JP2003201256A

JP2003201256A - 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤

Info

Publication number: JP2003201256A
Application number: JP2001399310A
Authority: JP
Inventors: Hideji Sato; 秀次佐藤; Takeshi Goto; 武後藤; Nobufumi Tanida; 宣文谷田; Tatsuya Meya; 龍也目野; Takaaki Yoshinaga; 隆明義永; Keiji Yonemura; 圭史米村
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2001-12-28
Publication date: 2003-07-18

Abstract

(57)【要約】【解決すべき課題】胃及び小腸では、崩壊することな
く、大腸に到達して初めて崩壊を開始し、確実に大腸内
で崩壊を終了する大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療
用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤を提供
する。【解決手段】薬理活性成分を含有する核、該核を被覆
する陽イオン性ポリマーを１種又は２種以上含有する内
層および陰イオン性ポリマーを１種又は２種以上含有す
る外層を含む大腸送達性経口医薬製剤であって、ｐＨ
１．２の第１液中で２時間上下運動させ、次いでｐＨ
７．４の第２液中で２時間上下運動させ、最後にｐＨ
６．４の第３液中で上下運動せしめることからなる製剤
の崩壊試験において、平均崩壊開始時間及び平均崩壊終
了時間のいずれもが前記第３液中での上下運動開始から
３５分から１３０分の間となるよう設計された、前記大
腸送達性経口医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物を大腸へ確実
に送達する大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口
医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、大腸へ薬物を送達させる技術はペ
プチドの経口製剤化や大腸癌、大腸炎等の大腸局所疾患
の治療を目的として盛んに技術開発が進められている。
従来の経口製剤においては、通常大腸に到達する前に崩
壊・溶出するために、経口投与された生理活性ポリペプ
チドまたはオリゴヌクレオチドは小腸内の加水分解酵素
により容易に分解を受けてしまう。また、大腸癌や大腸
炎などの大腸疾患治療を目的として抗炎症剤や抗癌剤を
経口投与する場合、通常の投与形態では疾患部位である
大腸局所に到達される前に小腸で薬物吸収されることと
なる。

【０００３】この様な背景をもとに、現在までに様々な
大腸デリバリー技術の開発が試みられてきた。例えば、
pH5.5以上でのみ溶解するポリマーと不溶性のポリマー
を組み合わせることによって大腸を放出ターゲットとし
た経口製剤（欧州特許49590号公報）や、pH7.0以上で溶
解する陰イオン性ポリマー（商品名：オイドラギット
Ｓ、レーム社製）を適当量コーティングした固形経口投
与形態（国際出願公開WO83/00435号公報）、pH7.0以上
で溶解する陰イオン性コポリマー（商品名：オイドラギ
ットＳ、レーム社製）及び水難溶性のメタアクリル酸エ
ステルコポリマー（商品名：オイドラギットＲＳ、レー
ム社製）の適当な組成比でコーティングした経口製剤
（欧州特許第225189号公報）、あるいは腸溶性コーティ
ングポリマーをコーティングした浸透圧ポンプ製剤（ベ
ルギー特許第903502号公報）、pH7.0以上で溶解する内
部層の上に中間層としてゲル化ポリマー層、更にその上
にpH5.5以上で溶解する胃耐性外部層をコーティングし
た大腸到達性経口医薬製剤（特表平4-501411号公報）等
が知られている。また、医薬添加剤用のコーティングポ
リマーを用いた大腸デリバリー技術がいくつか報告され
ている（国際出願公開WO90/13286号公報、特開平9-8716
9号公報、国際出願公開WO95/28963号公報）。

【０００４】この発明の発明者らも大腸に対する特異性
が高い下部消化管放出性の経口医薬製剤を提案してきた
（国際出願公開WO94/10983号公報、国際出願公開WO98/0
5310号公報）。これは、圧縮成型した錠剤あるいは顆
粒、粉末または液剤を封入したカプセルを核とし、陽イ
オン性ポリマーから成る内層、陰イオン性ポリマーから
成る外層を被覆した二重被覆構造からなることを特徴と
する製剤である。この製剤は、大腸に対する特異性が極
めて優れたものであり、大腸を標的とした薬物の放出を
より確実に、より速やかに行うことを可能とした。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者らはその後の研究において、核を被覆するポリマーの
種類や厚みを規定し最適化するのみでは十分でなく、核
となる錠剤やカプセルの物理化学的性質により最終製剤
の崩壊性が左右され、これによって大腸崩壊の確実性が
失われるケースがあることを究明した。つまり核である
錠剤やカプセル剤を構成する処方、特に核中の薬理活性
物質の種類や量が大腸付近に送達された後の製剤の崩壊
性を左右し、コーティング皮膜を規定しただけでは、ヒ
トにおける大腸崩壊の性能を確実に保証できないことが
明らかとなった。例えば、崩壊時間が長い核を錠剤に用
いた場合は、大腸に滞留している間に十分に製剤の崩壊
が完了しないケースがあった。また、逆に崩壊時間が短
い製剤では回腸終末にて製剤が滞留した場合において
は、大腸に到達する直前で崩壊し始めてしまうケースも
見られた。

【０００６】これらは、外側の被覆層よりもむしろ処方
する核の性質によるものであり、例えば、核を構成する
薬理活性成分が水を引き込みやすい性質を持つ場合、小
腸内の水分がコーティングした皮膜を通して核内に取り
込まれていき、内層は小腸内では溶解しない陽イオン性
ポリマーからなるため、溶解しないが、核内の圧力上昇
に耐えられなくなりバースト（破裂）してしまう。この
ような製剤は、実際にヒトで用いると、小腸内での滞留
時間が個体差などにより遅延した場合は、小腸で崩壊し
てしまうこととなる。

【０００７】逆に核を構成する薬理活性成分が、強い撥
水性や結合力を持っている場合、おのずと核の崩壊時間
が長くなる。このような製剤をヒトに投与したとき、大
腸に到達し、大腸内では溶解する陽イオン性ポリマーか
らなる内層が直ぐに溶解したとしても、核が強い撥水性
や結合力を持っているため、全く核の崩壊が進行せず、
大腸での適切な薬物放出が望めなくなるばかりか、最悪
の場合には崩壊が完了しないままそのまま糞中に排泄さ
れることがある。

【０００８】また、小腸は内容物の消化吸収のために、
ぜんどう運動を始めとする消化管運動が盛んな部位であ
る。投与された製剤は、小腸を通過するとき、少なから
ず小腸内では圧力を受け続けている。核の処方が、消化
管内で受ける圧力や摩擦に耐えられない程度の硬さの場
合には、小腸でバースト（破裂）してしまう。このよう
な製剤は、実際にヒトで用いると、小腸内での滞留時間
が個体差などにより遅延した場合は、小腸で崩壊してし
まうこととなる。

【０００９】従って、実際のヒトの体内における製剤の
崩壊性は、核の性質、即ち、核を構成する薬理活性成分
の水分引き込み性、撥水性、結合力、および核の耐摩擦
性、耐圧力性等にも左右されるものであり、核を被覆す
るポリマーの種類、量を規定するのみでは、必ずしも大
腸で確実に薬物を送達することができないことがわかっ
た。

【００１０】即ち、本発明の課題は、上述のような研究
成果を踏まえ、従来の問題点を解決し、胃及び小腸で
は、崩壊することなく、大腸に到達して初めて崩壊を開
始し、確実に大腸内で崩壊を終了する大腸送達性経口医
薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用
経口医薬製剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の核
を被覆する２層のポリマーコーティング層を含む大腸送
達性経口医薬製剤に関して本発明者らが得た上述の知見
に基づき、従来の製剤における核の処方を変化させるこ
とにより、物理化学的性質の異なる大腸送達性製剤を種
々試作する中で、ヒトでの大腸崩壊性能を確実に保証す
る製剤を特定するための製剤の崩壊試験の試験条件及び
試験条件下で具備すべき製剤の物性を見出し、これによ
り上記課題を容易に解決できることを究明し、本発明を
完成するに至った。

【００１２】すなわち、本発明は、薬理活性成分を含有
する核、該核を被覆する陽イオン性ポリマーを１種又は
２種以上含有する内層および陰イオン性ポリマーを１種
又は２種以上含有する外層を含む大腸送達性経口医薬製
剤であって、ｐＨ１．２の第１液中で２時間上下運動さ
せ、次いでｐＨ７．４の第２液中で２時間上下運動さ
せ、最後にｐＨ６．４の第３液中で上下運動せしめるこ
とからなる製剤の崩壊試験において、平均崩壊開始時間
及び平均崩壊終了時間のいずれもが前記第３液中での上
下運動開始から３５分から１３０分の間となるよう設計
された、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。

【００１３】さらに、本発明は、平均崩壊開始時間が第
３液中での上下運動開始から３５分から１１５分であ
り、平均崩壊終了時間が５０分から１３０分となるよう
設計された、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。ま
た、本発明は、核が固形製剤またはカプセル剤であるこ
とを特徴とする、前記大腸送達性経口医薬製剤に関す
る。さらに、本発明は、陽イオン性ポリマーがｐＨ６．
５以下で溶解または膨潤するものであり、陰イオン性ポ
リマーがｐＨ６．５以上で溶解するものであることを特
徴とする、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。ま
た、本発明は、陽イオン性ポリマーが、メタアクリル酸
メチル、メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメ
チルアミノエチルの共重合体（アミノアルキルメタクリ
レートコポリマー）およびポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテートからなる群から選択されるものであ
って、核に対する内層の重量が５〜１５重量％であるこ
とを特徴とする、前記大腸送達性経口医薬製剤に関す
る。さらに、本発明は、陰イオン性ポリマーが、メタア
クリル酸及びメタアクリル酸メチルのコポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレートおよびセルロースアセテートサクシネー
トからなる群から選択されものであって、核に対する外
層の重量が５〜１５重量％であることを特徴とする、前
記大腸送達性経口医薬製剤に関する。

【００１４】また、本発明は、核中に、崩壊剤、ｐＨ調
節剤、増粘剤、結合剤および糖類からなる群から選択さ
れる１種又は２種以上を含むことを特徴とする、前記大
腸送達性経口医薬製剤に関する。さらに、本発明は、ク
ロスポビドン、アルファー化デンプン、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカ
ルシウム、カルメロースナトリウム、カンテン末、クロ
スカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、デンプン、デキストリン、ヒドロキシエ
チルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルスターチ、マクロゴール、マンニト
ールからなる群から選択される１種又は２種以上からな
る崩壊剤を、核中に３〜１５重量％含むことを特徴とす
る、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。また、本発
明は、フェニルアラニン、アラニン、アスパラギン酸、
グルタミン、グルタミン酸、メチオニン、グリシン、シ
ステインからなる群から選択される１種又は２種以上か
らなる弱酸性アミノ酸類を、ｐＨ調節剤として、核中に
５〜２０重量％含むことを特徴とする、前記大腸送達性
経口医薬製剤に関する。

【００１５】さらに、本発明は、アルギニン、リジン、
ヒスチジンからなる群から選択される１種又は２種以上
からなる塩基性アミノ酸類を、ｐＨ調節剤として、核中
に５〜２０重量％含むことを特徴とする、前記大腸送達
性経口医薬製剤に関する。また、本発明は、クエン酸、
フマル酸、コハク酸、酒石酸からなる群から選択される
１種又は２種以上からなる有機酸類を、ｐＨ調節剤とし
て、核中に０．１〜３重量％含むことを特徴とする、前
記大腸送達性経口医薬製剤に関する。さらに、本発明
は、ヒドロキシプロピルセルロース、グアガム、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、キサンタンガム、アラビアゴムからなる群から選択
される１種又は２種以上からなる増粘剤を、核中に５〜
３０重量％含むことを特徴とする、前記大腸送達性経口
医薬製剤に関する。

【００１６】また、本発明は、薬理活性成分が、ペプチ
ド、タンパク質、アンチセンス医薬、抗炎症剤、抗腫瘍
剤、抗生物質、化学療法剤、生菌剤、止瀉薬、下剤およ
び便秘薬からなる群から選択されることを特徴とする、
前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。さらに、本発明
は、核の直径が5〜8mm、厚みが3〜6mmであることを特徴
とする、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。

【００１７】また、本発明は、フルオロウラシルを１０
〜７０重量％含有する核、該核を被覆する陽イオン性ポ
リマーを１種又は２種以上含有する内層及び陰イオン性
ポリマーを１種又は２種以上含有する外層を含む、大腸
癌治療用経口医薬製剤に関する。さらに、本発明は、ｐ
Ｈ１．２の第１液中で２時間上下運動させ、次いでｐＨ
７．４の第２液中で２時間上下運動させ、最後にｐＨ
６．４の第３液中で上下運動せしめることからなる製剤
の崩壊試験において、平均崩壊開始時間及び平均崩壊終
了時間のいずれもが前記第３液中での上下運動開始から
３５分から１３０分の間となるよう設計された、前記大
腸癌治療用経口医薬製剤に関する。また、本発明は、平
均崩壊開始時間が第３液中での上下運動開始から３５分
から１１５分であり、平均崩壊終了時間が５０分から１
３０分となるよう設計された、前記大腸癌治療用経口医
薬製剤に関する。

【００１８】さらに、本発明は、核が、結合剤、崩壊剤
および糖類からなる群から選択される１種又は２種以上
を含むことを特徴とする、前記大腸癌治療用経口医薬製
剤に関する。また、本発明は、結合剤を核中に５〜４０
重量％含み、フルオロウラシルと結合剤の配合割合が
1：0.5〜1：5であることを特徴とする、前記大腸癌治療
用経口医薬製剤に関する。

【００１９】さらに、本発明は、結合剤が、結晶セルロ
ース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセ
ルロース、カンテン、カルボキシビニルポリマー、カル
メロース、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペ
クチン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、メチル
セルロースからなる群から選択される１種又は２種以上
であることを特徴とする、前記大腸癌治療用経口医薬製
剤に関する。

【００２０】また、本発明は、崩壊剤を核中に２〜１５
重量％含み、フルオロウラシルと崩壊剤の配合割合が
1：0.05〜1：1であることを特徴とする、前記大腸癌治
療用経口医薬製剤に関する。さらに、本発明は、崩壊剤
がクロスポビドン、アルファー化デンプン、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロー
スカルシウム、カルメロースナトリウム、カンテン末、
クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、デンプン、デキストリン、ヒドロキ
シエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、マクロゴール、マンニトールからなる群から選択さ
れる１種又は２種以上であることを特徴とする、前記大
腸癌治療用経口医薬製剤に関する。

【００２１】また、本発明は、糖類を核中に２０〜６０
重量％含むことを特徴とする、前記大腸癌治療用経口医
薬製剤に関する。さらに、本発明は、糖類が、乳糖、果
糖、白糖、グルコース、キシリトール、マルトース、マ
ンニトール、ソルビトールの単糖及び２糖類、セルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、デ
キストリン、デキストラン、ペクチン、プルランの多糖
類及びそれらの誘導体からなる群から選択される１種又
は２種以上であることを特徴とする、前記大腸癌治療用
経口医薬製剤に関する。

【００２２】また、本発明は、ブデソニドを0.5〜10重
量％含有する核、該核を被覆する陽イオン性ポリマーを
１種又は２種以上含有する内層及び陰イオン性ポリマー
を１種又は２種以上含有する外層を含む、大腸炎治療用
経口医薬製剤に関する。

【００２３】さらに、本発明は、ｐＨ１．２の第１液中
で２時間上下運動させ、次いでｐＨ７．４の第２液中で
２時間上下運動させ、最後にｐＨ６．４の第３液中で上
下運動せしめることからなる製剤の崩壊試験において、
平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間のいずれもが前
記第３液中での上下運動開始から３５分から１３０分の
間となるよう設計された、前記大腸炎治療用経口医薬製
剤に関する。また、本発明は、平均崩壊開始時間が第３
液中での上下運動開始から３５分から１１５分であり、
平均崩壊終了時間が５０分から１３０分となるよう設計
された、前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。

【００２４】さらに、本発明は、核が、結合剤、崩壊剤
および糖類からなる群から選択される１種又は２種以上
を含むことを特徴とする、前記大腸炎治療用経口医薬製
剤に関する。また、本発明は、結合剤を核中に５〜４０
重量％含み、ブデソニドと結合剤の配合割合が1：10〜
1：30であることを特徴とする、前記大腸炎治療用経口
医薬製剤に関する。

【００２５】さらに、本発明は、結合剤が、結晶セルロ
ース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセ
ルロース、カンテン、カルボキシビニルポリマー、カル
メロース、ゼラチン、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペ
クチン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、メチル
セルロースからなる群から選択される１種又は２種以上
であることを特徴とする、前記大腸炎治療用経口医薬製
剤に関する。

【００２６】また、本発明は、崩壊剤を核中に２〜１５
重量％含み、ブデソニドと崩壊剤の配合割合が1：2〜
1：10であることを特徴とする、前記大腸炎治療用経口
医薬製剤に関する。さらに、本発明は、崩壊剤がクロス
ポビドン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシ
ウム、カルメロースナトリウム、カンテン末、クロスカ
ルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、デンプン、デキストリン、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、マク
ロゴール、マンニトールからなる群から選択される１種
又は２種以上であることを特徴とする、前記大腸炎治療
用経口医薬製剤に関する。

【００２７】また、本発明は、崩壊剤が、クロスポビド
ンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである
ことを特徴とする、前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関
する。さらに、本発明は、クロスポビドンおよび低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合が１：2.5
〜１：１０であることを特徴とする、前記大腸炎治療用
経口医薬製剤に関する。

【００２８】また、本発明は、糖類を核中に４０〜８０
重量％含むことを特徴とする、前記大腸炎治療用経口医
薬製剤に関する。さらに、本発明は、糖類が、乳糖、果
糖、白糖、グルコース、キシリトール、マルトース、マ
ンニトール、ソルビトールの単糖及び２糖類、セルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、デ
キストリン、デキストラン、ペクチン、プルランの多糖
類及びそれらの誘導体からなる群から選択される１種又
は２種以上であることを特徴とする、前記大腸炎治療用
経口医薬製剤に関する。

【００２９】なお、本発明における製剤の崩壊試験の上
下運動は、日本薬局方、米国薬局方（USP）、欧州薬局
方（EP）に規定された崩壊試験機を用い、これらの規格
に従い崩壊試験を実施する。具体的には上下運動の回数
は３０ストローク／分とする。また、使用する緩衝液の
液量は試験器が最も下がったとき、試験器の上面が液の
表面に一致するように調整する。液温は、試験実施中常
に３７℃に保たれるようにする。本発明におけるｐＨ
１．２の第１液とは、ｐＨ１．２に調整した液であっ
て、典型的には、ｐＨ１．２の薬局方１液が挙げられ
る。また、ｐＨ７．４の第２液とは、ｐＨ７．４に調整
した液であって、典型的には、ｐＨ７．４のMcllvaine
緩衝液が挙げられる。さらに、ｐＨ６．４の第３液と
は、ｐＨ６．４に調整した液であって、典型的には、ｐ
Ｈ６．４のMcllvaine緩衝液が挙げられる。

【００３０】上記in vitroでの試験条件はin vivoでの
大腸付近の崩壊性を最も反映し、製剤間の僅かな崩壊性
の差を検出する上で有利であることを見いだした。例え
ば、上記試験方法での平均崩壊開始時間が上記の範囲内
であれば、製剤が、回腸終末での滞留時にも耐えること
ができ大腸へ入る前に崩壊が開始することなく、また、
水分量の豊富な上行結腸から横行結腸の範囲で完全に崩
壊することを保証できるものである。さらに、上記試験
方法で平均崩壊終了時間が上記の範囲内であれば、小腸
終末で崩壊することなく、また、薬理活性物質が大腸内
特に上行結腸から横行結腸の間で期待通りに十分拡散す
る。さらに、この試験方法を用いて製剤の崩壊性を評価
した場合、上記の特定の時間の範囲内に入る製剤であれ
ば、確実に大腸内での崩壊を保証できる。

【００３１】例えば、核中の薬理活性成分の性質が水分
引き込み性を有するような製剤を本発明における崩壊試
験条件で試験した場合には、崩壊試験液の第２液（pH
７．４）中で核内に水分が引き込まれていくため、第２
液中で崩壊が開始するか、崩壊が開始しないまでもある
程度第２液でのインキュベート中に核内の圧力が上がっ
てしまい、第３液（pH6.4）に移し替えた場合、本発明
によって特定される崩壊時間より早い時間に崩壊する。
このような製剤は、実際にヒトで用いると、小腸内での
滞留時間が個体差などにより遅延した場合は、小腸で崩
壊してしまうこととなり、大腸内で崩壊しないものとな
る。

【００３２】また、核中の薬理活性成分の性質が撥水性
および結合力を有するような製剤を、本発明における崩
壊試験条件で試験した場合、崩壊開始時間および終了時
間が本発明によって特定した範囲よりも遅くなる。さら
に、核の性質が耐摩擦性および耐圧力性を有さないよう
な製剤を本発明におけるin vitro崩壊試験条件で試験し
た場合には、崩壊試験機でインキュベートしている間は
補助板の上下運動に伴う圧力や摩擦が製剤に加わってい
るため、崩壊試験液の第２液（pH7.4）中で圧力に耐え
られず崩壊が開始するか、崩壊が開始しないまでも第２
液中で上下運動を行っている間に少なからず機械的圧力
が加わっているため、第３液（pH6.4）に移し替えてよ
り早い時間に崩壊する結果となる。このような製剤は、
実際にヒトで用いると小腸内での滞留時間が個体差など
により遅延した場合は、小腸で崩壊してしまう結果とな
る。

【００３３】上述の諸問題に対しては、主として、核の
性質、即ち、薬理活性成分の水分引き込み性、撥水性、
結合力、および核の耐摩擦性、耐圧力性等を考慮して、
核の処方を工夫することにより製剤の崩壊時間を調節し
て所期の目的を容易に達成することができる。例えば、
崩壊時間を短縮させるためには、クロスポビドン、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロース等の崩壊剤、フェニルアラニン、アラニン、
アスパラギン酸等の弱酸性アミノ酸類、クエン酸、フマ
ル酸、コハク酸等の有機酸類を添加する。逆に、崩壊時
間を遅延させるためには、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、グアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の増粘剤、アルギニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性
アミノ酸類を核に添加する。このように核における種々
の成分の量等を適宜調整することにより、前記崩壊試験
での要件を満たす製剤を容易に得ることができる。

【００３４】従って、本発明の大腸送達性経口医薬製剤
は、薬理活性成分を含有する核、該核を被覆する陽イオ
ン性ポリマーを１種又は２種以上含有する内層および陰
イオン性ポリマーを１種又は２種以上含有する外層を含
む構造を有し、かつin vitro崩壊試験の試験条件を満足
するものである限り、確実に大腸での崩壊性を担保でき
るものである。即ち、ヒトの胃液および小腸において何
ら影響を受けることなく、変化せず、大腸に到達して初
めて崩壊を開始し、確実に大腸内で終了し、大腸内で薬
理活性成分を放出して、吸収を可能とするものである。
そして核や核被覆層の処方や構成成分は、その限りにお
いて上述の調整手段により任意に選択できる。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の大腸送達性経口
医薬製剤の組成および実施の形態について説明する。本
発明の大腸送達性経口医薬製剤は、以下の通りの薬理活
性成分を含む核の表面を陽イオン性ポリマーを含む内層
で被覆し、さらに陰イオン性ポリマーを含む外層で被覆
することにより得られたものであって、かつ以下の条件
を満たすものを指す。

【００３６】本発明において提供される大腸送達性経口
医薬製剤は、日本薬局方、USP、EPに規定される崩壊試
験機を用い崩壊試験を実施したとき、初めにｐＨ１．２
の第１液中で２時間前処理（上下運動）を行い、次いで
pH7.4 の第２液に置き換え更に２時間前処理（上下運
動）を行い、最後にpH6.4の第３液中で上下運動を始め
た直後から製剤の平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時
間のいずれもが前記第３液中での上下運動開始から３５
分から１３０分の間となるよう設計されたものであり、
確実に大腸で崩壊するには、好ましくは、４５分から１
２７分の間となるよう設計されたものである。さらに、
平均崩壊開始時間が第３液中での上下運動開始から３５
分から１１５分であり、平均崩壊終了時間が５０分から
１３０分であるものが好ましく、さらに平均崩壊開始時
間が４５分から１１０分であり、平均崩壊終了時間が６
０分から１２７分であるものが好ましい。

【００３７】本発明における製剤の崩壊試験の上下運動
は、日本薬局方、米国薬局方（USP）、欧州薬局方（E
P）に規定された崩壊試験機を用い、これらの規格に従
い崩壊試験を実施する。具体的には上下運動の回数は３
０ストローク／分とする。また、使用する緩衝液の液量
は試験器が最も下がったとき、試験器の上面が液の表面
に一致するように調整する。液温は、試験実施中常に３
７℃に保たれるようにする。また、本発明におけるｐＨ
１．２の第１液とは、ｐＨ１．２に調整した液であっ
て、典型的には、ｐＨ１．２の薬局方１液が挙げられ
る。また、ｐＨ７．４の第２液とは、ｐＨ７．４に調整
した液であって、典型的には、ｐＨ７．４のMcllvaine
緩衝液が挙げられる。さらに、ｐＨ６．４の第３液と
は、ｐＨ６．４に調整した液であって、典型的には、ｐ
Ｈ６．４のMcllvaine緩衝液が挙げられる。

【００３８】本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、以上
の崩壊試験での要件の範囲内に収まるように薬理活性成
分と適当な賦形剤、湿潤剤、崩壊剤、流動化剤、ｐＨ調
整剤、増粘剤、結合剤および糖類等とを配合し、粉末ま
たは液剤をカプセルに封入あるいは粉末を圧縮成型等し
た固形製剤を核として、該核の表面を陽イオン性のポリ
マーで被覆し、さらにその表面を陰イオン性のポリマー
で被覆することにより、大腸送達性医薬製剤として利用
することができる。例えば、錠剤のような固形製剤を製
造するには、薬理活性成分と結合剤、賦形剤、崩壊剤等
の添加剤とをＶ型混合機、バーチカルグラニュレータ
ー、乳鉢等の混合機を用いて混合する。次に、得られた
混合品にステアリン酸マグネシウム等の賦形剤を加えて
混合後、適当な打錠機を用いて打錠する。次に、得られ
た素錠の表面に陽イオン性ポリマーをコーティングし、
さらにその表面に陰イオン性ポリマーをコーティングす
る。コーティングは、該核が30℃から50℃に保たれた状
態でコーティング溶液を連続的に噴霧することにより塗
布する。陽イオン性ポリマーを含む内層及び陰イオン性
ポリマーを含む外層による重量増加は、核に対して好ま
しくは、５〜１５重量％であり、より好ましくは6〜8重
量％である。

【００３９】内層に用いられる陽イオン性ポリマーは、
大腸において溶解するためには、pH6.5以下で溶解又は
膨潤する性質を持つものが挙げられ、有用なポリマーと
しては、一般名であるアミノアルキルメタアクリレート
コポリマー［メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸ブ
チル、メタアクリル酸ジメチルアミノエチルからなる共
重合体、商品名：Eudragit E（オイドラギットE）、レ
ーム社製］、またはポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート（商品名：AEA、三共社製）等が挙げられ
る。

【００４０】陽イオンポリマーを含む内層は、例えば、
膜厚10〜300μmの厚みと該医薬製剤中に、1〜40重量％
で用い、pH6.0以下の条件が続くとき速やかに該医薬製
剤から活性成分が放出されるように調節される。この内
層には、なめらかなコーティング皮膜が得られるような
適当な可塑剤が好ましく用いられる。可塑剤としては、
例えば、トリアセチン、クエン酸エステル及びポリエチ
レングリコール等が挙げられる。また、結着防止剤とし
ては、タルク、酸化チタン、リン酸カルシウム及び疎水
性軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【００４１】外層に用いられる陰イオン性ポリマーは、
小腸内において溶解するために、pH6.5以上で容易に溶
解する性質を持つものが挙げられ、有用なポリマーとし
ては、一般名であるメタアクリル酸コポリマーＬ［メタ
アクリル酸、メタアクリル酸メチルからなる共重合体、
商品名：Eudragit L100（オイドラギットＬ100）、レー
ム社製］またはメタアクリル酸コポリマーＳ［メタアク
リル酸、メタアクリル酸メチルからなる共重合体、商品
名：Eudragit S（オイドラギットＳ）、レーム社製］、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト等が挙げられる。陰イオン性ポリマーを含む外層は、
例えば、該医薬製剤中に、１〜４０重量％で用いられ
る。

【００４２】本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、用い
る薬理活性成分等に応じて、核中に、崩壊剤、ｐＨ調整
剤、増粘剤、結合剤および糖類等を含むものであり、適
宜選択して用いる。崩壊剤は、主に製剤の崩壊時間を短
縮させるための調節剤としての役割を果たすが、典型的
には、クロスポビドン、アルファー化デンプン、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメ
ロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カンテン
末、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、デンプン、デキストリン、ヒド
ロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルスターチ、マクロゴール、
マンニトール等が挙げられ、例えば、核中に３〜１５重
量％配合して用いる。

【００４３】ｐＨ調整剤としては、アミノ酸類が挙げら
れ、その種類によって、製剤の崩壊時間を短縮させるた
めの調節剤および遅延させるための調節剤としての役割
を果たすものとに分けられる。例えば、フェニルアラニ
ン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミ
ン酸、メチオニン、グリシン、システイン等の弱酸性ア
ミノ酸類は、崩壊時間を短縮させることができ、アルギ
ニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸類は、崩
壊時間を遅延させることができるものである。これらの
アミノ酸類は、例えば、核中に５〜２０重量％配合して
用いる。

【００４４】他のｐＨ調整剤として有機酸類が挙げら
れ、主に製剤の崩壊時間を短縮させるための調節剤とし
ての役割を果たす。このようなものとして、クエン酸、
フマル酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸類が挙げられ、
例えば、核中に０．１〜３重量％配合して用いる。増粘
剤は、主に製剤の崩壊時間を遅延させるための調節剤と
しての役割を果たすが、典型的には、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ア
ラビアゴム等が挙げられ、例えば、核中に５〜３０重量
％配合して用いる。従って、製剤の崩壊時間を短縮させ
たい場合には、崩壊剤、上述の弱酸性アミノ酸類、およ
び有機酸類等を添加し、逆に、崩壊時間を遅延させたい
場合には、増粘剤、上述の塩基性アミノ酸類等を核の処
方として適宜選択することで、本発明の大腸送達性医薬
製剤を設計することができる。

【００４５】本発明に用いる結合剤としては、例えば、
結晶セルロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、エチルセルロース、カンテン、カルボキシビニルポ
リマー、カルメロース、ゼラチン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、デンプン、デキストリン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ペクチン、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール、メチルセルロース等が挙げられる。

【００４６】本発明に用いる糖類としては、乳糖、果
糖、白糖、グルコース、キシリトール、マルトース、マ
ンニトール、ソルビトールの単糖及び２糖類または、セ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロプルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、デキストラン、ペクチン、プルラン
の多糖類およびそれらの誘導体等が挙げられる。

【００４７】薬理活性成分と上記の添加剤とを適宜配合
し、粉末または液剤をカプセルに封入したカプセル剤あ
るいは粉末を圧縮成型等した固形製剤とした核の直径
は、例えば、5〜8mmであり、厚みが3〜6mmである。

【００４８】ここにおいて、核に封入することのできる
薬理活性成分としては、例えば、アンチセンス医薬、カ
ルシトニン、インスリン等のペプチド又はタンパク質、
プレドニゾロン、ブデソニド、ベクロメタゾン、ニメス
リド、5-アミノサリチル酸等の抗炎症剤、フルオロウラ
シル、シスプラチン等の抗腫瘍剤、ストレプトマイシ
ン、ペニシリン、テトラサクリン等の抗生物質、化学療
法剤、生菌剤、止瀉薬、下剤および便秘薬が挙げられ
る。

【００４９】薬理活性成分としてフルオロウラシルを用
いた場合には、大腸送達性の大腸癌治療用経口医薬製剤
を製造することができ、核中にフルオロウラシルを１０
〜７０重量％含有させ、さらに核の表面を上記の陽イオ
ン性ポリマーを含む内層、上記の陰イオン性ポリマーを
含む外層で被覆することで製造することができる。フル
オロウラシルを用いた場合における核の処方としては、
例えば、上記の結合剤の含有量は、核中に５〜４０重量
％、フルオロウラシルと結合剤の配合割合を1：0.5〜
1：5とし、上記崩壊剤の含有量は、核中に２〜１５重量
％、フルオロウラシルと崩壊剤の配合割合を1：0.05〜
1：1とし、上記糖類の含有量は、２０〜６０重量％とす
ることで、本発明の大腸送達性医薬製剤を製造すること
ができる。

【００５０】薬理活性成分としてブデソニドを用いた場
合には、大腸送達性の大腸炎治療用経口医薬製剤を製造
することができ、核中にブデソニドを０．５〜１０重量
％含有させ、さらに核の表面を上記の陽イオン性ポリマ
ーを含む内層、上記の陰イオン性ポリマーを含む外層で
被覆することで製造することができる。ブデソニドを用
いた場合における核の処方としては、例えば、上記の結
合剤の含有量は、核中に５〜４０重量％、フルオロウラ
シルと結合剤の配合割合を1：10〜1：30とし、上記崩壊
剤の含有量は、核中に２〜１５重量％、フルオロウラシ
ルと崩壊剤の配合割合を1：2〜1：10とし、上記糖類の
含有量は、４０〜８０重量％とすることで、本発明の大
腸送達性医薬製剤を製造することができる。ブデソニド
を用いた場合には、崩壊剤としては、クロスポビドンお
よび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わ
せが好ましく、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの配合割合が１：2.5〜１：１０
であるのが好ましい。

【００５１】本発明における崩壊試験での上記特定の範
囲を満たす本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、完全に
大腸において崩壊する大腸送達性医薬製剤としての性能
を保証することが出来る。すなわち、ヒトに投与した全
ての製剤が胃小腸では全く変化を受けることなく、大腸
に到達すると初めて崩壊を開始し、それと同時に速やか
に薬理活性成分を上行結腸から横行結腸にかけて均一に
拡散、放出させることが可能となる。

【００５２】

【実施例】以下、実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００５３】〔実施例および比較例〕〈大腸送達性経口医薬製剤の作製〉ガンマシンチグラフ
のトレーサーとなる三酸化サマリウムを含む錠剤を以下
の処方に従って製造した。まず、三酸化サマリウム、結
晶セルロース、ラクトース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、その他の添加剤をＶ型混合機にて15分間
混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えて5分
間Ｖ型混合機にて混合し、得られた混合粉末をロータリ
ー式打錠機を用いて直径7mm、重量195mgの錠剤を製造し
た。

【００５４】

【表１】結晶セルロースは、結合剤として、ヒドロキシプロピル
セルロースは、増粘剤として用いた。

【００５５】得られた該核に以下のコーティングを内層
として施した。オイドラギットE 7重量部エタノール 70重量部水 19.5重量部タルク 3.5重量部内層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連続
的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。噴霧後、該核を乾燥し以下の溶液を
更に塗布した。

【００５６】さらに以下のコーティングを外層として施
した。オイドラギットS 7.0重量部エタノール 70.0重量部水 18.8重量部タルク 3.5重量部ポリエチレングリコール6000 0.7重量部外層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連続
的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。

【００５７】〔実験例１〕〈サマリウム含有大腸崩壊性プラセボ製剤のin vitro崩
壊試験〉実施例１〜３および比較例１および２の処方で
作製したサマリウム含有プラセボ錠に中性子線照射を行
い、放射活性化した後ヒトに製剤を投与するタイミング
で、本発明における崩壊試験を実施した。日本薬局方に
おいて規定された崩壊試験機を用い、以下の条件で試験
を行った。試験条件：試験器のガラス管に錠剤を１錠ず
つ入れ、日本薬局方試験液pH1.2を900 mL用い、 120分
間上下運動を行った後、試験液pH7.4 （McIlvaineの緩
衝液）900 mLに交換し更に120分間上下運動を行う。そ
の後、試験液pH6.4 （McIlvaineの緩衝液）900 mLに交
換し更に上下運動を行い、最終試験液中での上下運動開
始からの平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間を記録
した。試験結果を表２に示した。

【００５８】

【表２】

【００５９】〔実験例２〕〈サマリウム含有大腸崩壊性プラセボ製剤のヒトでの消
化管内動態試験〉実施例１〜３および比較例１および２
で作製したサマリウム含有プラセボ錠に中性子線照射を
行い、放射活性化した後ヒトに投与し消化管内動態確認
試験を行った。製剤の消化管内動態及び大腸崩壊性の確
認は、ガンマシンチグラフ法により評価した。実施例１
〜３および比較例１および２の製剤を用いた消化管内動
態試験結果を表３に示した。

【００６０】

【表３】

【００６１】平均崩壊開始時間および平均崩壊終了時間
いずれもが本発明の要件の範囲内である実施例１、２お
よび３の処方の製剤では、経口投与した場合には、１０
０％大腸崩壊であった。その崩壊部位は９７％が上行結
腸、残り３％が横行結腸であった。平均崩壊開始時間が
本発明の要件の範囲より早いものであった比較例１の製
剤は、経口投与すると、９５％の被験者において大腸内
で崩壊したが、残り５％の被験者においては小腸終末に
おいて崩壊開始していたことが確認された。平均崩壊終
了時間が本発明の要件の範囲より遅いものであった比較
例２の製剤では、９５％が大腸崩壊であったが、その内
５％は下行結腸まで完全に崩壊が完了しなかった。残り
５％は、崩壊しないままに糞中に排泄された。

【００６２】〔実験例３〕〈サマリウム含有大腸崩壊性プラセボ製剤のin vitro崩
壊試験〉実施例１〜３の処方で作製したサマリウム含有
プラセボ錠に中性子線照射を行い、放射活性化した後ヒ
トに製剤を投与するタイミングで、本発明における崩壊
試験の他、以下の６つの試験条件を参考例として崩壊試
験を実施した。

【００６３】日本薬局方において規定された崩壊試験機
を用い、以下の条件で試験を行った。試験条件１：試験器のガラス管に錠剤を１錠ずつ入れ、
日本薬局方試験液pH1.2を900 mL用い、 120分間上下運
動を行った後、試験液pH7.4 （Mcllvaine緩衝液）900
mLに交換し更に120分間上下運動を行う。その後、試験
液pH6.4 （Mcllvaine緩衝液）900 mLに交換し更に上下
運動を行い、最終試験液中での上下運動開始からの崩壊
開始時間及び崩壊終了時間を記録した。

【００６４】試験条件２：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH6.8（リン酸緩衝液）を900 mL用
い、４時間上下運動を行った後、試験液pH6.4 （リン酸
緩衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終試験
液中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了
時間を記録した。

【００６５】試験条件３：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH6.8（リン酸緩衝液）を900 mL用
い、２時間上下運動を行った後、試験液pH6.4 （リン酸
緩衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終試験
液中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了
時間を記録した。

【００６６】試験条件４：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH7.5（リン酸緩衝液）を900 mL用
い、２時間上下運動を行った後、試験液pH5.5（酢酸緩
衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終試験液
中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時
間を記録した。

【００６７】試験条件５：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH6.8（Mcllvaine緩衝液）を900 mL
用い、４時間上下運動を行った後、試験液pH6.4（Mcllv
aine緩衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終
試験液中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊
終了時間を記録した。

【００６８】試験条件６：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH6.8（Mcllvaine緩衝液）を900 mL
用い、２時間上下運動を行った後、試験液pH6.4（Mcllv
aine緩衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終
試験液中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊
終了時間を記録した。

【００６９】試験条件７：試験器のガラス管に錠剤を１
錠ずつ入れ、試験液pH7.4（Mcllvaine緩衝液）を900 mL
用い、２時間上下運動を行った後、試験液pH5.5（Mcllv
aine緩衝液）900 mLに交換し更に上下運動を行い、最終
試験液中での上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊
終了時間を記録した。試験結果を表４および表５に示した。

【００７０】

【表４】

【００７１】

【表５】

【００７２】上記試験条件２〜７は試験条件１に比べ、
いずれもヒトの消化器官内での環境との差異が大きいた
め、このような条件下で崩壊時間の範囲を定めたとして
もその試験によってスクリーニングされた製剤は、必ず
しもヒトの体内で好適に崩壊するものとはいえない。加
えて、試験条件３、４および７では、製剤間での時間の
差が小さく、製剤の峻別が困難である。また、試験条件
６では、崩壊時間が長すぎ、試験時間に長時間を要する
ため実用上問題がある。従って、崩壊試験が容易で簡便
でありながら、かつ経口投与した場合に製剤が胃、小腸
および大腸を経過する際に製剤が受ける体内でのｐＨ変
化およびその環境を再現したものに近い試験条件１が最
も適していることがわかる。

【００７３】〔実施例４〕５−フルオロウラシルを含む錠剤を以下の処方で製造し
た。５−フルオロウラシル２５．６重量％乳糖４８．４重量％結晶セルロース２０．０重量％Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）５．０重量％ステアリン酸マグネシウム１．０重量％結晶セルロースは、結合剤として、Ｌ−ＨＰＣ（低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース）は、崩壊剤として用
いた。

【００７４】得られた該核に以下のコーティングを内層
として施した。オイドラギットE 7重量部エタノール 70重量部水 19.5重量部タルク 3.5重量部内層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連続
的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。噴霧後、該核を乾燥し以下の溶液を
更に塗布した。

【００７５】さらに以下のコーティングを外層として施
した。オイドラギットS 7.0重量部エタノール 70.0重量部水 18.8重量部タルク 3.5重量部ポリエチレングリコール6000 0.7重量部最外層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連
続的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。実験例１と同様に行った崩壊試験に
おける平均崩壊終了時間は、１０１分であった。

【００７６】〔実施例５〕ブデソニドを含む錠剤を以下の処方で製造した。ブデソニド１．０重量％乳糖７０．８重量％結晶セルロース２０．０重量％Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）５．１重量％クロスポビドン１．０重量％軽質無水ケイ酸１．０重量％ステアリン酸マグネシウム１．０重量％結晶セルロースは、結合剤として、Ｌ−ＨＰＣ（低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース）およびクロスポピド
ンは、崩壊剤として用いた。

【００７７】得られた該核に以下のコーティングを内層
として施した。オイドラギットE 7重量部エタノール 70重量部水 19.5重量部タルク 3.5重量部内層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連続
的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。噴霧後、該核を乾燥し以下の溶液を
更に塗布した。

【００７８】さらに以下のコーティングを外層として施
した。オイドラギットS 7.0重量部エタノール 70.0重量部水 18.8重量部タルク 3.5重量部ポリエチレングリコール6000 0.7重量部最外層は、該核が50℃に保たれた状態で上記の溶液を連
続的に噴霧することにより塗布した。該製剤の重量増加
は、14mgであった。実験例１と同様に行った崩壊試験に
おける平均崩壊終了時間は、１０８分であった。

【００７９】

【発明の効果】本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、胃
及び小腸では何ら変化することなく、確実に大腸に到達
して初めて崩壊が始まり、それと同時に薬物を速やかに
放出することができる。これにより、大腸癌、潰瘍性大
腸炎、便秘、下痢などの大腸疾患及び骨粗鬆症などの全
身性疾患に有用な製剤の提供が可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/7088 Ａ６１Ｋ 31/7088 38/00 45/00 45/00 47/10 47/10 47/12 47/12 47/16 47/16 47/20 47/20 47/22 47/22 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者谷田宣文茨城県つくば市観音台１−25−11 久光製薬株式会社筑波研究所内 (72)発明者目野龍也茨城県つくば市観音台１−25−11 久光製薬株式会社筑波研究所内 (72)発明者義永隆明茨城県つくば市観音台１−25−11 久光製薬株式会社筑波研究所内 (72)発明者米村圭史茨城県つくば市観音台１−25−11 久光製薬株式会社筑波研究所内Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA41 AA45 AA53 BB01 CC04 CC27 DD38B DD41 DD42Z DD43Z DD51Z DD60Z DD67 EE08 EE10 EE12 EE12G EE13 EE16B EE16G EE23B EE30B EE31 EE32B EE33 EE33B EE36B EE38B EE42 EE56G FF25 4C084 AA02 AA13 AA17 BA03 BA44 CA62 MA05 MA35 MA37 MA52 NA13 ZB111 ZB112 ZB261 ZB262 4C086 AA01 BC43 DA10 MA02 MA05 MA35 MA37 MA52 NA13 ZB11 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬理活性成分を含有する核、該核を被覆
する陽イオン性ポリマーを１種又は２種以上含有する内
層および陰イオン性ポリマーを１種又は２種以上含有す
る外層を含む大腸送達性経口医薬製剤であって、ｐＨ
１．２の第１液中で２時間上下運動させ、次いでｐＨ
７．４の第２液中で２時間上下運動させ、最後にｐＨ
６．４の第３液中で上下運動せしめることからなる製剤
の崩壊試験において、平均崩壊開始時間及び平均崩壊終
了時間のいずれもが前記第３液中での上下運動開始から
３５分から１３０分の間となるよう設計された、前記大
腸送達性経口医薬製剤。
【請求項２】平均崩壊開始時間が第３液中での上下運
動開始から３５分から１１５分であり、平均崩壊終了時
間が５０分から１３０分となるよう設計された、請求項
１に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項３】核が固形製剤またはカプセル剤であるこ
とを特徴とする、請求項１又は２に記載の大腸送達性経
口医薬製剤。
【請求項４】陽イオン性ポリマーがｐＨ６．５以下で
溶解または膨潤するものであり、陰イオン性ポリマーが
ｐＨ６．５以上で溶解するものであることを特徴とす
る、請求項１〜３のいずれかに記載の大腸送達性経口医
薬製剤。
【請求項５】陽イオン性ポリマーが、メタアクリル酸
メチル、メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメ
チルアミノエチルの共重合体（アミノアルキルメタクリ
レートコポリマー）およびポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテートからなる群から選択されるものであ
って、核に対する内層の重量が５〜１５重量％であるこ
とを特徴とする、請求項1〜４のいずれかに記載の大腸
送達性経口医薬製剤。
【請求項６】陰イオン性ポリマーが、メタアクリル酸
及びメタアクリル酸メチルのコポリマー、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキ
シメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レートおよびセルロースアセテートサクシネートからな
る群から選択されものであって、核に対する外層の重量
が５〜１５重量％であることを特徴とする、請求項1〜
５のいずれかに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項７】核中に、崩壊剤、ｐＨ調節剤、増粘剤、
結合剤および糖類からなる群から選択される１種又は２
種以上を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれ
かに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項８】クロスポビドン、アルファー化デンプ
ン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロー
ス、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウ
ム、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、デキス
トリン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、マ
クロゴール、マンニトールからなる群から選択される１
種又は２種以上からなる崩壊剤を、核中に３〜１５重量
％含むことを特徴とする、請求項７に記載の大腸送達性
経口医薬製剤。
【請求項９】フェニルアラニン、アラニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン、グルタミン酸、メチオニン、グリ
シン、システインからなる群から選択される１種又は２
種以上からなる弱酸性アミノ酸類を、ｐＨ調節剤とし
て、核中に５〜２０重量％含むことを特徴とする、請求
項７に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項１０】アルギニン、リジン、ヒスチジンから
なる群から選択される１種又は２種以上からなる塩基性
アミノ酸類を、ｐＨ調節剤として、核中に５〜２０重量
％含むことを特徴とする、請求項７に記載の大腸送達性
経口医薬製剤。
【請求項１１】クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸からなる群から選択される１種又は２種以上からなる
有機酸類を、ｐＨ調節剤として、核中に０．１〜３重量
％含むことを特徴とする、請求項７に記載の大腸送達性
経口医薬製剤。
【請求項１２】ヒドロキシプロピルセルロース、グア
ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、キサンタンガム、アラビアゴムからなる
群から選択される１種又は２種以上からなる増粘剤を、
核中に５〜３０重量％含むことを特徴とする、請求項７
に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項１３】薬理活性成分が、ペプチド、タンパク
質、アンチセンス医薬、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗生物
質、化学療法剤、生菌剤、止瀉薬、下剤および便秘薬か
らなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜
１２のいずれかに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項１４】核の直径が5〜8mm、厚みが3〜6mmであ
ることを特徴とする、請求項1〜１３のいずれかに記載
の大腸送達性経口医薬製剤。
【請求項１５】フルオロウラシルを１０〜７０重量％
含有する核、該核を被覆する陽イオン性ポリマーを１種
又は２種以上含有する内層及び陰イオン性ポリマーを１
種又は２種以上含有する外層を含む、大腸癌治療用経口
医薬製剤。
【請求項１６】ｐＨ１．２の第１液中で２時間上下運
動させ、次いでｐＨ７．４の第２液中で２時間上下運動
させ、最後にｐＨ６．４の第３液中で上下運動せしめる
ことからなる製剤の崩壊試験において、平均崩壊開始時
間及び平均崩壊終了時間のいずれもが前記第３液中での
上下運動開始から３５分から１３０分の間となるよう設
計された、請求項１５に記載の大腸癌治療用経口医薬製
剤。
【請求項１７】平均崩壊開始時間が第３液中での上下
運動開始から３５分から１１５分であり、平均崩壊終了
時間が５０分から１３０分となるよう設計された、請求
項１６に記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
【請求項１８】核が、結合剤、崩壊剤および糖類から
なる群から選択される１種又は２種以上を含むことを特
徴とする、請求項１５〜１７のいずれかに記載の大腸癌
治療用経口医薬製剤。
【請求項１９】結合剤を核中に５〜４０重量％含み、
フルオロウラシルと結合剤の配合割合が1：0.5〜1：5で
あることを特徴とする、請求項１８に記載の大腸癌治療
用経口医薬製剤。
【請求項２０】結合剤が、結晶セルロース、アラビア
ゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カン
テン、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、ゼラ
チン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリビ
ニルピロリドン、マクロゴール、メチルセルロースから
なる群から選択される１種又は２種以上であることを特
徴とする、請求項１８又は１９に記載の大腸癌治療用経
口医薬製剤。
【請求項２１】崩壊剤を核中に２〜１５重量％含み、
フルオロウラシルと崩壊剤の配合割合が1：0.05〜1：1
であることを特徴とする、請求項１８に記載の大腸癌治
療用経口医薬製剤。
【請求項２２】崩壊剤がクロスポビドン、アルファー
化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カ
ルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナ
トリウム、カンテン末、クロスカルメロースナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、ヒドロキシエチルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、マクロゴール、マン
ニトールからなる群から選択される１種又は２種以上で
あることを特徴とする、請求項１８又は２１に記載の大
腸癌治療用経口医薬製剤。
【請求項２３】糖類を核中に２０〜６０重量％含むこ
とを特徴とする、請求項１８に記載の大腸癌治療用経口
医薬製剤。
【請求項２４】糖類が、乳糖、果糖、白糖、グルコー
ス、キシリトール、マルトース、マンニトール、ソルビ
トールの単糖及び２糖類、セルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、エチルセルロース、デンプン、デキストリン、デキ
ストラン、ペクチン、プルランの多糖類及びそれらの誘
導体からなる群から選択される１種又は２種以上である
ことを特徴とする、請求項１８又は２３に記載の大腸癌
治療用経口医薬製剤。
【請求項２５】ブデソニドを0.5〜10重量％含有する
核、該核を被覆する陽イオン性ポリマーを１種又は２種
以上含有する内層及び陰イオン性ポリマーを１種又は２
種以上含有する外層を含む、大腸炎治療用経口医薬製
剤。
【請求項２６】ｐＨ１．２の第１液中で２時間上下運
動させ、次いでｐＨ７．４の第２液中で２時間上下運動
させ、最後にｐＨ６．４の第３液中で上下運動せしめる
ことからなる製剤の崩壊試験において、平均崩壊開始時
間及び平均崩壊終了時間のいずれもが前記第３液中での
上下運動開始から３５分から１３０分の間となるよう設
計された、請求項２５に記載の大腸炎治療用経口医薬製
剤。
【請求項２７】平均崩壊開始時間が第３液中での上下
運動開始から３５分から１１５分であり、平均崩壊終了
時間が５０分から１３０分となるよう設計された、請求
項２６に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
【請求項２８】核が、結合剤、崩壊剤および糖類から
なる群から選択される１種又は２種以上を含むことを特
徴とする、請求項２５〜２７のいずれかに記載の大腸炎
治療用経口医薬製剤。
【請求項２９】結合剤を核中に５〜４０重量％含み、
ブデソニドと結合剤の配合割合が1：10〜1：30であるこ
とを特徴とする、請求項２８に記載の大腸炎治療用経口
医薬製剤。
【請求項３０】結合剤が、結晶セルロース、アラビア
ゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カン
テン、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、ゼラ
チン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリビ
ニルピロリドン、マクロゴール、メチルセルロースから
なる群から選択される１種又は２種以上であることを特
徴とする、請求項２８又は２９に記載の大腸炎治療用経
口医薬製剤。
【請求項３１】崩壊剤を核中に２〜１５重量％含み、
ブデソニドと崩壊剤の配合割合が1：2〜1：10であるこ
とを特徴とする、請求項２８に記載の大腸炎治療用経口
医薬製剤。
【請求項３２】崩壊剤がクロスポビドン、アルファー
化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カ
ルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナ
トリウム、カンテン末、クロスカルメロースナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、ヒドロキシエチルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、マクロゴール、マン
ニトールからなる群から選択される１種又は２種以上で
あることを特徴とする、請求項２８又は３１に記載の大
腸炎治療用経口医薬製剤。
【請求項３３】崩壊剤が、クロスポビドンおよび低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴と
する、請求項３２に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
【請求項３４】クロスポビドンおよび低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースの配合割合が１：2.5〜１：１
０であることを特徴とする、請求項３３に記載の大腸炎
治療用経口医薬製剤。
【請求項３５】糖類を核中に４０〜８０重量％含むこ
とを特徴とする、請求項２８に記載の大腸炎治療用経口
医薬製剤。
【請求項３６】糖類が、乳糖、果糖、白糖、グルコー
ス、キシリトール、マルトース、マンニトール、ソルビ
トールの単糖及び２糖類、セルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、エチルセルロース、デンプン、デキストリン、デキ
ストラン、ペクチン、プルランの多糖類及びそれらの誘
導体からなる群から選択される１種又は２種以上である
ことを特徴とする、請求項２８又は３５に記載の大腸炎
治療用経口医薬製剤。