JP2015519403A - 活性剤送達のための粘膜付着性デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第61/659,784号(2012年6月14日出願)、米国仮特許出願第61/659,781号(2012年6月14日出願)、および、米国仮特許出願第61/671,287号(2012年7月13日出願)の優先権を主張し、前述の出願は各々、参照によりその全体が援用される。
ウエハーは、カーボポール934、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール/ペクチン/SCMCの重量比1:1:2で調製した。各ウエハー中の最終濃度が3〜5%w/wとなるようにスルホローダミンBをこの混合物に添加した。混合物を、油圧プレスを用いて1〜2トンの圧力で圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク(半径5mm)へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、1つを除く全ての面をアセトンに溶解した5%w/vのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをHBSSの溶液中に置き、様々な時点で放出されたスルホローダミンの量を測定した。
ウエハーは、カーボポール934、ペクチンおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール/ペクチン/SCMCの重量比1:1:2で調製した。各ウエハー中の最終濃度が3〜30%w/wとなるようにFITC標識ウシインスリンをこの混合物に添加した。混合物を、油圧プレスを用いて圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク(半径5mm)へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、1つを除く全ての面を、アセトンに溶解した5%w/vのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをHBSSの溶液中に置き、様々な時点で放出されたFITC−インスリンの量を測定した。
実施例2の方法を用いて作製されたウエハー上で実験を行い、ウエハーと腸管の間の付着力を測定した。ブタの腸管をこれらの実験に用いた。腸管をPBSでリンスし、次いで、5cmの長さの輪(loop)へと切断した。この輪の一端を結紮し、HBSSを管腔に加えた。ウエハーを腸管切片にランダムに挿入した。他方の切片も結紮した。腸管切片全体を振とう器上に置き、様々な時間(通常は30分)、振とうした。この腸管を縦方向に切断し、粘膜面(ウエハーがまた付着している)を、クランプを用いて微量天秤上に載せ、固定した。プラスチックシリンダー(長さは2cm、直径は1mm)の小さな部品を、粘膜上のパッチの内の1つの背面に、強力接着剤で接着した。シリンダーの他端をひもに付け、滑車の上を通した。粘膜からパッチが離れるまで、シリンダーを徐々に引いた。パッチと粘膜の間の接着が取れたときの脱離力(付着力)を記録した。
ウエハーは、カーボポール934、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を用いて、カーボポール/ペクチン/SCMCの重量比1:1:2で調製した。その混合物を、油圧プレスを用いて1〜2トンの圧力で圧縮した。穴あけ器を用いて、このディスクをより小さなディスク(半径5mm)へと切り出した。これらのディスクを支持体の上に置き、1つを除く全ての面をアセトンに溶解した5%w/vのエチルセルロースの溶液を用いてコートした。一部の実験において、ウエハーは、ECにより全ての面をコートされた。1つの実験(コーティング2)においては、ECはPLGAにより置換された。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをHBSSの溶液中に置き、様々な時点で放出されたスルホローダミンの量を測定した。
ヒト結腸細胞由来のCaco−2細胞株HTB−37(American Type Culture Collection,Rockville,MD)を、全ての実験に用いた。25IU/mlのペニシリン、25mg/Lのストレプトマイシン、250μg/LのアンホテリシンBおよび、100ml/Lのウシ胎児血清を補充したDMEM中で、37℃に細胞を維持した。単層は、BD Biocoat(商標)コラーゲンフィルター支持体(Discovery Labware,Bedford,MA)上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗(TEER)測定により確認した(Millicell−ERS voltohmmeter,Millipore,Billerica,MA)。300Ωcm2を超えるTEER値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。DMEMに溶解したFITC−インスリン溶液を、様々な濃度でCaco−2単層に置き、試料を、基底外側面から採取し、蛍光を分析した。
ヒト結腸細胞由来のCaco−2細胞株HTB−37(American Type Culture Collection,Rockville,MD)を、全ての実験に用いた。25IU/mlのペニシリン、25mg/Lのストレプトマイシン、250μg/LのアンホテリシンBおよび、100ml/Lのウシ胎児血清を補充したDMEM中で、37℃に細胞を維持した。単層は、BD Biocoat(商標)コラーゲンフィルター支持体(Discovery Labware,Bedford,MA)上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗(TEER)測定により確認した(Millicell−ERS voltohmmeter,Millipore,Billerica,MA)。300Ωcm2を超えるTEER値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。DMEMに溶解したローダミン溶液を、様々な濃度でCaco−2単層に置き、試料を、基底外側面から採取し、蛍光を分析した。ウエハーからのローダミン輸送を測定するために、ローダミン含有ウエハーをCaco−2単層に置いた。試料は、基底外側面から採取し、ローダミン濃度に対して分析した。
Caco−2細胞を、105細胞/ウェルで96ウェルプレート上に播種した。増強物質溶液(100μl)を30分間、加えた。MTTキット(American Type Culture Collection,Rockville,MD)の試薬10マイクロリットルを各ウェルに5時間加え、その後、洗浄剤100μlを各ウェルに加え、暗所にて、室温で約40時間、インキュベートさせた。吸光度を570nm(MTT色素)および650nm(洗浄剤)で読み取った。生存パーセント値を、陰性対照(DMEM)と比較した、生存細胞の分画として報告する。
実験は、実施例2に記述された方法と類似の方法を使用して作製したウエハー上で行った。一部の実験においては、追加の放出率制御賦形剤を添加して、活性剤放出コンパートメント中の物質に活性剤が結合しないようにした。4つの賦形剤(塩、タンパク質および界面活性剤を含む)を個々に、示される量で各ウエハーに添加した(粘膜付着性ポリマー基質を置換する)。これらの添加された賦形剤は、デバイスからのインスリンの放出を改善するために含有された。ウエハーをHBSS PBS(pH7.4)の溶液中に置き、室温で継続的に振とうさせ、様々な時点で放出されたFITC−インスリンの量を測定した。一部の実験においては、FITC−インスリンは、本デバイスの様々な実用性を示すために、異なるペプチド薬剤で置換した。これらの実験において、溶解後のペプチド薬剤の濃度は、市販のELISAアッセイを用いて測定された。
in vivoの薬物動態実験を行い、インスリンの経口生体利用効率の増強におけるデバイスの有効性を評価した。in vivo実験は、成体のオスSprague−Dawleyラット(300〜325g)において、空腸への外科的投与により実施した。簡潔に述べると、ラットを一晩、7時間(通常の夜間の間)絶食させた後、水は自由に飲ませて、実験を行った。実験の間、ラットをイソフルラン吸入を用いて麻酔し、腸管を正中線腹部切開により露出させた。小腸の空腸領域(胃から12〜15cm)に、腸管腔へ小さく切開(0.3〜0.4cm)し、適切な用量のウシインスリンを取り込んだ3つのパッチ(直径2mm)を空腸内に置いた。デバイス挿入の後、腸管の切開を、組織接着剤を用いて閉じ;0.5mlの生理食塩水を腸内に注入した(デバイス挿入の15分後)。尾静脈ミルキング法を用いて、ヘパリン化血液採取管(添加物の添加は無し)に5時間まで、動物から血液試料を採取した。採取の間、血液グルコースレベルを、市販の血液グルコース検証ストリップおよびデバイスで検証した。血漿血清(plasma serum)を、5分間、5,000rpmの遠心により血液から分離し、さらなる分析まで−20℃で保存した。採取された血漿血清試料は、市販のELISAキットにより、インスリン濃度に対して分析された。
ウエハーは、カーボポール934、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(カーボポール/ペクチン/SCMCの重量比1:1:2)の混合物を用いて調製された。サケカルシトニンを、各ウエハー中の最終量が24μgになるようにこの混合物に添加した。混合物は、油圧プレスを用いて圧縮した。生検穴パンチを用いてこのディスクをより小さなディスク(直径5mm)へと切り出した。これらのディスクを支持体に置き、1つを除く全ての面をアセトンに溶解した5%w/vエチルセルロースの溶液を用いてコートした。アセトンを室温で蒸発させた。ウエハーをPBS溶液(pH7.4)中に置き、様々な時点で放出されたカルシトニンの量を測定した。
ヒト結腸(結腸直腸腺癌)細胞由来のCaco−2細胞株HTB−37(American Type Culture Collection,Rockville,MD)を、全ての実験に用いた。25IU/mlのペニシリン、25mg/Lのストレプトマイシンおよび、100ml/Lのウシ胎児血清を補充したDMEM中で、37℃に細胞を維持した。単層は、BD Biocoat(商標)HTSコラーゲンフィルター支持体(Discovery Labware,Bedford,MA)上で増殖させた。播種スケジュールは、確実に同等な単層増殖とするために、全ての実験に対して同じものとした。増殖期間の最後で、細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗(TEER)測定により確認した(Millicell−ERS voltohmmeter,Millipore,Billerica,MA)。150〜200Ωcm2を超えるTEER値を有する単層のみを、さらなる実験に用いた。ウエハーからのカルシトニン輸送を測定するために、カルシトニン含有ウエハーをCaco−2単層に置いた。試料は、基底外側面から採取し、市販のELISAを用いてカルシトニン濃度に対して分析した
in vivoの薬理動態的および薬力学的実験を行い、カルシトニンの経口生体利用効率の増強における、デバイスの効果を評価した。in vivo実験は、成体のオスSprague−Dawleyラット(300〜325g)で、空腸または十二指腸への外科的投与により実施した。簡潔に述べると、ラットを一晩、7時間(通常の夜間の間)絶食させた後、水は自由に飲ませて、実験を行った。実験の間、ラットはイソフルラン吸入(たとえば、2.0〜2.5%または4%)を用いて麻酔し、腸管を正中線腹部切開により露出させた。小腸の十二指腸領域(胃から5〜10cm)または小腸の空腸領域(胃から12〜15cm)のいずれかに、腸管腔へ小さく切開(0.3〜0.4cm)し、適切な用量のカルシトニンを取り込んだ3つのパッチ(直径2mm)を腸内に置いた。デバイス挿入の後、腸管の切開を、組織接着剤を用いて閉じ;0.5mlの生理食塩水を腸内に注入した(デバイス挿入の15分後)。対照群には、擬似手術後の皮下注射および、擬似手術後のカルシトニン溶液の腸内注射を含めた。尾静脈ミルキング法を用いて、ヘパリン化血液採取管に5時間まで、血液試料を動物から採取した。血漿を、5分間、5,000rpmの遠心により血液から分離し、さらなる分析まで−20℃で保存した。採取された血漿試料は、市販のELISAキットによりカルシトニン濃度に対して、および、市販の比色分析キットによりカルシウム濃度に対して分析された。
本明細書に言及される全ての公表文献および特許(以下にリストアップされるものを含む)は、個々の公表文献または特許のそれぞれが、具体的および個々に参照により援用されるように、全ての目的に対して、その全体で参照により本明細書に援用される。矛盾が生じた場合には、本出願明細書(本明細書の任意の定義を含む)が統制する。
具体的な実施態様が解説されているが、上記の明細書は解説であり、限定ではない。本明細書を概観することで、多くの改変が当業者には明らかとなる。本実施態様のすべての範囲は、請求項(その均等のすべての範囲と共に)、および明細書(そのような変更と共に)を参照することにより、決定されなければならない。
Claims (145)
- 第一の領域および第二の領域を含有する粘膜付着層を含む、放出制御されたポリマー調製物であって、前記第一の領域は前記第二の領域により実質的に囲まれており、ここで、
前記第一の領域は、活性剤を含有し、および、
前記第二の領域は、粘膜付着性物質を含有する、放出制御されたポリマー調製物。 - 前記第一の領域は、前記活性剤を含有するポリマーマイクロスフィアを含有する、請求項1に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 前記第一の領域は、球状である、請求項1に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 前記第一の領域は、楕円状である、請求項1に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 前記第一の領域は、円柱状である、請求項1に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 前記調製物は、デバイスまたはフィルムである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 前記調製物は、円形、楕円形、卵形、三角形、四角形、多角形および不規則な円形からなる群から選択される形を有する、請求項1に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 裏層をさらに含有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の放出制御されたポリマー調製物。
- 粘膜付着性コーティング;および、
活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、前記ポリマー放出層は、粘膜付着性コーティングに配置され、および、ここで、前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の2〜30倍の力で粘膜に付着することができる、経口薬剤送達のための、薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。 - 前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の2〜20倍の力で粘膜に付着することができる、請求項9に記載のデバイス。
- 前記粘膜付着性コーティングは、前記デバイスの重量の50〜100倍の力で粘膜に付着することができる、請求項9に記載のデバイス。
- 活性剤に対し最小限の透過性を有するポリマー層が、ポリマー放出層に実質的に配置される、請求項9〜11のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、腸膜の陥入部へと入れることができる、請求項9〜12のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、5mmより大きい寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1mmより小さい寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、0.1mmより小さい寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、100nmより小さい寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、5nm〜0.1mmの間の寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、0.2mmより小さい寸法を有する、請求項13に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、少なくとも約2:1の縦横比を有する、請求項9〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記粘膜付着性コーティングまたは粘膜付着層が、5未満のpHに曝された場合よりも、5と等しいか、5より大きいpHに曝された場合に、より大きな付着力を有する、請求項9〜20のいずれか1項に記載のデバイス。
- 透過増強物質をさらに含有する、請求項9〜21のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記透過増強物質が、粘膜の粘度を減少させる、請求項22に記載のデバイス。
- 前記透過増強物質が、タイトジャンクションを開かせることができる、請求項23に記載のデバイス。
- 活性剤、
粘膜付着層、および、
透過増強物質を含有し、ここで、前記デバイスの面が、許可領域を定義する粘膜に付着する場合、前記透過増強物質の実質的にほとんどが、前記許可領域内で維持される、放出制御されたポリマーデバイス。 - 前記透過増強物質は、実質的に前記許可領域から出ることができない、請求項25に記載のデバイス。
- 前記デバイスの面が粘膜に付着する場合、粘膜に付着されたデバイスの面により定義される領域の外側に存在する分子は、前記領域に実質的に入らない、請求項25に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、前記粘膜に付着されたデバイスの面により定義される前記領域の外側に存在する分子の透過性を実質的に増強しない、請求項25に記載のデバイス。
- 前記活性剤を含有するポリマー微粒子をさらに含有する、請求項25に記載のデバイス。
- 活性剤を含有するポリマー微粒子、
粘膜付着層、および、
透過増強物質、を含有し、
ここで、前記デバイスの面が管腔の粘膜に付着する場合、前記管腔から区分される透過領域を定義する、前記デバイスの面と前記粘膜の間に、前記管腔から前記透過領域への成分の浸潤を少なくとも部分的には阻害する、封を形成する、放出制御されたポリマーデバイス。 - 前記活性剤に対し、原則的に不浸透性である、裏層をさらに含有する、請求項9〜31のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記裏層は、複数の層を含有する、請求項31に記載のデバイス。
- 前記裏層が、第一のポリマー物質を含有する第一の層、および、第二のポリマー物質を含有する第二の層を含有する、請求項31に記載のデバイス。
- 前記裏層が、分解可能ではない、請求項31に記載のデバイス。
- 前記粘膜付着層および前記裏層が、実質的に同じ比率で膨張する、請求項31に記載のデバイス。
- 前記粘膜付着層が、第一の比率で膨張し、前記裏層が、第二の比率で膨張し、ここで、第一の比率および第二の比率が、50%未満、20%未満、10%未満、5%未満または1%未満で異なる、請求項31に記載のデバイス。
- 少なくとも10ミクロンの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項9〜36のいずれか1項に記載のデバイス。
- 少なくとも10nmの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項9〜37のいずれか1項に記載のデバイス。
- 少なくとも100nmの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項9〜38のいずれか1項に記載のデバイス。
- 少なくとも1ミクロンの厚さを有する裏層をさらに含有する、請求項9〜39のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、対象の免疫システムに対し、本質的に不活性である、請求項9〜40のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1日未満の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜41のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜24時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜42のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜12時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜43のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、2時間〜6時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜44のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、30分〜180分の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜45のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜6時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜46のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、3時間〜4時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜47のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜2時間の間、粘膜に付着することができる、請求項9〜48のいずれか1項に記載のデバイス。
- 少なくとも1時間の間、前記デバイスが水性組成物中に置かれた場合でも、前記デバイスが、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜49のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜24時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜50のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜12時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜51のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、2時間〜6時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜52のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、3時間〜4時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜53のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、1時間〜2時間の間、粘膜付着性の付着特性を実質的に維持する、請求項9〜54のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記活性剤は、ペプチド、タンパク質、抗体、核酸および小分子からなる群から選択される、請求項9〜55のいずれか1項に記載のデバイス。
- 放出率制御層をさらに含有する、請求項9〜56のいずれか1項に記載のデバイス。
- 放出率制御賦形剤を含まないデバイスと比較して、前記活性剤の放出率を上昇させる放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項9〜57のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記放出率制御賦形剤が、界面活性剤、塩および浸出剤からなる群から選択される、請求項58に記載のデバイス。
- 放出率制御賦形剤のないデバイスと比較して、活性剤の放出率を抑制する放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項9〜59のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、可塑剤を含有する、請求項9〜60のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記活性剤が、インスリンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項9〜61のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記活性剤がカルシトニンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項9〜62のいずれか1項に記載のデバイス。
- 粘膜付着性コーティングをウエハーに塗布すること、および、
前記粘膜付着性コーティングを圧縮すること、
を含む、請求項9〜63のいずれか1項に記載のデバイスを製造するための方法。 - 裏層を前記ウエハーに塗布すること、および前記裏層を圧縮すること、をさらに含む、請求項64に記載の方法。
- 犠牲層を前記ウエハーに塗布すること、および前記犠牲層を圧縮すること、をさらに含む、請求項64に記載の方法。
- スプレイコーティング法を用いて、前記層またはコーティングが塗布される、請求項64〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記デバイスは、滅菌条件下で製造される、請求項64〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 第一の面および第二の面を有するウエハーを提供すること、
前記ウエハーの前記第一の面が、前記面と接触する面にウエハーを置くこと、
前記ウエハーの前記背面へコーティングを塗布して、コートされたデバイスを形成すること、および、
前記面から前記コートされたデバイスを除去することであって、ここで、前記デバイスの前記第一の面は、本質的に、前記コーティングが無い、
ことを含む、請求項9〜63のいずれか1項に記載のデバイスを製造する方法。 - 前記第一の面が、粘膜付着性である、請求項69に記載の方法。
- 前記コーティングが、裏層である、請求項69に記載の方法。
- 前記システムが、滅菌状態下で製造される、請求項69に記載の方法。
- 制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、
ここで、前記デバイスはそれぞれ、
活性剤の混合物を含有する分解可能な粘膜付着層、
ポリマー物質、および、
粘膜付着性物質を含有し、
ここで、前記粘膜付着層は、前記粘膜付着層の分解の間、粘膜付着の特性を維持するように構成されている、経口薬剤送達システム。 - 制御された様式で放出するように構成された複数のポリマーデバイスを含有する、薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、
ここで、前記デバイスはそれぞれ、
活性剤を含有するポリマー層、および、
前記ポリマー層の面を少なくとも部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有する、経口薬剤送達システム。 - 前記活性剤が、活性のある薬学的な剤である、請求項73または74に記載のシステム。
- 患者による経口投与後、前記封入ビヒクルが、前記放出制御されたデバイスを患者の消化システムへ実質的に分配し、前記コーティングが、前記デバイスを前記消化システムへと実質的に付着させる、請求項73または74に記載のシステム。
- 患者による経口投与後、前記封入ビヒクルが、前記放出制御されたデバイスを患者の小腸へ実質的に分配し、前記コーティングが、前記デバイスを前記小腸へと実質的に付着させる、請求項73または74に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、2〜9の放出制御されたデバイスを含有する、請求項73または74に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、2、3、4、5、6、7、8または9の放出制御されたデバイスを含有する、請求項78に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、11〜15の放出制御されたデバイスを含有する、請求項73または74に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、16〜20の放出制御されたデバイスを含有する、請求項73または74に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが、実質的に同一である、請求項73〜81のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが、実質的に異なる、請求項73〜81のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが患者の小腸に付着された場合、前記デバイスは、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の放出率を有する、請求項73〜81のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが患者の小腸に付着された場合、前記デバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の放出率を有する、請求項73〜83のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、活性剤の当初量を有する、請求項73〜83のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスは、前記封入ビヒクルの他のデバイスと比較して、実質的に異なる、または実質的に同一な、粘膜付着性コーティングを有する、請求項73〜83のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の十二指腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項73〜87のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の十二指腸または回腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項73〜87のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、患者の結腸に実質的にデバイスを放出するように適合される、請求項73〜87のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約1〜約3のpHと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項73〜89のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約3〜約5のpHと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項73〜89のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約5〜約8のpHと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項73〜89のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、約7〜約9のpHと接触した場合に、デバイスを放出するように適合される、請求項73〜89のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ、または錠剤である、請求項73〜94のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記薬学的に受容可能な封入ビヒクルが、腸溶コーティングをさらに含有する、請求項73〜95のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが、前記封入ビヒクルの他のデバイスに実質的に付着しない、請求項73〜96のいずれか1項に記載のシステム。
- 各放出制御されたデバイスが、抗付着剤をさらに含有する、請求項97に記載のシステム。
- 前記抗付着剤が、ポリアルキレングリコール、シリカ、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項98に記載のシステム。
- 前記放出制御されたデバイスが、実質的に自己付着しないように、前記粘膜付着性コーティングが適合される、請求項73〜99のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記放出制御されたデバイスが、実質的に自己付着しないように、前記放出制御されたデバイスの形状が適合される、請求項73〜100のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記デバイスの形状構造が、実質的に半球状である、請求項101に記載のシステム。
- 前記デバイスが、互いに実質的に付着しないように、前記放出制御されたデバイスが、前記封入ビヒクル中に置かれる、請求項73〜102のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記封入ビヒクルが、薬学的に受容可能な充填剤をさらに含有する、請求項73〜103のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記デバイスが、伸長可能なポリマー層をさらに含有する、請求項73〜104のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記封入ビヒクルが、可溶化剤、吸収剤、充填剤または賦形剤をさらに含有する、請求項73〜105のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記活性剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、核酸および小分子からなる群から選択される、請求項73〜106のいずれか1項に記載のシステム。
- 放出率制御層をさらに含有する、請求項73〜107のいずれか1項に記載のシステム。
- 放出率制御賦形剤の無いデバイスと比較して、活性剤の放出率を上昇させる放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項73〜108のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記放出率制御賦形剤が、界面活性剤、塩、および浸出剤からなる群から選択される、請求項109に記載のシステム。
- 放出率制御賦形剤の無いデバイスと比較して、活性剤の放出率を抑制する放出率制御賦形剤をさらに含有する、請求項73〜110のいずれか1項に記載のシステム。
- 複数の放出制御されたポリマーデバイスを含有する薬学的に受容可能な封入ビヒクルを含有し、ここで、前記放出制御されたデバイスのそれぞれが、
活性剤、および、
前記デバイスの面を部分的にコートするように構成された粘膜付着性コーティングを含有し、ここで、前記デバイスが、前記封入ビヒクルからの放出で分散するように構成される、経口薬剤送達システム。 - 分散剤の無いデバイスと比較して、患者への経口投与でのデバイスの分散を改善する分散剤をさらに含有する、請求項112に記載のシステム。
- 前記分散剤が伸長可能なポリマーを含有する、請求項113に記載のシステム。
- 前記分散剤が層として構成される、請求項114に記載のシステム。
- 前記封入ビヒクルからの放出で分散を生じさせるよう、前記デバイスが十分に封入ビヒクル内に圧縮されている、請求項112に記載のシステム。
- 前記粘膜付着性コーティングが、伸長可能なポリマーにより封入されている、請求項114に記載のシステム。
- 前記デバイスが、互いに接触しており、前記伸長可能なポリマーが前記デバイス間に配置されている、請求項112〜117のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記伸長可能なポリマーが、約1〜約3のpHで伸長可能である、請求項112〜118のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記伸長可能なポリマーが、約3〜約5のpHで伸長可能である、請求項112〜118のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記伸長可能なポリマーが、約5〜約9のpHで伸長可能である、請求項112〜118のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記分散剤が、泡立つことができる、請求項112に記載のシステム。
- 前記分散剤が、炭酸塩および酸を含有する、請求項122に記載のシステム。
- 犠牲層、
粘膜付着層、および、
活性剤を含有するポリマー放出層を含有し、ここで、前記ポリマー放出層は、粘膜付着性コーティング上に配置されている、経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。 - 前記犠牲層が、前記第一のデバイスおよび第二のデバイスの間の付着を少なくとも部分的に阻害する、請求項124に記載のデバイス。
- 前記犠牲層が、患者に投与された際に、前記活性剤の放出を少なくとも部分的に阻害する、請求項124に記載のデバイス。
- 前記犠牲層が、粘膜付着性ポリマーを含有する、請求項126に記載のデバイス。
- 前記犠牲層が、粘膜プロテアーゼに対するポリマー基質を含有する、請求項124に記載のデバイス。
- 前記ポリマー放出層が、3〜5のpHを有する水性培地と接触した際に膨張する放出剤を含有する、請求項124〜128のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ポリマー放出層が、5〜8のpHを有する水性培地と接触した際に膨張する放出剤を含有する、請求項124〜128のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記活性剤の放出率が、前記放出剤が膨張する際に増加する、請求項129または130のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記放出剤が、ポリマーを含有する、請求項129または130のいずれか1項に記載のデバイス。
- 犠牲層、および、
活性剤を含有する粘膜付着層を含有する、
経口薬剤送達のための、第一の薬学的に受容可能な放出制御されたポリマーデバイス。 - 前記粘膜付着層が、ポリマー放出物質を含有する、請求項133に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、実質的に同一のデバイスとの付着を実質的に阻害するために十分な形状を有する、請求項73〜134のいずれか1項に記載のシステム。
- 上述の請求項のいずれか1項に記載のシステムまたはデバイスを、その必要のある患者に投与すること、および、
前記患者に、食物摂取の間、または食物摂取のすぐ後、または食物摂取の約30分〜120分の間の内に、前記システムまたはデバイスを投与することにより、摂食せずに投与した場合と比較して、小腸に対するデバイスの付着が増加することを通知することを含む、
胃での分解に感受性のある活性剤を経口的に送達する方法。 - 前記活性剤は、非ヒト動物の胃での分解に感受性のある、請求項136に記載の方法。
- 前記活性剤は、ヒトの胃での分解に感受性のある、請求項136に記載の方法。
- 蠕動活性化剤を、その必要のある対象に投与すること、および、
上述の請求項のいずれか1項に記載のシステムまたはデバイスを投与すること、を含む、
胃での分解に感受性のある活性剤を経口的に送達する方法。 - 前記活性剤は、非ヒト動物の胃での分解に感受性のある、請求項139に記載の方法。
- 前記活性剤は、ヒトの胃での分解に感受性のある、請求項139に記載の方法。
- 前記システムまたはデバイスは、対象の免疫システムに対して本質的に不活性である、請求項73〜141のいずれか1項に記載のシステムまたはデバイス。
- 蠕動活性化剤をさらに含有する、請求項73〜142のいずれか1項に記載のシステムまたはデバイス。
- 前記デバイスは、可塑剤を含有する、請求項73〜143のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、曲線状の面に実質的に適合するために曲がることができる、請求項73〜144のいずれか1項に記載のデバイス。
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