KR20190024593A

KR20190024593A - 수면장애 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20190024593A
Application number: KR1020180042811A
Authority: KR
Inventors: 최계영; 남현진; 박미영; 정경미; 이지해; 최창순; 박영호; 노종화; 박은실; 박제홍; 신광현; 우병영; 이기화; 조원경; 최준호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2018-04-12
Publication date: 2019-03-08
Also published as: TWI794222B; US20200197378A1; EP3677265A4; EP3677265A1; CN111050767A; KR102587297B1; TW201912156A; US11382900B2

Abstract

(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 유효성분으로 포함하는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 아토피피부염에 수반되는 수면장애를 효과적이고 안전하게 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

수면장애 예방 또는 치료용 조성물 {A composition for preventing or treating sleep disturbance}

본 발명은 TRPV1 길항제 함유 조성물의 수면장애 예방 또는 치료 효능에 관한 것이다.

수면장애는 특히 어린이를 포함하는 아토피피부염(Atopic Dermatitis, AD)을 앓는 환자에게 통상적으로 나타난다. 수면장애는 아토피피부염을 앓는 환자의 약 47~60% 정도에서 나타나며, 환자 본인 뿐 아니라 가족의 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 인자이다. 수면장애는 불안정한 신경기능, 주의력 결핍, 감정 및 행동장애, 더 나아가 특히 어린이 환자의 경우 키 성장에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 001). 아토피피부염 환자에서 수면장애가 일어나는 병리학적 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으며, 그 치료 전략은 대부분 전문가의 개별적 의견에 기초하여 이루어지고 있다.

제1세대 항히스타민제가 수면 장애를 조절하기 위해 가장 자주 사용되고 있다. 그러나 투여 4 내지 7일 후에는 대부분 내성이 생겨 효과를 발휘하지 못하게 되어 그 사용에 한계가 있다. 다른 치료법으로 벤조디아제핀, 클로랄 하이드레이트 및 클로니딘 등이 제안된 바 있으나 그 치료작용이 충분히 입증되지 못했다. 특히 벤조디아제핀은 내성발현 및 사용중단 시 수면장애가 더 심해질 우려가 있다. 근육이완이나 기억장애 등을 포함하는 부작용은 특히 어린이에게 사용되기에 부담스럽다.

멜라토닌은 수면을 촉진시키고 면역조절 및 항산화능이 있어 유망한 치료제로 제안되고 있다. 그러나 여전히 아토피피부염을 앓는 환자에서 수면장애를 조절할 수 있는 안전하고 효과적인 방법이 요구된다.

Chang YS et al., Mechanism of sleep disturbance in children with atopic dermatitis and the role of the circadian rhythm and melatonin. Int J Mol Sci. 2016; 17(4):462

본 발명자들은 수면장애 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애를 효과적으로 치료할 수 있는 방법에 대해 연구하던 중 예기치 않게 특정 바닐로이드수용체 길항제 화합물(Transient receptor potential vanilloid subfamily, member 1 antagonists, TRPV1 antagonists)이 아토피피부염에 수반되는 수면장애를 매우 효과적이고 안전하게 치료할 수 있음을 임상적으로 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 수면장애, 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애를 효과적으로 그리고 안전하게 치료할 수 있는 약학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

<화학식 1>

.

또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 이용하여 인간을 비롯한 포유동물의 피부에 적용하는 것을 포함하는 아토피피부염에 수반되는 수면장애의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 수면장애, 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애의 예방 또는 치료용 의약품 제조를 위한 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 수면장애 예방 또는 치료용 조성물은 특히, 아토피피부염에 수반되는 수면장애에 대하여 매우 효과적이고 안전하게 예방 또는 치료할 수 있다.

도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 도포 전 및 후의 수면장애 평가점수 평균 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 2a 및 2b는 실험예 1에 따른 경피 투여시 체온 변화에 대한 전임상실험 결과로서, 도 1a 는 TRPV1 길항제로서 AMG 517 화합물(Amgen社)의 경피 투여 시 체온 변화 결과이고, 도 2b는 화학식 1 화합물의 경피 투여 시 체온 변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 실험예 1에 따른 경구 투여 시 체온 변화에 대한 전임상실험 결과로서, 도 3a는 TRPV1 길항제로서 AMG 517 화합물(Amgen社)의 경구 투여 시 체온 변화 결과이고, 도 3b는 화학식 1 화합물의 경구 투여 시 체온 변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4a 및 4b는 본 발명에 따른 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 아토피피부염 증상의 변화에 대한 실험 결과로서, 도 4a는 에탄올 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 아토피 증상의 정도를 측정한 그래프이고, 4b는 크림 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 아토피 증상의 정도를 측정한 그래프이다.
도 5a 및 5b는 본 발명에 따른 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 IgE 항체 발현량의 변화에 대한 실험 결과로서, 도 5a 에탄올 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 IgE 항체 발현량을 측정한 그래프이고, 및 도 5b는 크림 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 IgE 항체 발현량을 측정한 그래프이다.

이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

본 발명은 수면장애, 일반적인 피부질환에 수반되는 수명장애, 구체적으로는 아토피피부염에 수반되는 수면장애를 나타내는 환자에게 투여함으로써 수면장애를 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공한다. 또한, 수면장애 환자에 대한 본 발명의 조성물의 구체적인 투여 방법 및 투여 용량 등의 횟수를 조절함으로써 안전하고 효과적으로 수면장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일반적으로, 아토피피부염 등의 피부질환 환자들의 경우, 찰과상(Excoriation), 인설(Scaling), 부종(Edema) 및 홍반(Erythema) 과 같은 증상 및 IgE 항체 발현량이 증가함에 따라 가려움증을 유발하여 수면장애를 초래하게 되는 것으로 알려져 있어, 이와 같은 아토피피부염 증상과 IgE 항체 발현량을 감소시킴으로써, 가려움증을 완화하고 수면장애를 개선시킬 수 있다.

본 발명에 따른 수면장애 예방 또는 치료용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함한다.

<화학식 1>

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 TRPV1 길항제로서, 이를 통해 치료될 수 있는 질환 예컨대, 통증, 가려움, 만성 염증피부질환 등에 유용하다. 본 발명의 화학식 1 화합물, 그 제조방법 및 바닐로이드 수용체 길항 활성은 국제 공개 WO 2008/013414호에 상세히 개시되어 있으며, 이 문헌에 개시된 모든 내용은 본 발명에 참조로서 포함된다.

본 발명에서, 화학식 1 화합물은 모 화합물은 물론 약학적으로 허용되는 염 모두를 포함한다. 그 예로는 (1) 무기산으로 형성되거나; 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함한다.

본 발명에 따른 수면장애, 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분인 상기 화학식 1 화합물은 총 조성물에 대하여 0.1 내지 1.5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 함량이 상기 범위 내에 있을 때 아토피피부염에 대한 예방 및/또는 치료 최대 효능을 확보할 수 있다.

본 발명의 수면장애 예방 또는 치료용 조성물의 바람직한 투여 대상은 아토피피부염을 앓고 있는 환자로서 수면장애를 수반하는 환자이다.

구체적으로, 본 발명의 수면장애 환자는 시각상사척도(Visual Analogue Scale, VAS) 점수가 3 내지 10인 환자 일 수 있다.

VAS는 환자가 수면장애 등의 증상에 대한 자신의 불쾌감을 등급화 하여 나타낼 수 있는 연속 등급 척도이다. 최근 3일 동안 증상을 생각해 보았을 때 수면장애 정도를 0 내지 10 사이의 수치로 정량화될 수 있으며, VAS 점수가 0인 경우는 수면장애 없음을 의미하고, 10은 전혀 수면을 이루지 못함과 같은 최악의 수면장애를 의미한다.

본 발명의 수면장애, 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 또는 경피로 투여될 수 있으나, 바람직하게 경피로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 단순히 피부에 적용(경피 투여)함으로써 우수한 수면장애 치료 효과를 나타낸다.

본 발명의 화학식 1 화합물은 피부에 적용되어 아토피피부염에 수반되는 수면장애에 대해서도 우수한 치료효과 및 완화를 나타낼 수 있다.

한편, 아토피피부염에 수반되는 수면장애의 원인이나 그 병리기전 및 서로와의 관계는 아직 충분히 알려져 있지 않고, TRPV1 길항작용에 의한 아토피피부염 환자에서 나타나는 수면장애 치료 효과, 특히 경피 투여를 통한 치료효과는 현재까지 확인된 바 없다.

본 발명의 조성물은 특히 피부에 1일 2회 적용하는 것 만으로도 우수한 수면장애 치료효과를 나타내며, 통상 2주 이상 특히 3주 이상, 바람직하게는 3주 내지 8주 동안 지속적으로 사용했을 때 매우 우수한 수면장애 치료 효과를 나타낸다.

또한, 상기 피부 외용 조성물의 1회 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 조성물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 도포량은 환자의 검지손가락 마지막 마디길이만큼 크림을 일렬로 짰을 때의 용량(1 finger-tip unit(FTU), 0.5g)이 환자의 손바닥 크기 2배의 면적(~BSA 2%)에 도포할 1회 적정량에 해당된다. 앞서 설명한 바와 같은 아토피피부염 환자의 증상 정도와 투여 방법을 고려하여 5% ~ 30% BSA 병변의 환자일 경우 바람직하게는 25 mg ~ 150 mg 일 수 있으며, 상기 1일 투여량의 범위 내에서 병변의 크기, 형태, 증상 정도, 연령을 고려하여 적절히 조절하여 투여할 수 있다. 이때, BSA(Body Surface Area)는 병변 부위의 면적을 의미한다.

본 발명의 수면장애 예방 또는 치료용 조성물은 특히 피부 외용제로 제제화될 수 있으며, 바람직하게 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제, 카타플라스마제, 에센스, 팩, 파우더, 오일, 왁스, 스프레이, 페이스트, 용액, 현탁액, 유탁액, 또는 비누로 제제화될 수 있다.

한편, 원하는 제형에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 각종 공지의 성분들을 추가로 포함할 수 있으며, 일 구체예에 따르면 담체, 유화제, 보습제, 피부컨디셔닝제, 계면활성제, 킬레이팅제, 산화방지제, 살균제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 담체로는 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연, 락토오스, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트, 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세라이드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 리놀린 유도체, 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 보습제로는 글리세린, 글리세릴 스테아레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 피부 컨디셔닝제로는 사이클로메치콘, 디메치콘 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 세테아릴 글루코사이드 및 모노/다이글리세라이드 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 킬레이팅제로는 에틸렌디아민테트라아세트산나트륨(EDTA), α-하이드록시 지방산, 락토페린, αα-하이드록시산, 시트르산, 락트산, 말산, 빌리루빈, 빌리버딘(biliverdin) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 산화 방지제로는 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔 또는 프로필 갈레이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이외에도, 상기 피부 외용 조성물에 배합 가능성 성분으로서 pH조절제, 가소제, 가용화제, 겔화제, 결합제, 등장화제, 무통화제, 보존제, 분산제, 불투명화제, 항산화제, 삼투압조절제, 소포제, 습윤제, 점증제, 점착제, 차폐제, 착색제, 착향제, 피막형성제, 현탁화제, 휘발억제제, 흡착제, 유지 성분, 에몰리언트제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 알코올, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한제 등이 있다.

본 발명의 피부 외용 조성물은 바람직하게,

(1) 약물로서 상기 화학식 1의 화합물;

(2) 안정제로서 셀룰로오스계 폴리머 또는 비닐피롤리돈계 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;

(3) 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈-2 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;

(4) 수상의 성분으로서 물;

(5) 유상의 성분으로서, PEG-30 수소첨가 캐스터 오일, 중쇄트리글리세라이드, 세토스테아릴알코올, 스쿠알란 및 사이클로메치콘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;

(6) 계면활성제로서, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 세테아릴 글루코사이드 및 모노/다이글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분; 및

(7) 점증제로서, 잔탄검, 젤라틴, 젤란검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는, 수중유(O/W) 에멀젼 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물 중 약물로서 상기 화학식 1의 화합물의 함량은 전체 조성물 중량의 0.1 내지 1.5 중량%일 수 있다. 안정제로서 셀룰로오스계 폴리머 또는 비닐피롤리돈계 폴리머의 함량은 전체 조성물 중량의 1 내지 5 중량%일 수 있다. 상기 용매 함량은 전체 조성물 중량의 5 내지 20 중량%일 수 있다. 상기 수상의 함량은 전체 조성물 중량의 45 내지 90 중량%일 수 있다. 상기 유상의 함량은 5 내지 30 중량%일 수 있다. 상기 계면활성제 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다. 상기 점증제는 0.01 내지 5 중량%일 수 있다.

전술한 바와 같은 본 발명의 조성물은 후술하는 바와 같이 경증 및 중등도에 해당하는 아토피피부염 환자로서 수면장애를 나타내는 환자 97명에 대해 1일 2회 8주간 경피 투여한 결과, 위약군 49명에 비해 실시예 1을 투약한 시험군 48명에서 통계적으로 유의한 우수한 수면장애 개선효과를 나타내었다 (실험예 1 참조). 이로부터 본 발명의 화학식 1 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 경피 투여만으로 효과적이고 안전하게 수면장애, 특히 아토피피부염에 수반되는 수면장애을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인할 수 있었다.

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

실시예 1: 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 약학적 조성물 제조

하기 표 1에 기재된 바와 같은 조성으로 화학식 1 화합물을 함유하는 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 하기 표 1에 기재한 조성의 유상과 수상을 먼저 65 ℃ 에서 유화한 후, 이에 기제인 폴리에틸렌글리콜(PEG400, Merck社)에 용해시킨 화학식 1 화합물의 용액을 투입하였다. 이후, 점증제와 첨가제를 투입하고 균질화한 후 35 ℃로 냉각하여 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다.

비교예 1: 실시예 1에 대한 위약군(화학식 1 화합물 미포함) 조성물 제조

화학식 1 화합물을 사용하지 않는 것을 제외하고는 하기 표 1과 동일한 조성으로 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법으로 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다.

단위:중량%	성분	실시예 1	비교예 1
유상	중쇄트리글리세라이드	4.5	4.5
	세토스테아릴알코올	3.5	3.5
	사이클로메치콘	4.5	4.5
계면활성제	폴리소르베이트 60	1.5	1.5
계면활성제	모노/다이글리세라이드	1.5	1.5
점증제	카보머	0.25	0.25
유효성분	화학식 1 화합물	1	0
수상	정제수	잔량	잔량
기제	PEG 400	10	10
안정제	Hypromellose 2910	2.5	2.5
첨가제	방부제, 중화제, 색소, 향료	적량	적량

제형예 1: 젤

하기 표 2의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 겔을 제조하였다.

성분	중량%
화학식 1 화합물	1
PEG 400	10
Hypromellose 2910	2
알파-케토글루타르산	1.0
나이아신아마이드	1.0
베타-1,3-글루칸	0.1
에틸렌디아민초산나트륨	0.05
글리세린	5.0
카르복시비닐폴리머	0.3
에탄올	5.0
트리에탄올아민	0.3
방부제, 향료	0.1
정제수	잔량

제형예 2: 연고제

하기 표 3의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 연고제를 제조하였다.

성분	중량%
화학식 1 화합물	1
PEG 400	10
Hypromellose 2910	2.5
알파-케토글루타르산	1.0
나이아신아마이드	1.0
베타-1,3-글루칸	10.0
밀납	10.0
폴리솔베이트	5.0
피이지 60 경화피마자유	2.0
솔비탄세스퀴올레이트	0.5
바세린	5.0
유동파라핀	10.0
스쿠알란	5.0
쉐어버터	3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	5.0
글리세린	10.0
프로필렌글리콜	10.2
트리에탄올아민	0.2
방부제, 향료	0.1
정제수	잔량

제형예 3: 로션제

하기 표 4의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 로션제를 제조하였다.

성분	중량%
화학식 1 화합물	1
PEG 400	10
Hypromellose 2910	2
쉐어버터	3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	5.0
폴리솔베이트	3.0
글리세린	10.0
프로필렌글리콜	10.2
트리에탄올아민	0.2
방부제, 향료	0.1
정제수	잔량

이상에서 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

실험예 1: 실시예 1 및 비교예 1의 조성물에 의한 수면 장애 치료 효과 비교

실시예 1 및 비교예 1에서 각각 제조된 조성물에 의한 수면장애 변화를 평가하기 위한 임상시험을 실시하였다.

실시예 1 및 비교예 1의 조성물을 수면장애를 수반하는 아토피피부염 환자 95명 (실시예 1, n=48; 비교예 1, n=49)에게 1일 2회 8주간 경피 적용하였다. 만 19세 이상 70세 이하 남녀 아토피피부염을 진단 받은, 병변 부위가 체표면적 (BSA, Body surface area) 5% 이상이며, IGA (Investigator's Global Assessment) 등급 2 ~ 3의 경증 및 중등증 환자를 대상으로 하였다.

1일 투약량이 25 ~ 150 mg/day 가 되도록 피부에 적용하였다. 도포 1, 3, 6 및 8주차에, 각 환자들이 느끼는 수면 장애 정도를 평가하고 평가점수 변화량을 계산하였다. 즉 상기 수면장애 평가점수는 평가일 이전 최근 3일 동안의 증상을 떠올려 수면장애의 정도를 0점 내지 10점으로 평가한 결과이며, 0점은 "수면장애 없음"을 의미하고, 10점은 "극심한 수면장애"를 나타내는 것을 의미한다.

도 1은 실시예 1(화학식 1 화합물 1.0%) 및 비교예 1(Vehicle)의 조성물 도포 전 및 후의 수면장애 평가점수 평균 변화량(Mean changes from baseline in sleep-disturbance score)을 나타낸 그래프이다.

도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 경피투여 3주차부터 이미 비교예 1의 조성물을 투약한 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 수면장애를 개선하 기 시작하였으며, 치료 종료 시점인 8주차에는 2배 이상의 차이를 보였다.

이상의 실험예 1 결과로부터 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 조성물은 경피 투여로 아토피피부염 환자에서 나타나는 수면장애를 효과적으로 치료함을 확인할 수 있다.

실험예 2: TRPV1 길항제 투약에 의한 전임상실험에서 체온 변화 비교

대표적 TRPV1 길항제로서, 하기 화학식 2로 표시되는 AMG 517 화합물은 다국적 제약사 Amgen에서 치통치료를 위한 임상실험 중 체온 부작용 이슈로 인해 개발이 중단되었다. Amgen의 발표에 의하면 3 mg/kg, 경구 투여 시 rat에서 체온이 약 1.3℃ 증가함을 확인하였고, 진통효능을 최대로 나타낼 수 있는 유효한 농도는 rat에서 0.3 mg/kg 이하로 부작용 이슈가 크지 않았기 때문에 임상 시험을 진행한 것으로 판단된다. 치통치료 (dental pain)를 위한 경구 투여 시 사람에서 체온이 약 40℃ 까지 오르는 것으로 보고 되었으며 농도 의존적으로 고체온 (hyperthermia) 부작용현상이 나타났음이 확인되었다 (Gavva et al., 2008. Pain 136, 202-210):

<화학식 2>

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위에 기술한 바와 같이 TRPV1 길항제로서 대표적 참고 약물인 AMG 517과 본 발명 화학식 1 화합물을 경피 투여 시 체온 증가에 대한 시험을 진행하였다. 아토피피부염 등의 피부질환 환자들의 경우 전반적으로 피부장벽 손상으로 인한 약물 흡수 패턴이 다른 점을 감안하여 실험 동물 (C57BL/6 mice)의 등 피부를 tape stripping을 통해 각질을 손상시킨 후 시험물질을 0.1%, 0.3%, 1.0% 도포하여 경피 도포 전ㆍ후 0, 1, 2, 4, 및 6 시간에 체온 변화를 관찰하였다. 이때 도 2a에서와 같이 AMG 517 도포 시 농도의존적으로 모든 농도의 투약 후 2 시간에 도포 전과 비교하여 유의적인 체온 증가 (~1.59℃)를 확인 할 수 있었고, 도 2b에서와 같이 화학식 1 화합물을 도포한 경우 1.0% 투약 군, 2 시간에서만 체온 증가 (~0.84℃)를 보이긴 하였으나 농도 의존성은 나타나지 않았다.

한편 동일 약물을 경구 투여 하였을 때 예상한 바와 같이 TRPV1 길항에 의한 농도 의존적인 체온상승이 관찰되었다(도 3a 및 3b 참조). 구체적으로 실험 동물 (Balb/c mice)에 AMG 517은 0.03, 0.1 그리고 0.3 mg/kg을(도 3a), 화학식 1 화합물은 3, 10, 30 mg/kg 투여하여 4시간까지 체온 변화를 관찰하였다 (도 3b). 두 약물 모두 농도 의존적으로 체온을 증가시키는 것으로 나타났으며 AMG 517의 경우 매우 낮은 용량인 0.03 mg/kg에서도 체온을 유의적으로 증가 시켰다.

일반적으로, 아토피피부염 등의 피부질환 환자들의 경우, 체온 증가 시 가려움증을 유발하여 이에 따라 수면장애를 초래하므로, 화학식 1 화합물의 경피 투약 군의 경우 수면 장애 현상을 개선시키는 데에도 효과가 있음을 알 수 있다.

실험예 3: 제형의 형태에 따른 아토피피부염 치료 효능 실험

아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 아토피피부염 증상의 변화 및 아토피피부염을 유발하는 IgE 항체의 발현량 변화를 관찰하기 위한 실험을 실시하였다.

옥사졸론(oxazolone, Ox)으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐를 대상으로 하여, 에탄올 비히클은 하루 1회, 크림 비히클을 하루 2회, 14일간 목 부위에 도포하여 아토피피부염 증상의 정도 및 IgE 항체 발현량을 측정하였다. 이때, 측정된 아토피피부염 증상은 찰과상(Excoriation), 인설(Scaling), 부종(Edema) 및 홍반(Erythema)이다.

도 4b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 에탄올 비히클을 적용한 후 나타나는 아토피피부염 증상의 측정 결과이다. 구체적으로는, 에탄올을 적용한 경우(Ox + EtOH) 및 화학식 1 화합물 1을 1 중량% 만큼 포함하는 에탄올을 적용한 경우(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 에탄올 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 포함한다 하더라도 아토피피부염 증상이 완화되지는 않는다는 것을 알 수 있다.

도 4b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 크림 비히클을 적용한 후 나타나는 아토피피부염 증상의 측정 결과이다. 구체적으로는, 대조군(Ox), 화학식 1 화합물을 포함하지 않는 크림 제형의 비교예 1 조성물(Ox + Veh) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 크림 제형의 실시예 1 조성물(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 크림 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 실시예 1 조성물을 적용할 경우 아토피피부염 증상이 현저히 완화되는 것을 알 수 있다.

도 5b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 에탄올 비히클을 적용한 후 혈청 IgE 항체의 발현량(Serum IgE) 측정 결과이다. 구체적으로는, 에탄올을 적용한 경우(Ox + EtOH) 및 화학식 1 화합물 1을 1 중량% 만큼 포함하는 에탄올을 적용한 경우(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 에탄올 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 포함하는 경우 오히려 혈청 IgE 항체의 발현량이 증가하는 것을 알 수 있다.

도 5b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 크림 비히클을 적용한 후 혈청 IgE 항체의 발현량(Serum IgE) 측정 결과이다. 구체적으로는, 대조군(Ox), 화학식 1 화합물을 포함하지 않는 크림 제형의 비교예 1 조성물(Ox + Veh) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 크림 제형의 실시예 1 조성물(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 크림 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 실시예 1 조성물을 적용할 경우 혈청 IgE 항체의 발현량이 저하되는 것을 알 수 있다.

일반적으로, 아토피피부염 등의 피부질환 환자들의 경우, 찰과상(Excoriation), 인설(Scaling), 부종(Edema) 및 홍반(Erythema)과 같은 증상 및 IgE 항체 발현량이 증가함에 따라 가려움증을 유발하여 수면장애를 초래하게 되므로, 화학식 1 화합물을 1 중량% 포함하는 크림 제형의 경우, 상기와 같은 아토피피부염 증상 및 IgE 발현량을 저하시켜 수면 장애 현상을 개선시키는 데에도 효과가 있음을 알 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물:
<화학식 1>

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제1항에 있어서, 시각상사척도(Visual Analogue Scale, VAS) 점수가 3 내지 10인 환자에 투여되는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수면장애는 아토피피부염에 수반되는 것인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부에 적용되는 것인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 2회 피부에 적용되는 것인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 2회 3주 내지 8주 동안 피부에 적용되는 것인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 화학식 1 화합물이 0.1 내지 1.5 중량%로 포함하는 것인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용 제형으로 제제화되는 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.
제8항에서, 상기 피부 외용 제형은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제인 수면장애 예방 또는 치료용 조성물.