WO2007026742A1 - 大腸デリバリー型炎症性大腸疾患治療薬 - Google Patents

大腸デリバリー型炎症性大腸疾患治療薬 Download PDF

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glutamine
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Tomoyuki Tagami
Tomoyuki Tabata
Tsutomu Umezawa
Yasuo Suzuki
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for inflammatory bowel disease which delivers an active ingredient to the large intestine to treat inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, colonic Crohn's disease and localized enteritis.
  • Ulcerative colitis is an intractable chronic inflammatory disease of unknown cause, and a fundamental treatment method has not been established yet.
  • immunosuppressive agents such as cyclosporine are used as drug treatments.
  • steroid therapy is widely recognized for its usefulness and is the main treatment for ulcerative colitis, but some patients have many problems such as refractory and dependent effects.
  • steroid therapy has a strong anti-inflammatory effect, which prevents the regeneration of mucosal tissues (Non-patent documents:! To 3). Under these circumstances, it is desired to establish a treatment method that promotes the regeneration of mucosal tissue damaged in the intestinal inflammation area and rapidly restores the function of the mucosa.
  • L-glutamine an amino acid
  • reports have been shown to protect mucosa in various gastrointestinal diseases (Non-patented) References 4-7).
  • L-gnoretamine is shown to be effective against epithelial injury per day, and the drug is actually being developed as “Darmin” (registered trademark).
  • References 8 and 9 when L-glutamine was administered orally without delivery technology, it was absorbed and catabolized (metabolized) rapidly in the upper gastrointestinal tract, and further catabolized (metabolized) in the liver. It is assumed that the efficiency of delivery to the tract or delivery to the lower gastrointestinal tract via blood is low (Non-Patent Documents 10 to 12).
  • Non-patent Documents 13 and 14 Although there is little knowledge about the usefulness of glutamine in the treatment of inflammatory bowel disease, it has been reported to be effective in animal enteritis models (Non-patent Documents 13 and 14). However, in these reports, the rat TNBS model was used, and in the enema, 0.25 to 0.4 g of L-glutamine was used. The power of 15 kg / kg when converted to humans In our study, it was found that there was a problem that the frequency of defecation increased when 10 g of L-daltamine was administered to humans by enema. .
  • GBF a medical food containing a protein rich in L-gnoretamine and hemicellulose, has also been reported to improve symptoms in a DDS-induced colitis model (Non-patent Document 15).
  • Non-Patent Document 1 Eubanks TR. Et al., American Surgeon 1997; 63 (3): 266_9
  • Non-Patent Document 2 Luo JC. Et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 307 (2): 692-8
  • Non-Patent Document 3 Jung S. et al., Scand J Gastroenterol. 2001; 36 (9): 963_70
  • Non-Patent Document 4 Savarese DMF. Et al., Cancer Treatment Reviews 2003; 29: 501-13
  • Non-Patent Document 5 Deniele B. et al., Gut 2001; 48: 28-33
  • Non-Patent Document 6 Huffman FG. Et al., HIV Clinical Trials 2003; 4 (5): 324-29
  • Non-Patent Document 7 Rubio IT. Et al., Annals of Surgery 1998; 227 (5): 772-80
  • Non-Patent Document 8 Masayoshi Namiki et al., Treatment 1974; 56 (10): 177-86
  • Non-Patent Document 9 Yoshinori Nao et al., Clinical Adult Disease 1979; 9 (8): 187-94
  • Non-Patent Document 10 Brosnan JT., J Nutr. 2003; 133: 2068S_72S
  • Non-Patent Document 11 Ziegler TR. Et al., J Parenter Enteral Nutr. 1990; 14 (4 Suppl): 137S_146S
  • Non-Patent Document 12 Jebb SA. Et al., Br J Cancer 1994; 70: 732-5
  • Non-Patent Document 13 Kaya E. et al., Dis Colon Rectum. 1999; 42 (9): 1209-15
  • Non-Patent Document 14 Israeli E. et al, Dig Dis Sci. 2004; 49 (10): 1705-1712
  • Non-Patent Document 15 Kanauchi O. et al "J Gastroenterol. 2003; 33: 179-88
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for inflammatory bowel disease that can be safely and efficiently treated without increasing the number of defecations of inflammatory bowel disease including ulcerative colitis.
  • the present invention provides a therapeutic agent for inflammatory bowel disease, characterized in that gnoretamine 1-5 g reaches the large intestine by a single administration.
  • the present invention also provides the therapeutic agent for inflammatory bowel disease, which is combined with an anti-inflammatory agent.
  • the therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention is characterized in that glutamine 1 to 5 g, preferably 1.5 to 3 g is reached in the large intestine by a single administration.
  • Glutamine is good in any of D-form, L-form, and DL-form, but L-form is more preferred. It may be a free form, but may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • an enema is mentioned as a preferable thing. Because L-gnoretamine is unstable in solution, it is already marketed as an enema for the treatment of ulcerative colitis. Prednema (registered trademark) enema [phosphorus Acid prednisolone sodium as an active ingredient] or "Pentasa” (registered trademark) enema [Melasazine is used as an active ingredient]
  • Prednema (registered trademark) enema [phosphorus Acid prednisolone sodium as an active ingredient] or "Pentasa” (registered trademark) enema [Melasazine is used as an active ingredient]
  • a kit with sterilized water for dissolution can be prepared.
  • sterilized water containing a pH adjuster such as carboxybutene polymer, sodium hydrogen phosphate, ethyl oxycarboxyl benzoate, butyl paraoxybenzoate, EDTA'Na, Na acetate, NaOH
  • a pH adjuster such as carboxybutene polymer, sodium hydrogen phosphate, ethyl oxycarboxyl benzoate, butyl paraoxybenzoate, EDTA'Na, Na acetate, NaOH
  • the above-mentioned predetermined amount of L-glutamine can be added at the time of use.
  • additives used in ordinary enema preparations can be used as other ingredients, and although not particularly limited, stabilizers, bases and suspensions are used.
  • the total amount can be determined in consideration of ease of use, but 60 to 100 ml is preferable.
  • glutamine in combination with an anti-inflammatory agent.
  • Anti-inflammatory agents include steroidal drugs such as prednisolone (trade name: “Prednema” (registered trademark), prednisolone tablets, etc.) and betamethasone (trade name: “steronema” (registered trademark)), etc.
  • 5-ASA drugs such as “Pentasa” (registered trademark) and salazosulfaviridin (trade name: “Sarazopyrine” (registered trademark)).
  • These anti-inflammatory agents can be administered by oral or enema methods. Dosage will depend on the dosage of each drug.
  • enema for treating inflammatory bowel disease for example, 60 ml of the above-mentioned “Prednema” (registered trademark) enema and 100 ml of “Pentasa” (registered trademark) enema, and the above-mentioned predetermined amount of L- It can also be used with glutamine.
  • an oral preparation that releases glutamine in the large intestine can also be used.
  • a core agent containing glutamine is coated with a hydrophobic organic compound enteric polymer mixed film, for example, Eudragit stearate L100 mixed film. be able to. Specifically, it can be produced according to Example 2 of JP-A-2000-103732. In addition, it can be produced by coating a core agent containing gnoretamine with a film described in Japanese Patent No. 2917799 and Japanese Patent No. 3185206. The descriptions of these publications shall be included in the description of this specification.
  • gnoretamine In the case of oral preparations, it is preferable to contain the amount of gnoretamine required to reach 1 to 5 g of glutamine in the large intestine by a single administration, for example, about 1 to 30 g as glutamine equivalent is administered. It is desirable to do.
  • the core agent in addition to gnoretamine, includes excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, sonorebit, crystalline cellulose, polybulol alcohol, polyvinylenothenore, ethinoresenorelose, methyl Noresenorelose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinorestarch, polyvinylinole pyrrolidone, etc., starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Disintegrants such as calcium citrate, dextran, and pectin can be prepared.
  • excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, sonorebit, crystalline cellulose, polybulol alcohol, polyvinylenothenore, ethinoresenorelose, methyl Noresenorelose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shell
  • sugar coating In order to make it easier to drink, sugar coating, gelatin coating, containing or not containing a flavoring agent such as cocoa powder, heart force brain, aromatic acid, heart power oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. In addition, it may be appropriately coated if necessary.
  • additives used in normal oral preparations can be used as other ingredients, and although not particularly limited, shaping such as sugars, starches, crystalline cellulose, etc. Agents; binders; lubricants such as magnesium stearate and talc; pH adjusters; coloring agents; flavoring agents such as saccharides and menthol.
  • the therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention can be suitably used for the treatment of inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, colonic Crohn's disease and localized enteritis, but especially for ulcerative colitis. It is preferably used for treatment.
  • the therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention is useful for patients having the above-mentioned diseases, and in particular, patients with ulcerative colitis in whom no improvement in the disease state is observed by steroid treatment, or symptoms remain due to treatment with steroid treatment It is also useful for patients with ulcerative colitis.
  • mice Male C57BL / 6 Cr Sic mice At 8 weeks of age, 5% DSS water (dextran sulfate sodium dissolved in water) was allowed to drink freely, and ulcerative colitis developed. From 1 day before the start of DSS drinking, L-glutamine was administered once / day by enema.
  • an enema (liquid) having a composition of 0.5% (w / v) carboxymethylcellulose-sodium was used as an enema.
  • Prednema (registered trademark) enema 60ml L-gnoretamine 10g is added to make it ulcerative Enema was administered to patients with colitis. The number of bowel movements and diarrhea were measured. The result is shown in figure 2. Dayl to Dayl4 were treated with “Prednema” (registered trademark), and 60 ml of “Prednema” enema prepared from Dayl5 to Day28 with 10 g of L-glutamine was administered enema. . Although stool improvement is observed from stool observations, it can be seen that the number of defecations increases with the administration of dartamine, as shown in Fig. 2.
  • Prednema registered trademark
  • the enema was administered (No. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8).
  • enema prepared by adding 2 g of L-gnoretamine to sterilized water was administered by enema (No. 5 and No. 9 to 14).
  • the blood stool improved in 3 out of 7 cases when glutamine was not used in combination with Prednema (improvement rate: 43%), whereas gnoletamine was anti-inflammatory.
  • blood stool improves in 7 of 7 patients (improvement rate: 100%).
  • glutamine is used in combination with the anti-inflammatory agent prednema, the pathologic improvement rate is improved. It turns out that it rises notably.

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Abstract

　１回の投与により大腸内にグルタミン１～５ｇが到達する形態となっている炎症性大腸疾患治療薬、及び抗炎症剤と組み合わせてなる該炎症性大腸疾患治療薬を提供する。この炎症性大腸疾患治療薬によれば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患の排便回数を増加させることなく、安全かつ効率的に治療できる。

Description

明 細 書
大腸デリバリー型炎症性大腸疾患治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、有効成分を大腸にデリバリーして、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病や 限局性腸炎などの炎症性大腸疾患を治療する炎症性大腸疾患治療薬に関するもの である。
[0002] (発明の背景）
潰瘍性大腸炎は原因不明の難治性慢性炎症疾患であり、根本的な治療方法は未 だ確立されていない。現在薬物治療としては、ステロイド、 5ASA系の抗炎症治療薬に 加え、サイクロスポリンなどの免疫抑制剤が使用されている。これらのうち、ステロイド 治療についてはその有用性が広く認知されており、潰瘍性大腸炎の中心となる治療 法であるが、一部の患者については不応性や依存性が生じる等課題も多い。またス テロイド療法は、その強い抗炎症作用とぁレ、まって、粘膜組織の再生を妨げることが 指摘されている (非特許文献：!〜 3)。このような現状から、腸管炎症局所で傷害され た粘膜組織の再生を促し、速やかな粘膜の機能回復をもたらす治療法の確立が望ま れている。
一方、アミノ酸である L -グルタミンは、粘膜上皮細胞の栄養源として、増殖、生存及 び機能維持に必須の因子であり、さまざまな消化管疾患で粘膜保護作用を示す報 告がある (非特許文献 4〜7)。又、胃や十二指腸などの上部消化管では、 1日約 2g の L-グノレタミン摂取により上皮傷害に対する有効性が示され、実際に「ダルミン」（登 録商標）として医薬品開発されている (非特許文献 8及び 9)。しかし、デリバリー技術 を施さずに L -グルタミンを経口的に投与した場合、上部消化管での速やかな吸収と 異化 (代謝)、さらに肝臓での異化 (代謝)のため、未吸収のまま下部消化管への到 達、若しくは、血中を介しての下部消化管への送達効率は非常に低いと想定される（ 非特許文献 10〜： 12)。
グルタミンの炎症性大腸疾患治療における有用性については知見が少ないが、動 物腸炎モデルで有効であると報告がある（非特許文献 13及び 14)。しかしなから、こ れらの報告では、ラット TNBSモデルを用レ、、注腸にて、 L-グルタミンを 0.25〜0.4g /kg投与している力 これをヒトに換算すると 15〜24gとなる力 我々の研究で L-ダル タミン 10gをヒトに注腸にて投与すると排便回数が多くなるとの問題があることが判明 した。
一方、 L-グノレタミンを豊富に含むたんぱく質やへミセルロースを含有する医療用食 品 GBFには、 DDS誘発大腸炎モデルに対する症状改善効果の報告もなされている（ 非特許文献 15)。
[0003] 非特許文献 1： Eubanks TR. et al.， American Surgeon 1997;63(3):266_9
非特許文献 2 : Luo JC. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003;307(2):692- 8
非特許文献 3 : Jung S. et al. , Scand J Gastroenterol. 2001 ;36(9):963_70
非特許文献 4 : Savarese DMF. et al., Cancer Treatment Reviews 2003;29:501-13 非特許文献 5 : Deniele B. et al., Gut 2001;48:28-33
非特許文献 6 : Huffman FG.et al., HIV Clinical Trials 2003;4(5):324- 29
非特許文献 7 : Rubio IT. et al., Annals of Surgery 1998;227(5):772-80
非特許文献 8 :並木正義ら，治療 1974;56(10)： 177-86
非特許文献 9 :名尾良憲ら，臨床成人病 1979;9(8)： 187-94
非特許文献 10 : Brosnan JT.， J Nutr. 2003;133:2068S_72S
非特許文献 11 : Ziegler TR. et al., J Parenter Enteral Nutr. 1990; 14(4 Suppl): 137S_ 146S
非特許文献 12 : Jebb SA. et al. , Br J Cancer 1994;70:732-5
非特許文献 13 : Kaya E. et al., Dis Colon Rectum. 1999;42(9): 1209- 15
非特許文献 14 : Israeli E. et al, Dig Dis Sci. 2004;49(10): 1705-1712
非特許文献 15 : Kanauchi O. et al" J Gastroenterol. 2003;33: 179-88
発明の開示
[0004] 本発明は、潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患の排便回数を増加させることなく 、安全かつ効率的に治療できる炎症性大腸疾患治療薬を提供することを目的とする
[0005] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、 1回の投与によりヒ トの大腸内に 15gよりも遥かに少量の L-グルタミンを導入すると、血便の発生を抑え 、排便回数を増加させることなぐ炎症性大腸疾患を安全かつ効率的に治療できると の知見、及びグノレタミンを抗炎症剤と組み合わせて用いると病態改善率が顕著に上 昇するとの知見に基づいて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 1回の投与により大腸内にグノレタミン l〜5gが到達する形態 となっていることを特徴とする炎症性大腸疾患治療薬を提供する。
本発明は、又、抗炎症剤と組み合わせてなる上記炎症性大腸疾患治療薬を提供 する。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本発明の炎症性大腸疾患治療薬では、 1回の投与により大腸内にグルタミン 1〜5 g、好ましくは 1.5〜3gが到達する形態となっていることを特徴とする。グルタミンは、 D 体、 L体、 DL体、のいずれでも良レ、が、 L体がより好ましい。また遊離体でもよレ、が、医 薬的に許容しうる塩でも良い。
このような形態としては、注腸剤が好ましいものとしてあげられる。 L-グノレタミンは溶 液中で不安定なため、注腸剤としては、潰瘍性大腸炎治療用の注腸剤として既に巿 販されてレ、る「プレドネマ」（登録商標）注腸剤 [リン酸プレドニゾロンナトリウムを有効 成分とする]や「ペンタサ」（登録商標)注腸剤 [メラサジンを有効成分とする]と同様の 注腸容器を使用してグノレタミンを用時混和させる形態、又はグルタミン粉末と溶解用 の滅菌水とのキット剤とすることができる。具体的には、滅菌水に、カルボキシビュル ポリマー、リン酸水素ナトリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸ブ チル、 EDTA'Na、酢酸 Na、 Na〇Hなどの pH調整剤などを含有させたものに、上 記所定量の L-グルタミンを用時添加することができる。また本発明の注腸剤の製剤 ィ匕には、その他の配合成分として、通常の注腸剤に用いられる添加剤を使用すること ができ、特に限定されないが、安定化剤、基剤、懸濁化剤、乳化剤、粘ちよう剤、分 散剤、緩衝剤、等張化剤、 pH調節剤、溶解補助剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、可 溶化、溶解剤等を配合することができる。
[0007] 全体の量は、使い勝手を考慮して決定できるが、 60〜： 100mlが好ましいものとして あげられる。
この際、本発明では、グルタミンを抗炎症剤と組み合わせて用いるのが好ましい。 抗炎症剤としては、プレドニゾロン（商品名：「プレドネマ」（登録商標）、プレドニゾロン 錠など）、ベタメタゾン（商品名：「ステロネマ」（登録商標）など）などのステロイド剤ゃメ サラジン (商品名：「ペンタサ」（登録商標）など）、サラゾスルフアビリジン（商品名：「サ ラゾピリン」（登録商標）など）などの 5-ASA系薬剤を用いるのが好ましい。これらの抗 炎症剤は、経口、注腸などの方法で投与することができる。投与量は各薬剤の用法' 用量に従う。
本発明では、市販の炎症性大腸疾患治療用注腸剤、例えば、上記「プレドネマ」 ( 登録商標）注腸剤 60mlや「ペンタサ」（登録商標）注腸剤 100mlにさらに上記所定量 の L-グルタミンを添カ卩して用いることもできる。
[0008] 本発明では、又、大腸内でグルタミンを放出する経口剤の形態とすることもできる。
例えば、グルタミンを含む芯剤に、特開 2000— 103732号公報に記載されているよ うに、疎水性有機化合物 腸溶性高分子混合皮膜、例えば、ステアリン酸 オイドラ ギット L100混合皮膜で被覆した形態とすることができる。詳しくは、特開 2000— 103 732号公報の実施例 2に準じて製造することができる。又、グノレタミンを含む芯剤を特 許第 2917799号公報及び特許第 3185206号公報に記載の皮膜で、被覆すること により製造することができる。これらの公報の記載は、本明細書の記載に含まれるも のとする。なお経口剤の場合、 1回の投与により大腸内にグルタミンが l〜5g到達す るのに必要なグノレタミン量を含有していることが好ましぐ例えばグルタミン換算量とし て l〜30g程度を投与するのが望ましい。
[0009] 上記経口剤において、芯剤には、グノレタミンの外に、乳糖、コーンスターチ、白糖、 ブドウ糖、ソノレビット、結晶セルロースなどの賦形剤、ポリビュルアルコール、ポリビニ ノレエーテノレ、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ ン、シェラック、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ポリビニノレ ピロリドン等の結合剤、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシゥ ム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチン等の崩壊剤など をカロえることができる。
さらに飲みやすくするために、上記被覆層の外側に、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、 ハツ力油、竜脳、桂皮末等の矯味矯臭剤を含む、又は含まない、糖衣、ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングをしてもよい。本発明の経口固形製剤の製剤化に は、その他の配合成分として、通常の経口製剤に用いられる添加剤を使用することが でき、特に限定されないが、糖類、澱粉類、結晶セルロース等の賦形剤;結合剤;ス テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤； pH調整剤；着色剤；糖類、メントール等 の矯味剤等を配合することができる。
本発明の炎症性大腸疾患治療薬は、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病や限局性 腸炎などの炎症性大腸疾患の治療に好適に用レ、ることができるが、特に潰瘍性大腸 炎の治療に用いるのが好ましい。
また本発明の炎症性大腸疾患治療薬は、上記疾患を有する患者に有用であり、特 にステロイド剤治療により病態の改善が見られない潰瘍性大腸炎患者、またはステロ イド剤治療により症状が残る潰瘍性大腸炎患者に対しても有用である。
次に、実施例により本発明を説明する。
実施例
[0010] 参考例：マウス DSSモデルでのグルタミン注腸投与による薬効試験結果
雄性 C57BL/6 Cr Sicマウス 8週齢に、 5%DSS水（デキストラン硫酸ナトリウムを水 道水に溶解したもの）を自由飲水させ、潰瘍性大腸炎を発症させた。 DSS飲水開始 1日前より、 L -グルタミンを一回/日注腸投与した。ここで、注腸剤として、 0.5%(w/v) カルボキシメチルセルロース—ナトリウムの組成の注腸剤（液）を用いた。
Disease Activity Indexは、 HS. Cooperらの幸艮告 (Laboratory Investigation 1993;69(2 ):238)を参考に、体重スコア、血便スコア、下痢スコアの平均値を求めた。 DSS飲水開 始 6日目の結果を図 1に示す。
図 1の結果から明らかなように、マウス DSSモデルに L-グルタミン 30mg/kg及び 1 00mg/kg投与したものでは、 L-グルタミンを含まなレ、注腸剤（液）を投与したもの（ve hicle)との間に有意差がなかった。つまり、ヒトについて換算した 1.8g (30mg/kgに対 応）や 6g (100mg/kgに対応）では、潰瘍性大腸炎の治療効果がなレ、であろうことを 示している。
[0011] 比較例 1
「プレドネマ」（登録商標）注腸剤 60mlに L-グノレタミン 10gを添加し、これを潰瘍性 大腸炎患者に注腸投与した。排便回数と下痢回数を測定した。結果を図 2に示す。 尚、 Daylから Dayl4は「プレドネマ」（登録商標）にて治療を行レ、、 Dayl5から Day28ま で L-グルタミン 10gを添カ卩して調製した「プレドネマ」注腸剤 60mlを注腸投与した。 便の観測から、血便改善効果は認められるものの、図 2に示されているように、ダル タミンの投与に伴って、排便回数が増大していることがわかる。
実施例 1
「プレドネマ」（登録商標）治療により病態の改善が見られなレ、、または症状が残る 潰瘍性大腸炎患者に対し、「プレドネマ」（登録商標）注腸剤 60mlに L-グルタミン 2g を添加し、注腸投与した（No.1、 2、 3、 4、 6、 7、 8)。
又、同様の潰瘍性大腸炎患者に対し、滅菌水に L-グノレタミン 2gを添加して調製し た注腸剤 60mlを注腸投与した（No.5及び No.9〜： 14)。
尚、比較例及び実施例で対象とした潰瘍性大腸炎患者は、経口剤として 5-ASA系 薬剤 (「ペンタサ」（登録商標)または「サラゾピリン」（登録商標) )を用法'用量に従い 服用している。
これらの患者について、排便回数、下痢回数及び血便のポイントを測定した。結果 を表 1に示す。
表 1
症例 No. 投与期間 便回数（下痢回数) 1 血便ボイント *2 処方 （全て 5-ASA 投与前 投与後 投与前 投与後 系薬剤処方）
No.1 14 5.4 (ND*3) 6.1 (5.7) 3.0 1.3 「プレドネマ」 +
Gin
No, 2 23 2.3 (0, 9) 3, 1 (1.1) 1.0 0.0 「プレドネマ」 +
Gin
No.3 26 6.0 (0.0) 4.1(1.0) 0.9 0.6 「プレドネマ」 +
Gin
No, 4 39 3.7 (0, 3) 3, 9 (0.1) 0.3 0.0 「プレドネマ」 +
Gin
No.5 26 4.5 (2.0) 5.0 (0.1) 2.2 1.3 Gin
No.6 14 6.5 (1.6) 6.6 (2.3) 1.0 0.9 「プレドネマ」 +
Gin
No.7 14 3.2 (2.2) 3.1 (0.0) 1.4 0.8 「プレドネマ」 +
Gin
No.8 14 2.7 (0.1) 3.4 (0.0) 1.8 1.0 「プレドネマ」 +
Gin
No, 9 21 5.4 (0.9) 5.3 (0.4) 1.3 1.0 Gin
No.10 21 2.5 (0.0) 2.3 (0.0) 0.8 0.8 Gin
No.11 21 4.2 (1.5) 3.9 (2.6) 1.3 0.9 Gin
No, 12 21 6.7 (0, 0) 4, 1 (0.0) 1.0 1.0 Gin
No.13 投与開始後 Gin
、 悪化のた
め中止
No, 14 投与開始後 Gin
、 悪化のた
め中止 注） *1:便回数はそれぞれの期間の 1日当たりの平均値であり、 ( )の数字はそのうち の下痢の回数を示す
*2:血便なし； 0、少ない： 1、多い； 3点としてそれぞれの投与期間中の 1日当たりの 平均値で示した。
*3:データなし
表 1の結果から、全例で血便の改善を認め、 L グルタミンの投与に伴って排便 回数が増大しないばかりではなぐ No.4及び No.5では下痢の改善を認めることがで きた。
さらに、表 1に示されるように、「プレドネマ」と併用しないグルタミン投与の場合 7 例中 3例について血便が改善する（改善率: 43%)のに対して、グノレタミンを抗炎症 剤である「プレドネマ」と併用した場合には、 7例中 7例おいて血便が改善する（改善 率： 100%)ので、グルタミンを抗炎症剤である「プレドネマ」と併用すると病態改善率 が顕著に上昇することがわかる。
図面の簡単な説明
園 1]マウス DSSモデルでのグルタミン注腸投与による薬効試験結果 (参考例)を示す 園 2]「プレドネマ」（登録商標）注腸剤 60mlに L-グノレタミン 10gを添加し、潰瘍性大 腸炎患者に注腸投与した結果 (比較例 1)を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 1回の投与により大腸内にグルタミン l〜5gが到達する形態となっていることを特徴 とする炎症性大腸疾患治療薬。
[2] グルタミン 1.5〜3gが大腸内に到達する形態となっている請求項 1記載の炎症性大 腸疾患治療薬。
[3] 注腸剤の形態にある請求項 1又は 2記載の炎症性大腸疾患治療薬。
[4] 大腸内でグルタミンを放出する経口剤の形態にある請求項 1又は 2記載の炎症性 大腸疾患治療薬。
[5] 炎症性大腸疾患が、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病又は限局性腸炎である請求 項:!〜 4のいずれか 1項記載の炎症性大腸疾患治療薬。
[6] 抗炎症剤と組み合わせてなる請求項 1〜5のいずれか 1項記載の炎症性大腸疾患 治療薬。
[7] 抗炎症剤が、ステロイド剤及び/又は 5 _ ASA系薬剤である請求項 6記載の炎症性 大腸疾患治療薬。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9134335B2 (en) 2010-12-22 2015-09-15 Agilent Technologies, Inc. Ceramic injection needle

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003201256A (ja) * 2001-12-28 2003-07-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
WO2004052397A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Protein Design Labs, Inc. Methods of treatment of ulcerative colitis with anti-cd3 antibodies

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545044B2 (en) * 2001-05-30 2003-04-08 Russell Jaffe Compositions of matter containing L-glutamine and pyridoxal-alpha-ketoglutarate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003201256A (ja) * 2001-12-28 2003-07-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤
WO2004052397A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Protein Design Labs, Inc. Methods of treatment of ulcerative colitis with anti-cd3 antibodies

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROI Y. ET AL.: "Kagakuteki ni Yuhatsu shita Rats no Kaiyosei Daichoen ni Oyobosu Glutamine no Eikyo", HISSU MI-AMINO ACID KENKYU, vol. 149, 1997, pages 42 - 48, XP003009888 *
KAYA E. ET AL.: "L-glutamine enemas attenuate mucosal injury in experimental colitis", DIS. COLON RECTUM., vol. 42, no. 9, 1999, pages 1209 - 1215, XP003009887 *
SAWADA T.: "Kaiyosei Daichoen", MEDICO, vol. 29, no. 8, 1998, pages 9 - 11, XP003009889 *
YOSHIZUMI T.: "Enshosei Choshikkan ni Taisuru Glutamine Tenka Chushin Jomyaku Eiyo no Koka ni Tsuite no Jikkenteki Kento", THE JAPANESE JOURNAL OF SURGICAL METABOLISM AND NUTRITION, vol. 31, no. 4, 1997, pages 247 - 258, XP003009890 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9134335B2 (en) 2010-12-22 2015-09-15 Agilent Technologies, Inc. Ceramic injection needle

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