PL181244B1

PL181244B1 - Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego

Info

Publication number: PL181244B1
Application number: PL95318901A
Authority: PL
Inventors: Ching-Chiang Su; David Baker; Susan M. Machkovech
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-29
Publication date: 2001-06-29
Also published as: DK0778775T3; NO970935D0; CZ55997A3; ES2128761T3; HUT76808A; CZ283875B6; NO970935L; DE69507493D1; ATE175875T1; PL318901A1; US5858999A; AU696856B2; AU3493895A; BR9508655A; CN1156962A; WO1996006618A1; EP0778775A1; NO311405B1; FI970858A0; EP0778775B1

Abstract

1. Jalowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego, zawierajaca w buforze cytrynianowym substancje czynna oraz kosolwent, znamienna tym, ze zawiera: (1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmujacej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, gliceryne, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylo- wy izosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wode o pH od 2,4 do 3,5. PL PL PL

Description

Wynalazek stanowi kosolwentowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania pozajelitowego, zawierająca związek typu lazaroidów.

181 244

Publikacja międzynarodowa nr WO87/01706 oparta na międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/US86/01797 i patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281, ujawnia w przykładzie 83 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, znany jako tyrylazad, a w przykładzie 109 jego sól w postaci metanosulfonianu, znanąjako metanosulfonian tyrylazadu, które przeznaczone sądo stosowania jako środki neurologiczne.

W Journal ofPharmacoiogy andExperimental Therapeutics, 269,145 - 150 (1994), International Journal of Clinicai Pharmacoiogy and Therapeutics, 32,223 - 230 (1994) i Pharmaceuticai Research, 11(2), 341 (1994) ujawniono 21-|4-[2.6-bis( 1-pirolidynyloM-piryn)idynvlo]-1-piperazynylo] -16a-metylo-5a-pregna-1,9(11 )-dien-3,20-dion (5<x-tyrylaxad).

W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/278633 ujawniono 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylo-5a-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion (5a-tyrylazad) i izomer 5β (5p-tyrylazad) oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.

W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/361818 ujawniono 6«-hydroksy-21 -|4-(2.6-bis( 1 -pirolidyiiylo)-4-pirymiidyOylo|-l-piperazynylo]-l fcmTtyy Ippregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (6α-hzdroksztyrzlazad) i 6β-hydroksZ)21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirzmidynylo]---piperaaznylo]--6a-mcty lopregna-1,4.9( 11 )-Ιποι-3.20-0 io n (6β)hydroksztyrzlaard) oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968675 ujawniono preparat do stosowania pozajelitowego zawierający metanosulfonian tyrzlaaadu w buforze cztrznianowzm) Omawiany wynalazek, oprócz tego, wykorzystuje kosolwent, powodujący, że podrażnienie i ból są słabsze, gdy preparat stosuje się tak, jak to przewidziano (w rozcieńczeniu).

Kosolwenty stosowane są w szerokim zakresie jako środki do solubilizowania leków przeznaczonych do stosowania niepozajelitowego i pozajelitowego (tak i.v. jak i i.m.). Skutek zależy w pierwszym rzędzie od polarności leku w odniesieniu do rozpuszczalnika (wody) i kosolwenta. Stopień do jakiego rozpuszczalność leku może wzrosnąć w przypadku konkretnego kosolwenta zależy od niepolarności leku i niepolarności kosolwenta. Najczęściej stosowanymi kosolwentami są: glikol propylenowy, etanol, gliceryna i glikol polietylenowy. Krzywe solubilizacji szeregu farmaceutycznie ważnych substancji rozpuszczonych w układach kosolwentowych są znane (Techniques of Solubilization ofDrugs, red. S.H. Yałkowsky, Marcel Dekker, INC 1981, bardziej szczegółowo patrz: Solubilization of Drugs by Cosolvents, str. 91 - 134).

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4794117 i w publikacji międzynarodowej nr WO85/04106 ujawniono, że solubilizacji farmaceutyków hydrofobowych, takich jak, na przykład steroidy, dokonać można za pomocą rozpuszczenia ich w glikolu polietylenowym i dodania wodnych roztworów o regulowanym pH i zdolności buforowania.

Stosowanie buforów w preparatach do podawania pozajelitowego jest znane.

W Journal ofPharmacological Science and Technology, 48, 86 - 91 (1994) ujawniono, że w przypadku omawianego konkretnego leku niższe stężenie buforu octanowego powodowało podrażnienie słabsze od podrażnienia obserwowanego przy używaniu buforu octanowego o wyższym stężeniu. Oprócz tego ujawniono tam, że dla konkretnego zastosowanego leku stężenie buforu czt-ynianowreo wynoszące 0,01 M powodowało podrażnienie słabsze od podrażnienia stwierdzonego w przypadku użycia buforu octanowego o stężeniu wynoszącym 0,005 M.

Ujawniono jałową wodną kompozycję farmaceutyczną do stosowania pozajelitowego, zawierającą w buforze cytrznianowzm substancję czynną oraz kosolwent, charαkt.cryauJ;lcą się tym, że zawiera:

(1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylowy iaosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wodę o pH od 2,4 do 3,5.

181 244

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako lazaroid zawiera związek wybrany z grupy obejmującej tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5p-tyrylazad, 6o.-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad, a jeszcze korzystniej tyrylazad.

Kompozycja według wynalazku jako lazaroid może również zawierać mesylan tyrylazadu, przy czym zawiera lazaroid w ilości wynoszącej od 20 do 40 mg/ml.

Kompozycja według wynalazku zawiera cytrynian w ilości wynoszącej od 0,25 do 0,4 M, a jako kosolwent związek wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę i etanol, korzystniej glikol propylenowy, przy czym ilość kosolwenta w kompozycji waha się od 20 do 60% kosolwenta, a stosunek molowy buforu cytrynianowego ogółem do lazaroidu wynosi od 4,3 : 1 do 14,5 : 1.

Kompozycja według wynalazku jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną zawiera sól wybraną z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metylenobis-O-hydroksy-d-naitoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian, p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian, a najbardziej korzystnie metanosulfonian.

pH kompozycji według wynalazku korzystnie wynosi od 2,7 do 3,1.

Ujawniono także jałową wodną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania drogą pozajelitową, zawierającą:

(1) 25 mg/ml metanosulfonianu 21-[4-[2,6-bii^(1-pirolielynylo)-^-pirr^'inn^lynylo]-1-piperazynylo] -16a-metylopregna-1,4,9(1) )-trien-3,2-dionu, (2) 0,25 M cytrynianu, (3) 40 % glikolu propylenowego, (4) wodę o pH 2,7 do 3,1.

Środki farmaceutyczne o nazwach tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5β)tyrylazad, 6α)hydroksy-y) rylazad i 6β-hydtoksytyrylazad oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole będą w mniej szym opisie, w sposób zbiorczy, określane terminem ”lazaroidy”. Lazaroidem korzystnym jest tyrylazad; korzystniejszym lazaroidem jest metanosulfonian tyrylazadu.

Lazaroidy są użyteczne pod względem leczenia i/lub zapobiegania takim przypadkom, jak uraz kręgosłupa, łagodny i/lub umiarkowany do ciężkiego uraz głowy, krwotok podpajęczynówkowy (SAH) i następujący potem udar na tle niedokrwienia, astma i zmniejszenie tworzenia/wydzielania śluzu z płuc, dystrofia mięśni, kardiotoksyczność doksorubicyny, parkinsonizm, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, stwardnienie rozsiane, uszkodzenie narządu podczas reperfuzji po transplantacji, zabezpieczanie narządów do przeszczepów przez leczenie dawcy, odrzucenie przeszczepu skóry, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy i wstrząs septyczny oraz takie stany chorobowe, jak ciężkie oparzenia, ARDS, spowodowane działaniem utlniacza chemicznego uszkodzenie nerki (na przykład zahamowanie nefropatii wywołanej działaniem barwnika kontrastowego i zahamowanie toksyczności cyklosporyny), zespół nerczycowy (immunologiczny), liszaj rumieniowaty układowy, reakcje alergiczne, miażdżyca tętnic, stany zapalne (dermatologiczne środki przecwizapalne i przeciwłuszczycowe), rozedma płuc, rak (ograniczenie przerzutów, ograniczenie rozwoju nowotworu), owrzodzenie trawienne wywołane ostrym stresem, zapalenie okrężnicy wrzodziejące i choroba Crohna. Lazaroidy są także użyteczne w leczeniu zapobiegawczym przed dokonywaniem zabiegów operacyjnych, takich jak chirurgia biodra i chirurgia szczęki, kiedy to powodują one zmniejszenie obrzęków. Są one także użyteczne pod względem zapobiegania uszkodzeniom neurologicznym podczas dokonywania zabiegów chirurgicznych i zabiegów neurologicznych, w leczeniu zawałów mięśnia sercowego, w leczeniu następującym po resuscytacji dla polepszenia jej rezultatów, a zwłaszcza skutków neurologicznych po resuscytacji, w przypadkach reakcji uczuleniowych na leki i migreny. Związki te znajdują zastosowanie w ofialomologii, na przykład w leczeniu takich stanów, jak retynopatia cykrzycowa, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem się, zaćma i jaskra, oraz spowodowane światłem uszkodzenie siatkówki, a także w składzie mieszanin do przemywania stosowanych w chirurgii oka, w zapobieganiu uszkodzeniom spowodowanym nadmiarem

181 244 tlenu we krwi lub w tkankach u dorosłych i u niemowląt, w zmniejszaniu obrzęków twarzy po zabiegach operacyjnych, takich jak chirurgiczne zabiegi przeprowadzane na ustach/twarzy lub leczenie urazów powypadkowych. Lazaroidy można także stosować łącznie z lekami przeciwrakowymi, takimi jak adriamycyna (doksorubicyna), taksol (paklitaksel) lub winblastyna, w przypadku, gdy nowotwór lub szczep komórek staje się oporny, ponieważ lazaroidy są skutecznymi inhibitorami oporności wielolekowej. Lazaroidy są także przydatne, jeśli chodzi o zabezpieczanie przed uszkodzeniami spowodowanymi promieniowaniem, zwłaszcza powstającymi w mózgu i jelitach. W przypadku jelit, lazaroidy można stosować miejscowo (na przykład w postaci czopków) albo w inny, ogólniejszy sposób. Jest to szczególnie pomocne w zapobieganiu uszkodzeniom jelit podczas napromieniania prostaty.

Jeśli chodzi o leczenie ludzi, lazaroidy są użyteczne w terapii takich chorób, jak krwotok podpajęczynówkowy i następujący po nim skurcz naczyń mózgowy, ogólne niedokrwienie mózgu po resuscytacji (CPR) (zapobieganie uszkodzeniom mózgu w wyniku niedokrwienia), guz mózgu (neuroprotekcja), samoistne porażenie nerwu twarzowego, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, martwica wątroby (na przykład w wyniku zapalenia wątroby wirusowego), niektóre postacie uszkodzeń popromiennych (na przykład podczas leczenia przez napromienianie lub w wyniku przypadkowej ekspozycji napromieniowanie), uszkodzenie mięśnia sercowego po jego niedokrwieniu, zadławienie płodu przedporodowe i zespół niedotlenienia narządów i tkanek niemowląt, a także takie zaburzenia oftalmiczne, jak zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie nerwu wzrokowego oraz zespół niedokrwionego jelita.

W przypadku leczenia ludzi, lazaroidy są użyteczne w zapobieganiu uszkodzeniom powstającym w następstwie resuscytacji sercowo-naczyniowej, chirurgii neurologicznej lub sercowo-naczyniowej, i wynikającym z zawału mięśnia sercowego, uszkodzeniom ocznym powstałym w wyniku operacyjnego zabiegu oftalmicznego (na przykład chirurgicznego leczenia zaćmy).

Korzystnie, lazaroidy wykorzystuje się w leczeniu komplikacji chirurgicznych lub urazów, takich jak obrzęki oraz uszkodzenia neurologiczne i uszkodzenia nerek. Ogólnie, lazaroidów używa się, podobniejak farmaceutyków glukokortykoidowych, do leczenia powyższych stanów chorobowych u ludzi, jak również wyszczególnionych poniżej stanów chorobowych u zwierząt. I chociaż lazaroidy są przydatne, zarówno u ludzi jak i u zwierząt, w leczeniu wielu tych samych stanów chorobowych oraz w zapobieganiu komplikacjom i uszkodzeniom wynikającym w tych samych okoliczności jak w przypadku glukokortykoidów, to także są one użyteczne w leczeniu szeregu stanów chorobowych i zapobieganiu uszkodzeniom związanym ze stanami, w przypadku których glukokortykoidy nie sąprzydatne. Lazaroidy nie posiadająaktywności glukokortykoidów i dlatego, inaczej niż ma to miejsce w przypadku glukokortykoidów, można je podawać codziennie przez długi czas, bez żadnych działań ubocznych takich, jakie związane sąz przyjmowaniem glukokortykoidów. Stanowi to wyróżniającą się zaletę. Zaletąich także jest to, że nie wywierają one wpływu na poziom glukozy w krwi.

Należy rozumieć, że lazaroidy będą użyteczne w leczeniu niektórych spośród wspomnianych chorób, i to w różnym stopniu, bardziej niż innych.

Typowe warunki leczenia przewidują podawanie lazaroidów drogą doustną lub pozajelitową, na przykład i.v. (to jest w postaci wstrzyknięć, wlewów lub kroplówek ciągłych) albo i.m., przy czym typowa dawka wynosi około 5 do około 20 mg/kg/dzień przy stosowaniu dożylnym w okresie do 20 dni (z tym, że w przypadku niektórych stanów chorobowych wystarcza podawania leku przez 10 dni), albo około 5 do około 30 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, przy stosowaniu doustnym. Osobnikom płci żeńskiej można podawać lek w dawkach większych niż osobnikom płci męskiej, ponieważ ci pierwsi metabolizują lazaroidy szybciej niż ci drudzy. W przypadku osobników płci żeńskiej typowa dawka wynosi od około 7 do około 30 mg/kg/dzień przy stosowaniu dożylnym lub około 7 do około 50 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, przy stosowaniu doustnym. I tak, na przykład, w przypadku leczenia SAH mężczyznom można podawać lek w dawce wynoszącej 10 mg/kg/dzień, a kobietom 15 mg/kg/dzień. Dawkę można podawać w postaci pojedynczego wstrzyknięcia lub, bardziej typowo, w postaci dawek podzielonych (zazwyczaj trzy lub cztery razy dziennie).

181 244

W przypadku leczenia SAH choremu należy podawać lek w dawce wynoszącej od około 6 mg/kg/dzień do około 20 mg/kg/dzień, korzystnie od około 10 do około 15 mg/kg/dzień.

W przypadku leczenia łagodnego i umiarkowanego do ciężkiego urazu głowy, choremu należy podawać lek w dawce wynoszącej od około 10 mg/kg/dzień do około 20 mg/kg/dzień, korzystnie od około 10 do około 15 mg/kg/dzień.

W przypadku leczenia udaru na tle niedokrwienia (zakrzepowo-zatorowego), choremu należy wpierw podać dawkę początkową wynoszącą od około 10 do około 25 mg/kg w dniu pierwszym, korzystnie od około 12,5 mg (mężczyźni) i 15 mg (kobiety) do około 20 mg/kg, po czym podawać dawki wynoszące od około 10 mg (mężczyźni) i około 12,5 mg/kg (kobiety) do około 20 mg/kg w ciągu mniej więcej 3 dni.

W przypadku leczenia urazu rdzenia kręgowego, choremu należy podawać około 5 do około 20 mg//kg/dzień w ciągu jednego - kilku dni. Pacjentom z urazem rdzenia kręgowego korzystnie podaje się dawkę wynoszącąokoło 10 do około 20 mg/kg w ciągujednego dnia. Korzystne jest także podanie chorym cierpiącym na uraz rdzenia kręgowego, przed zastosowaniem lazaroidów, jednorazowej dużej dawki steroidu, takiego jak sól sodowa bursztynianu metyloprednizolonu.

W przypadku leczenia uszkodzeń powstałych w następstwie resuscytacji sercowo-płucnej, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia narządu podczas reperfuzji po transplantacji, wstrząsu krwotocznego, wstrząsu urazowego i wstrząsu septycznego, ciężkich oparzeń, ARDS i zespołu nerczycowego oraz dla zabezpieczania przed odrzuceniem przeszczepu skóry, przyjmuje się typowe warunki postępowania. I tak, typowe leczenie może obejmować podanie i.v. uderzeniowej dawki początkowej, na przykład dawki wynoszącej 0,05 mg do 4 mg/kg dożylnie, apotem utrzymywanie dawkowania, zazwyczaj cztery razy dziennie, w postaci dożylnego wlewu jednej dużej dawki leku w ciągu jednego - dziesięciu dni, zależnie od konkretnego stanu chorego i rodzaju użytego związku. Terapię taką można uzupełnić dawkowaniem leku i.m. lub doustnie w ciągu kilku dni, tygodni lub miesięcy.

W przypadku leczenia chorób płuc połączonych ze stanem zapalnym, takich jak astma, lazaroidy podaje się doustnie, i.v. i przez wziewanie, stosując dawki typowe. W przypadku leczenia nadmiernego wydzielania śluzu, doustna dawka lazaroidu wynosi od około 5 do około 30 mg/kg/dzień. Lek podaje się z częstotliwością wynoszącą od jednego do czterech razy dziennie. Doustne podawanie lazaroidów, w celu leczenia nadmiernego wydzielania śluzu, może trwać miesiącami, a nawet latami. Osoby wrażliwe można poddać wstępnemu leczeniu na kilka godzin przed pojawieniem się spodziewanego problemu. Dawka i.v. wynosi około 5 do około 20 mg/kg/dzień. Preparaty aerozolowe zawierające około 0,01 do około 1,0% lazaroidów stosuje się mniej więcej cztery razy dziennie, w miarę potrzeby.

W przypadku leczenia dystrofii mięśni, parkinsonizmu i innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych (stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane) lazaroidy stosuje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, przy podawaniu od jednego do czterech razy dziennie. Leczenie może trwać latami.

W przypadku leczenia kardiotoksycznego działania adriamycyny, lazaroidy podaje się doustnie lub i.v. stosując dawkę wynoszące około 1,0 do około 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 5 do około 20 mg/kg/dzień. Lazaroidy korzystnie podaje się razem z przyjmowaną i.v. adriamycyną, względnie choremu można uprzednio podać lazaroidy.

W przypadku stosowania zapobiegawczego, przed lub w celu zapobieżenia uszkodzeniu po zabiegu operacyjnym neurologicznym lub sercowo-naczyniowym, lazaroidów używa się zgodnie z typowymi warunkami postępowania. Chorego można poddać leczeniu wstępnemu pojedynczą dawką podaną drogą dożylną lub domięśniową, tuż przed operacją lub po jej przeprowadzeniu, albo drogą doustną, przed operacją lub po jej przeprowadzeniu.

W przypadku leczenia alergicznych reakcji polekowych, lazaroidy stosuje się w dawce wynoszącej około 5 do 20 mg/kg/dzień, przy podawaniu dożylnym odjednego do czterech razy dziennie i około 5 do około 30 mg/kg/dzień przy podawaniu doustnym. Typowe leczenie obejmowałoby wstępne podawanie dożylne a następnie doustne, dozowane przez kilka lub więcej dni.

181 244

W przypadku leczenia miażdżycy tętnic i rozedmy płuc, lazaroidy podaje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, w ciągu miesięcy, a nawet lat. Lazaroidy są użyteczne w leczeniu wcześniaków, które utrzymuje się w środowisku bogatym w tlen. Lazaroidy poprawiają stan chorobowy i przyczyniają się do zmniejszenia umieralności noworodków w tych przypadkach, gdy ma się do czynienia ze szczególną podatnością na krwawienie wewnątrzczaszkowe i dysplazję oskrzelowo-płucną. W tego rodzaju sytuacji, typowe leczenie przeprowadza się za pomocą podawania leku albo drogą dożylną, albo drogą doustną.

W przypadku leczenia dermatologicznych stanów zapalnych, włączając w to łuszczycę, lazaroidy podaje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, jednorazowo, lub ilość tę można podać 2-4 razy dziennie w postaci dawek podzielonych, albo lek można zastosować miejscowo, w postaci kremu, maści lub płynu kosmetycznego, albo w równoważnej postaci dawkowania, w stężeniu wynoszącym około 0,05 do około 5% i to tak długo, jak tego wymaga kuracja. W leczeniu wspomnianych stanów chorobowych, lazaroidy można stosować łącznie ze steroidowymi środkami leczniczymi.

Lazaroidy są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem oraz nietolerancji żołądkowej spowodowanej oddziaływaniem leków, takich jak niesteroidowe związki o aktywności przeciwzapalnej (NOSAC). Owrzodzeniami trawiennymi wywołanymi ostrym stresem, są owrzodzenia wywiązujące się po ekspozycji na wpływ surowych okoliczności, takich jak uraz, oparzenie, posocznica, wyczerpujący zabieg chirurgiczny, choroby o przebiegu ostrym itp. Chorzy przebywający w oddziałach intensywnej opieki lekarskiej są w szczególniejszy sposób podatni na wywiązywanie się owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem. Do owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem należą także uszkodzenia, które mogą prowadzić do krwawienia z górnych odcinków przewodu żołądkowo-jelitowego; należy się spodziewać, że krwawieniom takim będzie zapobiegać stosowanie omawianych związków. Do NOSAC należą takie leki, jak ibuprofen, aspiryna, indometacyna, naproksen, piroksykam itp., przyjmowane zazwyczaj w celu zniesienia bólu, i często towarzyszy im nietolerancja żołądkowo-jelitowa, charakteryzująca się bólem i uszkodzeniami, które mogą doprowadzić do krwawienia. Korzystnie, lazaroidy podawane będą drogą doustną, albo w postaci tabletek i kapsułek, albo w postaci płynnej, w dawkach mieszczących się w zakresie od około 25 do około 500 mg, od dwóch do czterech razy dziennie. Leczenie będzie miało charakter albo zapobiegawczy (co oznacza, że w przypadku chorych z ryzykiem zaistnienia tego rodzaju uszkodzeń rozpoczynać się ono będzie zanim dojdzie do utworzenia się wrzodów), albo terapeutyczny (oznacza to, że lek podawany będzie wtedy, gdy już doszło do powstania wrzodów). W przypadku chorych, których stan kliniczny wyklucza możliwość przełykania doustnych postaci dawkowania, lazaroidy podaje się albo przy użyciu zgłębnika nosowo-żołądkowego, albo drogą pozajelitową, to znaczy i.v. lub i.m. W przypadku stosowania pozajelitowego, wielkość dawek mieścić się będzie w zakresie od około 5 do około 100 mg, przy podawaniu od jednego do czterech razy dziennie (i.v.).

Jeśli chodzi o leczenie psów, lazaroidy są użyteczne w takich przypadkach, jak urazy, choroby odcinków międzykręgowych (wypadnięcie krążka międzykręgowego), wstrząs urazowy, ukłucie pchły i inne alergie.

Jeżeli chodzi o konie, to lazaroidy są użyteczne w leczeniu wstrząsu endotoksycznego lub septycznego, następującego po kolce, wstępnym leczeniu poprzedzającym zabieg operacyjny w przypadku kolki i w leczeniu ochwatu (laminitis). Lazaroidy mogąprzyczyniać się do zmniejszenia uszkodzeń mięśni, które są częstymi zdarzeniami występującymi w trakcie tych zabiegów operacyjnych, które wymagają, aby konie leżały przez dłuższy czas.

W przypadku leczenia bydła, lazaroidy są użyteczne w leczeniu ostrego zapalenia sutków na tle zakażenia pałeczkami okrężnicy, zapalenia wymion, ostrej reakcji alergicznej na zabiegi szczepienne dokonane w kwaterze pastwiskowej i gorączki transportowej.

Jeśli chodzi o leczenie świń, lazaroidy są użyteczne w przypadku zespołu stresu świń i zespołu stresu termicznego.

181 244

Stosowany w niniej szym opisie patentowym termin „leczenie” lub „traktowanie” używany jest w szerokim znaczeniu i obejmuje swym zakresem zarówno leczenie istniejącego już stanu chorobowego, jak i zapobieganie wystąpieniu tego stanu, gdy zajście tego jest możliwe, jak to jest dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. I tak, na przykład, lazaroidów można użyć do leczenia już istniejących stanów astmatycznych oraz do zapobiegania wystąpieniu tych stanów w przyszłości. Poza tym, na przykład, lazaroidy leczą urazy kręgosłupa i zapobiegają odrzuceniu przeszczepów skóry.

Lazaroidy można stosować w kombinacji z innymi lazaroidami i/lub z innymi środkami farmaceutycznymi do leczenia wyszczególnionych powyżej stanów chorobowych, jak to jest znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy.

W wielu przypadkach może okazać się korzystne zastosowanie inhibitora metabolizmu lazaroidów, takiego jak ketokonazol lub TAO (triacetylooleandomycyna), albo przed, albo jednocześnie z podaniem lazaroidów, w celu podwyższenia poziomu lazaroidów i/lub pewnych ich metabolitów w krwi. Ponieważ osobnicy płci żeńskiej metabolizują lazaroidy szybciej niż czynią to osobnicy płci męskiej, podobnie inhibitora metabolizmu lazaroidów może spowodować podwyższenie poziomu lazaroidów w krwi osobników płci żeńskiej ponad poziom w krwi osobników płci męskiej. I tak, na przykład, ketokonazol należy podawać w ilości wynoszącej około 50 do około 300 mg/dzień, korzystnie około 200 mg/dzień, co około 1 do około 2 godzin w przypadku użycia w ostrym przebiegu choroby i co około 1 do około 3 godzin w przypadku dawki powtarzanej.

Ponieważ takie środki, jak fenobarbital i fenytoina, obniżają poziom lazaroidów w krwi, korzystne jest zwiększenie dawki lazaroidów podawanej osobnikom, którzy albo przyjmowali, albo będąprzyjmowaćjakiekolwiek środki, powodujące obniżenie poziomu lazaroidów w krwi.

Jałowy wodny preparat przeznaczony do podawania pozajelitowego według niniejszego wynalazku zawiera jeden, lub większą ilość związków lazaroidowych lub ich farmaceutycznie dozwolonych soli, cytrynian (bufor), kosolwent i wodę. Do dających się tu zastosować farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych należą: chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian,p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian. Korzystną soląjest mesylan (monometanosulfonian). Konieczna w tym przypadku ilość lazaroidu wynosi od około 0,9 do około 90 mg/ml wolnej zasady lub „równoważników wolnej zasady”. Jeżeli zastosowana zostaje sól, zachodzi potrzeba użycia równoważnika molowego, co jest rzeczą znaną dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy.

Cytrynian obecny jest z uwagi na jego działanie buforujące. Bufor można wprowadzić od razu jako układ buforujący (złożony z kwasu cytrynowego i soli kwasu cytrynowego), albo może on być tworzony in situ, za pomocą wprowadzenia albo kwasu, albo soli kwasu, z następującym potem doprowadzeniem wartości pH do właściwego poziomu. Do stosownych soli kwasu cytrynowego należy sól potasowa, sodowa i amonowa oraz ich równoważniki. Korzystniejsze od tworzenia buforu in situ jest raczej wprowadzenie gotowego, wstępnie przygotowanego układu buforującego. Dająca się zastosować w tym przypadku ilość cytrynianu wynosi od około 0,002 do około 2,0 M.

Do dających się zastosować w tym przypadku kosolwentów należą, na przykład, alkohole, a więc glikol propylenowy, glikol polietylenowy, gliceryna i etanol, jak również DMSO, DMAC, DMI i M-PYROL, albo ich równoważniki. Korzystnie, jako kosolwent stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glicerynę i etanol. Korzystniej, jako kosolwent stosuje się glikol propylenowy. Potrzebną w tym przypadku ilością kosolwenta jest każda ilość wynosząca nie więcej niż do około 80%, w zależności, od tego, jakiego używa się kosolwenta. Korzystnie, kosolwent, występuje w ilości wynoszącej od około 1 do około 80%, korzystniej w ilości od około 20 do około 60%. W przypadku, gdy ilość lazaroidu, który ma zostać zsolubilizowany, wynosi 25 mg/ml, wtedy, korzystnie, glikol propylenowy, obecnyjest w ilości wynoszącej około 40%.

181 244

Wodę wprowadza się w ilości wystarczającej do doprowadzenia mieszaniny do przewidzianej objętości.

Jałowy, wodny, przeznaczony do stosowania pozajelitowego preparat według niniejszego wynalazku wytwarza się sposobem znanym fachowcom w tej dziedzinie techniki. Mówiąc bardziej szczegółowo, w wykonaniu korzystniejszym, bufory cytrynianowe rozpuszcza się w około 50 do około 70% ilości będącej do dyspozycji wody, po czym dodaje się kosolwent i całość miesza. Po dodaniu kosolwenta wprowadza się lek, koryguje pH i mieszaninę doprowadza wodą, użytąw dostatecznej ilości, do odpowiedniej objętości. Ewentualnie, można doprowadzić izotoniczność do poziomu fizjologicznego i, jeżeli takie postępowanie jest pożądane, do mieszaniny wprowadzić środek korygujący izotoniczność wtedy, gdy dodawany jest cytrynian. W końcu, mieszaninę wyjaławia się sposobem znanym fachowcom w tej dziedzinie techniki.

Jałowa, wodna kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania pozajelitowego jest w postaci skoncentrowanej i rozumie się, że powinno się ją rozcieńczyć (do pożądanego stężenia lazaroidu) przed podaniem choremu. Możnająrozcieńczyć fizjologicznym roztworem soli (normalnym lub 0,9 %), albo 5% roztworem glukozy w wodzie, lub ich mieszaninami, albo jakimkolwiek innym vehiculum używanym w przypadku pozaj elitowego stosowania leków, z wyjątkiem roztworu Ringera z mleczanem. Wymaganiem decydującym jest w tym przypadku wartość pH, ponieważ w przypadku, gdy jest ona zbyt wysoka, lub zbuforowana do zbyt wysokiego poziomu (ponad około 5), lazaroid będzie się wytrącał.

Alternatywnie, jałową, wodną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do stosowania pozajelitowego można podawać w postaci skoncentrowanej. Najbardziej prawdopodobny przypadek takiego postępowania może zaistnieć w sytuacjach wymagających nagłej pomocy, gdy nie ma dostatecznie długiego czasu na rozcieńczanie preparatu. Jedynym problemem, który może wystąpić przy podawaniu choremu preparatu skoncentrowanego, jest podrażnienie naczyń i ich uszkodzenie. Jednakże, pewne sytuacje wymagające nagłej pomocy mogą usprawiedliwić taki sposób wykorzystania preparatu. Gdy już do tego doszło, zalecane jest nie korzystanie z tej żyły przy dalszym podawaniu leku.

Jałową, wodną, przeznaczoną do stosowania pozajelitowego kompozycję farmaceutyczną według wynalazku należy schłodzić i przechowywać w temperaturze nie niższej niż -5°C.

Jałowa, wodna, zawierająca lazaroid, przeznaczona do stosowania pozajelitowego kompozycja farmaceutyczna jest użyteczna w leczeniu stanów chorobowych i/lub chorób wykazanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281, które można leczyć z zastosowaniem pozajelitowych postaci dawkowania, z wykorzystaniem sposobu przedstawionego w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281. Jako przeznaczona do stosowania pozajelitowego kompozycja farmaceutyczna zawierająca lazaroid, jest ona przydatna w taki sam sposób jak kompozycja farmaceutyczna przedstawiona w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968675.

Dokładna ilość leku i częstotliwość jego podawania zależy od konkretnie leczonego stanu chorobowego, jego ciężkości, a dalej wieku, masy ciała, ogólnego stanu fizycznego danego pacjenta i innych zabiegów leczniczych, którym ewentualnie chory jest poddawany, jak to jest dobrze wiadome fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. Wielkości te można w dokładniejszy sposób ustalić mierząc poziom czy stężenie lazaroidu we krwi chorego i badając odpowiedź i zachowanie się chorego w konkretnym stanie chorobowym poddawanym leczeniu.

Poniższe definicje i objaśnienia dotycząterminów używanych w całym tekście niniejszego dokumentu, włączając w to tak opis jak i zastrzeżenia patentowe.

Wszystkie wartości temperatury podawane są w °C.

Nazwa „tyrylazad” odnosi się do 2I-[4-[2,6-bis(1-piry lidynylo)-4-pirymiclynylo]-l-piperazynylo]-16a-metylopregna-1,4,9(11-ttrien-3,20-dionu.

Nazwa „5a-tyrylazad” odnosi się do 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pitymidynylo]-1 -piperazynylo]-16a-metylo-5a-pregna-1,9(11 )-di en-3 ,20-dionu.

Nazwa „53-tyrylazad” odnosi się do 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pitymidynylo]-1 -piperazynylo]-16a-metylo-5 β-pregna-1,9(11 j-dien^ ,20-dionu.

181 244

Nazwa „6a-hydroksytyrylazad” odnosi się do 6a-hydroksy-21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1 -piperazyny.lo]- Ka-metylopregna-1,4,9( 1 -)-trien-3,20idionu.

Nazwa „6p-hydroksytyrylazad” odnosi się do 6β-hydrdksy-21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynyld]-1 -pipenizynyloj-1 ć^a^-metylopregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionu.

Nazwa „lazaroid” odnosi się do grupy bispirdlidynyldpirymidyoylopiperazynylosteroidów i obejmuje tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5 β-tyrylazad, 6a-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad, oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.

Nazwa „mesylan tyrylazadu” odnosi się do soli stanowiącej moeometandsulfdniao 2 l-[4-[2,6-bis(1-pirolidynyio)-4-pirym-dynyio]ll-piperaznnylo1-l óa-metolopregna-1,4,9(11)-trien-n,20-didou.

Skrót TAO oznacza triacrtyldolean0omecenę.

Określenie „farmaceutycznie dozwolone” odnosi się do tych właściwości i/lub substancji, które są dopuszczalne dla chorego z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia, a dla chemika zatrudnionego w produkcji farmaceutycznej z fizycznego/chemicznego punktu widzenia, w odniesieniu do kompozycji, preparatu, trwałości, zaakceptowania przez chorego i dostępności biologicznej.

W przypadku, gdy podawana jest rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, stosunek ilościowy substancji stałej do rozpuszczalnika wyrażany jest jako stosunek ciężarowd/objętościdwe (wag/obj.).

Wyrażenie skrótowe „qs ad”ododsi się do wprowadzania danej substancji w ilości wystarczającej do doprowadzenia objętości końcowej kompozycji do wyznaczonej wielkości.

Skrót DMSO oznacza sulfotlenek dimetylowy [CH--SO-CH-],

Skrót DMAC oznacza dimetyloacetamid [CH--CO-N(CH-)2].

Skrót DMI oznacza eter dimetelowe izosorbidu.

Skrót M-PYROL oznacza N-mrtyld-2-pirolidon.

Przykłady

Z pominięciem podawania dalszych szczegółów przyjmuje się, że fachowiec w tej dziedzinie techniki jest w stanie, stosując poprzednio zamieszczony opis, praktycznie zrealizować niniejszy wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. Następujące szczegółowe przykłady opisują sposoby wytwarzania rozmaitych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów według wynalazku. Przykłady te należy interpretować jako jedynie objaśniające, a nie jako ograniczające poprzednio podane ujawnienie w jakikolwiek sposób. Fachowcy w tej dziedzinie techniki natychmiast rozpoznają odpowiednie warianty opisanych sposobów postępowania, dotyczące tak substratów reakcji jak i warunków i metod przeprowadzania tych reakcji.

Przykład I. Preparat korzystny.

Mesylan 21 -[4-[2,6-^bis( 1 -pidol-eono)-4-pieym-dynyio]l 1 -piperzeneyio]-l óa-melyloprrgna-1,4,9(Π)-trien-n,22-didnu 2,5 kg

Kwas cytrynowy, bezwodny 4,42 kg

Cytrynian sodowy, uwodniony 558,0 g

Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 40,0 1itrów

Woda do wstrzykiwań, qs ad 100,0 Ilirów.

Kwas cytrynowy i cytrynian sodowy rozpuszcza się w około 25 litrach wody do wstrzykiwań. Do utworzonej mieszaniny cytrynianowej wprowadza się glikol poopyknowy i całość dokładnie miesza. pH doprowadza się do wartości około 2,9. Dodaje się i mesylan

1-[4-[2,6-bis(1-ptroltdenylo)l4-piromidynylo]-1-piperazenylo]-16αlmetyldpregna-1,4,9(11)ltrien-n,22-dtdnu. Sprawdza się pH i w miarę potrzeby koryguje, jeżeli zachodzi taka konieczność. W końcu dodaje się wodę do wstrzykiwań do pełnej objętości (q.s.).

Przykład II. Duża dawka mesylanu 21-[4-[2,6-bis(1-ptrdlidyoelo)-4-piromi0ynel ld]-1lpiperazynylo]-16α-metylopregna-1,4,9(l l)-trien-n,20-dionu i niski stosunek ilościowy buforu do związku.

181 244

Mesylan 21-[4-[2.6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1 -piperazyrnylo]-1 <a-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionu 10,0 kg

Kwas cytrynowy, bezwodny 10,1 kg

Cytrynian sodowy, uwodniony 1,18 kg

Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 60,0 lltrów

Woda do wstrzykiwań, qs ad 11)0,0 liitró^e

Postępując zgodnie z podanym w przykładzie I ogólnym sposobem postępowania, z wprowadzeniem nie wywierających decydującego wpływu modyfikacji, ale przy użyciu składników powyżej wyszczególnionych, wytwarza się kompozycję farmaceutycznąprzeznaczonądo stosowania pozajelitowego.

Przykladl II. Wysoki stosunek ilościowy buforu do związku, alternatywny kosolwent.

Mesylan 21-[4-[2.6-bts(1-pirobdynylo)-4-pirymtdynylo]l1-piperazynylo]-16α-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3.20-dionu fiO kg

Kwas cytrynowy, bezwodny 3,46 k4

Cytrynian sodowy, uwodniony 588,0 g

Chlorek sodowy 300,ΰ g

Etanol pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 H,01 ititró/

Woda do wstrzykiwań, qs ad 110,01 itrów.

Przykład IV. Mała dawka mesylanu 21-[4-[2,6-bis(1-pirobdynylo)-4-pirymidynylo]-1-ptperazynylo]-16α-metylopregna-1,4.9(11)-trien-3,20-dionu, niskie stężenie glikolu propylenowego, bufor tworzony in situ, izotoniczność prawie fizjologiczna.

Mesylan 21 -[4-[2,6-bis( 1 ipirotidnnyl())-4ipiryntidyt^yloll 1 ipiperzznnylo]-1 a.xmnety lopregna-1,4,i9(11)-trien-3,20-dionu 100,0 g

Kwas cytrynowy, bezwodny 115,3 1

Chlorek sodowy 850,0 g

Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 1,0 litr

Woda do wstrzykiwań, qs ad 10(00 Htrów.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego, zawierająca w buforze cytrynianowym substancję czynną oraz kosolwent, znamienna tym, że zawiera:

(1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylowy izosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wodę o pH od 2,4 do 3,5.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lazaroid zawiera związek wybrany z grupy obejmującej tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5 β-tyrylazad, 6a-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako lazaroid zawiera tyrylazad.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjnązawiera sól wybranąz grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian, p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną zawiera metanosulfonian.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako lazaroid zawiera mesylan tyrylazadu.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lazaroid w ilości wynoszącej od 20 do 40 mg/ml.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cytrynian w ilości wynoszącej od 0,25 do 0,4 M.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako kosolwent zawiera związek wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol poli-etylenowy, glicerynę i etanol.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako kosolwent zawiera glikol propylenowy.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 20 do 60% kosolwenta.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jej pH wynosi od 2,7 do 3,1.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek molowy buforu cytrynianowego ogółem do lazaroidu wynosi od 4,3 : 1 do 14,5 : 1.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

(1) 25 mg/ml mesylanu 21-[4-[2,6-bis( 1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylopregna- 1,4,9(11)-tr ien-3,20-di o nu, (2) 0,25 M cytrynianu, (3) 40 % glikolu propylenowego, oraz (4) wodę o pH 2,7 do 3,1.