした後、ポリテトラフルオロエチレン（商品名テフロン（登録商標））板の上で均一に延ばして水不溶性の基底膜を作成した後、直径１．５ｃｍの円形のフィルムとした。眼科用診断薬であるフルオレセインナトリウムの５０ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの５０ｍｇとカルボキシメチルセルロースナトリウム５００ｍｇに精製水１ｍＬを加えて粘稠液とした。粘稠性の薬液の２０ｍｇを円形の基底膜の中央部に塗布した。カルボキシビニルポリマー「ハイビスワコー１０３」（商品名、富士フィルム和光純薬社製）の２ｇ、プロピレングリコールの０．６２５ｇに精製水５ｍＬを加えて練って作った５％粘着糊を基底膜の周辺部に塗布した。

ついで、オイドラギットＬ１００の１．６ｇとクエン酸トリエチルの１００ｍｇに塩化メチレンの５ｍＬおよびメタノールの５ｍＬを加えて溶かして、テフロン（登録商標）板上に延ばすことにより腸溶性の表層膜を作成した。基底膜と同様に直径１．５ｃｍの円形のフィルムとした後、基底膜にかぶせて真空ポンプで陰圧として脱気と接着を行うことによりフィルム剤を調製した。さらにフィルム剤の外周にエチルセルロース濃厚液を塗布してシールを施すことにより本発明の粘膜付着性フィルム剤とした。

（比較例４）
実施例１０と同様にエチルセルロースで水不溶性の基底膜を作成し、直径１．５ｃｍの円形のフィルムとした。眼科用診断薬であるフルオレセインナトリウムの５０ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの５０ｍｇおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム５００ｍｇに精製水１ｍＬを加えて粘稠性の液とした。粘稠性の薬液の２０ｍｇを円形の基底膜の中央部に塗布した。実施例１０と同様にオイドラギットＬ１００で腸溶性の表層膜を作成し、基底膜と同様に直径１．５ｃｍの円形のフィルムとした。ハイビスワコー１０３の０．７５ｇ、プロピレングリコールの０．６２５ｇに精製水５ｍＬを加えて練って作った１５％粘着糊を表層膜の全面に塗布した後、基底膜にかぶせて真空ポンプで陰圧にして脱気と接着を行うことによりフィルム剤を調製した。さらにフィルム剤の外周にエチルセルロース濃厚液を塗布してシールを施した。同様にハイビスワコー１０３で作った２０％粘着糊、４０％粘着糊を表層膜の全面に塗布したフィルムを用いてさらに２種類のフィルム剤を調製した。

（実施例１１）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過実験用のフランツセルを用い実施例１０および比較例４のフィルム剤からの薬物のリセプター側への透過速度を比較した。リセプター液としてはｐＨ７．４等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、１時間にわたってリセプター液からサンプルの１００マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのＨＰＬＣ分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率（％）を求めたところ、図５に示す結果が得られた。

図５を参照して、横軸は透過試験開始後の経過時間（分）を、縦軸は透過率（％）を表す。フィルム剤の外周部に粘着性ポリマー層を形成した実施例１０の本発明のフィルム剤（図中の◇）では、薬物の放出速度は速く、１時間以内に１００％近い薬物のリセプター液中への透過が認められた。一方、表層膜の全面に粘着性ポリマー層を形成した比較例４のフィルム剤からの薬物の放出速度は著しく低下し、その透過速度は粘着糊中の粘膜付着性ポリマー物質であるハイビスワコー１０３の含量が増大（×は１５％、□は２０％、〇は４０％）するにつれてより低下した。

（実施例１２）
Carbopol 971Pの５０ｍｇを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。フルオレセインナトリウムの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖の３５ｍｇ、結晶セルロースの３５ｍｇの混合物を臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１．０ｍｍの円盤形を有する錠剤を作成した。酢酸セルロース５００ｍｇ、クエン酸トリエチル１００ｍｇをアセトン８ｍＬで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行って、基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットＬ１００の１．６ｇとクエン酸トリエチルの１００ｍｇを塩化メチレンの８ｍＬおよびメタノールの３ｍＬの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約１ｍｍの本発明の錠剤を得た。

（比較例５）
Carbopol 971Pの５０ｍｇを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。実施例１２と同様のフルオレセインナトリウム、カプリン酸ナトリウム、白糖および結晶セルロースの混合物に粘膜付着性ポリマー物質であるCarbopol 971Pを約８０％、４０％、２０％、１０％となるように添加して臼の中心部に入れた。単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１．０ｍｍの円盤形を有する錠剤を４種類作成した。酢酸セルロース５００ｍｇ、クエン酸トリエチル１００ｍｇをアセトン８ｍＬで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行うことにより基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットＬ１００の１．６ｇとクエン酸トリエチルの１００ｍｇを塩化メチレンの８ｍＬおよびメタノールの３ｍＬの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約１ｍｍの４種類の錠剤を得た。

（実施例１３）
in vitro透過実験用のフランツセルを用い実施例１２および比較例５の錠剤からの薬物のリセプター液中への透過速度を比較した。リセプター液としてはｐH７．４等張リン酸緩衝液を用いた。開始後、１時間にわたってリセプター液からサンプルとして１００マイクロリットルを採取した。蛍光検出器付きのＨＰＬＣ分析装置を用いてリセプター液中へ透過した薬物量を測定して、透過率（％）を求めたところ、図６に示す結果が得られた。

図６を参照して、横軸は透過試験開始後の経過時間（分）を、縦軸は透過率（％）を表す。製剤の外周部にのみに粘着性ポリマー物質Carbopol 971P層を形成した実施例１２の本発明の錠剤（図中の〇）では、薬物の放出速度は速く、１時間以内に１００％近い薬物のリセプター液中への透過が認められた。一方、粘膜付着性ポリマー物質Carbopol 971Pを薬物層に配合した製剤（比較例５）からの薬物の放出速度は低く、かつ接着性ポリマー物質の薬物層への添加量（■は１０％、●は２０％、◇は４０％、□は８０％）が増えると薬物のリセプター液中への透過率は低下した。

（実施例１４）
フルオレセインナトリウムの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖の３５ｍｇ、結晶セルロースの３５ｍｇから成る混合物の約６０ｍｇを打錠機の臼に均一になるように入れた。Carbopol 971Pの５０ｍｇを打錠機の臼の周辺部に沿って入れた。次いでフルオレセインナトリウムの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖の３５ｍｇ、結晶セルロースの３５ｍｇから成る混合物の約３０ｍｇを臼の中心部に入れて単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１．０ｍｍの円盤形を有する錠剤を作成した。酢酸セルロース５００ｍｇ、クエン酸トリエチル１００ｍｇをアセトン８ｍLで溶解して調製した濃厚液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行った。乾燥した後、オイドラギットＬ１００の１.６ｇとクエン酸トリエチルの１００ｍｇを塩化メチレンの８ｍＬおよびメタノールの３ｍＬの混液で溶解した腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約１ｍｍの本発明の錠剤を得た。

（実施例１５）
フルオレセインナトリウムの１ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの２０ｍｇ、白糖の３５ｍｇ、結晶セルロースの３５ｍｇから成る混合物を臼に入れて単発打錠機を用いて打錠し、直径約１５ｍｍ、厚さ約１．０ｍｍの錠剤を作成した。酢酸セルロースで作成した直径２０ｍｍの基底膜の全面にハイビスワコー１０３の８ｇ、ポリエチレングリコール４００の２．５ｇに精製水２０ｍＬを加えて練って作った粘着糊を塗布し、そのフィルムの中心部に錠剤を載せた。オイドラギットＬ１００で作成した腸溶性の表層膜を作成し、基底膜に貼り付け、真空ポンプで陰圧下、脱気と接着を行うとともに整形してフィルム剤とした。さらにフィルム剤の外周を酢酸セルロース液を塗布して完全にシールを行うことにより本発明のフィルム剤を得た。

（実施例１６）
市販の０００号サイズのカプセルの外径約９．５ｍｍ、長さ約２６ｍｍの形状に相当する打錠用臼にハイビスワコー１０３の２００ｍｇを入れた。続いてフルオレセインナトリウムの１０ｍｇ、カプリン酸ナトリウムの１００ｍｇ、白糖の３０ｍｇ、結晶セルロースの３０ｍｇから成る混合物を、図３に示す２本の線を形成するように入れた。単発打錠機を用いて打錠し、外径約９．５ｍｍ、長さ約２６ｍｍ、厚さ約１．０ｍｍのカプセル形を有する錠剤を作成した。次いで、エチルセルロース液を錠剤の底面と側面に塗布して水不溶性膜のコーティングを行うことにより基底層を形成した。乾燥した後、オイドラギットＬ１００の腸溶性コーティング液を錠剤の表面に塗布して乾燥することにより厚さ約１ｍｍの本発明の錠剤を得た。

本発明においては、３部構成を有する製剤としたDDS技術を用いることにより、薬物の吸収速度と吸収率を高めた経口製剤あるいは口腔内疾患用の局所適用経口製剤を開発することが可能となった。

１…基底層、
２…薬物層、
３…付着部分。

Claims (9)

1. （ａ）水不溶性物質から実質的に成る基底層と、（ｂ）基底層の上方に位置し、薬物を含み、粘膜付着性物質を含まない薬物層と、（ｃ）経口製剤の薬物層側の表面の一部に位置し、粘膜付着性物質を含む付着部分とを、有する粘膜付着性経口製剤。
2. 前記付着部分は薬物層側の表面の外周部に位置する請求項１に記載の粘膜付着性経口製剤。
3. 前記付着部分は基底層の表面上の外周部に位置し、前記薬物層は基底層の表面上の中央部に位置する請求項２に記載の粘膜付着性経口製剤。
4. 前記付着部分は粘膜付着性物質から実質的に成るものである請求項１〜３のいずれか一項に記載の粘膜付着性経口製剤。
5. 水不溶性物質がエチルセルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、結晶セルロース、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、コレステロール、水不溶性のグリセリン脂肪酸エステル類から成る群から選択される少なくとも一種である請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口製剤。
6. 粘膜付着性物質がカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びその塩、アルギン酸およびその塩類及びアルギン酸プロピレングリコールエステルから成る群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口製剤。
7. 錠剤又はフィルム剤の剤形を有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口製剤。
8. 薬物がインスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１受動体作動薬、睡眠導入薬、ステロイド薬、及び消炎薬から成る群から選択される少なくとも一種であり、剤形が錠剤である請求項７に記載の経口製剤。
9. 薬物がインスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１受動体作動薬、睡眠導入薬、ステロイド薬、及び消炎薬から成る群から選択される少なくとも一種であり、剤形がフィルム剤である請求項７に記載の経口製剤。

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