NO311405B1

NO311405B1 - Parenteralt preparat omfattende lazaroid og kolösningsmiddel

Info

Publication number: NO311405B1
Application number: NO19970935A
Authority: NO
Inventors: Ching-Chiang Su; David S Baker; Susan M Machkovech
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2001-11-26
Also published as: AU696856B2; GR3029396T3; PL318901A1; CZ283875B6; CN1156962A; NZ292690A; KR100359556B1; FI970858A; RU2152789C2; NO970935D0; AU3493895A; HUT76808A; CA2196063A1; EP0778775B1; EP0778775A1; DK0778775T3; JPH10505063A; SK280278B6; US5858999A; DE69507493T2

Description

Område for oppfinnelsen

Oppfinnelsen angår et parenteralt farmasøytisk preparat som omfatter lazaroid-forbindelser og et koløsningsmiddel.

Beskrivelse av tilhørende teknikk

I internasjonal patentsøknad PCT/US86/01797, publikasjon nr. WO87/01706 og patentskriftet US 5175281 beskrives 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion (Eksempel 83), som er kjent som tirilazad, og mesylat-saltet (Eksempel 109) som er kjent som tirilazadmesylat, for anvendelse som nervemidler.

I The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, 145-50, 1994, i International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 32, 223-230, 1994 og i Pharmaceutical Research 11(2), 341, 1994, beskrives 21-[4-[2,6-bis(l -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl]-16a-metyl-5a-pregna-1,9(11 )-dien-3,20-dion (5a-tirilazad).

I US patentskrift nr. 4968675 beskrives et parenteralt preparat av tirilazadmesylat i sitratbuffer. Med den foreliggende oppfinnelse anvendes i tillegg et koløsningsmiddel som medfører mindre irritasjon og smerte når det anvendes som forutsatt (fortynnet).

Koløsningsmidler er blitt omfattende anvendt som tiltak for å løseliggjøre medikamenter som gis ikke-parenteralt og parenteralt (både IV og IM). Virkningene avhenger først og fremst av medikamentets polaritet med hensyn til løsningsmidlet (vann) og koløsningsmidlet. I hvilken grad løseligheten av et medikament kan økes med et bestemt koløsningsmiddel avhenger av medikamentets og koløsningsmidlets ikke-polaritet. De hyppigst anvendte koløsningsmidler er propylenglykol, etanol, glyserin og polyetylenglykol. Løselighetskurvene for et antall farmasøytisk viktige oppløste stoffer i koløsningsmiddel-systemer er kjent, "Techniques of Solubilization of Drugs" , utgitt av S.H. Yalkowsky, Marcel Dekker, INC 1981, nærmere bestemt se "Solubilization of Drugs by Cosolvents", s. 91-134.

I US patentskrift nr. 4794117 og internasjonal publikasjon nr. WO85/04106 beskrives at oppløseliggjøringen av hydrofobe farmasøytika, for eksempel steroider, kan oppnås ved oppløsning i polyetylenglykol og tilsetning av vandige oppløsninger med regulert pH og bufring.

Buffere i parenterale preparater er kjent.

I Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 48, 86-91 (1994) beskrives at for et bestemt medikament medfører lavere konsentrasjon av acetatbuffer mindre irritasjon enn høyere konsentrasjoner med acetatbuffer. Det beskrives videre at sitratbuffer-konsentrasjon på 0,01 M medførte mindre irritasjon enn acetatbuffer-konsentrasjon på 0,005 M for det bestemte, anvendte medikament.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Med oppfinnelsen tilveiebringes et sterilt, vandig farmasøytisk preparat som skal gis parenteralt, hvilket omfatter: (1) 0,9-90 mg/ml av et lazaroid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette,

(2) 0,002-2,0 M sitrat,

(3) 1-80 % av et koløsningsmiddel valgt blant propylenglykol, polyetylenglykol, glykol, glycerol, etanol, DMSO, DMAC, DMI og M-PYROL,

(4) vann med en pH på 2,4-3,5.

Et sterilt vandig farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for parenteral til-førsel omfatter: (1) 25 mg/ml av 21-[4-[2,6-bis[(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionmesylat,

(2) 0,25 M sitrat,

(3) 40 % propylenglykol,

(4) vann med pH på 2,7-3,1.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

De farmasøytiske midler tirilazad, 5o>tirilazad, 5[3-tirilazad, 6a-hydroksytirilazad, 6P-hydroksytirilazad og farmasøytisk akseptable salter, vil kollektivt bli be-tegnet som "lazaroider". Det foretrekkes at lazaroidet er tirilazad, og det er mer foretrukket at lazaroidet er tirilazadmesylat.

Lazaroider er anvendelige ved behandling og/eller forhindring av spinal-skade, mild og/eller moderat til alvorlig hodeskade, subaraknoidal blødning (SAH) og etterfølgende iskemisk slag, astma og reduksjon av slimdannelse/sekretdannelse i lungene, muskulær dystrofi, adriamycin cardia-toksisitet, Parkinsons sykdom, andre degenererende nerveforstyrrelser, multipel sklerose, organskade under reperfusjon etter transplantering, bevaring av transplantasjonsorganer ved behandling av giveren, avvisning ved hudoverføring, hemorrhagisk, traumatisk og septisk sjokk, og betingelser med alvorlige forbrenninger, ARDS, kjemisk oksidant-indusert skade av nyrene (for eksempel hindring av kontrastfarge-nefropati og hindring av syklosporintoksisitet), nefrotisk syndrom (immunologisk), systemisk lupus-erytematosus, allergiske reaksjoner, atherosklerosis, betennelse (dermatologiske antibetennelsesmidler og antipsoriasis-midler), emfysem, kreft (begrenset metastasis, begrenset tumor-vekst), (stressindusert) sårdannelse, sårdannende tykktarmsbetennelse og Crohns sykdom. Lazaroidene er også anvendelige for profylaktisk behandling før kirurgiske inngrep, så som hofte- og kjeve-kirurgi, hvor lazaroidene reduserer ødem. De er også anvendelige for å forhindre neurologisk skade under kirurgiske inngrep og neurologiske behandlinger, for behandling av myokardial-infarkter, for behandling etter gjenoppliving for å forbedre resultatet, særlig neurologisk resultat etter gjenoppliving, medikament-allergiske reaksjoner og migrene. Forbindelsene finner også anvendelse i oftalmologi, f.eks. ved behandling av diabetisk retinopati, aldersrelatert makular degenerering, grå stær og glaukoma, lysindusert retina-skade og i dusjblandinger anvendt ved øyekirurgi, forhindring av hyperoksisk skade hos voksne og barn, reduksjon av ansiktsødem etter kirurgiske inngrep slik som oral/ansikts-kirurgi eller trauma ved ulykker. Lazaroidene kan også tilføres sammen med krefthind-rende medikamenter som adriamycin, taksol eller vinblastin når svulsten eller celle-typene blir resistente, fordi lazaroidene er effektive inhibitorer for fiermedikament-resistens. Lazaroidene er også anvendelige ved beskyttelse mot stråleskade, særlig i hjerne og tarm. I tilfellet tarmen kan lazaroidene tilføres topisk (for eksempel som stikkpille) eller på andre, mer vanlige måter. Dette er særlig nyttig for å forhindre tarmskade under prostata-bestråling.

Hos mennesker er lazaroidene anvendelige ved behandling av subaraknoidal blødning og etterfølgende cerebral vasospasma, global cerebral iskemia etter gjenopp-vekking (CPR) for å forhindre post-iskemisk hjerneskade, hjernesvulst (neuroprotektiv), Bells Palsy, andre degenererende neurologiske forstyrrelser, hepatittisk nekrosis (f.eks. fra viral hepatitis), noen former for stråleskade (f.eks. under strålebehandling eller ved eksponering for stråling ved uhell), myokardial skade etter myokardial iskemia, strangu-lering før fødsel og hypoksi-syndrom hos barn, slike oftalmiske forstyrrelser som uveitis og optisk neuritis, og iskemisk tarm-syndrom.

Hos mennesker er lazaroidene anvendelige for å hindre skade som følge av hjerte-lunge-gjenoppliving, neurologisk eller kardiovaskulær kirurgi og hjerteinfarkt, okularskade etter oftalmisk kirurgi (f.eks. kataritisk kirurgi).

Det foretrekkes å anvende lazaroidene ved behandling av komplikasjoner ved kirurgi eller skader som ødem, og neurologisk skade og nyreskade. Generelt anvendes lazaroidene slik som glukokortikoid-farmasøytikaene for behandling av forhold hos mennesker som beskrevet over, samt for forhold hos dyr opplistet nedenfor. Selv om lazaroidene er anvendelige både for mennesker og dyr ved behandling av mange av de samme forhold og forhindring av komplikasjoner og skade på grunn av de samme problemer som glukokortikoidene, så er lazaroidene anvendelige ved behandling av et antall forhold, og forhindring av skade, ved betingelser hvor glukokortikoidene ikke er anvendelige. Lazaroidene har ingen glukokortikoid-aktivitet, og til forskjell fra glukokortikoidene kan de derfor gis daglig i lengre perioder uten sideeffektene forbundet med glukokortikoidene. Dette er en klar fordel. De har ingenvirkning på blodglukose, og dette er også en fordel.

Det er underforstått at lazaroidene vil være anvendelige i høyere grad ved behandling av noen av disse betingelser, enn andre.

Standardbetingelsene for behandling er å gi lazaroidene oralt eller parenteralt, f.eks. IV (dvs. ved injeksjon, infusjon eller kontinuerlige drypp) eller IM, med en standarddose på 5-20 mg/kg/døgn IV for opp til 20 døgn (med 10 døgn som tilstrekkelig under noen betingelser) eller 5-30 mg/kg/døgn, én til fire ganger daglig gjennom munnen. Kvinner kan gis høyere doser enn menn siden de i gjennomsnitt metaboliserer lazaroidene hurtigere enn menn. For kvinner er standarddosen fira 7 til 30 mg/kg/døgn IV eller 7-50 mg/kg/døgn én til fire ganger daglig gjennom munnen. For eksempel ved behandling av SAH kan menn bli gitt 10 mg/kg/døgn og kvinner 15 mg/kg/døgn. Dosen kan gis som en enkelt injeksjon, eller mer typisk som oppdelte doser (vanligvis tre eller fire ganger daglig).

Ved behandling av SAH bør pasienten behandles med fra 6 mg/kg/døgn til 20 mg/kg/døgn, fortrinnsvis med fra 10 til 15 mg/kg/døgn.

Ved behandling av mild og moderat til alvorlig hodeskade bør pasienten behandles med fra 10 mg/kg/døgn til 20 mg/kg/døgn, fortrinnsvis med fra 10 til 15 mg/kg døgn.

Ved behandling av iskemisk (tromboembolisk) slag bør pasienten behandles med en første dose på fra 10 til 25 mg/kg på dag én, fortrinnsvis med fra 12,5 mg (menn) og 15 mg (kvinner) til 20 mg/kg, fulgt av 10 mg (menn) og 12,5 mg/kg (kvinner) til 20 mg/kg i ca. 3 døgn.

Ved behandling av ryggmargsskade behandles pasienten med fra 5 til 20 mg/kg/døgn fra ett til noen få døgn. Det foretrekkes å behandle pasienter med ryggmargsskade med fra 10 til 20 mg/kg/døgn i ett døgn. Når pasienter med ryggmargsskade behandles foretrekkes det også å gi dem én stor dose med et steroid, så som metylpredni-solon-natriumsukksinat, før lazaroidene gis.

For behandling av skade som følge av hjerte-lunge-oppvekking, hjerteinfarkt, organskade under reperfusjon etter transplantering, blødninger, traumatiske og septiske sjokk, alvorlige forbrenninger, ARDS, nefrotisk syndrom og forhindring av avvisning ved hudtransplantasjon, anvendes standardbetingelsene. En typisk behandling kan innebære en første tilførselsdose, for eksempel en IV-dose på 0,05 mg til 4 mg/kg fulgt av vedlikeholdsdoseringer vanligvis gitt fire ganger pr. døgn ved IV-bolusinfusjon i ett til 10 døgn, avhengig av pasientens tilstand og den spesielle anvendte forbindelse. Dette kan suppleres med IM eller oral dosering i dager, uker eller måneder.

Ved behandling av betennelsesaktige lungesykdommer som astma, kan lazaroider tilføres oralt, ved IV og ved inhalering i standarddose. Ved behandling av overdrevne slimutskillelser kan den orale dose av lazaroider være på 5-30 mg/kg/døgn. Frekvensen for tilførselen er 1-4 ganger daglig. Oral tilførsel av lazaroid for å behandle overdreven slimutskillelse kan pågå i måneder eller til og med år. Utsatte individer kan forbehandles noen få timer før et forventet problem. IV-dosen er 5-20 mg/kg/døgn. Aerosol-preparatet inneholder 0,01-1,0 % lazaroider og inntas eller anvendes ca. fire ganger daglig etter behov. Ved behandling av muskulær dystrofi, Parkinsons sykdom og andre degenerative neurologiske forstyrrelser (amyotrofisk lateral sklerosis, multiple sklerosis) tilføres lazaroider oralt i en mengde på 5-30 mg/kg/døgn, inntatt 1-4 ganger daglig. Behandlingen kan pågå i år.

Ved behandling av adriamycin-indusert hjertetoksisitet tilføres lazaroider oralt eller IV i en dose på 1,0-50 mg/kg/døgn, fortrinnsvis 5-20 mg/kg/døgn. Lazaroidene gis fortrinnsvis sammen med IV adriamycin, eller individet forbehandles med lazaroider.

For profylakse før, og for å forhindre skade etter, neurologisk eller kardiovaskulær kirurgi, anvendes lazaroidene i henhold til standardbetingelser. Pasienten kan forbehandles med en enkel IV- eller IM-dose umiddelbart før eller etter inngrepet, eller oralt før eller etter inngrepet.

Ved behandling av medikament-allergiske reaksjoner gis lazaroidene i en dose på 5-20 mg/kg/døgn, og gis 1-4 ganger daglig IV og 5-30 mg/kg/døgn oralt. En typisk behandling vil være en første IV-tilførselsdose fulgt av oral dosering i noen døgn, eller lenger.

Ved behandling av aterosklerosis og emfysem, så gis lazaroidene oralt i en dose på 5-30 mg/kg/døgn, 1-4 ganger daglig i måneder eller år. Lazaroidene er anvendelige ved behandling av for tidlig fødte barn som må holdes i oksygenrike omgivelser. Lazaroider motvirker sykelighet og død i de tilfeller hvor pasienten er særlig utsatt for blødning i kraniet og bronkopulmonarisk dysplasi. I denne situasjon gis standardbehand-lingen enten IV eller oralt.

Ved behandling av dermatologiske betennelsesforhold innbefattende psoriasis, gis lazaroidene oralt i en dose på 5-30 mg/kg/døgn én gang, eller mengden kan gis som delte doser to til fire ganger daglig, eller påføres topisk som krem, salve, hud-vann, eller tilsvarende doseringsform, i en konsentrasjon på 0,05-5 %, så lenge som nødvendig. Ved behandling av disse forhold kan lazaroidene anvendes sammen med steroidale midler.

Lazaroider er anvendelige til forhindring og behandling av stressulcus og gastrisk intoleranse forårsaket av medikamenter som ikke-steroidale betennelseshem-mende forbindelser (NOSAC). Stressulcus er ulcus som er utviklet etter eksponering for alvorlige betingelser som trauma, forbrenninger, sepsis, større kirurgiske inngrep, akutt sykdom, og lignende. Pasienter under intensivbehandling er særlig utsatt for å utvikle stressulcus. Stressulcus kan også innbefatte lesjoner som kan føre til blødninger i øvre del av mave/tarm. Slike blødninger kan forhindres med disse forbindelser. NOSAC innbefatter medikamenter som ibuprofen, aspirin, indometacin, naproksen, piroksikam og lignende, som vanligvis tas for analgesia, og er ofte forbundet med mave/tarm-problemer kjennetegnet ved smerte og lesjoner som kan føre til blødning. Lazaroidene vil tilføres fortrinnsvis oral, enten som tabletter, kapsler eller væsker, i doser i området fra 25 til 500 mg, to til fire ganger daglig. Behandlingen kan enten være preventiv, dvs. at den starter før sår dannes hos pasienten og med risiko for utvikling av slik lesjoner, eller terapeutisk, dvs. så snart sår er dannet. Hos pasienter hvor den kliniske tilstand utelukker svelging av orale doseringsformer gis lazaroidene enten gjennom et nasogastrisk rør eller parenteralt, dvs. IV eller IM. Parenterale doser vil være i området fra 5 til 100 mg og kan tilføres én til fire ganger daglig eller ved IV.

Hos hunder er lazaroidene anvendelige ved behandling av trauma, inter-vertebrale sykdommer (skiveforskyvning), traumatisk sjokk, myggbitt og andre allergier.

Hos hester er lazaroidene anvendelige ved behandling av endotoksisk eller septisk sjokk som følge av kolikk, forbehandling før kirurgisk inngrep for kolikk og behandling av Founder (laminitis). Lazaroider kan redusere muskelskade som er vanlig forekommende under kirurgiske inngrep som krever at hesten ligger i lange perioder under inngrepet.

Hos kveg er lazaroidene anvendelige ved behandling av akutt koliform mastitis, jurbetennelse, akutte allergiske reaksjoner på vaksinasjon gjennom foret, og transportfeber.

Hos griser er lazaroidene anvendelige ved behandling av svinestresssyndrom og varmestresssyndrom.

Begrepet behandling, eller å behandle, som benyttet i dette patentskrift, er bredt anvendt og innbefatter både behandling av en eksisterende tilstand og forhindring av at den samme tilstand skal inntreffe, hvor slikt er mulig, slik det er vel kjent for fagfolk på området. For eksempel kan lazaroidene anvendes til å behandle eksisterende astmaforhold, og til å forhindre at slike skal forekomme i fremtiden. For eksempel vil lazaroidene behandle spinaltrauma og forhindre avvisning av transplantert hud.

Lazaroider kan anvendes sammen med hverandre og/eller de kan anvendes sammen med andre farmasøytiske midler ved behandling av tilstandene listet opp over, slik det er kjent for fagfolk på området.

I mange tilfeller kan det foretrekkes å tilføre en inhibitor for lazaroid-metabolisme, slik som ketoconazol eller TAO (triacetyloleandomycin) før eller samtidig med tilførselen av lazaroider for å heve nivået av lazaroider i blodet og/eller av visse meta-bolitter. Fordi kvinner metaboliserer lazaroider hurtigere enn menn kan tilførsel av en inhibitor for lazaroid-metabolisme heve lazaroid-nivået i blodet hos kvinner til samme nivå som hos menn. For eksempel bør ketoconazol tilføres i en mengde på 50-300 mg/døgn, fortrinnsvis ca. 200 mg/døgn i 1-2 timer når det er akutt, og 1-3 timer i situasjoner med gjentatte doseringer.

Siden midler som fenobarbital og fenytoin minsker blodnivået av lazaroider foretrekkes det å øke doseringen av lazaroider for individer som enten tar eller vil få tilført noe middel som minsker blodnivået for lazaroider.

Det sterile vandige parenterale preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder én eller flere lazaroider eller et farmasøytisk akseptabelt salt, sitrat (buffer), et koløsningsmiddel og vann. Brukbare farmasøytisk akseptable sure tilsetningssalter innbefatter saltene av hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, laktat, sitrat, sukksinat, benzoat, salicylat, pamoat, sykloheksansulfanat, metansulfonat, naftalensulfonat, p-toluensulfonat, maleat, fumarat og oksalat, foretrukket er mesylat-saltet (monometansulfonat). Nødvendig mengde lazaroid er fra 0,9 til 90 mg/ml av fri base eller "fri base-ekvivalenter". Dersom saltformen anvendes er en molar ekvivalent-mengde nødvendig, slik fagfolk på området vet.

Sitratet er til stede for å virke som en buffer. Bufferen kan tilsettes som et buffersystem (sitronsyre pluss salt av sitronsyre) eller det kan dannes in situ ved å tilsette enten syren eller salter av syren og deretter justere pH. Egnede sitratsalter innbefatter natrium, kalium og ammonium, og ekvivalenter derav. Det foretrekkes å tilsette et for-fremstilt buffersystem snarere enn å danne dette in situ. Mengden sitrat ved bruk er fra 0,002 til 2,0 M.

Anvendelige koløsningsmidler innbefatter blant annet alkoholene propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol og etanol, samt DMSO, DMAC, DMI og M-PYROL eller ekvivalenter av disse. Det foretrekkes at koløsningsmidlet er en alkohol valgt blant propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol og etanol, mer foretrukket er koløsningsmid-let propylenglykol. Mengden nødvendig koløsningsmiddel er en mengde på opp til 80 %, avhengig av hvilket bestemt koløsningsmiddel som anvendes. Det foretrekkes at koløsn-ingsmidlet er til stede i en mengde på fra 1 til 80 %, mer foretrukket fra 20 til 60 %. Når mengden lazaroid som skal oppløses er 25 mg/ml, foretrekkes det at det er til stede ca. 40 % propylenglykol.

Vann tilsettes i tilstrekkelige mengder til å bringe blandingen til ønsket volum.

Det sterile vandige parenterale preparat ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik det er kjent av fagfolk på området. Nærmere bestemt og fortrinnsvis oppløses sitratbufferen i ca. 50-70 % av det tilgjengelige vann. Deretter tilsettes koløsningsmidlet og blandes inn. Etter tilsetningen av koløsningsmidlet tilsettes medikamentet, pH justeres og tilstrekkelig vann tilsettes for å oppnå ønsket volum. Eventuelt kan isotonisiteten justeres til fysiologisk nivå, og dersom det er ønsket kan midlet for å justere isotonisiteten tilsettes når sitratet tilsettes. Til slutt steriliseres blandingen slik det er kjent av fagfolk på området.

Det sterile vandige farmasøytiske preparat for parenteral tilførsel er i konsentrert form og er ment å bli fortynnet til den ønskede konsentrasjon av lazaroid før det gis til pasienten. Det kan fortynnes med en fysiologisk (normalt eller 0,9 %) saltløsning eller 5 % dekstrose i vann, eller blandinger derav, eller enhver annen bærer anvendt i parenteral tilførsel, unntatt laktatert Ringers løsning. Det kritiske krav er pH, dersom den er for høy eller er bufret for høy (over ca. 5) vil lazaroidet falle ut.

Alternativt kan det sterile vandige farmasøytiske preparat for parenteral tilførsel gis i konsentrert form. Dette vil mest sannsynlig skje i nødssituasjoner hvor det ikke er tilstrekkelig tid til å foreta fortynning. Det eneste problem med å gi preparatet i konsentrert form er vaskular-irritasjon og -skade. I noen nødssituasjoner kan imidlertid dette rettferdiggjøres. Dersom dette gjøres anbefales det ikke å anvende samme blodåre for senere tilførsel.

Det sterile vandige farmasøytiske preparat for parenteral tilførsel, ifølge oppfinnelsen, bør være avkjølt, men ikke lagres under -5 °C.

Det sterile vandige farmasøytiske preparat inneholdende et lazaroid for parenteral tilførsel, kan benyttes ved behandling av tilstandene og/eller sykdommene angitt i US patentskrift nr. 5175281. Disse kan behandles med en parenteral doseringsform, på måten angitt i US patentskrift nr. 5175281. Et parenteralt farmasøytisk preparat inneholdende et lazaroid kan anvendes på samme måte som det farmasøytiske preparat angitt i US patentskrift nr. 4968675.

Den nøyaktige mengde og frekvens for tilførsel avhenger av den bestemte tilstand som skal behandles, hvor alvorlig tilstanden som skal behandles er, alder, vekt, den enkelte pasients generelle fysiske kondisjon, og andre medisiner som pasienten tar, slik det er vel kjent for fagfolk på området og som kan bestemmes nøyaktig ved å måle blodnivået eller konsentrasjonen av et lazaroid i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som skal behandles.

Definisjoner og konvensjoner

Definisjonene og forklaringene nedenfor gjelder begreper anvendt i hele søknaden, innbefattende både beskrivelse og krav.

Definisjoner

Tirilazad betyr 2l-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl] - 16a-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion.

5a-tirilazad betyr 21 -[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl]-l 6a-metyl-5a-pregna-1,9(1 l)-dien-3,20-dion.

5P-tirilazad betyr 21 -[4-[2,6-bis( 1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl]-16a-metyl-5 (3-pregna-1,9(11 )-dien-3,20-dion.

6a-hydroksytirilazad betyr 6a-hydroksy-21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl] -16a-metylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion.

6p-hydroksytirilazad betyr 6(3-hydroksy-21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion.

"lazaroid" henviser til gruppen bispyrrolidinylpyrimidiylpiperazinylsteroider som innbefatter tirilazad, 5a-tirilazad, 5P-tirilazad, 6a-hydroksytirilazad og 6p-hydroksytirilazad, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Tirilazadmesylat betyr 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion-monometansulfonatsalt.

TAO betyr triacetylolandomycin.

Farmasøytisk akseptabelt betegner de egenskaper og/eller stoffer som er akseptable for pasienten ut fra et farmakologisk/toksikologisk synspunkt og for farma-søyt-kjemikeren som fremstiller preparatet ut fra et fysisk/kjemisk synspunkt angående sammensetning, formulering, stabilitet, pasient-akseptans og biotilgjengelighet.

Når løseligheten for et fast stoff i et løsningsmiddel angis, så er forholdet mellom fast stoff og løsningsmiddel vekt/volum (w/v).

qs ad betegner tilsetning av en tilstrekkelig mengde av materialet til å bringe den endelige sammensetning til det spesifiserte volum.

DMSO betyr dimetylsulfoksid [CH3-SO-CH3).

DMAC betyr dimetylacetamid [CH3-CO-N(CH3)2].

DMI betyr dimetylisosorbid.

M-PYROL betyr N-metyl-2-pyrrolidon.

Eksempler

Eksempel 1

Foretrukket sammensetning

Sitronsyre og natriumsitrat ble oppløst i ca. 25 1 vann for injisering. Propylenglykol ble tilsatt til sitrat-blandingen og blandet grundig. pH ble justert til ca. 2,9. 21 -[4-[2,6-bis( 1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9( 11)-trien-3,20-dionmesylat ble tilsatt og oppløst. pH ble kontrollert og justert om nødvendig. Til slutt qs ad med vann for injisering. Den endelige blanding ble deretter sterilisert.

Eksempel 2

Høy dose av 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidmyl)-4-pyriimdinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionmesylat og lavt bufferforhold

Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge Eksempel 1 og gjøre ikke-kritiske variasjoner, men med anvendelse av bestanddelene over, ble det parenterale farmasøytiske preparat fremstilt.

Eksempel 3

Høyt bufferforhold, alternativt koløsningsmiddel

Eksempel 4

Lav dose av 21-[4-[2,6-bis(l-pyrroli(hnyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dionmesylat, lav konsentrasjon av propylenglykol, buffer in situ, og nær fysiologisk isomotisk.

Claims

1. Sterilt, vandig, farmasøytisk preparat som gis parenteralt, karakterisert ved at det omfatter (1) fra 0,9 til 90 mg/ml av et lazaroid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, (2) fra 0,002 til 2,0 M sitrat, (3) 1 til 80 % av et koløsningsmiddel valgt blant propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol, etanol, DMSO, DMAC, dimethylisosorbid og M-PYROL, og (4) vann med pH fra 2,4 til 3,5.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at lazaroidet er valgt blant tirilizad, 5a-tirilazad, 5p-tirilazad, 6a-hydroksytirilazad og 6p-hydroksytirilazad.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at lazaroidet er tirilazad.

4. Preparat ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable, sure, tilsatte salt er valgt blant hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, laktat, sitrat, sukksinat, benzoat, salicylat, pamoat, sykloheksansulfamat, metansulfonat, naftalensulfonat, p-toluensulfonat, maleat, fumarat og oksalat.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable sure tilsatte salt er metansulfonat.

6. Preparat ifølge krav 1-3, karakterisert ved at lazaroidet er tirilazadmesylat.

7. Preparat ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det omfatter lazaroid i en mengde fra 20 til 40 mg/ml.

8. Preparat ifølge krav 1-7, karakterisert ved at det omfatter sitrat i en mengde fra 0,25 til 0,4 M.

9. Preparat ifølge krav 1-8, karakterisert ved at koløsningsmidlet er valgt blant propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol og etanol.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at koløsningsmidlet er propylenglykol.

11. Preparat ifølge krav 1-10, karakterisert ved at koløsningsmidlet er til stede i en mengde på fra 20 til 60 %.

12. Preparat ifølge krav 1-11, karakterisert ved at pH er fra 2,7 til 3,1.

13. Preparat ifølge krav 1-12, karakterisert ved at det er isotonisk.

14. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at molforholdet mellom den totale mengde sitrat og lazaroid er fira 4,3:1 til 14,5:1.

15. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter: (1) 25 mg/ml av 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-16a-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionmesylat, (2) 0,25 M sitrat, (3) 40 % propylenglykol, og (4) vann med pH fra 2,7 til 3,1.