KR20090122489A - 결장-특이적 전달을 위한 경구적 약제학적 제제 - Google Patents

결장-특이적 전달을 위한 경구적 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결장에 우수한 약물 전달력을 가진, 더 구체적으로 결장에 약물을 전달하기 위한 경구적 약제학적 제제 및 적어도 약제학적 부형제를 포함하는 코어, 상기 코어를 피복하고 상기 약물을 포함하는 내층, 상기 내층을 피복하고 pH 6.6 이하에서 용해 또는 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 포함하는 중간층, 및 상기 중간층을 피복하고 pH 7.0 이상에서 용해할 수 있는 음이온성 중합체를 포함하는 외층을 포함하는 경구적 약제학적 제제에 관한 것이다.
결장, 경구적 약제학적 제제, 약물 전달, 코어

Description

결장-특이적 전달을 위한 경구적 약제학적 제제{ORAL PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR COLON-SPECIFIC DELIVERY}
본 발명은 결장(대장)에 우수한 약물 전달력을 가지는 경구적 약제학적 제제에 관한 것이다.
(관련출원의 참조)
본 출원은 2007년 3월 26일에 출원된 미국 가출원 60/907,230에 기초한 우선권을 주장하는 바, 상기 가출원의 명세서는 전체로 참조로서 여기에 병합된다.
(배경기술)
염증성 장 질환 환자 수의 급속한 증가가 최근 보고되고 있다. 염증성 장 질환은 원인 불명의 만성 질환으로 알려져 있다. 그의 대표적인 예들은 크론씨 병 및 궤양성 대장염을 포함한다. 염증성 장 질환등의 환자들의 QOL(Quality of life; 삶의 질)을 개선하는 관점으로부터, 염증성 장 질환을 치료하는 약제학적 제제가 지금까지 연구되고 있다. 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제로서, 경구적 약제학적 제제 및 관장용 약제학적 제제가 주로 알려져 있고, 그의 함유 약물의 예는 스테로이드 제제 등이 있다.
또한, 대장은 소화관 중에서 소화 효소의 활성이 낮고, 전신성 작용을 목적 으로하는 펩타이드 및/또는 단백질의 투여 부위로서 유망할 것으로 고려된다(일본 특허 제3185206호).
그러나, 종래 기술에서 경구적 약제학적 제제의 경우, 위와 소장에서 약제학적 제제가 일반적으로 분해되고 약물 방출이 개시된다. 그러므로, 종래 기술의 약제학적 제제에 의해 약물이 전신성 작용을 목적으로 대장에 투여되는 경우, 위 또는 소장 등에서 소화 효소에 의해 약물이 분해되고, 원하는 양의 약물이 소화관으로부터 흡수되지 않는다. 그 결과, 전신성 작용을 발생시키는데 충분한 양의 약물을 혈액으로 전달하는 것이 어렵다. 반면, 대장의 국소 부분을 표적으로 하는 약물의 경우, 염증성 장 질환의 치료제 또는 스테로이드 제제 등을 포함한, 종래 약제학적 제제는 소장을 통과하는 동안 약물이 흡수되어 전신성 혈액 흐름으로 전달되어 전신성 부작용을 나타낼 수 있다. 특히 치료될 염증 부위가 소화관의 하부에 위치하는 경우, 염증 부위 보다 상부에 위치한 소화관에서 약제학적 제제의 약물 방출이 시작되고 약물이 소장 등에서 흡수된다. 그 결과, 염증 부위에서 약물의 농도는 낮아지고 충분한 약리학적 효과는 달성되지 않는다.
염증성 장 질환의 치료로 관장용 약제학적 제제가 사용되는 경우, 항문으로부터의 관 삽입에 의한 불쾌감을 포함한 환자의 부담이 문제가 된다. 더욱이, 관장용 약제학적 제제의 투여 후, 약물을 소화관 벽면을 따라 골고루 미치게 하기 위해, 환자는 드러눕거나 엎드려 누운 자세와 같은 특정 자세를 일정 시간동안 유지할 필요가 있어, 관장용 약제학적 제제의 투여 방법은 대개 복잡하다. 결과적으로, 관장용 약제학적 제제 등의 이러한 결점을 극복하고, 더 편리하고 효과적인 약물 투여가 가능한 약제학적 제제가 요구되어 왔다.
상기한 약제학적 제제로서, 소화관 내에 환경(pH)의 변화에 초점을 맞춘 결장 전달용 약제학적 제제의 개발이 검토되고 있다. 예를 들면, 일본 특허 제2821952호, 일본 특허 제 2967492호 및 일본 특허 제3185206호에는, 소화관 내부 환경(pH)에 응답할 수 있고 결장에 전달 후 약물을 방출할 수 있는 정제인, 결장 전달용 경구적 정제를 개시하고 있다.
그러나, 상기한 약제학적 제제에서, 약제학적 제제에 피복의 두께를 일정하게 하는 것은 어렵다. 약제학적 제제의 형태에 따라, 더 얇은 피복을 가진 부분에서 약제학적 제제가 파열될 수 있고, 기대보다 더 빨리 약물 방출이 시작될 수 있다. 피복 두께가 다양한 경우, 소화관에서 약제학적 제제에 물리적으로 힘이 가해져서, 결장의 표적 부위에 전달되기 전에 약제학적 제제가 파열할 수도 있다. 피복이 용해된 후 약물을 함유한 코어(core)의 파열이 지연되는 경우, 약물을 충분히 방출하기 전에 약제학적 제제가 소화관으로부터 배출될 수 있다. 상기한 바에 따라, 종래 기술에서 결장 전달용 경구적 약제학적 제제는 표적 부위에 약물 농도를 변화시켜서 약물의 충분한 국소 농도 및 흡수를 얻을 수 없다. 결과적으로, 의도된 치료 효과를 얻을 수 없는 경우가 적지 않다. 따라서, 결장에 우수한 약물 전달력을 가진 경구적 약제학적 제제가 여전히 요구되고 있다고 말할 수 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 이제 결장에 우수한 약물 전달력을 가지는 새로운 경구적 약제학적 제제를 확인하였다. 본 발명은 이를 토대로 한다. 따라서, 본 발명의 목적은 결장에 우수한 약물 전달력을 가지는 새로운 경구적 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른, 약물을 결장에 전달하기 위한 경구적 약제학적 제제는 다음을 포함한다:
적어도 약제학적으로 허용할 수 있는 부형제를 포함하는 코어;
코어를 피복하고 약물을 포함하는 내층;
내층을 피복하고 pH 6.6 이하에서 용해 또는 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 포함하는 중간층; 및
중간층을 피복하고 pH 7.0 이상에서 용해하는 음이온성 중합체를 포함하는 외층.
본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는 소화관의 미세한 pH 변화에 응답하여 대장에서 약물을 정확하게 방출할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는, 결장에서 표적 부위에 약물 농도의 변화를 억제하여, 충분한 치료 효과를 얻도록 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
정의
여기에서 사용된 "알킬"은 선형의, 분지형, 또는 시클릭 알킬, 바람직하기는 선형 알킬을 의미한다.
경구적 약제학적 제제
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는 (1) 코어, (2) 약물을 포함하는 내부층, (3) pH 6.6 이하에서 용해 또는 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 포함하는 중간층, (4) pH 7.0 이상에서 용해하는 음이온성 중합체를 포함하는 외층을 포함하는 적층된 구조를 갖는 것이 특징이다.
코어
본 발명에 따른 코어는 적어도 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기한 부형제는 바람직하기는 마그네슘 알루미노 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경량 무수 규산, 결정성 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스·카멜로오스 소듐, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트·히드록시 프로필 스타치·결정성 셀룰로오스, 합성 히드로탈시트, 밀가루, 쌀가루, 쌀 스타치, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, β-시클로덱스트린, 정제된 수크로즈(바람직하기는 정제된 수크로즈 구형 과립 등), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 덱스트란(바람직하기는 덱스트란 40 등), 덱스트린, 천연 알루미늄 실리케이트, 옥수수 스타치(바람직하기는 옥수수 스타치 과립 등), 락토즈, 락토즈 과립, 사카로즈, 사카로즈 스타치 과립, 감자 스타치, 반-소화된 스타치, 미세 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 부분적으로-알파화된 스타치, 분말 설탕 또는 분말 셀룰로오스; 더 바람직하기는 정제된 수크로즈 구형의 과립, 옥수수 스타치 과립, 락토즈 과립 또는 사카로즈 스타치 과립; 더욱 바람직하기는 사카로즈 스타치 과립(Nonpareil(등록된 상표명), Freund Corporation에 의해 제조)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것이다.
또한, 상기한 코어는 바람직하기는 구형이다. 구형의 코어는 내층, 중간층 및 외층의 피복의 두께를 균일하게 만드는 것이 바람직하다. 이러한 균일한 피복은 약제학적 제제가 얇게 피복된 부분의 파열로, 예상된 것 보다 더 일찍 약물을 방출하기 시작하는 것을 막는데 유리하다.
더욱이, 상기한 코어의 평균 입자 직경은 원하는 약제학적 제제의 크기 등을 고려하여 적당하게 선택될 수 있고, 바람직하기는 100 내지 100 ㎛, 더 바람직하기는 180 내지 850 ㎛, 더욱 바람직하기는 350 내지 850 ㎛이다.
내층
본 발명에 따른 내층은 상기한 코어를 피복하고, 약물을 포함하는 것이 특징이다. 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제에서, 약물은 코어 주위에 균일하게 분산되어 있다. 이러한 구성은 코어의 불충분한 파열로 인한 약물 방출의 지연을 방지하는데 유리하다.
게다가, 상기한 내층에서 약물은 치료될 질병에 따라 적절하게 선택될 수 있고 그 예들은 위 및/또는 소장에서 분해되기 쉬운 펩티드 의약, 당뇨병 치료제, 골다공증 치료제, 신경변성 질환 치료제, 자궁내막증 치료제, 자궁 수축 및/또는 분만 촉진제, 배란 유발제, 말단비대증 치료제, 성장 호르몬 보충제, 절박 유산 치료제, 요붕증 치료제, 결장암 치료제, 유산균 약제학적 제제, 궤양성 대장염 치료제, 면역 이상 질환 치료제, 크론씨 병 치료제 또는 과민성 장 증후근 치료제와 같은 염증성 장 질환 치료제; 바람직하기는 항암제, 항생제, 폴리펩티드, 항-염증제, 화학요법제, 면역억제제, 스테로이드 제제, 비타민, 하제(laxative), 폴리뉴클레오타이드(리보자임, 안티센스, RNAi, 디코이, 압타머 등과 같은 유전자 약제), 유산균 약제학적 제제, 궤양성 대장염 치료제, 면역 이상 질환 치료제, 크론씨병 치료제 또는 민감성 장 증후군 치료제; 더 바람직하기는 스테로이드 제제를 포함한다.
더 구체적으로, 상기한 바람직한 약물은 인간 인슐린, 인간 인슐린-같은 작용을 하는 펩티드, 갑상선 호르몬(PTH), PTH와 같은 작용을 하는 펩티드, 인간 칼시토닌, 인간 칼시토닌과 같은 작용을 하는 펩티드, 갑상선 자극 호르몬(TRH) 방출 호르몬, 탈티레린 히드레이트, 황체 호르몬-방출 호르몬(LH-RH), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 나파렐린 아세테이트, 옥시토신, 인간 하수성체성 성선자극 호르몬, 옥트레오티드 아세테이트, 소마트로핀, 인간 융모성 성선자극 호르몬, 데스모프레신 아세테이트, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 독시플루리딘, 테가푸르, 테가푸르 5-아미노살리실산, 살라조술파피리딘, 인플리시맙, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 벨클로메타손 프로피오네이트 에스테르, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 소듐 메타술포벤조에이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 히드로코르티손, 히드로코르티손 숙신산 에스테르 소듐, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 숙신산 에스테르 소듐, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 벨클로메타손 프로피오네이트 에스테르, 베타메타손, 베타메타손 d-클로로페닐아민 말레산, 베타메타손 아세테이트·베타메타손 소듐 포스페이트 에스테르, 베타메타손 소듐 포스페이트 에스테르, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 또는 메틸프레드니솔론 아세테이트를 포함한다.
게다가, 상기한 내층은 바람직하기는 추가로 피복제를 포함한다. 이 피복제는 약물의 특성, 약물의 방출 속도 등을 고려하여 적당하게 선택될 수 있고, 바람직하기는 수용성 중합체, 더 바람직하기는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카라멜, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 스타치 소듐, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 트리아세틴, 플루란, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 마니톨 및 스타치 시럽; 더 바람직하기는 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K15, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K60, 폴리비닐피롤리돈 K90 등); 더욱 바람직하기는 폴리비닐피롤리돈 K25로 이루어진 군으로부터 하나 이상이다.
더욱이, 상기한 내층은 가소제 및 결합 억제제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 사용은 피복에 의해 균일한 층을 형성하는 관점으로부터 바람직하다.
상기한 첨가제 중, 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 디옥틸 아디페이트, 아디프산 폴리에스테르, 에폭시화된 대두유, 에폭시 헥사히드로 프탈레이트 디에스테르, 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 참기름, 디메틸폴리실록산 실리콘-디옥시드 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 트리아세틴, 옥수수 스타치에서 유도된 설탕 알코올 용액, 피마자유, 피토스테롤, 디에틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈일 부틸 글리코레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 마크로골(마크로골 80, 마크로골 400, 마크로골 600, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 등), 미리스틴산 이소프로필, 면실유-대두유 혼합물, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 리놀렌산 이소프로필을 포함한다.
결합 억제제의 예는 탈크, 히드로스 실로콘 디옥시드, 경량 무수 규산, 결정성 셀룰로오스, 합성 알루미늄 실리케이트, 티타늄 옥시드, 중량 무수 규산, 마그네시아 알루미나 히드레이트, 스테아린산(칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등등), 트리베이식 칼슘 포스페이트, 옥수수 스타치, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 또는 디베이식 칼슘 포스페이트 과립을 포함한다. 상기한 첨가제는 중간 층 및 외층에 적절하게 사용될 수 있고, 둘다 하기에 명시한다.
게다가, 내층의 피복량은 약물의 특성, 복용량 및 빠른 약물 방출을 고려하여 적절하게 결정하고, 바람직하기는 상기한 코어의 1 내지 50 중량%, 더 바람직하기는 1 내지 20 중량%, 더욱더 바람직하기는 5 내지 10 중량%이다.
중간층 및 외층
본 발명에 따른 중간층 및 외층은, 하기한 바와 같이, 위와 소장의 pH에서 약물 누출양의 방지하고, 대장의 pH에서 약물 방출의 촉진을 고려하여 구성된다.
중간층
본 발명에 따른 중간층은 상기한 내층을 피복하고 pH 6.6 이하에서 용해 및 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이러한 양이온성 중합체는 결장의 pH에서 용해 및 팽윤할 수 있고 결장의 pH에 응답하여 약물을 방출할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 면에서, 상기한 중간층의 양이온성 중합체는 pH 6.4 이하에서 용해 또는 팽윤할 수 있다.
상기 양이온성 중합체는 바람직하기는 (메타)아크릴산 디 C1-C2 알킬 아미노 C2-C4 알킬과 (메타)아크릴산 C1-C4 알킬, (메타)아크릴산 모노히드록시 C2-C4 알킬 및 그의 조합물로부터 선택된 단량체 단위로 구성된 공중합체, 더 바람직하기는 메틸 (메타)아크릴레이트·부틸 (메타)아크릴레이트·(메타)아크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체; 더욱 바람직하기는 메틸 메타아크릴레이트·부틸 메타크릴레이트·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체이다. 메틸 메타크릴레이트·부틸 메타크릴레이트·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체는 예를 들면 EUDRAGIT E-100(등록된 상표명)(Degussa Corporation, Germany, Dusseldorff)으로서 상업적으로 입수가능하다.
더욱이, 중간층의 피복량은, pH 6.6 이하의 조건이 지속되는 경우, 중간층의 신속한 가용화 및 팽윤을 고려하여 적절하게 결정되고, 바람직하기는 상기한 코어 및 내층의 전체 중량을 기준으로 15 내지 75 중량%, 더 바람직하기는 30 내지 60 중량%, 더욱 바람직하기는 45 내지 55 중량%이다.
외층
본 발명에 따른 외층은 상기한 중간층을 피복하고 pH 7.0 이상에서 용해할 수 있는 음이온성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 외층의 음이온성 중합체는 위의 정상적인 pH에서 용해될 수 없지만 소장의 pH에서 용해될 수 있다. 따라서 중간층으로 피복된 코어는 결장에 다다를 때까지 외층에 의해 보호될 수 있다.
상기한 외층에서 음이온성 중합체는 바람직하기는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스·프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스·아세테이트·숙시네이트 또는 (메타)아크릴산·메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 더 바람직하기는 (메타)아크릴산·메틸(메타)아크릴레이트 공중합체, 더 바람직하기는 메타크릴산·메틸 (메타)아크릴레이트 공중합체이다. 메타크릴산·메틸 (메타)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들면 EUDRAGIT S-100(등록된 상표명)(Degussa Corporation, Germany, Dusseldorff)으로서 상업적으로 입수가능하다.
게다가, 상기 외층의 피복량은, pH 7.0 이상의 조건이 지속될 경우, 신속하게 외층이 용해하도록 적절하게 결정되고, 바람직하기는 상기 코어 및 내층의 전체 중량을 기준으로 15 내지 70 중량%, 더 바람직하기는 25 내지 65 중량%, 더욱더 바람직하기는 30 내지 50중량%이다.
양이온 폴리머와 음이온 폴리머의 조합
본 발명의 바람직한 구현예예 따라서, 중간층의 양이온성 중합체는 (메타)아크릴산 디 C1-C2 알킬 아미노 C2-C4 알킬과, (메타)아크릴산 C1-C4 알킬, (메타)아크릴산 모노히드록시 C2-C4 알킬 및 그의 조합에서 선택된 단량체 단위로 구성된 공중합체 이고; 그리고 외층의 음이온성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스·프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스·아세테이트·숙시네이트 또는 (메타)아크릴산·메틸(메타)아크릴레이트 공중합체이다.
본 발명의 더 바람직한 구현예에 따라서, 중간층에서 양이온성 중합체는 메틸(메타)아크릴레이트·부틸 (메타)아크릴레이트·디메틸아미노 에틸 (메타)아크릴레이트 공중합체이고, 외층에서 음이온성 중합체는 (메타)아크릴산·메틸 (메타)아크릴레이트 공중합체이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 따라서, 중간층에서 양이온성 중합체는 메틸 메타크릴레이트·부틸 메타크릴레이트·디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 공중합체이고 외층에서 음이온성 중합체는 메타크릴산·메틸 (메타)크릴레이트 공중합체이다.
약제학적 제제의 형태
본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는 과립의 형태이다. 과립의 형태는 경구적 약제학적 제제의 분해 시간의 변동을 줄이고 표적한 부위에 정확하게 약물을 방출한다는 관점에서 유리하다.
상기한 경구적 약제학적 제제가 과립일 경우, 그의 평균 입자 크기는 원하는 약물 방출의 시간 및 속도를 고려하여 적절하게 선택될 수 있고, 예를 들면, 200 내지 2000 ㎛ 일 수 있다.
제조 방법
본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제의 제조에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어를 먼저 제조한다. 이 코어는 혼합, 과립화, 건조 및 입자 크기화와 같은 알려진 방법으로 제조될 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 상업적으로 입수가능한 구형 과립을 사용될 수 있다.
이어서, 약물을 피복 제제 등과 함께 수용성 배지에서 균일하게 분산 및 용해하여 얻은 내층용 피복 용액을 사용하여, 코어를 피복하고 건조한다.
수용성 배지의 예는 물, 에탄올 또는 그의 혼합된 용액을 포함한다. 수용성 배지는 하기에 명시한 중간층 및 외층의 피복에 바람직하게 사용될 수 있다.
다음, pH 6.6 이하에서 용해 및 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 수용성 배지에 용해하여 얻은 중간층용 피복 용액을 사용하여, 상기한 내층으로 피복한 코어를 추가로 피복하고 건조한다.
그 후에, pH 7.0 이상에서 용해할 수 있는 양이온성 중합체를 수용성 배지에 용해하여 얻은 외층용 피복 용액을 사용하여, 상기한 중간층 및 내층으로 피복한 코어를 피복하고 추가로 건조한다. 이리하여 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제가 얻어진다.
상기한 방법에서 피복 및 건조 조건은 약물 및 사용된 중합체와 피복 제제의 특성에 따라서, 당해 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
적용
본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는 대장에의 우수한 약물 전달력을 가지고 있어, 결장에서 표적화 부위에 따라 선택적으로 약물을 전달하는데 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제는 바람직하기는 상행 결장, 횡행 또는 하행 결장에 약물을 전달하는데 사용된다.
게다가, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제로 치료될 질병은 선택된 약물의 특성에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 이러한 질병의 예는 염증성 장 질환 등, 바람직하기는 당뇨병, 골다공증, 신경변성 질환, 자궁 내막증, 자궁 및 분만 무력증, 월경 불순, 말단 비대증, 성장 호르몬의 부족, 절박 유산, 요붕증, 결장암, 유산균의 수 또는 기능의 감소로 인한 대장 기능 감소, 궤양성 대장염, 면역 이상 질환, 크론씨 병과 같은 염증성 질환 또는 민감성 장 증후군; 더 바람직하기는 궤양성 대장염, 면역 이상 질환, 크론씨 병 또는 민감성 결장 질환을 포함한다.
도 1은 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제의 형태를 나타낸 단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 Entocort 및 Budenofalk를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4A는 안정성 시험 시작 후 1개월에, 본 발명 따른 경구적 약제학적 제제(샘플 1: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 32.3 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4B는 안정성 시험 시작 후 1개월에, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제(샘플 2: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 48.5 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5A는 안정성 시험 시작 후 2개월에, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제 제(샘플 1: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 32.3 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5B는 안정성 시험 시작 후 2개월에 대해서, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제(샘플 2: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 48.5 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6A는 안정성 시험 시작 후 3개월에, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제(샘플 1: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 32.3 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6B는 안정성 시험 시작 후 3개월에, 본 발명에 따른 경구적 약제학적 제제(샘플 2: 중간층의 피복량은 53.6 중량%가 있고 외층의 피복량은 48.5 중량%가 있는 경구적 약제학적 제제)를 사용한 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 실시예에 의해 더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는다.
경구적 약제학적 제제의 제조 1
경구적 약제학적 제제의 코어로서, 입자 크기 500 내지 710 ㎛의 Nonpareil 101(24/32)(Freund Corporation 제조)을 500 g 선택하였다.
다음, 하기에 처방된 용액인, 내층용 피복 용액을 제조하였다.
부데소니드 1.16 중량부
(Crystal Parma(이탈리아) 제조)
PVP K25(Wako Pure Chemical 제조) 1.16 중량부
탈크(Wako Pure Chemical 제조) 4.65 중량부
물 약전 에탄올 혼합 용액 93 중량부
(물/약전 에탄올 = 2/8)
상기한 피복 용액을 피복기기(Freund Corporation 제조, Granurex GX-20)를 사용하여 미리 결정된 조건(회전 400 rpm, 슬릿 공기량 0.3 m3/분, 배출 공기량 0.4 m3/분, 공급 공기 온도 40℃, 배출 공기 온도 40℃, 분사 공기 압력 0.15MPa) 하에서 코어에 적용하였다. 이 피복에 의해 증가한 중량은 60 g이었고, 이는 피복하기 전의 코어의 중량의 12 중량%에 상당했다. 이렇게 하여 얻은 내층으로 피복된 코어를 건조하고 하기의 과정에 사용하였다.
다음의 처방의 중간층용 피복 용액을 제조하였다.
EUDRAGIT S-100 (Degussa Corporation) 7 중량부
에탄올 70 중량부
물 19.5 중량부
탈크 3.5 중량부
상기한 중간층용 피복 용액을 피복기기(Freund Corporation 제조, Granurex GX-20)를 사용하여 미리 결정된 조건(회전 400 rpm, 슬릿 공기량 0.3 m3/분, 배출 공기량 0.4 m3/분, 공급 공기 온도 45℃, 배출 공기 온도 45℃, 분사 공기 압력 0.15 MPa) 하에서 내층으로 피복된 코어 500 g에 적용하였다. 코어의 증가한 중량은 267.82 g이었다. 이 피복에 의해 증가한 중량은 코어와 내층의 전체 중량의 53.6 중량%에 상당했다. 이렇게 얻어진 중간층 및 내층으로 피복된 코어를 건조하고 하기의 과정에 사용하였다.
다음의 처방의 외층용 피복 용액을 제조하였다.
EUDRAGIT S-100 (Degussa Corporation) 7 중량부
에탄올 70 중량부
물 18.8 중량부
탈크 3.5 중량부
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7 중량부
상기한 외층용 피복 용액을 피복기기(Freund Corporation 제조, Granurex GX-20)를 사용하여 미리 결정된 조건(회전 400 rpm, 슬릿 공기량 0.3 m3/분, 배출 공기량 0.4 m3/분, 공급 공기 온도 45℃, 배출 공기 온도 45℃, 분사 공기 압력 0.15 MPa) 하에서 중간층 및 내층으로 피복된 코어 500 g에 적용하였다. 이 피복에 의해 증가한 중량은 161.34 g이었고, 코어, 내층 및 중간층의 전체 중량의 32.3 중량%에 상당했다. 이렇게 얻어진 외층, 중간층 및 내층으로 피복된 코어를 건조하고 경구적 약제학적 제제(이하 "샘플 1"로 명시함)를 얻었다.
경구적 약제학적 제제의 제조 2
상기한 샘플 1에 기재된 바와 같은 제조 방법에 의해, 중간층 및 외층의 변화된 피복량을 가지는 샘플 2 내지 9를 제조하였다. 샘플 1을 포함하여 경구적 약제학적 제제들에서 중간층 및 외층의 피복량을 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure 112009064782707-PCT00001
*1: 중간층(중량 %)의 피복량은 코어와 내층의 전체 중량을 기준으로 계산한 값이다.
*2: 외층(중량 %)의 피복량은 코어, 내층 및 중간층의 전체 중량을 기준으로 계산한 값이다.
용출 시험
샘플 1 및 2의 경구적 약제학적 제제에 대하여, 다음 조건 하에서 용출 시험을 수행하였다. 게다가, 참조예로서, 용출 시험은 상업적으로 입수가능한 약제학적 제제인 Entocort(등록된 상표명)(AstraZeneca) 및 Budenofalk(등록된 상표명)(Dr. Falk Pharma)에 대해서도 수행하였다.
샘플 1 및 2
샘플 1 및 2에 대해, pH 1.2, 7.4 및 6.4의 시험 용액을 사용하였고 회전 바스켓(rotary basket) 방법을 적용하였다.
먼저, 각각의 바스켓에 경구적 약제학적 제제를 1 g 씩 두었다. 그리고나서, 위의 소화액에 상당하는 pH 1.2(900 ml)의 일본 약전 시험 용액을 시험 용액용 용기에 부었고 120 분 동안 약물의 방출을 검사하였다. 이 경우, 온도는 37℃였고, 회전은 200 rpm이었다. 30, 60, 90 및 120분 시점에서, 각각 5 ml씩 샘플로 취하였다. 샘플 추출 후, pH 1.2의 일본 약전 시험 용액 5 ml을 보충하였다. 각각 샘플로 취해진 용액에서 약물의 양은 UPLC(Nihon Waters K.K. 제조)으로 검사하였다. 또한, 바스켓 하부에 기포가 포함된 경우, 압설기(spatula)를 사용하여 기포를 제거했다.
다음, 시험 용액을 소장의 pH에 상당하는 pH 7.4의 용액(Mcllvaine's 완충액으로 조정; 900 ml; 50 mM 디소듐 히드로겐 포스페이트, 25 mM 시트르산)으로 바꾸었고 120 분 동안 약물 방출양을 상기와 같은 샘플 추출 방법으로 추가로 검사하였다.
이어서, 시험 용액을 대장의 pH에 상당한 pH 6.4의 마지막 용액(Mcllvaine's 완충액으로 조정; 900 ml; 50 mM 디소듐 히드로겐 포스페이트, 25 mM 시트르산)으로 바꾸었고 120분 동안 약물 방출양을 상기와 같은 샘플 추출 방법으로 추가로 검사하였다.
샘플 1 및 2의 용출 시험의 결과는 도 2에 나타내었다. 샘플 1 및 2로부터 부데소니드 방출은 pH 1.2에서 발견되지 않은 반면 부데소니드 방출양은 pH 7.4에서 0.3 mg 이하였다. 반면에, pH 6.4에서 120분 동안 부데소니드의 방출양은 3.0 mg 이상까지 증가하였다.
참조예
상업적으로 입수가능한 약제학적 제제인, Entocort 및 Dudenofalk에 대해, pH 1.2 및 7.4의 시험 용액을 사용한 회전 바스켓 방법을 적용하였다. 이 경우, 각각 상업적으로 입수용가능한 약제학적 제제의 3개의 캡슐을 사용하여, pH 1.2의 시험 용액을 위해 120분 동안 및 pH 7.4의 시험 용액을 위해 240분 동안 용출 시험을 수행하였다. 샘플 추출은 30분 마다 하였다.
Entocort 및 Dudenofalk의 용출 시험 결과는 도 3에 나타내었다. Entocort 및 Dudenofalk 둘 다, 부데소니드 방출은 pH 1.2에서 발견되지 않았다. 반면, pH 7.4에서는 Entocort의 부데소니드 방출양은 240분 동안 6 mg까지 증가하였고, Budenofalk의 부데소니드 방출양은 240분 동안 9 mg까지 증가하였다.
Entocort 및 Dudenofalk에서, 위의 pH (pH 1.2)에 상당하는 pH에서 용출은 실질적으로 발생하지 않았으나, 반면 소장의 pH(pH 7.4)에 상당하는 pH에서 부데소니드가 방출되는 것을 관찰되었다.
안정성 시험
샘플 1 및 2를 미리 결정된 보관 조건으로 설정한 항온-항습기에 두었고, 1개월, 2개월 및 3개월 후에 꺼내어, 용출 시험을 하였다. 상기한 보관 조건으로서, I(25℃, 60% RH), II(40℃, 60% RH) 및 III(60℃, 75% RH)을 선택하였다.
샘플 1에 대해서, 안정성 시험 시작 후 1개월에 용출 시험의 결과는, 도 4A에 나타내었다. 샘플 2에 대해서, 안정성 시험 시작 후 1개월에 용출 시험의 결과는 도 4B에 나타내었다. 모든 보관 조건(I, II, III)하에서, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양은 pH 1.2 및 7.4 둘 다에서 0.3 mg 이하였다. 반면, 모든 보관 조건 하의 pH 6.4에서는, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양이 120분 동안 3.5 mg 이상 증가하였다.
샘플 1에 대한, 안정성 시험 시작 후 2개월에 용출 시험의 결과는 도 5A에 나타내었다. 샘플 2에 대한, 안정성 시험 시작 후 2개월에 용출 시험의 결과는 도 5B에 나타내었다. 모든 보관 조건(I, II, III)하에서, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양은 pH 1.2 및 7.4에서 0.2 mg 이하였다. 반면, 모든 보관 조건 하의 pH 6.4에서는, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양이 120분 동안 2.5 mg 이상 증가하였다.
샘플 1에 대한, 안정성 시험 시작 후 3개월에 용출 시험의 결과는 도 6A에 나타내었다. 샘플 2에 대한, 안정성 시험 시작 후 3개월에 용출 시험의 결과는 도 6B에 나타내었다. 모든 보관 조건(I, II, III)하에서, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양은 pH 1.2 및 7.4에서 0.25 mg 이하였다. 반면, 모든 보관 조건 하의 pH 6.4에서는, 샘플 1 및 2의 부데소니드 방출양은 120 분 동안 2.5 mg 이상 증가하였다.
도 4 내지 6에서 나타낸 바와 같이, I(25℃, 60% RH), II(40℃, 60% RH) 및 III(60℃, 75% RH)의 어느 조건 하에서도, 위 및 소장에 상당하는 pH에서 용출이 실질적으로 발생하지 않았고, 대장에 상당하는 pH에서 약물 방출이 발생하는 경향이 관찰되었다.

Claims (18)

  1. 약물을 결장(대장)에 전달하기 위한 경구적 약제학적 제제로, 상기 제제는:
    적어도 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어(core);
    상기 코어를 피복하고 상기 약물을 포함하는 내층;
    상기 내층을 피복하고 pH 6.6 이하에서 용해 또는 팽윤할 수 있는 양이온성 중합체를 포함하는 중간층;
    상기 중간층을 피복하고 pH 7.0 이상에서 용해할 수 있는 음이온성 중합체를 포함하는 외층을 포함하는 것인 경구적 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 마그네슘 알루미노 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경량 무수 규산, 결정성 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스·카르멜로오스 소듐, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트·히드록시프로필 스타치·결정성 셀룰로오스, 합성 히드로탈시트, 밀가루, 쌀가루, 쌀 스타치, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, β-시클로덱스트린, 정제된 수크로오스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 천연 알루미늄 실리케이트, 옥수수 스타치, 락토즈, 락토즈 과립, 사카로즈, 사카로즈 스타치 과립, 감자 스타치, 반-소화된 스타치, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 부분적으로-알파화된 스타치, 분말 설탕 및 분말 셀룰 로오스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 경구적 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코어는 구형인 것인 경구적 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코어의 평균 입자 직경은 100 내지 1000 ㎛인 것인 경구적 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물은 항-종양제, 항생제, 폴리펩타이드, 항-염증제, 화학요법제, 면역 억제제, 스테로이드 제제, 비타민, 하제(laxative), 폴리뉴클레오티드, 유산균 제제, 궤양성 대장염 치료제, 면역 이상 질환 치료제, 크론씨병 치료제, 민감성 결장 증후군 치료제인 것인 경구적 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약물은 스테로이드 제제인 것인 경구적 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 내층은 수용성 중합체를 추가로 포함하는 것인 경구적 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카라멜, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 스타치 소듐, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 트리아세틴, 플루란, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 마니톨 및 스타치 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 경구적 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 내층의 피복량은 상기 코어의 1 내지 50 중량%인 것인 경구적 약제학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 중합체는 (메타)아크릴산 디 C1-C2 알킬 아미노 C2-C4 알킬과 (메타)아크릴산 C1-C4 알킬, (메타)아크릴 산 모노히드록시 C2-C4 알킬과 그의 조합물로부터 선택된 단량체 단위로 구성된 공중합체인 것인 경구적 약제학적 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 중간층의 양이온성 중합체는 메틸(메타)아크릴레이트·부틸 (메타)아크릴레이트·(메타)아크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체인 것인 경구적 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 중간층의 피복량은 상기 코어 및 내층의 전체 중량을 기준으로 15 내지 75 중량%인 것인 경구적 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 외층의 음이온성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스·아세테이트·숙시네이트 또는 (메타)아크릴산·메틸(메타)아크릴레이트 공중합체인 것인 경구적 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 외층의 음이온성 중합체는 (메타)아크릴산·메틸(메타)아크릴레이트 공중합체인 것인 경구적 약제학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 외층의 피복량은 상기 코어, 내층 및 중간층의 전체 중량을 기준으로 15 내지 70 중량%인 경구적 약제학적 제제.
  16. 제1항에 있어서, 과립인 것인 경구적 약제학적 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상행 결장, 횡행 결장 또는 하행 결장에 상기 약물을 전달하기 위한 것인 경구적 약제학적 제제.
  18. 제5항에 있어서, 당뇨병, 골다공증, 신경변성질환, 자궁내막증, 자궁 수축 및 분만 무력증, 월경 불순, 말단 비대증, 성장 호르몬의 부족, 절박 유산, 요붕증, 결장암, 유산균의 수 또는 기능 감소로 인한 대장 기능 감소, 궤양성 대장염, 면역 이상 질환, 크론씨 병 또는 민감성 장 증후군을 치료하기 위한 것인 경구적 약제학적 제제.
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