JP5254228B2 - バニロイド受容体アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents

バニロイド受容体アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；並びにそれを含む医薬組成物 Download PDF

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Description

[技術分野]
本発明は、TRPV1アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；並びにそれを含む医薬組成物に関する。
[背景技術]
バニロイド受容体１（VR1、またはトランジエントレセプターポテンシャルバニロイド-1、TRPV1）は、トウガラシの辛味成分であるカプサイシン（8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド）の受容体である。TRPV1の分子クローニングは1997年に報告され(Caterina et al.、1997、Nature、389、pp816-824)、それは、非選択性カチオンチャネルのTRPチャネルファミリーに属する。TRPV1は、刺激、例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、熱、酸、アナンダミド、脂質代謝産物などにより活性化または感作される; 従って、それは、哺乳類における侵害性の刺激の分子積算器（molecular integrator）として、重要な役割を演じる(Tominaga et al.、1998、Neuron、21 pp531-543; Hwang et al.、2000、PNAS、97、pp6155-6160)。当該TRPV1は、一次求心性感覚神経に高度に発現され、また報告されたところによれば、種々の臓器および組織、例えば、膀胱、腎臓、肺、腸、皮膚、中枢神経系（即ち、CNS）および非神経組織などにおいて発現され(Mezey et al.、2000、PNAS、97、pp3655-3660; Stander et al.、2004、Exp. Dermatol. 13、pp129-139; Cortright et al.、2001、BBRC、281、pp1183-1189)、その上、TRPV1タンパク質は、有痛性疾患の状態において上方制御される。内因性または外因性の刺激によるTRPV1の活性化は、侵害性の刺激の伝達を導くだけではなく、サブスタンスP、GCRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド(Calcitonin Gene-Related Peptide)）などの神経ペプチドのニューロンにおける遊離も導き、それにより、神経原性の炎症を引き起こす。TRPV1 ノックアウトマウスは、侵害性の機械的刺激および急性の熱刺激を含む広い範囲の行動性試験において通常の応答を示すが、炎症状態における熱過敏性は殆ど示さない(Caterina et al.、2000、Science、288、pp306-313; Davis et al.、2000、Nature、405、pp183-187; Karai et al.、2004、J. Clin. Invest.、113、pp1344-1352)。
上述の通り、当該TRPV1ノックアウトマウスは、熱または侵害性刺激に対して応答の低下を示し、これは、種々の疼痛動物モデルにおけるTRPV1アンタゴニストの効果により支持される(Immke et al.、2006、Semin. Cell. Dev. Biol.、17(5)、pp582-91; Ma et al.、2007、Expert Opin. Ther. Targets、11(3)、pp307-20)。周知のTRPV1アンタゴニスト、カプサゼピン（capsazepine）は、炎症および神経障害性の疼痛の幾つかのモデルにいて物理的刺激により引き起こされる痛覚過敏を減少する(Walker et al.、2003、JPET、304、pp56-62; Garcia-Martinez et al.、2002、PNAS、99、2374-2379)。加えて、求心性感覚神経の初代培養物のTRPV1アゴニスト、カプサイシンなどによる処理は、神経細胞の神経機能および更なる死に対する障害を結果として導く。TRPV1アンタゴニストは、そのような神経機能に対する障害および神経細胞死に対して防御作用を発揮する(Holzer P.、1991、Pharmacological Reviews、43、pp143-201; Mezey et al.、2000、PNAS、97、3655-3660)。当該TRPV1は、胃腸管の全ての領域に分布する感覚性ニューロンにおいて発現し、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患などの炎症性疾病において高度に発現する(Chan et al.、2003、Lancet、361、pp385-391 ; Yiangou et al.、2001、Lancet、357、pp1338-1339)。加えて、TRPV1の活性化は、感覚性神経を刺激し、これは次々に、胃腸管疾病、例えば、胃食道逆流性疾患（gastro-esophageal reflux disease (GERD)）および胃十二指腸潰瘍などの発病において重要な役割を演じることが知られている神経ペプチドの放出を引き起こす(Holzer P.、2004、Eur. J. Pharmacol. 500、pp231-241; Geppetti et al.、2004、Br. J. Pharmacol.、141、pp1313-1320)。
TRPV1を発現する求心性神経は、気道粘膜に大量に分布し、気管支過敏は痛覚過敏に非常によく似た機序でる。プロトンおよびリポキシゲナーゼ産物は、TRPV1のための内因性のリガンドとして知られており、喘息および慢性閉塞性肺疾患の進展の原因となる重大な因子として周知である(Hwang et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272)。更に、喘息原因物質、即ち、微粒子物質の一種である大気汚染物質物質は、TRPV1で特に作用し、そのような作用は、カプサゼピンにより阻害されることが報告されている(Veronesi et al.、2001、NeuroToxicology、22、pp795-810)。泌尿器膀胱過敏および尿失禁は、種々の中枢性/末梢神経性疾患または障害により引き起こされ、求心性神経および尿路上皮において発現したTRPV1は、膀胱の炎症において重要な役割を果たす(Birder et al.、2001、PNAS、98、pp13396-13401)。更に、TRPV1ノックアウトマウスは、解剖学的に正常であるが、野性型マウスと比較して、高い頻度の低振幅、非排尿性膀胱収縮および膀胱が満たされている間の反射排尿の減少を示し、従って、これは、TRPV1が膀胱の機能に影響することを示す(Birder et al.、2002、Nat. Neuroscience、5、pp856-860)。TRPV1は、ヒト上皮性ケラチノサイト並びに一次求心性感覚神経に分布し(Denda et al.、2001、Biochem. Biophys. Res. Commun.、285、pp1250-1252; Inoue et al.、2002、Biochem. Biophys. Res. Commun.、291、pp124-129)、更に、それは種々の侵害性の刺激および疼痛、例えば、皮膚の刺激状態および掻痒などの伝達に関与し、それにより、神経原性または非神経原性因子に帰すべき皮膚科の疾患および疾病、例えば、皮膚炎症などの原因と近い関係を有する。これは、TRPV1アンタゴニスト、カプサゼピンがヒト皮膚細胞における炎症メディエーターを阻害するという報告により指示される(Southall et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp217-222)。近年では、TRPV1の他の役割についてのエビデンスが蓄積されている。TRPV1は、知覚血管作動性ニューロペプチドの放出を介する血流または血圧に、および血漿グルコース濃度の調節に、および１型糖尿病の発病に関係すると思われる(Inoue et al.、Cir. Res.、2006、99、pp119-31; Razavi et al.、2006、Cell、127、pp1123-35; Gram et al.、2007、Eur. J. Neurosci.、25、pp213-23)。更に、TRPV1ノックアウトマウスは、移動において差のないそれらの野生型の同腹子に比べて少ない不安関連行動を示すことが報告されている(Marsch et al.、2007、J. Neurosci.,27(4)、pp832-9)。
上述の情報を基に、種々のTRPV1アンタゴニストの開発が行われており、開発中のTRPV1アンタゴニストに関連する幾つかの特許および特許出願が発行された(Szallasi et al.、2007 、Nat. Rev. Drug Discov.、6、pp357-72; Appendino et al.、2006、Progress in Medicinal Chemistry、44、pp145-180 ; Rami et al.、2004、Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies、1、pp97-104 ; Correll et al.、2006、Expert Opin. Ther. Patents、16、pp783-795 ; Kyle et al.、2006、Expert Opin. Ther. Patents、16、pp977-996 )。
本発明の化合物は、これらに限定するものではないが、以下を含むTRPV1の活性に関連する疾患を含む疾患(Nagy et al.、2004、Eur. J. Pharmacol. 500、351-369)の予防および治療のために有用である；急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、リウマチ性関節炎性疼痛、骨関節炎性疼痛、帯状疱疹後の神経痛、神経痛、頭痛、歯痛、骨盤痛、偏頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛など(Petersen et al.、2000、Pain 88、pp125-133; Walker et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp56-62; Morgan et al.,2005、J. Orofac. Pain、19、pp248-60 ; Dinis et al.、2005、Eur. Urol.、48、pp162-7; Akerman et al.、2004、Br. J. Pharmcol.、142、pp1354−1360; Ghilardi et al.、2005、J. Neurosci.、25、3126-31; Gopinath et al.、2005、BMC Womens Health、5、2-9); 神経関連疾患、例えば、ニューロパチー、HIV-関連ニューロパチー、神経障害、神経変性および脳卒中発作(stroke)(Park et al.、1999、Arch. Pharm. Res. 22、pp432-434; Kim et al.、2005、J. Neurosci. 25(3)、pp662-671); 糖尿病性神経障害性(Kamei et al.、2001、Eur. J. Pharmacol. 422、pp83-86); 糞便の緊迫; 過敏性腸症候群(Chan et al.、2003、Lancet、361、pp385-391); 炎症性腸疾患(Yiangou et al.、2001、Lancet 357、pp1338-1339); 胃腸管疾患、例えば、胃食道逆流性疾患、胃十二指腸潰瘍およびクローン病など(Holzer P、2004、Eur. J. Pharm.、500、pp231-241; Geppetti et al.、2004、Br. J. Pharmacol.、141、pp1313-1320);
呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳など(Hwang et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al.、2006、Eur. J. Pharmacol.、533、pp207-214; McLeod et al.、2006、Cough、2、10); 尿失禁(Birder et al.、2002、Nat. Neuroscience 5、pp856-860); 泌尿器膀胱過敏(Birder et al.、2001、PNAS、98、pp13396-13401); 神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬、掻痒症、痒疹および皮膚炎(Southall et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp217-222); 皮膚、眼または粘膜の過敏(Tominaga et al.、1998、Neuron 21 pp531-543); 聴覚過敏; 耳鳴; 前庭感覚過敏(Balaban et al.、2003、Hear Res. 175、pp165-70); 心臓疾患、例えば、心筋虚血(Scotland et al.、2004、Circ. Res. 95、pp1027-1034; Pan et al.、2004、Circulation 110、pp1826-1831); 出血性ショック(Akabori et al.、2007、Ann. Surg.、245(6)、pp964-70) ; 発毛関連疾病、例えば、多毛症、脱毛(effluvium)、脱毛症(Bodo et al.、2005、Am. J. Patho. 166、pp985-998; Biro et al.、2006、J. Invest. Dermatol. pp1-4); 鼻炎(Seki et al.、2006、Rhinology、44、pp128-34); 膵炎(Hutter et al.、2005、Pancreas、30、pp260-5); 膀胱炎(Dinis et al.、2004、J. Neurosci.、24、pp11253-63; Sculptoreanu et al.、2005、Neurosci. Lett. 381、pp42-6); ブルボダイニア(vulvodynia；表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変)(Tympanidis et al.,,2004、Eur. J. Pain、8、pp12-33); 精神疾患、例えば、不安または恐怖など(Marsch et al.、2007、J. Neurosci.,27(4)、pp832-9)。
VR1活性に関連する化合物は、以下において考察される；例えば、WO 02/61317、WO 02/090326、WO 02/16318、WO 02/16319、WO 03/053945、WO 03/099284、WO 03/049702、WO 03/049702、WO 03/029199、WO 03/70247、WO 04/07495、WO 04/72068、WO 04/035549、WO 04/014871、WO 04/024154、WO 04/024710、WO 04/029031、WO 04/089877、WO 04/089881、WO 04/072069、WO 04/111009、WO 05/03084、WO 05/073193、WO 05/051390、WO 05/049613、WO 05/049601、WO 05/047280、WO 05/047279、WO 05/044802、WO 05/044786、WO 06/097817、WO 06/098554、WO 06/100520、WO 06/101321、WO 06/102645、WO 06/103503、WO 06/111346、WO 06/101321、WO 06/101318、WO 06/1113769、WO 06/116563、WO 06/120481、WO 06/122250、WO 06/122799、WO 06/129164、WO 06/51378、WO 06/95263、WO 07/42906、WO 07/45462、WO 07/50732、WO 07/54474、WO 07/54480、WO 07/63925. WO 07/65663、WO 07/65888、WO 07/67619、WO 07/67710、WO 07/67711、WO 07/67756、WO 07/67757、WO07/63925、WO07/65662、WO07/65663、WO07/65888、WO07/69773、US20070149517またはUS20070149513。
更に詳しくは、WO 06/101321およびWO 06/101318 は、ビフェニル部分構造を有するVR1モジュレーターに関する。大規模且つ集中的な試験の結果から、本発明者らは、結果的に置換されたヘテロ環での１フェニル環の置換によりVR1アンタゴニスト活性を有する新規化合物を合成した。更に、本発明者らは、驚くべきことに、上述の１フェニル環の置換がそれらの物理化学的特徴、例えば、代謝の安定性または薬物動態学的プロフィールなどの改善を提供したことも確認している。
そのため、本発明の目的は、TRPV1のための有効なアンタゴニストとして有効な新規化合物、その異性体およびその薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物を提供することである。
発明の開示
本発明は、以下の式（Ｉ）の新規化合物、その異性体または薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0005254228
ここで、
X は CR11=CR12、CHR11CHR12
Figure 0005254228
または C≡Cであり、ここで、R11 およびR12は、存在する場合、独立して水素、ハロゲンまたはC1-C10 アルキルであり;
Y および Z は独立して、ＹおよびＺの少なくとも１がＮであるように、CH、CR6、または Nであり;
R1 は水素、ハロゲン、またはアルキルであり(好ましくは C1-C10 アルキルであり);
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル (好ましくは C1-C10 アルキル)、アルコキシ (好ましくは C1-C10 アルコキシ)、ハロアルキル (好ましくは ハロ (C1-C10) アルキル)、アルケニル (好ましくは C2-C10 アルケニル)、アルキニル (好ましくは C2-C10 アルキニル)、カルボキシ、アルコキシカルボニル (好ましくは C1-C10 アルコキシカルボニル)、またはアルキルチオ (好ましくは C1-C10 アルキルチオ);
R6、R7、R8、およびR9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アルキル (好ましくは C1-C10 アルキル)、アルコキシ (好ましくは C1-C10 アルコキシ)、アルケニル (好ましくは C2-C10 アルケニル)、アルキニル (好ましくは C2-C10 アルキニル)、アルキルチオ (好ましくは C1-C10 アルキルチオ)、アルキルスルホニル (好ましくは C1-C10 アルキルスルホニル)、アルキルカルボニル (好ましくは C1-C10 アルキルカルボニル)、アルコキシカルボニル (好ましくは C1-C10 アルコキシカルボニル)、アルケニルオキシ (好ましくは C2-C10 アルケニルオキシ)、アルコキシアルコキシ (好ましくは C1-C10 アルコキシ (C1-C10) アルコキシ)、アルコキシアルコキシアルキル (好ましくは C1-C10 アルコキシ (C1-C10) アルコキシ (C1-C10) アルキル)、ピペリジル、ピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ (好ましくは C1-C10 アルコキシ (C1-C10) アルキルアミノ)、アルキルアミノ (好ましくは C1-C10 アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ (好ましくは ジ(C1-C10 アルキル)アミノ)、シクロアルキル (好ましくは C3-C8 シクロアルキル)、シクロアルキルアミノ (好ましくは C3-C8 シクロアルキルアミノ)、シクロアルコキシ (好ましくは C3-C8 シクロアルコキシ)、オキサシクロアルキルオキシ (好ましくは C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ)、N-アルコキシアルキル-N-アルキルアミノ (好ましくは N-(C1-C10) アルコキシ (C1-C10) アルキル-N-(C1-C10) アルキルアミノ)、N-シクロアルキル-N-アルキルアミノ (好ましくは N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C10) アルキルアミノ)、N-アリール-N-アルキルアミノ (好ましくは N-アリール-N-(C1-C10) アルキルアミノ、より好ましくは N-フェニル-N-(C1-C10)アルキルアミノ)、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ 好ましくは フェニルアミノ、アリールチオ、好ましくは フェニルチオ、ヘテロアリール、好ましくは ピリジニルまたはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニル、またはモルホリニルであり、
ここで、
- 各アルキル、アルケニル およびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、またはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのアルキル、アルケニル およびアルキニルは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8)、シクロアルキル(未置換または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい)、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルキルアミノ、フェニル(未置換またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキル、ハロ(C1-C3)アルキルから選択された１または１以上で置換されてもよく)、または未置換またはハロ-置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい;
− 各アリールまたはヘテロアリール、また例えば、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールアミノなどの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して未置換またはハロゲン、未置換のC1-C5アルキル、未置換のC1-C5アルコキシまたはハロ（C1-C5）アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよく、
− 各シクロアルキル、また例えば、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換または１または１以上の未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されてもよく、および
− 各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換または１または１以上の未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシ（C1-C3）アルキル、C1-C3アルコキシ、（C1-C3）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルで置換されてもよく、
および
R10は、アルキル(好ましくは C1-C10 アルキル)、ハロアルキル(好ましくは ハロ (C1-C10) アルキル)またはアルケニル(好ましくは C2-C10 アルケニル)である。
本発明は、以下の式（Ｉ）の新規化合物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する：
Figure 0005254228
ここで、
X はCR11=CR12、CHR11CHR12、またはC≡Cであり、ここで R11 およびR12は、存在する場合には、独立して水素、ハロゲン、またはC1-C5 アルキルであり;
Y および Z は、少なくとも１のY およびZ が Nであるように、独立してCH、CR6、またはNであり、R1 は水素、ハロゲン、または C1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオであり;
R6、R7、R8、および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、好ましくはN-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは、フェニルアミノ、アリールチオ、好ましくは フェニルチオ、ヘテロアリール、好ましくは ピリジニルまたはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくはピリジニルオキシ、ピロリジニル、またはモルホリニル、
ここで、
−各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、また、アルコキシ、あるキルスルホニル、あるキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、未置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された(C1-C5)アルコキシ、(C3-C8),シクロアルキル（未置換であってもよく、または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい）、未置換またはハロ-置換された(C1-C5)アルキルアミノ,フェニル（未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C3 アルキル、またはハロ (C1-C3) アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよい）、または未置換またはハロ-置換されたジ(C1-C5)アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
−各アリールまたはヘテロアリール、並びに、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシなどの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して、未置換またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシ、またはハロ(C1-C5)アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよく、
−各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシ若しくはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換若しくはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ若しくはアミノの１または１以上で置換されてもよく、
−各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、およびピロリジニルは、未置換であってもよく、または未置換若しくはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく、
および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり,
ここで、１つの態様において、好ましくは、ZはN、YはCR6、およびR7はC3-C6 アルキルまたはハロ(C1-C5 アルキル)、例えば、トリフルオロメチルであり、ここで、もう一つの態様において、式Ｉの前記化合物において、好ましくは X はCR11=CR12またはC≡Cであり、ZはNであり、YはCR6であり、R6は水素とは異なり、R7はハロ(C1-C5 アルキル)、特に、好ましくは トリフルオロメチルである。
本発明は、以下の式（I）の新規化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；
Figure 0005254228
ここで、
X は CR11=CR12、CHR11CHR12、
Figure 0005254228
または C≡C、ここで、R11 および R12は存在する場合、独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C5 アルキル;
Y および Z は、少なくとも Y および Z の１が N であるように、独立してCH、CR6またはN;
R1 は水素またはC1-C5 アルキル;
R2、R3、R4 および R5 は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニルまたはC1-C5 アルキルチオ;
R6、R7、R8 および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニル、
ここで、
−各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのそれらは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルコキシ、(C3-C8)、シクロアルキル（未置換であってもよく、または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい）、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルキルアミノまたは未置換またはハロ置換されたジ(C1-C5)アルキルアミノから選択される１または1以上の置換基で置換されてもよく、
−各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換のC1-C5アルキル、またはハロ(C1-C5)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
−各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのこれらは、未置換であってもよく、または、未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノの１または１以上で置換されてもよく；
−各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換であってもよく、または１または１以上の未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシルで置換されてもよく；および
R10 は C1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキルまたはC2-C5 アルケニルである。
本発明は、また、以下の式(I)の新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物も提供する；
Figure 0005254228
ここで、
X は CR11=CR12 、CHR11CHR12 、
Figure 0005254228
または C≡Cであり、ここで、R11 および R12 が存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C5 アルキルであり;
Y および Z は、独立して、Y および Z の少なくとも１が N であるように、CH、CR6または N であり;
R1 は水素またはC1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、または C1-C5 アルキルチオであり;
R6、R7、R8,および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C5 アルキル)アミノ、C3-C6 シクロアルキル（未置換でもよく、または１または１以上のC1-C3アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル、フェニル、またはモルホリニル、ここで、当該フェニルは、未置換であっても、またはハロゲン、C1-C5 アルキル、およびハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい; および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルである。
本発明のもう一つの側面は、上述の式(I)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である;
ここで,
X は CR11=CR12、ここで、R11 および R12 は独立して水素、ハロゲン、またはC1-C3 アルキルであり;
R1 は水素またはC1-C3 アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり;
R6、R7、R8および R9 は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C3 アルキル)アミノ、C3-C6 シクロアルキル（未置換であってもよく、または１または１以上のメチル基で置換されてもよい)、ピロリジニル、フェニル、またはモルホリニルであり、ここで、当該フェニルは未置換であってもよく、ハロゲン、C1-C5 アルキル、およびハロ (C1-C5) アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよく; および
R10 は C1-C3 アルキル またはC2-C3 アルケニルである。
本発明の１つの態様に従うと、式Iの化合物において、ここで更に記載される通り、R6 は水素ではなく、および R7 はハロ (C1-C5 )アルキル、好ましくは ハロ (C1-C4) アルキル、より好ましくは ハロ (C1-C2) アルキル、例えば、CF2Cl または CF2CF3、特に好ましくは R7 は CF3である。
本発明のもう一つの態様に従うと、式（I）の化合物において、更にここで記載するとおり、
- Z は Nであり;
- Y は CR6であり;
- X は CR11=CR12 、CHR11CHR12 、またはC≡Cであり;
- R7 はC3-C6 アルキル または ハロ(C1-C5) アルキルであり; および R7 は更により好ましくは tert-ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはトリフルオロメチルであり;
および
R6 はピリジニル、ピリジニルオキシ、ピペラジニル、ヒドロキシル置換されたアルキルアミノ、または置換されたピロリジンではない。幾つかの態様において、R6 はまた水素ではない。もう一つの態様において、R6 は水素ではなく、また、フェニルチオではない。
従って、本発明の１態様は、式（I）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
Figure 0005254228
ここで、
- X は CR11=CR12 または C≡Cであり; ここで、R11 および R12が存在する場合には、独立して水素、ハロゲン、またはC1-C5 アルキルであり;
- Z は Nであり;
- Y は CR6であり;
R1 は 水素、ハロゲン、またはC1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオであり;
R6がヒドロキシル置換アルキルアミノではない場合、R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、チエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ 好ましくは フェノキシ、ピロリジニル、またはモルホリニルであり;
R8 および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、アリールチオ、好ましくは フェニルチオ、ヘテロアリール、好ましくは ピリジニルまたはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
ここで、
−各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びに、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、またはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのそれらは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルコキシ、(C3-C8)、シクロアルキル(未置換であってもよく、または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい)、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルキルアミノ、フェニル（未置換であってもよく、未置換のC1-C3アルキルまたはハロ(C1-C3)アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよい)、または未置換またはハロ置換されたジ(C1-C5)アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく,
−各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、またはヘテロアリールオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシ、またはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
−各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのこれらは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換されたC1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてのよく、および
−各ピペリジルおよびモルホリニルは未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく;
R7 はハロ(C1-C5)アルキルであり;
および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルである。
もう一つの態様において、式Iの化合物において、ここで記載される通り、
X は-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、 -C(C2H5)=CH-、-CH=C(C2H5)-、-CF=CH-、-CH=CF-、またはC≡Cであり;
R1 は 水素、フルオロ、メチル、またはエチルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはメトキシカルボニルであり;
R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシメチル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、ハロ (C1-C6) アルキル、ハロ (C1-C6) アルコキシ、C2-C6 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ジ(C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキル（未置換であっても、１または１以上のメチル基で置換されてもよい)、C3-C6 シクロアルキルアミノ(未置換であってもよく、または１または１以上メチル基で置換されてもよい)、C3-C6 シクロアルコキシ、C3-C6 オキサシクロアルコキシ、N-(C1-C2) アルコキシ (C1-C3) アルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、N-(C3-C6) シクロアルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ハロフェニル、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、ハロフェノキシ、モルホリニル; C1-C2 アルコキシ (C1-C3) アルキル、フェニル(C1-C3)アルキル、フェニル(C2-C3)アルケニル、C1-C3 アルコキシアルキニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノアルキニル、(C1-C3)アルコキシフェニル、チエニル、(C3-C6) シクロアルキル (C1-C3) アルコキシ、フェニル (C1-C3) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、フェニル (C1-C3) アルキルアミノ、アリールアミノ、N-フェニル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、(C1-C3)アルコキシカルボニル 、またはピペリジルであり;
R7 はハロ (C1-C5) アルキル、例えば、CF2Cl、CF2CF3 または、特に好ましくは、CF3であり;
R8 および R9 は独立して水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり; および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルである。
本発明はまた、式(II)の新規化合物、その異性体または薬学的に許容される塩を提供する；
Figure 0005254228
ここで、
R1 は水素またはC1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオであり;
R6、R7、R8、および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C5 アルキル)アミノ、C3-C6 シクロアルキル(未置換であっても、または１または１以上のC1-C3アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル、フェニル、またはモルホリニルであり、ここで、当該フェニルは未置換であってもよく、またはハロゲン、C1-C5 アルキルおよびハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい；た;
R10 は C1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり; および
R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキル、またはハロゲンである。
本発明の１つの好ましい側面は、式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
Figure 0005254228
ここで、
R1 は 水素、ハロゲンまたはC1-C10 アルキルであり;
R2、R3、R4,および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル (好ましくは C1-C10 アルキル)、アルコキシ (好ましくは C1-C10 アルコキシ)、ハロアルキル (好ましくは ハロ (C1-C10) アルキル)、アルケニル (好ましくは C2-C10 アルケニル)、アルキニル (C2-C10 アルキニル)、カルボキシ、アルコキシカルボニル (好ましくは C1-C10 アルコキシカルボニル)、またはアルキルチオ (好ましくは C1-C10 アルキルチオ)であり;
R6、R7、R8、および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アルキル (好ましくは C1-C10 アルキル)、アルコキシ (好ましくは C1-C10 アルコキシ)、アルケニル (好ましくは C2-C10 アルケニル)、アルキニル (好ましくは C2-C10 アルキニル)、アルキルチオ (好ましくは C1-C10 アルキルチオ)、アルキルスルホニル (好ましくは C1-C10 アルキルスルホニル)、アルキルカルボニル (好ましくは C1-C10 アルキルカルボニル)、アルコキシカルボニル (好ましくは C1-C10 アルコキシカルボニル)、アルケニルオキシ (好ましくは C2-C10 アルケニルオキシ)、アルコキシアルコキシ (好ましくは C1-C5 アルコキシ (C1-C10) アルコキシ)、アルコキシアルコキシアルキル (好ましくは C1-C5 アルコキシ (C1-C10) アルコキシ (C1-C10) アルキル)、ピペリジル、ピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ (好ましくは C1-C10 アルコキシ (C1-C10) アルキルアミノ)、アルキルアミノ (好ましくは C1-C10 アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ (好ましくは ジ(C1-C10 アルキル)アミノ)、シクロアルキル (好ましくは C3-C8 シクロアルキル)、シクロアルキルアミノ (好ましくは C3-C8 シクロアルキルアミノ)、シクロアルコキシ (好ましくは C3-C8 シクロアルコキシ)、オキサシクロアルキルオキシ (好ましくは C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ)、N-アルコキシアルキル-N-アルキルアミノ (好ましくは N-(C1-C10)アルコキシ (C1-C10) アルキル-N-(C1-C10) アルキルアミノ)、N-シクロアルキル-N-アルキルアミノ (好ましくは N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C10) アルキルアミノ)、N-アリール-N-アルキルアミノ (好ましくは N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、より好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ)、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、アリールチオ 好ましくは フェニルチオ、ヘテロアリール、好ましくは ピリジニル またはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニル、またはモルホリニルであり、
ここで、
−各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、またはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8) シクロアルキル（未置換または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい)、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルキルアミノ、フェニル(未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキルまたはハロ(C1-C3)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい)または未置換またはハロ-置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく,
−各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシ、またはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
−各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのこれは、未置換であってもよく、または１または１以上の未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
−各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく;
R10 はアルキル (好ましくは C1-C10 アルキル)、ハロアルキル (好ましくは ハロ (C1-C10) アルキル)、またはアルケニル (好ましくは C2-C10 アルケニル)であり; および
R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキル、またはハロゲンである。
式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩;
Figure 0005254228
ここで、
R1 は水素、ハロゲン または C1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオであり;
R6、R7、R8、および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、アリールチオ、好ましくは フェニルチオ、ヘテロアリール、好ましくは ピリジニルまたはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
ここで、
−各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8) シクロアルキル（未置換であってもよく、またはハロゲンラジカルおよび／またはメチル基の１または２で置換されてもよい）、未置換または ハロ-置換された (C1-C5) アルキルアミノ、フェニル（未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキルまたはハロ(C1-C3)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい)または 未置換またはハロ-置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく,
−各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシ、またはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシ or シクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのこれは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく;
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり; および
R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキルまたはハロゲンであり、ここで、１態様において、R6 は好ましくは水素とは異なり、およびR7 はハロ (C1-C5) アルキルである。
本発明の一つの好ましい側面は、式(III)の化合物、その異性体、または薬学的に許容される塩である;
Figure 0005254228
ここで、
R1は水素またはC1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオであり;
R6、R7、R8、および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール 好ましくは フェニル、アリールアミノ 好ましくは フェニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ 好ましくは フェノキシ、ヘテロアリールオキシ 好ましくは ピリジニルオキシ、ピロリジニル,またはモルホリニルであり、
ここで、
- 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、またはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8) シクロアルキル(未置換であっても、またはハロゲンラジカルおよび／またはメチル基の１または２で置換されてもよい）、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルキルアミノ、または未置換またはハロ-置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく,
- 各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ またはヘテロアリールオキシなどの基の一部分としてのこれらは、独立して未置換であってもよく、ハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、またはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
- 各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのこれは、未置換であってもよく、未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてもよく、
- 各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく;
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり; および
R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキル、またはハロゲンである。
本発明の１つの好ましい側面は、式（I）または（III）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である;
Figure 0005254228
ここで、
R1は水素またはC1-C5 アルキルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニル、またはC1-C5 アルキルチオである;
R6、R7、R8、およびR9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C5 アルキル)アミノ、C3-C6 シクロアルキルであり（未置換であってもよく、または１または１以上のC1-C3アルキル基で置換されてもよい）、ピロリジニル、フェニルまたはモルホリニルであってよく（ここで、当該フェニルは、未置換であってもよく、またはハロゲン、C1-C5アルキルおよびアルキルおよびハロ（C1-C5）アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されていてもよい）；
R10 は C1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり; および
R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキルまたはハロゲンである。
本発明の好ましい１側面は、ここにおいて更に定義される通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、X はCR11=CR12 またはC≡C、特に好ましくは CR11=CR12であり、ここで、R11 およびR12 は好ましくは水素、ハロゲンまたはC1-C3 アルキルであり、および更により好ましくは水素またはメチルである。
従って、本発明の１つの好ましい側面は、更に上で定義された通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｘは、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(C2H5)-、-CF=CH-、-CH=CF-、またはC≡Cであり、更により好ましくは -CH=CH-、-C(CH3)=CH-、または-CH=C(CH3)-、および特に好ましくは -CH=CH-である。
本発明の１つの側面は、更に上で定義された通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、R7は、未置換または１または１以上のメチル基で置換されたC3-C6シクロアルキル基またはクロロ、ブロモ又は好ましくはフルオロから選択される１または１以上のラジカルで任意にハロゲン化されたC1-C5アルキル基である。例は、メチルシクロプロピル、CF3、イソプロピル、t-ブチルおよびイソブチルである。
本発明の１つの好ましい態様において、ここで更に記載される通り、式（III）の化合物において、R7 は C3-C6 アルキル またはハロ(C1-C5 アルキル)であり、R7 は更により好ましくは tert-ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはトリフルオロメチルである。本発明の１つの好ましい態様において、ここに更に記載される通り式（III）の化合物において、R7 はハロ (C1-C5)アルキル、またはハロ(C1-C4) アルキル、例えば、CF2Cl、CF2CF3 または特に好ましくは CF3である。
本発明のもう１つの態様において、式（III）の化合物において、R6 はピリジニルオキシ、フェニルチオ、または置換されたピロリジンではない。本開示のもう一つの好ましい側面において、R6 は水素とは異なる。
もう一つの態様において、式(III)の化合物において、ここでの更なる記載の通り、
- R7 は C3-C6 アルキル またはハロ(C1-C5 アルキル)であり、および R7 は 更により好ましくは tert-ブチル、イソプロピル、イソブチル、またはトリフルオロメチルであり;
および
- R6 はピリジニル、ピリジニルオキシ、ピペラジニル,ヒドロキシル-置換された アルキルアミノ、または置換されたピロリジンではない。ある態様において、R6 は水素および／またはフェニルチオでもない。
本発明のもう一つの側面は、更に上記に記載される通りの式(I)または(III)の化合物、その異性体、または薬学的に許容される塩であり、ここでR6 は水素、ブロモ、クロロ、n-ブチル、メトキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、メトキシエトキシ、ジエチルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、N-モルホリニル、シクロペンチルアミノ、n-ブチルアミノ、フェノキシ、n-ブチルオキシ、および メトキシエチルアミノから選択される。
本発明のもう一つの側面は、更に上述した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここでR3 は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、およびシアノから選択される。
本発明のもう一つの側面は、更に上述で定義された通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここでR10はメチルである。
本発明のもう一つの側面は、ここで定義される通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R11 および R12は存在する場合には、共に水素である。もう一つの態様において、R11 および R12 の１は水素であり、他方はメチル、エチルおよびプロピルから選択される。１つの態様において、R11 は水素でよく、および R12 は水素、メチル、エチル またはプロピルでよく、好ましくは水素である。
本発明のもう一つの側面は、上記で定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R4 は 水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シアノ、またはトリフルオロメチルである。
本発明のもう一つの側面は、上記で定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、またはその異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R1 および R2 は共に水素である。
本発明のもう一つの側面は、上述で定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R1、R2、および R11 および R12は存在する場合、全て水素である。
本発明のもう一つの側面は、上述で定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であって、ここで、R1、R2、および R11 およびR12は、存在する場合、全て水素であり、R10 は メチルであり、および R3 は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニルおよびシアノから選択される。
本発明のもう一つの側面は、上述で定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R11 および R12は存在する場合、共に水素であり、R10 はメチルまたはエチルであり、R3 は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニルおよびシアノから選択され、および R4 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される。
本発明のもう一つの側面は、上述したで定義した通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、R11 および R12は存在する場合、共に水素であり、R10 はメチルまたはエチルであり、R3 は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニルおよびシアノから選択され、および R7 はシクロプロピルメチルまたはC1-C5 アルキル(クロロ、ブロモまたは好ましくはフルオロから選択される１または１以上のラジカルで任意にハロゲン化される）である。
本発明のもう一つの側面は、上述の定義の通りの式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体、または薬学的に許容される塩であり、ここで R11 および R12は、存在する場合には、共に水素であり、R10はメチルまたはエチルであり、R2、R5 およびR8 は水素であり、R3は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニルおよびシアノから選択され、およびR7 はC1-C5 アルキル(クロロ、ブロモまたは好ましくはフルオロから選択された１または１以上のラジカルで任意にハロゲン化される）である。
本発明の１つの好ましい側面は、式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
ここで、
R1 は 水素、メチル、またはエチルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはメトキシカルボニルであり;
R6は存在する場合には、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシメチル、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ジ(C1-C3 アルキル)アミノ、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ハロフェニル、フェニル、またはモルホリニルであり、ここでR6 は好ましくは水素とは異なる;
R7 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C4) アルキル、ハロゲン、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、C3-C6 シクロアルキル(未置換であってもよく、または１または１以上の メチル基で置換されてもよい)、C2-C5 アルケニルであり、ここで、R7 は好ましくは ハロ (C1-C4) アルキルである;
R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R10 は C1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキルまたはC2-C5 アルケニルであり; および
R11 および R12は存在する場合には、独立して水素またはメチルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)、(II)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで、
R1、R2、およびR5 は水素であり;
R3 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり;
R4 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり;
R6は、存在する場合には、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、ピペリジル、ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニルまたはモルホリニルであり、ここで、R6 は好ましくは水素とは異なり;
R7 はメチル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり,および R7 は好ましくはトリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R11および R12は存在する場合には、水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり; および
R10 はメチルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)、(II)または(III)、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで
R1 は 水素またはメチルであり;
R2は水素であり;
R3 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル,またはトリフルオロメチルであり;
R4 および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり;
R6は存在する場合には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ピペリジルまたはモルホリニルであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル,または好ましくはトリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R11 および R12は存在する場合には水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり; および
R10 はメチルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)または(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで、
X は -CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(C2H5)-、-CF=CH-、-CH=CF-、またはC≡Cであり;
R1 は 水素、フルオロ、メチルまたはエチルであり;
R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり;
R6 は水素、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシメチル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、ハロ (C1-C6) アルキル、ハロ (C1-C6) アルコキシ、C2-C6 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ジ(C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキル（未置換であってもよく、または１または１以上のメチル基で置換されてもよい)、C3-C6 シクロアルキルアミノ(未置換であってもよく、または１または１以上のメチル基で置換されてもよい)、C3-C6 シクロアルコキシ、C3-C6 オキサシクロアルコキシ、N-(C1-C2) アルコキシ (C1-C3) アルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、N-(C3-C6) シクロアルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ハロフェニル、フェニル、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フェニルアミノ、ハロフェノキシ、またはモルホリニルであり;
R7 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C4) アルキル、ハロゲン、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、C3-C6 シクロアルキル(未置換であってもよく、または１または１以上のメチル基で置換されてもよい)、C2-C5 アルケニルであり;
R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキルまたはC2-C5 アルケニルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで、
R1、R2、および R5 は水素であり;
R3 は 水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり;
R4 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり;
R6は水素、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、 N-メチル-N-メトキシメチルアミノ、N-メチル-N-メトキシエチルアミノ、N-メチル-N-メトキシプロピルアミノ、N-メチル-N-シクロブチルアミノ、N-メチル-N-シクロペンチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ、フェノキシ、ハロフェノキシ、 ピペリジル、ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニルまたはモルホリニルであり、ここで、R6は好ましくは水素とは異なり;
R7 はメチル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり,好ましくは トリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R11 および R12 は水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり; および
R10 はメチルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容さえる塩であり；
ここで,
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R3 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル,またはトリフルオロメチルであり;
R4 および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり;
R6 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、n-ブチル、メトキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシエチルアミノ、ジエチルアミノ、n-ブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、フェノキシ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、またはN-モルホリニルであり、ここで、１つの側面においてR6 は水素とは異なり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、または好ましくは、トリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R11 およびR12 は水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり;および
R10 はメチルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R3 は水素、エテニルまたはエチニルであり;
R4 は水素またはフルオロであり;
R5 は水素であり;
R6は水素、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメチル、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、 メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、N-メチル-N-メトキシメチルアミノ、N-メチル-N-メトキシエチルアミノ、N-メチル-N-メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N-メチル-N-シクロブチルアミノ、N-メチル-N-シクロペンチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、フェノキシ、ハロフェノキシ、 N-ピペリジル、N-ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニルまたはN-モルホリニルであり、
ここで１つの側面において、R6は水素とは異なり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、または好ましくは、トリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり;
R10 はメチルであり; および
R11 および R12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
ここで、
R1 は水素であり;
R2 は水素であり;
R3 は水素、エテニルまたはエチニルであり;
R4 は水素またはフルオロであり;
R5 は水素であり;
R6 は水素、ブロモ、クロロ、n-ブチル、メトキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、メトキシエトキシ、ジエチルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、N-モルホリニル、シクロペンチルアミノ、n-ブチルアミノ、フェノキシ、n-ブチルオキシ、メトキシエチルアミノであり、ここで、１つの側面において、R6 は水素とは異なり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、または好ましくは、トリフルオロメチルであり;
R8 は水素であり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり;
R10 はメチルであり; および
R11 および R12 は 水素である。
本発明のもう一つの側面は、ここで更に記載される通りの式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで
R1 は水素またはメチルであり、ここで、仮にR1 がメチルであれば、当該化合物は、純粋なエナンチオマーであってもよく、または(R)および(S)-エナンチオマーの混合物であってもよく； そのときには、R1が結合するC原子は、好ましくは(R)型にあってよい;
R2 および R5 の１つのは水素であり、もう一つは水素、メチルまたはハロゲンであり、好ましくは フルオロであり;
R3 は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、およびシアノから選択され、好ましくは 水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、およびシアノから選択される;
R4 は 水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、またはエチルであり;
R6 は本出願を通して種々の態様において更に記載される通りであり;
R7 はC1-C5 アルキル、またはより好ましくはC1-C4 アルキルまたはC1-C3 アルキル(クロロ、ブロモ、または好ましくはフルオロから選択される１または１以上のラジカルでハロゲン化され) であり、ここで、R7 は特に好ましくは CF3 であり;
R8 および R9 の１は水素であり、もう一つはハロゲン、CF3または好ましくは水素であり;
R10 は メチル、エチルまたはビニルであり、および好ましくはメチルであり,
R11 は水素であり;
R12 は水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、および好ましくは水素である。
本開示のもう一つの側面は、ここで更に記載する通りの式(III)の化合物、その異性体または薬学的に許容さえる塩である；
ここで,
R6 はハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくは フェニルアミノ、アリールチオ、好ましくは フェニルチオ、チエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、R6 がヒドロキシル-置換されたアルキルアミノでない場合には、好ましくは,
R6 はクロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、フェニルエチル、フェニルエテニル、エチニル、メトキシプロピニル、ジエチルアミノプロピニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、チエニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェノキシ、ハロフェノキシ、ベンジルオキシ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-ピロリジニル、 N-ピペリジル、エトキシカルボニル N-ピペリジル、またはN-モルホリニルであり、ここで好ましくは,
R6 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、エトキシメチル、2-フェニルエチル、フェニルエテニル、フェニル、フルオロフェニル、チエニル、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、3-メチルブトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、またはエトキシカルボニル N-ピペリジであり、ここでより好ましくは、
R6 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、またはN-メチル-N-フェニルアミノであり、ここでより好ましくは、
R6 は n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、またはN-メチル-N-フェニルアミノであり、ここで更により好ましくは、
R6 はC2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノ、またはメトキシエチルアミノであり、ここで特に好ましくは、
R6 はC3-C5 アルキル、またはC2-C4 アルキルアミノであり; ここで、特に好ましくは,
R6 はC2-C4 アルキル、またはC1-C3 アルキルアミノであり; ここで特に好ましくは,
R6 は直鎖または枝分かれ鎖のC3 アルキル、直鎖のC4 アルキル、または直鎖の (C2-C3) アルキルアミノである。
本発明の化合物の好ましい例は以下からなる群より選択される；
3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4−イル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(2-イソプロピルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブトキシ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3−イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(ピリジン-3−イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、および
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド。
本発明に従う化合物の好ましい例は、以下からなる群より選択される;
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル3'−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、および
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル3'−イル)-アクリルアミド。
本発明に従う特に好ましい化合物は、
3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4−イル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(2-イソプロピルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブトキシ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3−イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、および
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミドである。
本発明に従う特に好ましい化合物は、
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル3'−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、および
3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（I）または（III）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩であり；
ここで、
X は -CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(C2H5)-、-CF=CH-、-CH=CF-、またはC≡Cであり;
R1 は 水素、フルオロ、メチル、またはエチルであり;
R2、R3、R4および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはメトキシカルボニルであり;
R6 は C1-C2 アルコキシ (C1-C3) アルキル、フェニル(C1-C3)アルキル、フェニル(C2-C3)アルケニル、C1-C3 アルコキシアルキニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノアルキニル、(C1-C3)アルコキシフェニル、チエニル、ピリジニル、ハロピリジニル、(C3-C6) シクロアルキル (C1-C3) アルコキシ、フェニル (C1-C3) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル (C1-C3) アルキルアミノ、アリールアミノ、N-フェニル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル N-ピロリジニル、C1-C2 アルコキシ N-ピロリジニル、(C1-C3)アルコキシカルボニル ピペリジル、ピペラジニル、またはC1-C3 アルキルピペラジニルであり、ここで、R6 は、１つの態様において、水素とは異なり;
R7 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C4) アルキル、ハロゲン、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、未置換または１または1以上のメチル基で置換されたC3-C6 シクロアルキル、C2-C5 アルケニル、ここで、R7 は好ましくはハロ (C1-C4) アルキルであり;
R8 および R9 は独立して水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり; および
R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルである。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（III）、その異性体または薬学的に許容される塩である；
ここで
R1 は水素またはメチル;
R2 は水素;
R3 は水素、フルオロ、メチル、エチル、シアノ、エテニル、エチニル、またはトリフルオロメチル;
R4 は水素、フルオロ、クロロ、またはメチル;
R5 は 水素;
R6 は フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、フェニルエチル、フェニルエテニル、エチニル、メトキシプロピニル、ジエチルアミノプロピニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、チエニル、ピリジニル、ハロピリジニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェノキシ、ハロフェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニルオキシ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、フェニルチオ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-ピロリジニル、メトキシ N-ピロリジニル、ヒドロキシメチル N-ピロリジニル、N-ピペリジル、エトキシカルボニル N-ピペリジル、ピペラジニル、または N-モルホリニルであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、またはトリフルオロメチルであり;
R8 は 水素であり;
R9 は 水素 またはトリフルオロメチルであり;
R10 は メチルであり; および
R11 は R12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（III）、その異性体または薬学的に許容される塩である;
ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R3 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル,またはトリフルオロメチルであり;
R4 および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、またはエチルであり;
R6 は n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、またはN-メチル-N-フェニルアミノであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、またはトリフルオロメチルであり;
R8 は水素またはクロロであり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり;
R10 はメチルであり; および
R11 およびR12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（III）、その異性体または薬学的に許容される塩である;
ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R4 は水素、フルオロ、クロロ、またはメチルであり;
R3 は水素、フルオロ、メチル、シアノ、エテニル、エチニル、またはトリフルオロメチルであり;
R5 は水素であり;
R6 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、エトキシメチル、2-フェニルエチル、フェニルエテニル、フェニル、フルオロフェニル、チエニル、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、3-メチルブトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、フェニルチオ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-ピロリジニル、メトキシ N-ピロリジニル、N-ピペリジル、またはエトキシカルボニル N-ピペリジルであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、またはトリフルオロメチルであり;
R8 は水素 またはクロロであり;
R9 は水素またはトリフルオロメチルであり;
R10 はメチルであり; および
R11 および R12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（III）、その異性体または薬学的に許容される塩である;
ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R3 は水素、フルオロ、メチル、シアノ、エテニルまたはエチニルであり;
R4 は水素、フルオロまたはメチルであり;
R5 は水素であり;
R6 はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチルまたはトリフルオロメチルであり;
R8 およびR9 は水素であり;
R10 はメチルであり; および
R11 および R12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（III）の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である;
ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R2 は水素であり;
R4 がフルオロ、R3 が水素、フルオロ、メチルまたはエチニルであるとき、またはR4 が水素であるとき、R3 はメチルであり;
R5 は水素であり;
R6 は n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノであり;
R7 はイソプロピル、t-ブチル、またはトリフルオロメチルであり;
R8 およびR9 は水素であり;
R10 はメチルであり; および
R11 およびR12 は水素である。
本発明の好ましい側面では、式IIIの化合物において、ここで記載された通り、R7 はCF3 基である。本開示のもう一つの態様は、ここで記載された通りの式IIIを有する化合物であり、ここで、R7 はCF2ClまたはCF2CF3である。
本発明の化合物の好ましい例は、以下からなる群より選択され、その異性体、ラセミ混合物および薬学的に許容される塩を含む；
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-シクロプロピルメトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニ-ピペリジ-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニ-ピペリジ-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メチル-ブトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チエン-3−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-styryl-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-ピペリジ-1−イル--6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-ピペリジ-1−イル--6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド
(R)-3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、および
(S)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド。
本発明の化合物の好ましい例は、以下からなる群より選択され、その異性体、ラセミ混合物および薬学的に許容される塩を含む；
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、および
(R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド。
本発明の化合物の好ましい例は以下からなる群より選択され、その異性体、ラセミ混合物および薬学的に許容される塩を含む；
(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(R)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド,
3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(3-Cano-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-プロピン酸3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド,
3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-プロピン酸[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド,
N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
N-(4-エテンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロイルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド,
(Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド,
(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキセ-2-エン酸 3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド,
(Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、
(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、および
N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド。
本発明のもう一つの側面は、式IIIの化合物、その異性体または薬学的に許容される塩に関し、ここで、
R1 は 水素 または メチルであり;
R2 は 水素であり;
R3 は 水素、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、エテニル、または エチニルであり;
R4 は 水素であり；
R5 は フルオロ、クロロ、または メチル、好ましくは フルオロであり;
R6 は エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、エトキシメチル、2-フェニルエチル、フェニルエテニル、フェニル、フルオロフェニル、チエニル、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、3-メチルブトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、またはエトキシカルボニル N-ピペリジル、ここで、R6 は好ましくはn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、またはN-メチル-N-フェニルアミノであり;
R7 は ハロ(C1-C3)アルキル、好ましくは CF3であり;
R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、ここで、R8 は好ましくは水素 またはクロロを表し、および R9 は 水素であり;
R10 は メチルであり; および
R11 および R12 は 水素である。
本発明のもう一つの側面は、式IVを有する化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
Figure 0005254228
ここで、
R1 は 水素、メチル、またはエチルであり;
R12 は水素またはC1-C3 アルキル、好ましくは 水素またはプロピルであり;
R6 はC2-C6 アルキル、ジ (C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルコキシ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、 C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキルアミノ、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキル、N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、メトキシ-N-ピロリジニル、または C1-C6 アルキルチオであり;
R7 は CF3、CF2Cl、または CF2CF3であり;
および
R8 および R9 は独立して水素、CF3、またはハロゲンである。
本開示の特定の側面において、式IVの化合物は、上記において記載された通りであり、ここで、
R1 は 水素またはメチルであり;
R6 はC2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノ、メトキシ、またはメトキシエチルアミノであり;
R7 はCF3であり;
R8 および R9 は全て水素であり; および
R12 は水素である。
本発明のもう一つの側面は、式Vを有する化合物、その異性体または薬学的に許容される塩である；
Figure 0005254228
ここで、
R1 は水素、メチル、またはエチルであり;
R3 は水素、フルオロ、またはクロロであり;
R6 はC2-C6 アルキル、ジ (C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルコキシ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキルアミノ、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキル、またはN-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノであり;
R7 はCF3、CF2Cl、またはCF2CF3であり;
R8 およびR9 は独立して水素、CF3またはハロゲンであり; および
R12 は水素またはC1-C3 アルキル、好ましくは 水素またはプロピルである。
本発明の特異的な側面において、式Vの化合物は上述した通りであり、ここで、
R1 は水素またはメチルであり;
R3 は水素またはフルオロであり;
R6 はC2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノ、メトキシ、またはメトキシエチルアミノであり;
R7 はCF3であり;
R8 およびR9 は共に水素であり; および
R12 は水素である。
本発明のもう一つの側面は、式VIを有する化合物、その異性体または薬学的に許容される塩に関する；
Figure 0005254228
ここで、
W は水素またはフルオロであり;
Xは-CR11=CR12- または-C≡C-であり;
R1 は水素およびC1-C3 アルキルから選択され;
R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5)アルキルアミノ、好ましくは N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、アリール、好ましくは フェニル、アリールアミノ、好ましくはフェニルアミノ、ヘテロアリール、好ましくは チエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、好ましくは フェノキシ、ピロリジニル、またはモルホリニルであり;
R11 およびR12は、存在する場合、独立して水素およびC1-C3 アルキル、好ましくは 水素またはプロピルから選択され;
R7 はCF2CF3、CF2Clまたは好ましくは、CF3であり;
R8 およびR9 は独立して水素、ハロゲンまたはCF3から選択され;
ここで、
- 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、またはアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、若しくはアルケニルオキシなどの基の一部分としてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、未置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ-置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8) シクロアルキル（未置換であっても、またはハロゲンラジカルおよび／またはメチル基の１または２で置換されてもよい)、未置換またはハロ-置換された(C1-C5)アルキルアミノ、フェニル（未置換であっても、またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキル、またはハロ(C1-C3)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよい) または未置換またはハロ-置換されたジ(C1-C5)アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく；
-各アリールまたはヘテロアリール、またはアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールアミノなどの基の一部分のアリールまたはヘテロアリールは、独立して、未置換であってもく、またはハロゲン、未置換のC1-C5アルキル、未置換のC1-C5 アルコキシ、またはハロ(C1-C5)アルキルから選択される１または1以上の置換基で置換されてもよく；
-各シクロアルキル、およびシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノなどの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ-置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
- 各ピペリジルまたはモルホリニルは、未置換、または未置換若しくはハロ-置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル,若しくはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよい。
本発明の１側面は、上述の通りの一般式VIの化合物であり、ここで、
・R8 および R9 は共に水素であり、および／または
・X は -CH=CH-であり、および／または
・Xは-CH=CH-であり、およびW、R8 およびR9 は共に水素であり、および／または
・R1 は水素またはメチルであり; および／または
・R6 はC2-C6アルキル、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、C1-C3アルコキシ(C1-C5)アルキルアミノ、C1-C6アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキル、またはN-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノから選択され、ここで、各フェニルは１または１以上のハロゲンで置換されてもよく; および／または
・R7 はCF3である。
本発明のもう一つの側面は、ここで記載される通りの一般式の化合物であり、ここで、
・R1 は水素またはメチルであり; および／または
・R6 はC2-C5アルキル、C1-C4アルキルアミノまたはメトキシエチルアミノから選択され; 好ましくはR6 は-NH-(C1-C4)アルキル、または直鎖または枝分かれしたC2-C5アルキルであり; および／または
・R7 はCF3であり; および／または
・R12 は水素である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、上で記載した通りの式VIの化合物であり、ここで、
・W、R8、およびR9 は全て水素であり;
・X は-CH=CH-であり;
・R6 はC2-C5アルキル、C1-C4アルキルアミノまたはメトキシエチルアミノから選択され; 好ましくは R6 は-NH-(C1-C4)アルキルまたは直鎖若しくは枝分かれしたC2-C5アルキルであり;
・R1 は水素またはメチルであり; および
・R7 はCF3 である。
本発明のもう一つの側面は、ここで記載された通りの式I、III、IV、VまたはVIの化合物に関し、ここで、R1 は水素、メチルまたはエチル、好ましくは 水素またはメチルである。更なる特異的な態様において、R1 がメチルまたはエチルである場合、Ｒ1が結合する原子は、好ましくは(R)-配置にある。
本発明の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および(VI)の化合物は、以下の反応スキームにより化学的に合成できる。しかしながら、これらは、本発明の説明のためだけに示すものであり、それらに限定することを意図するものではない。
Figure 0005254228
スキーム１は、種々の置換基を有するアクリルアミド化合物を合成するために提案される方法を示す。置換されたベンジルアミン(1)をDMTMM {4-(4,6-ジメトキシ1,3,5-トリアジン-2−イル)-4-メチルモルホリニウム クロライド}を用いてピリジニルアクリル酸(2)と反応し、ベンジルピリジニルアクリルアミド(3)を得た(Tetrahedron Lett.、1999、40、5327)。
Figure 0005254228
スキーム２は、種々の置換基を有するピリジニル アクリル酸(9)を合成するために提案される方法を示す。置換されたピリジンカルボキシアルデヒド(7)は、公知の方法により製造される。置換されたニコチン酸(4)またはニコチン酸エステル(5)は、ピリジニルエチルアルコール(6)を介して対応するピリジンカルボキシアルデヒド(7)に変換される。ピリジニルメチルアルコールは、スワーンオキシデーション(Swern oxidation)を介してピリジンカルボキシアルデヒド(7)に変換される。ピリジンカルボキシアルデヒド(7)はウィッッチグ反応(Wittig reaction)によりメチルピリジニルアクリル酸エステル(8)に変換される。メチルピリジニルアクリル酸エステル(8)は水酸化カリウムで加水分解され、ピリジニルアクリル酸(9)を得る。
Figure 0005254228
スキーム３は、t-ブチル基を有するピリジニルアクリル酸アミド(16)を合成するために提案される方法を示す。t-ブチル基(12)で置換されたピリジンカルボキシアルデヒドは、還元と続くラジカル置換法により製造される(J. Heterocyclic Chem.、1989、25、45-48)。置換されたニコチン酸エステル(10)は、対応するピリジン-3-メタノール(11)に変換される。ピリジニル-3-メタノールは、タダのラジカル置換を経てピバル酸と硝酸銀と反応し、ピリジンカルボキシアルデヒド(12)を得る。化合物(14)は、スキーム２と同じ方法で化合物(12)から合成される。4-t-ブチルピリジニルアクリル酸(14)を化合物(15)と反応して化合物(16)を得る。
Figure 0005254228
スキーム４は、ピリジン上にトリフルオロメチルを有するピリジニルアクリル酸アミド(22)を合成するために提案される方法を示す。2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸エステル(17)を環状二級アミンと反応し化合物(18)を得る。化合物(18)は、スキーム２と同じ反応に従って化合物(21)に変換される。化合物(21)を化合物(15)と反応して化合物(22)を得る。
Figure 0005254228
スキーム５は、ピリジニルアクリルアミド(28)を合成するために提案される手段を示す。2-クロロ-ニコチン酸化合物(23)をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して化合物(24)を得る。化合物(24)をLAHで還元して化合物(25)を得て、これをウィッチグ反応(Wittig reaction)によりメチルピリジニルアクリル酸エステル(26)に変換する。化合物(26)をLiOHを使用して加水分解してピリジニルアクリル酸(27)を得て、これを次に化合物(15)と反応して化合物(28)を得る。
Figure 0005254228
スキーム６は、夫々、ピリジン上に2-アルキルアミノ基または2-アルコキシ基を有するピリジニルアクリル酸エステルまたはピリジニルアクリル酸(30)または(31)を合成するために提案される方法を示す。化合物(29)をK2CO3またはNaHなどの塩基の使用を伴ってまたは伴わずに種々のアミンまたはアルコールと反応して化合物(30)または化合物(31)を得る。
Figure 0005254228
スキーム７は、夫々、ピリジン上にアルキルアミノ(またはアリールアミノ)基またはアルコキシ基を有するピリジニルアクリルアミド(32)または(33)を合成するために提案される方法を示す。化合物(28)をK2CO3 またはNaHなどの塩基の使用を伴ってまたは伴わずに種々のアミンまたはアルコールと反応して化合物(32)または化合物(33)を得る。
Figure 0005254228
スキーム８は、ピリジン上に2-アルキル基を有するピリジニルアクリルアミド(40)を合成するために提案される方法を示す。ケトエステル(34)を化合物(35)と反応し2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸アルキルエステル(36)を得て、これをアルミニウム水素化物でアルコール化合物(37)に還元する。化合物(37)のスワーン酸化(Swern oxidation)と続くウィッチグ反応で3-(2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸メチルエステル(38)を得る。化合物(38)のLiOHでの加水分解により得られた3-(2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(39)をアミン化合物(1)と反応してピリジン上に2-アルキル基を有するピリジニルアクリルアミド(40)を得る。
Figure 0005254228
スキーム９は、ピリジン上に2-アリールまたは2-ヘテロアリールを有するピリジニルアクリルアミド(44)を合成するために提案された方法を示す。化合物(41)と種々の硼素酸のマイクロ波照射を用いたスズキカップリングにより得られた化合物(42)をLiOHで加水分解してアクリル酸(43)を得る。アクリル酸(43)を次に化合物(1)と反応してピリジン上に2-アリールまたは2-ヘテロアリール基を有するピリジニルアクリルアミド(44)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１０は、ピリジン上に2-アルキル基を有するピリジニルアクリルアミド(49)を合成するためにもう一つ提案される方法を示す。マイクロ波照射を用いた化合物(45)の種々のアルキンとのソノガシラカップリングにより得られた化合物(46)を水素化により還元してウェイレブアミド(47)(Weireb amid)を得る。そのアミド(47)をアルデヒドに還元し、得られたアルデヒドをウィッチグ反応に供し、続いてLiOHで加水分解してアクリル酸(48)を得る。アクリル酸(48)を次に化合物(1)と反応して2-アルキル基をピリジン上に有するピリジニルアクリルアミド(49)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１１は、ピリジン上に2-アルキルスルフィニルまたは2-アリールスルフィニル基を有するピリジニルアクリルアミド(53)を合成するために提案される方法を示す。NaHを使用する化合物(45)と種々のアルキルチオールまたはアリールチオールとの反応により得られた化合物(50)をリチウムアルミニウム水素化物で還元してアルデヒドを得て、得られたアルデヒドをウィッチグ反応に供して化合物(51)を得る。化合物(51)をLiOHで加水分解してアクリル酸(54)を得る。アクリル酸(54)を次に化合物(1)と反応してピリジン上に2-アルキルチオまたは2-アリールチオを有するピリジニルアクリルアミド(55)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１２は、ピリジン上に2-アルキルスルホニルまたは2-アリールスルホニル基を有するピリジニルアクリルアミド(56)を合成するために提案される方法を示す。化合物(55)をmCPBAで酸化してピリジン上に2-アルキルスルホニルまたは2-アリールスルホニル基を有するピリジニルアクリルアミド(56)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１３は、ピリジン上に2-スチリル基を有するピリジニルアクリルアミド(59)を合成するために提案される方法を示す。マイクロ波照射を用いて化合物(41)のヘック反応(Heck reaction)により得られた化合物(57)をLiOHで加水分解してアクリル酸(58)を得る。アクリル酸(58)を次に、化合物(1)と反応してピリジン上に2-スチリル基を有するピリジニルアクリルアミド(59)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１４はピリジニルアクリルアミド(64)を合成するために提案される方法を示す。2-クロロ-ニコチン酸化合物(23)を種々のアミンと反応し、2-アルキルアミノ、2-ジアルキルアミノ、2-アリールアミノまたは2-N-アルキル-N-アリール-アミノ基を有するニコチン酸化合物(60)を得て、これをスキーム５と同じ反応にかけ、ピリジニルアクリル酸(63)を得る。ピリジニルアクリルアミド(64)を次に、ピリジニルアクリル酸(63)とアミン化合物(1)との反応により得る。
Figure 0005254228
スキーム１５は、2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸アルキルエステル (36)を合成するために提案されるもう一つの方法を示す。3-アミノ-アルク-2-エン酸(3-amino-alk-2-enoic acid)、アルキルエステル(65)を化合物(66)と反応して2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸アルキルエステル(36)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１６は、3-(2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸メチルエステル(38)を合成するために提案されるもう一つの方法を示す。2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸アルキルエステル(36)をLiOHなどの塩基で処理して対応する酸を得て、これをN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応してアミド化合物(67)を得る。化合物(67)をLAHで還元して対応するアルデヒドを得て、これをウィッチグ反応により3-(2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸メチルエステル(38)に変換する。
Figure 0005254228
スキーム１７は、3-ピリジン-3−イル-プロピン酸、ベンジルアミド(71)を合成するために提案される方法を示す。ウェインレブアミド(Weinreb amid)(67)をLAHで還元して対応するアルデヒドを得て、これを二臭化物化合物(68)に変換する。当該化合物(68)をBuLiで処理し、続いてメチルクロロホルメートにより処理し、3-ピリジン-3−イル-プロピン酸、メチルエステル(69)を得て、これをLiOHを用いて3-ピリジン-3-イル-プロピン酸(70)に変換する。当該プロピン酸(70)とアミン化合物(1)との反応により、3-ピリジン-3−イル-プロピン酸、ベンジルアミド(71)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１８は、ピリジニルアクリルアミド(76)の合成のために提案される方法を示す。ジケトン(72)を化合物(35)と反応してピリジニルケトン化合物(73)を得て、それをシアノメチルホスホン酸ジエチルエステルとNaHとの反応により、ピリジニルアクリロニトリル化合物(74)に変える。当該ピリジニルアクリロニトリル化合物(74)のKOHでの加水分解により得た3-(2-アルキル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(75)を、アミン化合物(1)と反応してピリジニルアクリルアミド(76)を得る。
Figure 0005254228
スキーム１９は、種々の置換基を有するアクリルアミド化合物を合成するために提案される方法を示す。置換されたベンジルアミン(77)をDMTMMを用いてピリジニルアクリル酸(2)と反応してベンジルピリジニルアクリルアミド(78)を得る。
本発明は、また、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をバニロイドレセプターの病態学的刺激および／または異常発現に関連する疾患の予防または治療のために提供するものであり、ここで、前記組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む。
１つの好ましい側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発性眩暈症、心臓疾患、例えば心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショックおよび精神疾患、例えば不安または恐怖などからなる群より選択される状態の治療のために提供する。
特に好ましい側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、当該疼痛は、骨関節炎(osteoarthritis)、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛（繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛(back painを含む）、偏頭痛、他の種類の頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連するものである。
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を活性成分として薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、バニロイドレセプターの病態学的刺激および／または異常発現に関連する疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、前記組成物は式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
１つの好ましい側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショックおよび精神疾患、例えば、不安または恐怖などからなる群より選択される状態を治療するために提供する。
特に好ましい側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む上記の通りの疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記疼痛が、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛(繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛を含む)、偏頭痛、他の種類の頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含み、経口投与のために適応することを特徴とする医薬組成物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、患者においてバニロイドレセプターに対してバニロイドリガンドが結合するのを阻害する方法であって、患者において、バニロイドレセプターを発現している細胞を式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と接触させることを具備する方法に関する。
もう一つの側面において、本発明はまた、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫(fecal urgency)、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショックおよび精神疾患、例えば、不安または恐怖などからなる群より選択される状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とするヒトを含む哺乳類に対して、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することを具備する方法を提供する。
特に好ましい側面において、本発明は、上述の通りの式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体または薬学的に許容される塩を投与することにより、疼痛を治療する方法であって、当該疼痛が、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛(繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛を含む)、偏頭痛、他の種類の頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連する方法に関する。
もう一つの側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩のバニロイドレセプターの異常発現および／または異常活性化に関連する状態の予防または治療のための医薬の製造のための使用に関する。
もう一つの側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経疾患（即ち、神経障害）、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関係疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショックおよび精神疾患、例えば、不安または恐怖などからなる群より選択される状態の予防または治療のための医薬の製造における使用に関する。
特に好ましい側面において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物、その異性体の、上述の疼痛の予防または治療のための医薬の製造のための使用であって、当該状態が疼痛または、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛(繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛を含む)、偏頭痛、他の種類の頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連する状態である使用に関する。
本発明はまた、式(III)により表される化合物の製造方法であって、
Figure 0005254228
式(IIIa)で表される化合物;
Figure 0005254228
を式(IIb)で表される化合物と反応すること;
Figure 0005254228
ここで、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および R12 は前述の態様の何れかに記載の通りである；
を具備する方法を提供する。
本発明の好ましい１つの側面は、式(III)の化合物を製造する方法であって、当該反応がカップリング剤の存在下で行われる方法である。
本発明のもう一つの好ましい側面は、式(III)の化合物を製造する方法であって、当該カップリング剤が以下からなる群より選択される方法である；DCC (N,N-ジシクロヘキシルカルボジジミド)、EDCI {1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジジミド塩酸塩(EDCI)}、およびDMTMM {4-(4,6-ジメトキシ1,3,5-トリアジン-2−イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド}。
本発明はまた、式(IIIc)の化合物の製造方法であって、
Figure 0005254228
式(III)の化合物を還元する工程を具備する方法を提供する。
本発明の好ましい１つの側面は、式(IIIc)の化合物を製造するための方法であって、当該還元する工程が、水素ガスおよびカーボン上のパラジウムの存在下において行われる方法である。
本発明のもう一つの好ましい側面は、式(III)または(IIIc)の化合物の製造方法であって、R1、R11、および R12 が水素である方法である。
本発明のもう一つの好ましい側面は、式(III)または(IIIc)の化合物の製造方法であって、R1、R2、R8、R11および R12 が水素であり; R3 が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり; R4 および R5 が独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり; R6 が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジルまたはモルホリニルであり; R7 がイソプロピル、t-ブチルまたはトリフルオロメチルであり; R9 が水素またはトリフルオロメチルであり;および R10 がメチルである方法である。
本発明はまた、式(IIId)の新規化合物を提供する；
Figure 0005254228
ここで、
W は水素またはフルオロであり;
R1 は水素またはC1-C3 アルキル、好ましくは メチルであり; および
R10 はC1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニルまたはハロ C1-C3 アルキル、好ましくは メチルであり;
R1 が水素であり、R10 がメチルである場合、W はフルオロである。
式(IIId)の特定の例は、以下である:
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-プロピル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩、
N-(4-アミノメチル-2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,3,6-トリフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-プロピル)-2,3,6-トリフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩、
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-エテンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-エテンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-プロピル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-エテンスルホンアミド、HCl塩、
N-(4-アミノメチル-2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-エテンスルホンアミド、HCl塩、
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,3,6-トリフルオロ-フェニル]-エテンスルホンアミド、HCl塩、または
(R)-N-[4-(1-アミノ-プロピル)-2,3,6-トリフルオロ-フェニル]-エテンスルホンアミド、HCl塩。
本発明のもう一つの側面は、上述の通りの式(IIId)の化合物の、VR1リガンド、好ましくは本明細書において記載される通りの一般式I、IIIの化合物または最も好ましくは本明細書において記載される通りの式VIの化合物の製造における中間体としての使用であり、ここで、Wは水素またはフルオロである。
本発明のもう一つの態様は、式(IIId)の化合物、ここで、RがC1-C3アルキル、好ましくはメチルである化合物の製造方法であって、前記方法が、以下の工程を具備する方法である；
(a) 式(IIIe)の化合物
Figure 0005254228
ここで、W は上記で定義した通り
と式(IIIf)の化合物とを
Figure 0005254228
ここで、A は I または Brである
溶媒における酸の存在下で反応して、式(IIIg)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、W および A は上記で定義した通り
(b) 式(IIIg)の化合物と式(IIIh)の化合物とを、溶媒中で触媒およびリガンドの存在下で反応し；
Figure 0005254228
ここで、R13 は水素またはC1-C2 アルキル、好ましくは 水素である
式(IIIi)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、W および R1 は上記で定義した通り
(c) 式(IIIi)の化合物と、式(IIIj)の化合物とを、溶媒中のNaOHにより続かれる溶媒中の塩基の存在下において反応し；
Figure 0005254228
ここで、R10 は上記で定義した通り、
式(IIIk)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、W、R1 および R10 は上記で定義した通り、
(d) 式(IIIk)の化合物と、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドとを、溶媒中のNaBH4および次に溶媒中のHClにより続かれる溶媒中の酸の存在下において反応し、式(IIId)の化合物、ここで、W および R10 は上記で定義した通り、および R1 は C1-C3 アルキル、好ましくは メチルである化合物を得ること。
本発明のもう一つの態様は、式(IIId)の化合物、ここでR1は水素である化合物の製造方法であって、前記方法が、以下を具備する方法である；
式(IIIg)の化合物とCuCNとを溶媒中で反応し、式(IIIm)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、W および A は前記で定義した通りである、
Figure 0005254228
ここで、W は上記で定義した通りである、
(b) 式(IIIm)の化合物と、式(IIIj)の化合物とを、溶媒中のNaOHにより続かれる溶媒中の塩基の存在下において反応して、式(IIIn)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、R10 は上記で定義した通り、
Figure 0005254228
ここで、W および R10 は上記で定義した通り、
c) 式(IIIn)の化合物と水素を、触媒と溶媒中の酸の存在下において反応し、式(IIId)の化合物を得ること；
Figure 0005254228
ここで、W および R10 は上記で定義した通りであり、および R1 は水素である。
以下に、製剤化方法(formulating methods)と賦形剤の種類を記載するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
本発明に従う式(I)、(II)、(III)、(IV) 、(V)または(VI)の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物として製造され得る。例えば、本発明の化合物は、油、プロピレングリコールまたは注射剤を製造するために一般に使用される他の溶媒に溶解できる。当該担体の適切な例は、これらに限定するものではないが、生理学的食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピルなどを含む。局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームの形態に製剤化できる。
本発明に従う化合物はまた、その薬学的に許容される塩の形態において使用されてよく、それは単独で使用されても、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、または混合して使用されてもよい。
本発明の化合物は、水可溶性溶媒、例えば、食塩水および５％デキトロースなど、水不溶性溶媒、例えば、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルおよびプロピレングリコールなどに溶解、懸濁または乳化することにより注射剤に製剤化されてもよい。本発明の製剤は、何れかの慣習的な添加物、例えば、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および保存剤などを含んでもよい。
本発明に従う化合物の好ましくは用量は、当該患者の状態および体重、特定の疾患の重症度、投与形態、並びに投与経路および投与期間を含む多様な因子に依存するが、当業者により適切に選択されてよい。本発明の化合物は、好ましくは１日当たり体重１kg当たり0.001から100mg、より好ましくは１日当たり体重１kg当たり0.01から30mgの範囲の量で好ましく投与される。投与量が、一日に一度、または一日に何度か、分割された各部分で投与されてもよい。本発明の化合物は、医薬組成物の全量を基礎として、重量の0.0001〜10％、好ましくは重量の量で当該医薬組成物において使用される。
本発明の医薬組成物は、哺乳類対象、例えば、ラット、マウス、家畜、ヒトなどに対して種々の経路を介して投与できる。容易に予期できる投与方法は、経口および直腸投与；静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、硬膜および脳室内注射を含む。
本発明の定義の詳細な記述
当該化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物および組成物の使用の方法、前記化合物および組成物の使用を記述する場合、本出願において使用される全用語は、当業者、例えば、薬化学者、薬学者または医師などにより一般的に使用される意味を有するべきである。例として、特定の基の幾つかの定義を以下に挙げる。
「アルキル」は、一価の飽和脂肪族ハイドロカルビル基を含む。当該炭化水素鎖は、直鎖または枝分かれ鎖の何れであってもよい。「アルキル」は、好ましくは 1-15 炭素原子 (「C1-C15 アルキル」)、より好ましくは 1-10 炭素原子 (「C1-C10 アルキル」)、更により好ましくは 1-8 炭素原子 (「C1-C8 アルキル」)または1-6 炭素原子(「C1-C6 アルキル」)、および幾つかの例において、更により好ましくは 1-5 炭素原子 (「C1-C5 アルキル」)、1-4 炭素原子 (「C1-C4 アルキル」)、または唯一1-3 炭素原子 (「C1-C3 アルキル」)を有する。この用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、t-アミルなどの基により例示される。
「アルコキシ」は-OR基を含み、ここで、上記で定義した通りR は「アルキル」である。特に、アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントオキシ、1,2-ジメチルブトキシなどの基を含む。
「アルコキシアルコキシ」は-OROR’基をいい、ここで、R および R’は同じまたは異なる、上述した通りの「アルキル」基である。
「アルコキシアルコキシアルキル」は-ROR’OR’’基をいい、ここで、R、R’およびR’’は同じまたは異なる、上述した通りの「アルキル」基である。
「アルコキシアルキアミノ」は-NH(ROR’)基をいい、ここで、R および R’は、同じまたは異なる、上述した通りの「アルキル」基である。
「N-アルコキシアルキ-N-アルキルアミノ」は、-NR(R’OR’’)基をいい、ここで、R、R’ および R’’は、同じまたは異なる、上述した通りの「アルキル」基である。
「アルコキシアルキニル」は、-C≡C-(CH2)n-OR基をいい、ここで、n は 0 から 8 の整数であり、上述で定義した通りR は「アルキル」基である。
「ジアルキルアミノアルキニル」は-C≡C-(CH2)nNRR1基をいい、ここで、n は 0 から 8 の整数であり、R および R’は同じまたは異なる、上記で定義した通りの「アルキル」である。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル -C(=O)-O-Rをいい、ここで、R は上述で定義した通りのアルキル基である。
「アルケニル」は、直鎖または枝分かれ鎖であり、少なくとも１の二重結合を有する一価のオレフィン族不飽和ハイドロカルビル基を含む。「アルケニル」は、好ましくは 2-15 炭素原子 (「C2-C15 アルケニル」)、より好ましくは 2-10 炭素原子 (「C2-C10 アルケニル」)、更により好ましくは 2-8 炭素原子 (「C2-C8 アルケニル」) または 2-6 炭素原子 (「C2-C6 アルケニル」)、幾つかの例において、更により好ましくは 2-5 炭素原子 (「C1-C5 アルケニル」)、2-4 炭素原子 (「C2-C4 アルケニル」)、または唯一 2-3 炭素原子 (「C2-C3 アルケニル」)を有する。特にアルケニル基は、エテニル (-CH=CH2)、n-プロペニル (-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(C (CH3) =CH2)などを含む。好ましい「アルケニル」基はエテニル (ビニル)である。
「アルキニル」は、直鎖または枝分かれ鎖であり、少なくとも１つの三重結合を有するアセチレニカリー(acetylenically)の非飽和ハイドロカルビル基を含む。「アルキニル」は、好ましくは 2-15 炭素原子 (「C2-C15 アルキニル」)、より好ましくは 2-10 炭素原子 (「C2-C10 アルキニル」)、更により好ましくは 2-8 炭素原子 (「C2-C8 アルキニル」) または2-6 炭素原子 (「C2-C6 アルキニル」)、および幾つかの例において、更により好ましくは 2-5 炭素原子 (「C1-C5 アルキニル」)、2-4 炭素原子 (「C2-C4 アルキニル」)、または唯一2-3 炭素原子 (「C2-C3 アルキニル」)を有する。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレニル)である。
「アルキルアミノ」は、-NHR'基を含み、ここで、R' はここで定義した通りのアルキル基である。
「ジアルキルアミノ」は、-NR'R"基を含み、ここで、R' および R"はここで定義した通りのアルキル基である。
「アルキルスルホニル」はラジカル-S(O)2Rを含み、ここで、R はここで定義した通りのアルキル基をである。代表的な例は、これに限定されるものではないが、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを含む。
「アルキルチオ」は、ラジカル-S-Rを含み、ここで、R はここで定義した通りのアルキル基であり、任意にここで定義された通りに置換されてよい。代表的な例は、これに限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを含む。
「アミノ」はラジカル-NH2をいう。
「アリール」は芳香族のハイドロカルビルラジカルをいう。「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオリンまたはアントラセンであり、ここで、フェニルが好ましい。
「アリールアミノ」は-NHAr基をいい、ここで、Arは、上記で定義した通りの「アリール」基である。
「アリールオキシ」は、-OAr基をいい、ここで、Arは上記で定義した通りの「アリール」基である。
「カルボキシ」はラジカル -C(=O)OHをいう。
「シクロアルキル」は、環式飽和脂肪族ハイドロカルビル基をいう。問題のシクロアルキル基と関連して言及される C 原子の数は、環を形成する炭素原子の数に対応し、例えば、「C3-C6 シクロアルキル」は、3から6の環を形成する C 原子を伴うシクロアルキルをいう。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。もし示されるのであれば、「シクロアルキル」基は、未置換であってもよく、または１または１以上のアルキル基で、例えば、C1-C6 アルキル基、好ましくはC1-C3 アルキル基、特に好ましくはメチル基で置換されてもよい。仮に「シクロアルキル」が１よりも多いアルキル置換基を有する場合、これらの置換基は、環を形成する同じまたは異なる炭素原子に対して結合してよい。
「シクロアルコキシ」は、-OR基をいい、ここで、R は上記で更に定義された通りの「シクロアルキル」基である。
「シクロアルキルアミノ」は、-NHR基をいい、ここで、R は上記で更に定義された通りの「シクロアルキル」基である。
「N-シクロアルキルアミノ-N-アルキルアミノ」は-NRR’基をいい、ここで、R は、上記で更に定義された通りの同じまたは異なる「アルキル」基であり、および R’ は上記で更に定義された通りの「シクロアルキル」基である。
「N-アリール-N-アルキルアミノ」は-NRAr基をいい、ここで、Ar は上記で更に定義された通りの「アリール」基であり、および R は上記で更に定義された通りの「アルキル」基である。
「オキサシクロアルキル」は、環の何れかの位置に１つの酸素原子を有する環式の飽和脂肪族ハイドロカルビル基をいう。問題のオキサシクロアルキル基に関連して言及される C 原子の数は、環を形成する炭素原子の数に対応し、例えば、「C3-C6 オキサシクロアルキル」は、3から6の環を形成する C 原子と１つの O 原子を有するオキサシクロアルキルをいう。「オキサシクロアルキル」の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどである。もし示されるならば、「オキサシクロアルキル」基は未置換であってもよく、または、１または１以上のアルキル基で、例えば、C1-C6 アルキル基、好ましくはC1-C3 アルキル基、特に好ましくはメチル基で置換されてもよい。もし、「オキサシクロアルキル」が１よりも多くのアルキル置換基を有する場合、これらの置換基は、環を形成する同じまたは異なる炭素原子に対して結合してよい。
「オキサシクロアルキル-オキシ」は-ORをいい、ここで、R は上記で更に定義された通りの「オキサシクロアルキル」基である。
「シアノ」は、ラジカル -C≡Nをいう。
「エテニル」は、-CH=CH2をいい、これはまた本出願において「ビニル」とも称される。
「エチニル」は-C≡CHをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基はフルオロまたはクロロの何れかである。
「ハロアルキル」は、１または１以上のハロゲンで置換された、上記で更に定義された通りの「アルキル」基を含み、それらは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどにおいては同じであってよく、または異なっていてもよい。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、O、SまたはNなどを含む芳香族環系をいう。ヘテロアリールラジカルの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、プテリジニル、カルバゾリルであり、ここで、１つの環系、および特にピリジニルおよびイミダゾリルが好ましい。
「ヘテロアリールアミノ」は-NHAr’基をいい、ここでAr’ は上記で定義された通りの「ヘテロアリール」基である。
「ヘテロアリールオキシ」は-OAr’基をいい、ここで、Ar’ は上記で定義された通りの「ヘテロアリール」基いう。
「ヒドロキシ」はラジカル-OHをいう。
「ヒドロキシアルキル」は、１または１以上のヒドロキシ基で置換された、上記で更に定義された通りの「アルキル」基を含む。
「ニトロ」はラジカル-NO2をいう。
「アルキルピペラジニル」は、置換基として「アルキル」を有するピペラジン環をいい、ここで、当該ピペラジニル環は、好ましくは当該「アルキル」と、その窒素原子を介する第二の結合位置との両方に対して結合する。
「ピペラジニル」は、何れの C 原子により、並びに窒素原子により、結合され得るピペラジニル環を含み、ここで、その窒素原子の１つを介する結合が好ましい。
「ピロリジニル」は、何れの C 原子により、並びにその窒素原子により結合され得るピロリジン環を含み、ここで、その窒素原子を介する結合が好ましい。
「モルホリニル」は、何れかの C 原子により、並びにその窒素原子により結合され得るモルホリン環を含み、ここで、その窒素原子を介する結合が好ましい。
「ピリジニル」は、何れかの C 原子により、並びにその窒素原子により結合され得るピリジン環を含む。
何れの「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ピペラジニル」、「ピペリジル」、「モルホリニル」、または ピロリジニル」、並びに「アルコキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルケニルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「シクロアルキルアミノ」などのより大きい基の一部分としてのこれらは、未置換であってもよく、または１または１以上の基により置換されてもよい。適切な置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された C1-C5 アルコキシ、未置換または １または１回以上のメチルおよび／またはハロゲンで置換された C3-C8 シクロアルキル、C1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、アミノ、シアノ、またはニトロにより置換されてもよい。他に明示されない限り、何れの「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ピペラジニル」、「ピペリジル」、「モルホリニル」または ピロリジニル」(並びに、より大きな基の一部分としてのこれら)は、好ましくは未置換である。
「異性体」は、特に、光学異性体(例えば、本質的に純粋な鏡像異性体、本質的に純粋なジアステレオマー、およびそれの混合物)、並びに配座異性体(即ち、少なくとも１の化学結合のそれらの角度においてのみ異なる異性体)、位置異性体(特に、互変異性体)、および幾何異性体(例えば、シス-トランス異性体)を含む。
例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーとの関連において「本質的に純粋な」は、指定された化合物、例えば、特定の鏡像異性体またはジアステレオマーなどの少なくとも約90％、好ましくは少なくとも約95％、より好ましくは少なくとも約97または少なくとも約98％、更により好ましくは少なくとも約99％、および特に好ましくは少なくとも約99.5％(w/w)を意味する。
「薬学的に許容される」は、医薬の用量で通常使用される用量において使用される場合、実質的な毒性作用がないことを意味し、それによって、連邦または国家政府により承認可能または好ましくは承認される、または米国薬局方または動物および特にヒトにおける使用のための他の一般に認められた薬局方において列記されることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される、および親化合物の望ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩をいう。そのような塩は:(1) 以下のような無機酸と形成された酸付加塩；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または以下の有機酸と刑された酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4メチルビシクロ [2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボ酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など; または (2) 当該親化合物において存在する酸性プロトンが置換された場合に形成される塩。
「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、補助剤、賦形剤または担体をいい、これと共に本発明の化合物は投与される。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得する（即ち、当該疾患に曝される可能性または当該疾患にかかり易い可能性はあるが、まだ経験していないまたは当該疾患の症状を示していない対象において、発展していない当該疾患の少なくとも１つの臨床的症状を引き起こす）危険性を減少することをいう。
「対象」はヒトを含む。当該用語「ヒト」、「患者」および「対象」はここにおいて交換可能に使用される。
「治療学的有効量」は、疾患の治療のために対象に対して投与される場合に、当該疾患のためのそのような治療を達成するために十分である化合物の量を意味する。当該「治療学的有効量」は当該化合物、当該疾患およびその重症度、および治療されるべき当該対象の年齢、体重などに依存して変更できる。
何れの疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、１つの態様において、refers、疾患または障害を改善すること（即ち、当該疾患の進展または少なくとも１つのその臨床的症状を阻止するまたは減少すること）をいう。もう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は、当該対象により認識されていない可能性のある少なくとも１つの身体的なパラメーターを改善することをいう。更なるもう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的（例えば、認められる症状を安定させることなど）、生理学的（例えば、物理的パラメータを安定させることなど）または両方で調節することをいう。更なるもう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は当該疾患または障害の発症を遅らせることをいう。
発明の態様
本発明を以下の例および実験例により更に詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲が以下の例および実験例に限定されるものではないと理解されるべきである。
例 1: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１：3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸の合成
公知の手順により製造された6-tert-ブチル-ピリジン-3-カルボキサルデヒド(1.34g、8.75mmol)のトルエン中の溶液に対して、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.93g)を添加し、生成物を90℃で３時間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 4/1)で精製し、エステル産物を得た(1.56g、81%)。得られたエステルを1,4-ジオキサンに溶解し、水とKOHで処理し、攪拌し、18時間還流しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次にエーテルで洗浄した。その水相を1NのHClで酸性化し、次にCHCl3で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(1.00g、68%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.78(d、1H、J =2.1Hz)、7.84(dd、1H、J =2.1 and 8.4Hz)、7.78(d、1H、J =16.2Hz)、7.42(d、1H、J =8.4Hz)、6.53(d、1H、J =16.2Hz)、1.40(s、9H)。
工程 2: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(50mg、0.20mmol)を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(40mg)と反応し、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド(75mg、92%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.70(d、1H、J =2.1Hz)、7.77(dd、1H、J =2.1 and 8.1Hz)、7.64(d、1H、J =15.6Hz)、7.48(m、1H)、7.38(d、1H、J =8.4Hz)、7.13(m、2H)、6.77(s、1H)、6.51(d、1H、J =15.6Hz)、6.43(t、1H)、4.54 (d、2H、J =6.0Hz)、3.02(s、3H)、1.38(s、9H)
ESI [M+H]+: 406.2。
例 2: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(100mg、0.35mmol)を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(70mg)と反応し、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (110mg、74%)をカラムクロマトグラフィによる精製(Hex/EtOAc = 1/2)の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.66(d、1H、J =2.1Hz)、7.74(dd、1H、J =2.1 and 8.1Hz)、7.64(d、1H、J =15.6Hz)、7.57(d、1H、J =8.7Hz)、7.41(d、1H、J =2.1Hz)、7.36(d、1H、J =8.1Hz)、7.24(dd、1H、J =2.1 and 8.7Hz)、6.82(s、1H)、6.48(d、1H、J =15.6Hz)、6.42(t、1H)、4.53 (d、2H、J =6.0Hz)、3.00(s、3H)、1.37(s、9H)
ESI [M+H]+: 422.2。
例 3: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(70mg、0.25mmol)を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸(52mg)と反応し、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド(63mg、64%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)の後に得た。
1H NMR(300MHz CDCl3): δ 8.71(d、1H、J =2.4Hz)、7.76(dd、1H、J =2.4 and 8.4Hz)、7.63(d、1H、J =16.0Hz)、7.39(d、1H、J =8.4Hz)、7.28(s、1H)、7.16(dd、1H、J =2.1 and 11.0Hz)、6.64(s、1H)、6.52(d、1H、J =16.0Hz)、6.47(t、1H)、4.51 (d、2H、J =6.0Hz)、3.45(s、1H)、3.24(s、3H)、1.38(s、9H)
ESI [M+H]+: 430.1。
例 4: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-ビニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(70mg、0.28mmol)を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(52mg)と反応し、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド(62mg、54%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.66(d、1H、J =1.8Hz)、7.74(dd、1H、J =2.1 and 8.4Hz)、7.63(d、1H、J =16.0Hz)、7.44(d、1H、J =2.1Hz)、7.36(m、2H)、7.23(m、2H)、6.90(dd、1H、J =11.0 and 17.0Hz)、6.70(s、1H)、6.48(d、1H、J =16.0Hz)、6.40(t、1H)、5.70(d、1H、J =17.0Hz)、5.43(d、1H、J =11.0Hz)、4.54(d、2H、J =5.7Hz)、2.98(s、3H)、1.37(s、9H)
ESI [M+H]+: 414.2。
例 5: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl salt(100mg、0.40mmol)を公知の方法により合成された3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(121mg)と反応し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(118mg、66%)をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH = 20/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.13(s、1H)、8.32(t、1H)、7.96(d、1H、J =7.8Hz)、7.79(d、1H、J =15.9Hz)、7.56(t、1H、J =8.4Hz)、7.38(d、1H、J =7.8Hz)、7.26(m、2H)、6.80(d、1H、J =15.9Hz)、4.63(d、2H、J =5.7Hz)、3.98(m、4H)、3.46(m、4H)、3.13(s、3H)
ESI [M+H]+: 503.1。
例 6: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-ビニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(70mg、0.27mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(81mg)と反応し、N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド(55mg、45%)をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH = 20/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.92(s、1H)、8.18(s、1H)、7.97(d、1H、J =7.8Hz)、7.83(d、1H、J =16.0Hz)、7.73(s、1H)、7.44(m、3H)、7.33(dd、1H、J =11.0 and 17.0Hz)、6.83(d、1H、J =16.0Hz)、5.93(d、1H、J =17.0Hz)、6.55(d、1H、J =11.0Hz)、4.69(d、2H、J =5.1Hz)、4.01(m、4H)、3.50(m、4H)、3.09(s、3H)
ESI [M+H]+: 511.1。
例 7: N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl salt (62mg、0.22mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (67mg)と反応し、N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (93mg、91%)をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2/MeOH = 20/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.37(s、1H)、8.27(t、1H)、7.99(d、1H、J =7.8Hz)、7.86(d、1H、J =15.9Hz)、7.72(d、1H、J =8.4Hz)、7.62(m、1H)、7.44(m、2H)、6.84(d、1H、J =15.9Hz)、4.68(d、2H、J =5.7Hz)、4.04(m、4H)、3.52(m、4H)、3.19(s、3H)
ESI [M+H]+: 519.1。
例 8: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(100mg、0.35mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(116mg)と反応し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(120mg、74%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.76(d、1H、J =7.8Hz)、7.71(d、1H、J =15.6Hz)、7.24(m、3H)、6.42(d、1H、J =15.6Hz)、6.32(s、1H)、6.06(t、1H)、4.59(d、2H、J =6.3Hz)、3.85(m、4H)、3.34(m、4H)、3.05(s、3H)、2.25(d、3H、J =2.1Hz)
ESI [M+H]+: 517.1。
例 9: 3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(17.8mg、0.052mmol)をTHF中の3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(12mg) DMTMM(1.1eq、16mg)およびNMP(1.2eq、90μl)と反応し、表題化合物(14mg、61.8%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 3/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.70(d、1H、J =15.6Hz) 7.61(d、1H、J =9.3Hz) 7.51(m、1H) 7.13(m、2H) 6.90(d、1H、J =7.8Hz) 6.84(d、1H、J =15.6Hz) 6.61(bs、1H) 6.10 (bs、1H) 4.54(d、2H、J =6Hz) 4.01(s、3H) 3.02(s、3H) 1.33(s、9H)
ESI [M+H]+: 436.1。
例 10: 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-ビニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl 塩(84mg、0.30mmol)を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(62mg)と反応し、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド(34mg、26%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.68(d、1H、J =2.4Hz)、8.09(s、1H)、7.78(dd、1H、J =2.1 and 8.4Hz)、7.61(s、1H)、7.56(d、1H、J =15.9Hz)、7.35(d、1H、J =8.4Hz)、7.33(s、1H)、7.12(dd、1H、J =14.8 and 18.0Hz)、7.01(dd、1H、J =1.8 and 10.2Hz)、6.60(d、1H、J =15.9Hz)、5.73(d、1H、J =18.0Hz)、5.33(d、1H、J =11.4Hz)、4.46(d、2H、J =6.0Hz)、2.97(d、3H、J =0.9Hz)、1.34(s、9H)
ESI [M+H]+: 432.2。
例 11: 3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩 (82.4mg、0.30mmol)をTHF中の3-(6-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(66mg)、DMTMM(1.1eq、90mg)およびNMP(1.2eq、40μl)と反応し、表題化合物(51.2mg、37.6%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.70(d、1H、J =15.9Hz) 7.62(d、1H、J =8.4Hz) 7.30(s、1H) 7.17(m、1H) 6.91(d、1H、J =7.8Hz) 6.69(d、1H、J =15.6Hz) 6.41(s、1H) 6.02 (bs、1H) 4.53(d、2H、J =6Hz) 4.02(s、3H) 3.47(s、1H) 3.26(s、3H) 1.34(s、9H)
ESI [M+H]+: 460.1。
例 12: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(100mg、0.22mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(108mg)と反応し、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(190mg、100%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.31(s、1H)、8.73(t、1H)、7.92(d、1H、J =7.8Hz)、7.49(d、1H、J =15.6Hz)、7.31(d、1H、J =7.8Hz)、7.25(s、1H)、7.18(d、1H、J =10.8Hz)、6.71(d、1H、J =15.6Hz)、4.38(d、2H、J =5.7Hz)、4.14(s、1H)、3.76(m、4H)、3.22(m、4H)、3.04(s、3H)
ESI [M+H]+: 527.2。
例 13: 2-(2-ピペリジ-1-イル-6-クロロ-ピリジニル-3-イルオキシ)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(32 mg、0.12 mmol) および NMP (0.05 ml)を20 mlのTHFに添加した。その混合物を10 分間攪拌した。DMTMM(51 mg、0.18 mmol)および2-(2-ピペリジ-1-イル-6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸 (20 mg、0.092 mmol)をその混合物に添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。その反応溶媒を減圧下で除去した。残渣をエチルアセテート(30 ml x 3)および H2O(30 ml)で抽出した。併せた有機層を飽和 NaHCO3 (30ml)および塩水(30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィで精製して白色固体(11 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.87 (d、J = 15.9 Hz、1H)、7.62 (d、J = 9.0 Hz、1H)、7.51 (t、j = 7.8 Hz、1H)、7.12 (m、2H)、6.39 (br、1H)、6.51 (d、J = 9.0 Hz、1H)、6.20 (d、J = 15.6 Hz)、6.00 (br、1H)、5.53 (d、J = 6.3 Hz、2H)、3.60 (m、4H)、3.01 (s、3H)、1.65 (m、6H)
ESI [M+H]+: 467.1。
例 14: 3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(6-クロロ-ピリジン-3−イル)-アクリル酸 メチルエステル
トルエン中の6-クロロ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(300 mg、2.12 mmol)に対して、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(708 mg、2.12 mmol)を添加し、その溶液を6時間還流した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、次に3回、H2O、塩水、乾燥Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに通して3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(380 mg、90 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.51 (d、1H、J = 2.7 Hz)、7.80 (dd、1H、J = 8.1、2.4 Hz)、7.65 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.36 (d、1H、J = 8.4 Hz)、6.48 (d、1H、J = 15.9 Hz)、3.83 (s、3H)。
工程 2: 3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
THF中の3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(107 mg、0.541 mmol)を0.5 N-LiOH (2 eq)の溶液中に添加し、その混合物を3時間室温で攪拌した。得られた残渣をH2Oに溶解し、次に3度Et2Oで洗浄し、1N HClでpH 5〜7に中和した。得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、次に減圧下で乾燥して3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(80 mg、80 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 8.64 (s、1H)、8.16 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.54 (d、1H、J = 16.8 Hz)、7.50 (d、1H、J = 9.9 Hz)、6.63 (d、1H、J = 15.9 Hz)。
工程 3: 3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl salt (78.3 mg、0.272 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(30 mg、0.299 mmol)で処理し、次に得られた混合物を10分間攪拌した。3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(50 mg、0.272 mmol)を当該反応混合物に添加し、次に10後にDMTMM(82 mg、0.299 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を連続して水、飽和NaHCO3 (x2)、塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶化(CH2Cl2)して表題化合物を得た(26 mg、23 %)。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.54 (s、1H)、8.74 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.61 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.07 (dd、1H、J = 8.4、2.4 Hz)、7.56 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.51 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.34 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.19 (d、1H、J = 12.0 Hz)、7.12 (d、1H、J = 8.4 Hz)、6.79 (d、1H、J = 15.9 Hz)、4.39 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.00 (s、3H).
ESI [M+H]+; 408.0。
例 15: 3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル
トルエン中の6-ブロモ-ピリジン-3カルボキシアルデヒド(300 mg、1.61 mmol)に対してメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(647 mg、1.94 mmol)を添加し、その溶液を6時間還流した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、次に3度、H2O、塩水、乾燥Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた残渣をカラムクロマトグラフィに供して3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(380 mg、97 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.47 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.68 (dd、1H、J = 8.4、2.4 Hz)、7.60 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.51 (d、1H、J = 8.4 Hz)、6.49 (d、1H、J = 15.9 Hz)、3.81 (s、3H)。
工程 2: 3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
THF中の3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(120 mg、0.495 mmol)に対して、0.5 N-LiOH (2 eq)の溶液を添加し、その混合物を3 時間室温で攪拌した。得られた残渣をH2Oに溶解し、次にEt2Oで3度洗浄し、1N HClでpH 5〜7に中和した。得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、次に真空で乾燥し、3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(100 mg、88 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 8.67 (d、1H、J = 2.1 Hz)、8.11 (dd、1H、J = 8.4、2.1 Hz)、7.69 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.59 (d、1H、J = 15.9 Hz)、6.71 (d、1H、J = 15.9 Hz)。
工程 3: 3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(63 mg、0.219 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(25 mg、0.241 mmol)で処理し、次に得られた混合物を10分間攪拌した。3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(50 mg、0.219 mmol)をその反応混合物に添加し、続いてDMTMM (66 mg、0.241 mmol)を10分後に添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を連続して水、飽和NaHCO3 (x2)、および塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過および減圧下での濃縮を行った。粗残渣を再結晶化して(EtOAc/n-Hexane)表題化合物を得た(71 mg、72 %)。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.42 (s、1H)、8.77 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.60 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.96 (dd、1H、J = 8.1、1.8 Hz)、7.70 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.48 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.28 (s、1H)、7.27 (d、1H、J = 8.7 Hz)、6.81 (d、1H、J = 15.9 Hz)、4.50 (s、1H)、4.39 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.06 (s、3H).
ESI [M+H]+; 452.0。
例 16: 3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(51 mg、0.201 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(23 mg、0.22 mmol)で処理し、次に得られた混合物を10分間攪拌した。3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(37 mg、0.201 mmol)をその反応混合物に添加し、次にDMTMM (61 mg、0.22 mmol)を10分後に添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を続けて水、飽和NaHCO3 (x2)、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィに供し表題化合物を得た(74 mg、96 %)。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.54 (s、1H)、8.74 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.62 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.07 (dd、1H、J = 6.0、2.4 Hz)、7.57 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.51 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.34 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.19 (d、1H、J = 12.0 Hz)、7.12 (d、1H、J = 8.4 Hz)、6.79 (d、1H、J = 15.9 Hz)、4.39 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.00 (s、3H).
ESI [M+H]+; 384.0。
例 17: 3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(41.2mg、0.162mmol)をTHF中の3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(1.0eq、44.2mg) DMTMM(1.0eq、44.8mg)および NMP(1.2eq、22μl)と反応し、表題化合物(48mg、62.6%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.84(s、1H) 7.93(d、1H、J =15.3Hz) 7.57(s、1H) 7.52(t、1H) 7.14(m、1H) 6.60(bs、1H) 6.45(d、1H、J =15.6Hz) 6.24(bs、1H) 6.50(bs、1H) 4.54(d、2H、J =6.0Hz) 3.03(s、3H) 1.39(s、9H)
ESI [M+H]+: 474.2。
例 18: 3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl塩(11.2mg、0.04mmol)をTHF中の3-(6-tert-ブチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(1.0eq、11.0mg) DMTMM(1.0eq、11.1mg)およびNMP(1.2eq、6μl)と反応し、表題化合物(6mg、30.2%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 3/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.85(s、1H) 7.95(d、1H、J =13.5Hz) 7.58(s、1H) 7.32(bs、1H) 7.20(d、1H、J =12.6Hz) 6.05(bs、1H) 4.54(d、1H、J =6.0Hz) 3.49(s、1H) 3.27(s、3H) 1.40(s、9H)
ESI [M+H]+: 498.2。
例 19: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-ピペリジ-1-イル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(6-ピペリジ-1-イル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸メチルエステル
3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(180 mg、0.74 mmol)をピペリジン(1 ml)に添加し、その混合物を1.5 時間室温で攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、次に3度、H2O、塩水、乾燥Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに供して3-(6-ピペリジ-1-イル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(60 mg、33 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.25 (d、1H、J = 2.1 Hz)、7.63 (dd、1H、J = 6.0、2.4 Hz)、7.58 (d、1H、J = 15.9 Hz)、6.62 (d、1H、J = 9.3 Hz)、6.21 (d、1H、J = 15.9 Hz)、3.78 (s、3H)、3.64 - 3.61 (m、4H)、1.66 - 1.60 (m、6H)。
工程 2: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-ピペリジ-1-イル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(25.2 mg、0.099 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(11 mg、0.108 mmol)で処理し、次に得られた混合物で10分間攪拌した。3-(6-ピペリジ-1-イル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸(23 mg、0.099 mmol)をその反応混合物に添加し、次にDMTMM (30 mg、0.108 mmol)を10分後に添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を続けて水、飽和NaHCO3 (x2)、塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶し(CH2Cl2)、表題化合物を得た(15 mg、35 %)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.25 (d、1H、J = 2.7 Hz)、7.59 (dd、1H、J = 6.0、2.7 Hz)、7.52 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.15 (t、1H、J = 6.0 Hz)、6.62 (d、1H、J = 9.0 Hz)、6.21 (d、1H、J = 15.3 Hz)、6.01 (s、1H、br)、4.53 (d、2H、J = 6.0 Hz)、3.62 - 3.59 (m、4H)、3.01 (s、3H)、1.65 - 1.64 (m、6H).
ESI [M+H]+: 433.2。
例 20: 3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(183 mg、0.719 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(80 mg、0.791 mmol)で処理し、得られた混合物を10分間攪拌した。(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(164 mg、0.719 mmol)をその反応混合物に添加し、次にDMTMM(218 mg、0.791 mmol)を10分後に添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を続けて水、飽和NaHCO3 (x2)、塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶(CH2Cl2)し、表題化合物(225 mg、65 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.54 (s、1H)、8.75 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.59 (d、1H、J = 2.1 Hz)、7.95 (dd、1H、J = 8.4、2.4 Hz)、7.71 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.49 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.34 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.19 (d、1H、J = 12.0 Hz)、7.12 (d、1H、J = 8.4 Hz)、6.79 (d、1H、J = 15.9 Hz)、4.39 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.00 (s、3H)。
ESI [M+H]+: 428.0。
例 21: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(50mg、0.22mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(55mg)と反応し、N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(37mg、39%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.78(d、1H、J =8.1Hz)、7.75(d、1H、J =15.3Hz)、7.25(d、1H、J =8.1Hz)、6.98(d、2H、J =8.4Hz)、6.46(d、1H、J =15.3Hz)、6.15(s、1H)、6.10(t、1H)、4.38(d、2H、J =6.6Hz)、3.85(m、4H)、3.35(m、4H)、3.21(s、3H)
ESI [M+H]+: 521.1。
例 22: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(80mg、0.25mmol)を3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (76mg)と反応してN-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (56mg、39%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.71(s、1H)、8.21(t、1H)、7.65(d、1H、J =7.8Hz)、7.49(d、1H、J =15.6Hz)、7.29(s、1H)、7.22(d、1H、J =9.9Hz)、7.07(d、1H、J =7.8Hz)、6.48(d、1H、J =15.6Hz)、4.36(d、2H、J =6.0Hz)、3.67(m、4H)、3.18(m、4H)、3.02(s、3H)
ESI [M+H]+: 571。
例 23: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル
3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(100 mg、0.413 mmol)をピペリジン(1 ml)に添加し、その混合物を1.5時間、室温で攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、次に3度、H2O、塩水、乾燥 Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに供して3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(40 mg、21 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.27 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.68 (dd、1H、J = 6.0、2.4 Hz)、7.59 (d、1H、J = 15.9 Hz)、6.62 (d、1H、J = 9.3 Hz)、6.25 (d、1H、J = 15.3 Hz)、3.82 - 3.78 (m、7H)、3.61 - 3.57 (m、4H)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩 (20 mg、0.072 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン (11 mg、0.108 mmol)で処理し、次に得られた混合物を10分間攪拌した。3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(17 mg、0.072 mmol)をその反応混合物に添加し、続いて10分後にDMTMM(22 mg、0.08 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を続けて水、飽和NaHCO3 (x2)、塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶(CH2Cl2)して表題化合物を得た(8 mg、24 %)。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 9.39 (s、1H)、8.52 (t、1H、J = 5.4 Hz)、8.24 (s、1H)、7.74 (d、1H、J = 8.7 Hz)、7.34 (d、1H、J = 15.9 Hz)、7.22 - 7.19 (m、2H)、6.84 (d、1H、J = 9.3 Hz)、6.45 (d、1H、J = 15.9 Hz)、4.46 (s、1H)、4.31 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.63 -3.62 (m、4H)、3.48 - 3.47(m、4H)、3.01 (s、3 H).
ESI [M+H]+: 459。
例 24: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸の合成
3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸(720mg)を2-クロロ-6-トリフルオロメチルニコチン酸から前述の方法と同様の方法により総収量54％で合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.81(m、2H)、7.18(d、1H、J =7.5Hz)、6.45(d、1H、J =16.2Hz)、3.31(m、4H)、1.72(m、6H)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl塩(139mg、0.50mmol)を3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸(150mg)と反応し、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド(132mg、50%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.72(m、2H)、7.30(s、1H)、7.16(m、2H)、6.44(s、1H)、6.43(d、1H、J =15.6Hz)、6.10(s、1H)、4.53(d、2H、J =6.0Hz)、3.48(s、1H)、3.30(m、4H)、3.26(s、3H)、1.65(m、6H)
ESI [M+H]+: 525。
例 25: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド(15 mg、0.413 mmol)をピロリジン(0.5 ml)に添加し、その混合物を12時間、90℃で攪拌した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、次に3度、H2Oで洗浄し、1N HClでpH 5〜7に中和した。得られた溶液を塩水で洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶(CH2Cl2)し、表題化合物(4 mg、24 %)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ、8.41 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.15 (s、1H)、7.65 (d、1H、J = 8.7 Hz)、7.29 (d、1H、J = 16.8 Hz)、7.26 (d、1H、J = 16.5 Hz)、7.10 (d、1H、J = 11.7 Hz)、7.02 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.43 (d、1H、J = 9.3 Hz)、6.36 (d、1H、J = 15.6 Hz)、4.29 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.85 ‐3.75 (m、4H)、2.92 (s、3H)、3.48 ‐ 3.47(m、4H).
ESI [M+H]+: 419。
例 26: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(127mg、0.50mmol)を3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリル酸 (150mg)と反応し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド(175mg、70%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.70(m、2H)、7.50(t、1H、J =8.1Hz)、7.12(m、3H)、6.65(s、1H)、6.45(d、1H、J =15.6Hz)、6.14(t、1H)、4.54(d、2H、J =6.0Hz)、3.29(m、4H)、3.02(s、3H)、1.70(m、6H)
ESI [M+H]+: 501。
例 27: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
Figure 0005254228
MeOH中のN-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(32mg、0.069mmol)および10% Pd/C (3mg)の懸濁液を水素の40 psi 気圧で反応した。その反応混合物をセライトで濾過し、次に減圧下で濃縮し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド (22mg、69%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.61(d、1H、J =6.9Hz)、7.27(d、1H、J =8.4Hz)、7.10(m、2H)、6.51(s、1H)、6.21(s、1H)、4.42(d、2H、J =5.1Hz)、3.86(m、4H)、3.20(m、4H)、3.07(m、2H)、3.03(s、3H)、2.63(m、2H)、2.22(d、3H、J =2.4Hz)
ESI [M+H]+: 519。
例 28: 2-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(72mg、0.25mmol)をTHF中の(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(64mg)、DMTMM(1.2eq、83mg)およびNEt3(2.5eq、90μl)と反応し、表題化合物(71mg、58.2%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.56(m、1H) 7.24(m、2H) 7.11(m、3H) 6.48(bs、1H) 4.58 (s、2H) 4.55(d、2H、J =6Hz) 3.03(s、3H) 1.33(s、9H)
ESI [M+H]+: 488。
例 29: 2-(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イルオキシ)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(158mg、0.62mmol)をTHF中の(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イルオキシ)-酢酸(130mg) DMTMM(1.2eq、206mg)およびNEt3(2.5eq、220μl)と反応し、表題化合物(165mg、65%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/3)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.33(d、1H、J =0.6Hz) 7.38(m、1H) 7.21(bs、1H) 6.96(m、2H) 6.88(m、2H) 4.71 (s、2H) 4.52(d、2H、J =6Hz) 2.99(s、3H) 1.47(s、9H)
ESI [M+H]+: 409。
例 30: 2-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(21mg、0.08mmol)をTHF中の(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(1.0eq、20mg) DMTMM(1.2eq、27mg) およびNMM(1.5eq、14μl)と反応し、表題化合物(10mg、28.2%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.55(m、1H) 7.23(s、1H) 7.16(s、1H) 7.13(m、2H) 7.10 (bs、1H) 6.50(bs、1H) 4.59(s、2H) 4.54(d、2H、J =6.3Hz) 3.03(s、3H) 1.33(s、9H)
ESI [M+H]+: 444。
例 31: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3−イルオキシ)-アセタミド
Figure 0005254228
工程 1: (2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸の合成
(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3−イルオキシ)-酢酸(200mg)を2,6-ルチジン-α2,3-ジオールから上述に記載した方法と同様に総収量51％で合成した。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ 7.24(d、1H、J =8.1Hz)、7.10(d、1H、J =8.1Hz)、4.73(s、2H)、4.54(s、2H)、2.40(s、3H)。
工程 2: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-アセタアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(270mg、1.00mmol)を(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(200mg)と反応し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-アセタアミド(350mg、88%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 10/1)による精製後に得た。
1H NMR(300MHz DMSO-d6): δ 8.69(t、1H)、7.29(m、2H)、7.09(m、3H)、5.10(t、1H)、4.66(s、2H)、4.60(d、2H、J =5.4Hz)、4.31(d、2H、J =6.3Hz)、2.99(s、3H)、2.40(s、3H)
ESI [M+H]+: 398。
例 32: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-アセタミド
Figure 0005254228
工程 1: (6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸の合成
(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(410mg)を上述に記載した方法と同様の方法により2-トリフルオロメチル-5-ヒドロキシピリジンから総収量93％で合成した。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ 8.29(d、1H、J =2.7Hz)、7.75(d、1H、J =8.7Hz)、7.34(dd、1H、J =2.7 and 8.7Hz)、4.33(s、2H)。
工程 2: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-アセタミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(270mg、1.00mmol)を(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(221mg)と反応し、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-アセタアミド(54mg、88%)をHex/EtOAcからの再結晶後に得た。
1H NMR(300MHz DMSO-d6): δ 9.52(s、1H)、8.80(t、1H)、8.49(d、1H、J =2.7Hz)、7.87(d、1H、J =9.0Hz)、7.60(dd、1H、J =2.7 and 9.0Hz)、7.32(m、1H)、7.11(m、2H)、4.80(s、2H)、4.33(d、2H、J =6.3Hz)、2.99(s、3H)
ESI [M+H]+: 422。
例 33: 2-(6-tert-ブチル-5-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(192mg、0.751mmol)をTHF中の(6-tert-ブチル-5-クロロ-ピリジン-3−イルオキシ)-酢酸(183mg) DMTMM(1.1eq、229mg)およびNMM(1.2eq、100μl)と反応し、表題化合物(102mg、30.6%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.18(d、1H、J =1.8Hz) 7.56(t、1H) 7.10(m、2H) 7.07(m、1H) 6.71(bs、H) 6.50 (bs、1H) 4.60(s、2H) 4.54(d、2H、J =6Hz) 3.03(s、3H) 1.38(s、9H)
ESI [M+H]+: 444。
例 34: 2-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(120mg、0.43mmol)をTHF中の(6-tert-ブチル-ピリジン-3−イルオキシ)-酢酸(90mg) DMTMM(1.1eq、131mg)およびNMP(1.2eq、60μl)と反応し、表題化合物(62mg、33.3%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 8.36(d、1H、J =1.8Hz) 7.22(bs、1H) 7.18(m、1H) 7.06(m、1H) 6.89(ts、1H) 6.64 (s、1H) 4.68(s、2H) 4.51(d、2H、J =6Hz) 3.46(s、1H) 3.23(s、3H) 1.47(s、9H)
ESI [M+H]+: 434。
例 35: 2-(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
Figure 0005254228
工程 1: (6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸エチルエステル
CH3CN中の6-クロロ-ピリジン-3-オール(1000 mg、7.72 mmol)およびブロモエチル酢酸アセテート(1933 mg、11.57 mmol)の懸濁液に対して、Cs2CO3 (3772 mg、11.57 mmol)を添加した。その混合物を一晩室温で攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、次に、3度、H2Oおよび塩水、次に乾燥MgSO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィに供して(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸エチルエステル(1.5 g、90 %)を得た。
1H-NMR (300MHz、CDCl3): δ 8.07 (dd、1H、J = 2.7、0.9 Hz)、7.27 - 7.23 (m、2H)、4.65 (s、2H)、4.28 (q、2H、J = 7.2 Hz)、1.30 (t、3H、J = 7.2 Hz)。
工程 2: (6-クロロ-ピリジン-3−イルオキシ)-酢酸
THF中の(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸エチルエステル(800 mg、3.71 mmol)を0.5 N-LiOH (2 eq)の溶液に添加し、その混合物を1.5時間、室温で攪拌した。得られた残渣をH2Oに溶解し、次に3回 Et2Oで洗浄し、1N HClでpH 5〜7に中和した。その溶液を3回、メチレンクロライドで抽出し、次に無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(300 mg、36 %)を得た。
1H-NMR (300MHz、CDCl3): δ 8.05 (d、1H、J = 3.3 Hz)、7.43 - 7.35 (m、2H)、4.74 (s、2H)。
工程 3: 2-(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アセタミド
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド(74.3 mg、0.266 mmol)をTHFに懸濁し、トリエチルアミン(27 mg、0.266 mmol)で処理し、次に得られた混合物を10分間攪拌した。(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸(50 mg、0.266 mmol)をその反応混合物に添加し、続いてDMTMM (62.5 mg、0.266 mmol)を10分後に添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を続けて水、飽和NaHCO3 (x3)、および塩水で洗浄し、次に無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を再結晶(CH2Cl2)し、表題化合物を得た(25 mg、25 %)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.13 (dd、1H、J = 3.0、0.9 Hz)、7.34 - 7.24 (m、3H)、7.14 (dd、1H、J = 10.5、2.1 Hz)、6.90 (s、1H、br)、6.44 (s、1H)、4.58 (s、2H)、4.53 (s、1H)、4.50 (d、2H、J = 6.3 Hz)、3.26 (s、3H).
ESI [M+H]+: 412。
例 36: 3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(116mg、0.454mmol)をTHF中の3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(1.0eq、129mg) DMTMM(1.0eq、126mg)およびNMP(1.2eq、60μl)と反応し、表題化合物を(72mg、32.8%)カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.89(d、1H、J =12.9Hz)、7.72(d、1H、J =7.8Hz) 7.56(m、1H) 7.29(d、1H、J =8.4Hz) 7.15(m、2H) 6.46(bs、1H) 6.36(d、1H、J =15.3Hz) 6.01(bs、1H) 4.56(d、2H、J =6.3Hz) 3.03(s、3H) 1.35(s、9H)。
例 37: 3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(41.2mg、0.148mmol)をTHF中の3-(2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(1.0eq、42mg)、DMTMM(1.0eq、41mg)およびNMP(1.2eq、20μl)と反応し、表題化合物(42mg、55.8%)をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 3/2)による精製の後に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.90(d、1H、J =15.9Hz)、7.73(d、1H、J =7.5Hz) 7.31(m、1H) 7.28(s、1H)、7.17(dd、1H,J =2.1Hz and 1.5Hz) 6.41(s、1H)、6.37(d、1H、J =15.7Hz) 6.09(bs、1H)、4.53(d、2H、J =6.0Hz)、3.48(s、1H)、3.27(s、3H) 1.35(s、9H)。
例 38: 3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
CH2Cl2(3mL)中の2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ニコチン酸(200 mg、0.88 mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(95 mg、0.97 mmol)の懸濁液に対して、N-メチルモルホリン(0.106 ml、0.97 mmol)を添加した。その混合物を5分間攪拌し、それに対して、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(185 mg、0.97 mmol)を添加した。その混合物を3時間、室温で攪拌し、次にEtOAcおよび水で希釈した。その有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。その生成物を減圧乾燥して2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(220 mg、92 %)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.86 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.69 (d、1H、J = 7.8Hz)、3.52 (s、3H)、3.42 (s、3H)。
工程 2: 2-ジエチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
DMF(4ml)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド (400 mg、1.489 mmol)およびジエチルアミン(0.773 ml、7.44 mmol)の懸濁液に対して、K2CO3 (1.02 g、7.44 mmol)を添加した。その混合物を4時間110℃で攪拌した。その反応混合物をEtOAc (30 ml)で希釈し、次に2回、1N-HCl (30 ml)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィに供して2-ジエチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド (400 mg、88%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.50 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.90 (d、1H、J = 7.5 Hz)、3.54 -3.41 (m、7H)、3.29 (s、3H)、1.71 (t、6H、J = 7.2 Hz)。
工程 3: 2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒド
THF(2ml)中の2-ジエチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド (66 mg、0.216 mmol)の懸濁液に対して、-78℃で滴下により1.0M LiAlH4 (0.108 ml、0.108 mmol)を添加した。その混合物を-20 ℃まで30分間暖めた。その反応混合物をEt2Oで希釈し、2回、1N KHSO4 および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その生成物を減圧乾燥し、2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド(43 mg、75 %)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 9.98 (s、1H)、8.07 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.05 (d、1H、J = 7.5 Hz)、3.54 (q、4H、J = 7.2 Hz)、1.27 (t、6H、J = 7.2 Hz)。
工程 4: 3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 メチルエステル
トルエン中の2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド(39 mg、0.147 mmol)の溶液に対して、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(73.8 mg、0.221 mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で3時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機層を無水 MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 10/1)により精製し、3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(40 mg、90 %)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.73 (d、1H、J = 16.2 Hz)、7.72 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.36 (d、1H、J = 16.2 Hz)、3.82 (s、3 H)、3.38 (q、4H、J = 7.2 Hz)、1.78 (t、6H、J = 7.2 Hz)。
工程 5: 3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
THF(1ml)中の3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリル酸メチルエステル(40 mg、0.132 mmol)の懸濁液に対して、0.5 N-LiOHの溶液(0.3 ml)を添加し、その混合物を3時間室温で攪拌した。得られた残渣をH2Oに溶解し、次に、3回、EtOAcで洗浄し、1N HClでpH 1〜2まで酸性にした。その溶液を、3回、メチレンクロライドで抽出し、次に、無水Na2SO4中で乾燥し、減圧下で濃縮し、3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(33 mg、87％)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.79 (d、1H、J = 18.0 Hz)、7.74 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.09 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.37 (d、1H、J = 15.6 Hz)、3.38 (q、4H、J = 7.2 Hz)、1.22 (t、6H、J = 7.2 Hz)。
工程 6: 3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
THF(5ml)中のN-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl 塩(476 mg、1.66 mmol)の懸濁液をN-メチルモルホリン(0.365 ml、3.32 mmol)に添加した。その混合物を5分間攪拌し、それに対して3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(434 mg、1.51 mmol)および4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム塩化物水和物(DMTMM、459 mg、1.66 mmol)を添加した。その混合物を一晩室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAcおよび水で希釈した。その有機層を飽和した炭酸水素ナトリウム、1N HClおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣をCH2Cl2からの再結晶により表題化合物を得た(645 mg、83%)。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ 7.73 (d、1H、J = 16.5 Hz)、7.69 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.28 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.16 (d、1H、J = 11.1 Hz)、7.07 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.44 (s、1H)、6.35 (d、1H、J = 15.3 Hz)、6.10 (s、1H)、4.51 (d、2 H、J = 5.7 Hz)、3.47 (s、1H)、3.38 (q、4H、J = 7.2 Hz)、3.26 (s、1H)、1.19 (t、6H、J = 7.2 Hz)
ESI [M+H]+: 513。
例３９： 3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１：3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
既知の方法により調製された6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド（1.34g, 8.75mmol）のトルエン中溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（2.93g）を添加し、得られた混合物を90℃で3時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝4/1）により精製して、エステル生成物を得た（1.56g, 81%）。得られたエステルを1,4-ジオキサン中に溶解し、水およびKOHで処理し、撹拌し、還流下で18時間加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、次いでエーテルで洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、次いでCHCl3で抽出し、有機相を合体させて塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（1.00g, 68%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.78(d, 1H, J =2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J =2.1 and 8.4Hz), 7.78(d, 1H, J =16.2Hz), 7.42(d, 1H, J =8.4Hz), 6.53(d, 1H, J =16.2Hz), 1.40(s, 9H)。
工程２：3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（50mg, 0.18mmol）を3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（37mg）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/2）により精製した後に表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.69(d, 1H, J =2.4Hz), 7.98(7, 1H, J =6.0Hz), 7.76(dd, 1H, J =2.4 and 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J =15.6Hz), 7.37(d, 1H, J =8.4Hz), 6.99(d, 2H, J =8.1Hz), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 4.50 (d, 2H, J =6.0Hz), 3.11(s, 3H), 1.37(s, 9H)。
ESI [M+H]+: 424。
例４０： 3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド
表題化合物を、例３９（工程３）に記載の一般的方法に従って得た。
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（1.109 mg, 4.128 mmol）を1.0M LiAlH4（0.5 eq）と反応させて、2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒドを得た（844 mg, 97 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
工程２：3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル
表題化合物を、例３８（工程４）に記載の一般的方法に従って得た。
2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド（844 mg, 4.027 mmol）を、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（1.62 g, 4.83 mmol）と反応させて、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルを得た（900 mg, 84 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.86 (s, 3H)。
工程３：3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
表題化合物を、例３８（工程５）に記載の一般的方法に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル（200 mg, 0.753 mmol）を0.5N-LiOH（2 eq）と反応させて、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（189 mg, 99 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 15.9 Hz)。
工程４：3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
表題化合物を、例３８（工程６）に記載の一般的方法に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（228 mg, 0.795mmol）を、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（200 mg, 0.795 mmol）と反応させて表題化合物を得た（340 mg, 90 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.07 (s, 3H)
ESI [M+H]+: 476。
例４１： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１：6-メトキシ-4-トリフルオロメチルニコチン酸メチル
6-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルニコチン酸（400 mg, 1.93 mmol）のクロロホルム（25 mL）中の溶液に、炭酸銀（1.06 g, 3.84 mmol）およびヨウ化メチル（2.4 mL, 3.84 mmol）を加えた。この混合物を暗所において室温で撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサンs＝1/10-1/1）により精製して、メチル 6-メトキシ-4-トリフルオロメチルニコチン酸メチル（300 mg, 69.9%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)。
工程２：6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンメタノールの合成
トルエン（10 mL）中の6-メトキシ-4-トリフルオロメチルニコチン酸メチル（300 mg, 1.35 mmol）の冷却溶液（-78℃）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL, 1 M/トルエン, 1.35 mL）を加えた。この混合物を徐々に室温にまで加温し、2日間撹拌した。追加のDIBAL（1 M/トルエン, 2 mL）を加えて反応を完了させた。4時間撹拌した後に、該混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（1 mL）で急冷し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンメタノールを得た（220 mg, 78.6%）。この粗生成物は、その後のスワーン酸化（Swern oxidation）において直接使用された。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H) 。
工程３：6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（2 mL）中のDMSO（0.15 mL, 2.13 mmol）の冷却溶液（78℃）に、塩化オキサリル（0.14 mL, 1.60 mmol）を加え、該混合物を10分間撹拌した。この反応混合物に、ジクロロメタン（4 mL）中の6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンメタノール（220 mg, 1.06 mmol）を加えた。-40℃で50分間撹拌した後、該混合物をトリエチルアミン（0.44 mL, 3.16 mmol）で処理し、室温にまで加温しながら90分撹拌し、水で急冷した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（162 mg, 74.4%）を固体として得た。この粗生成物を、その後のスワーン酸化において直接使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.25-10.23 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H) 。
工程４： 3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルの合成
トルエン（8 mL）中の6-メトキシ-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（150 mg, 0.73 mmol）の溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（270 mg, 0.81 mmol）を加えた。該混合物を110℃で一晩加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。この有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン＝1/4）により精製して、3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル（140 mg, 73.3%）を、cis-異性体およびtrans-異性体の混合物（cis-/trans-＝1/10）として得た。次いで、このtrans-異性体をヘキサンからの再結晶化によって単離し、固体として60 mgを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1 H), 7.90-7.84 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.38 (d,, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.01 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H)。
工程５： 3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸の合成
3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル（トランス異性体、59 mg, 0.23 mmol）のTHF（2 mL）中の溶液に、1 N LiOH（2 mL）を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、3 N HClでpH5にまで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸（50 mg, 89.6%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1 H), 7.80-7.94 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.41 (d,, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.02 (s, 3 H)。
工程６：N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミドの合成
3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（67 mg, 0.24 mmol）のTHF（2 mL）中の懸濁液に、N-メチルモルホリン（40 μL, 0.36 mmol）を加えた。5分間撹拌した後、THF（3 mL）中に溶解した3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸（50 mg, 0.20 mmol）および塩化4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物（DMTMM, 67 mg, 0.24 mmol）を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド（75 mg, 66.2%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (t, 1 H, J = 6 Hz), 8.70 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 3 H), 6.71 (d,, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.49 (s, 1 H), 4.38 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H)
ESI [M+H]+: 472。
例４２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（50 mg, 0.105 mmol）のCH3OH（1 mL）中の懸濁液に、CH3OH中の30% NaOCH3を0℃において滴下添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび塩水で２回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を得た（10 mg, 20 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H, br), 8.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)
ESI [M+H]+: 472。
例４３： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0005254228
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（40 mg, 0.16 mmol）のTHF（4 mL）中の懸濁液に、N-メチルモルホリン（26 μL, 0.24 mmol）を加えた。5分間撹拌した後に、THF（3 mL）中に溶解された3-[6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アクリル酸（32 mg, 0.13 mmol）および塩化4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物（DMTMM, 43 mg, 0.16 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(6-メトキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド（30 mg, 42.7%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 8.68 (s, 1 H), 7.59-7.53 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 6.70 (d,, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.38 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H)
ESI [M+H]+: 448。
例４４： 3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
この表題化合物は、例３８（工程６）に記載の一般的方法に従って得られた。
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（467 mg, 1.84 mmolを、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（420 mg, 1.67 mmol）と反応させて表題化合物を得た（737 mg, 98 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.00 (s, 3H).
ESI [M+H]+: 452。
例４５： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（35 mg, 0.077 mmol）およびメトキシエチルアミン（5 eq）のDMF（0.5 mL）中の懸濁液に、K2CO3（5eq）を加えた。該混合物を110℃で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで1N-HClおよび塩水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフにかけて表題化合物を得た（10 mg, 26 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67 (m, 3H), 7.13 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.11(s, 1 H, br), 5.25 (s, 1H, br), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s,3 H)
ESI [M+H]+: 491。
例４６： 欠落
例４７： 3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
表題化合物を、例４５（工程１）に記載した一般的方法に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（27 mg, 0.06 mmol）を、ジエチルアミン（5eq）と反応させて、表題化合物を得た（14 mg, 48 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.38 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.19 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
ESI [M+H]+: 489。
例４８： 欠落
例４９： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１：2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
2-クロロ-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド（0.5g, 3.53mmol）のDMF中溶液にモルホリン（0.37ml, 1.2eq）を加え、該反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝4/1）で精製して、生成物を得た（0.38g, 56.1%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.01(m, 1H), 6.96(m, 1H), 3.88(m, 4H), 3.47(m, 4H)。
工程２：3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の合成
2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド（0.38g, 1.98mmol）のトルエン中溶液に(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（0.793g, 1.2eq）を加え、この得られた混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝4/1）により精製して、エステル生成物を得た（0.35g, 71.2%）。この得られたエステルを1,4-ジオキサン中に溶解し、水およびKOHで処理し、18時間加熱還流させた。この反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、次いでエーテルで洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、合体させた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、3-(6-tert-ブチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（0.25g, 75.7%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.33(m, 1H), 7.90(d, 1H, J =15.9Hz), 7.77(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.42(d, 1H, J =15.9Hz), 3.86(m, 4H), 3.27(m, 4H)。
工程３： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（96mg, 0.35mmol）を、3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（81mg, 1.0eq）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/10）により精製した後に、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを得た（105mg, 63.6%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(m, 1H), 7.80(d, 1H, J = 15.3Hz), 7.30(bs, 1H), 7.18(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.43(bs, 1H), 6.40(d, 1H, J = 15.3Hz), 5.99(bs, 1H), 4.54(d, 1H, J = 6.0Hz), 3.88(m, 4H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.26(m, 4H)
ESI [M+H]+: 459。
例５０： N-(5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（57mg, 0.22mmol）を、3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（52mg, 1.0eq）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/7）により精製した後に、N-(5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを得た（67mg, 69.5%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(m, 1H), 7.81(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.69(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.46(bs, 1H), 6.40(d, 1H, J = 15.6Hz), 5.92(bs, 1H), 4.56(d, 1H, J = 6.0Hz), 3.88(m, 4H), 3.26(m, 4H), 3.03(s, 3H)
ESI [M+H]+: 435。
例５１： 3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（30mg, 0.11mmol）を、3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（30mg, 1.0eq）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝2/3）により精製した後に、3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（9mg, 37.9%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.23(m, 3H), 7.00(m, 1H), 6.42(bs, 1H), 6.41(d, 1H, J = 15.6Hz), 6.08(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J = 6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.36(s, 9H)
ESI [M+H]+: 464。
例５２： 3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： N-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンの合成
6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ニコチン酸（0.9g, 3.99mmol）の塩化メチレン中の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・HCl（0.39g, 1.0eq）、NMM（0.44mL）およびEDC（0.768g）を0℃において加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝4/1）により精製して、生成物を得た（0.824g, 76.9%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 7.63(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.38(s, H)
工程２： 3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の合成
N-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-O,N-ジメチルヒドロキシルアミン（0.824g, 3.07mmol）を無水THF中に溶解し、-78℃に冷却し、1.0M LAH（1.54mL）をシリンジで加え、次いで、得られた混合物を30分間撹拌した。1M NaOH（2mL）およびH2O（2mL）を注意深く反応混合物に加え、次いで、得られた溶液を30分間撹拌した。この混合物を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒドを淡黄色の油状物として得た（0.643g, 100%）。6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-カルバルデヒド（0.643g, 3.07mmol）のトルエン中溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（1.13g, 1.1eq）に加え、得られた混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝8/1）により濃縮して、エステル生成物を得た（0.56g, 68.4%）。得られたエステルを1,4-ジオキサン中に溶解し、水およびKOHで処理し、撹拌し、還流下に18時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでエーテルで洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、合体させた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（0.43g, 81.4%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.65(s, 1H), 6.52(d, 1H, J =15.9Hz)。
工程３： 3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（123mg, 0.40mmol）を、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（105mg, 1.0eq）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝3/2）により精製した後に、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（136mg, 73.3%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.46(d, 1H, J = 15.3Hz), 6.14(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J = 6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H)
ESI [M+H]+: 476。
例５３： 3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（56mg, 0.22mmol）を、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（54mg, 1.0eq）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝3/2)による精製の後に、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（66mg, 65.7%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.69(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.57(d, 1H, J = 15.3Hz), 7.54(m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.53(bs, 1H), 6.46(d, 1H, J = 15.3Hz), 6.13(bs, 1H), 4.56(d, 2H, J = 5.7Hz), 3.03(s, 3H)
ESI [M+H]+: 452。
例５４： 欠落
例５５： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（40 mg, 0.088 mmol）のピロリジン（0.4 mL）中の懸濁液に、DMF（0.5 mL）を加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N-HClおよび塩水で二回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフに掛けて、表題化合物を得た（40 mg, 93 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H)
ESI [M+H]+: 487。
例５６： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（40 mg, 0.088 mmol）のピロリジン-3-オール（0.4 mL）中の懸濁液に、DMF（0.5 mL）を加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで1N-HClおよび塩水で二回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフに掛けて、表題化合物を得た（40 mg, 91 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.98 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.31 (s, 1H, br), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H)
ESI [M+H]+: 503。
例５７： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（137mg, 0.49mmol）を、3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（107mg, 1.0eq）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝2/3）による精製の後に、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを得た（105mg, 48.5%）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44(bs, 1H), 8.97(s, 1H), 8.84(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.60(d, 1H, J = 16.2Hz), 7.25(m, 2H), 6.92(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.39(d, 2H, J = 6.0Hz), 3.33(s, 1H), 3.02(s, 3H)
ESI [M+H]+: 442。
例５８： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（59mg, 0.23mmol）を、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（50mg, 1.0eq）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝4/5）による精製の後に、3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（47mg, 49.0%）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.97(s, 1H), 8.83(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.60(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.92(d, 1H, J = 16.2Hz), 4.41(d, 2H, J = 6.0Hz), 3.00(s, 3H)
ESI [M+H]+: 418。
例５９： 3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の合成
3-(6-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル（0.281g, 1.11mmol）をDMF中に溶解し、モルホリン（0.15mL）、NEt3（0.31mL）およびパラジウム試薬（48mg）を段階的に添加し、次いでこの反応混合物を80℃で18時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝8/1）により精製して、3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステルを得た（76mg, 0.25mmol, 22.5%）。このメチルエステルを1,4-ジオキサン中に溶解し、水およびKOHで処理し、18時間還流下で加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、次いでエーテルで洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、合体させた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（67mg, 92%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J =15.9Hz), 7.68(d, 1H, J =8.1Hz), 6.97(d, 1H, J =8.1Hz), 6.38(d, 1H, J =15.9Hz), 3.87(m, 4H), 3.30(m, 4H), 1.33(s, 9H)。
工程２： 3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（59mg, 0.23mmol）を、3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（67mg）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝3/2）による精製の後に、3-(6-tert-ブチル-2-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（60mg, 92%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H, J =15.9Hz), 7.61(m, 1H), 7.25(m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.41(bs, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.9Hz), 5.91(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.3Hz), 3.86(m, 4H), 3.48(s, 1H), 3.29(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.32(s, 9H)
ESI [M+H]+: 515。
例６０： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
表題化合物は、例４２（工程１）に記載した一般的方法に従って得られた。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（40 mg, 0.088 mmol）を、CH3OH中の30% NaOCH3と反応させて、表題化合物を得た（39 mg, 98%）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H, br), 8.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
ESI [M+H]+: 448。
例６１： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
表題化合物は、例５６（工程１）に記載の一般的方法に従って得られた。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（40 mg, 0.088 mmol）を、2-アミノエタノール（過剰）と反応させて表題化合物を得た（10 mg, 24%）
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.68 (s, 1H), 4.40 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)。
ESI [M+H]+: 477。
例６２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（100 mg, 0.397 mmol）のピロリジン（1.0 mL）中の懸濁液に、DMF（1.0 mL）を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで1N-HClおよび塩水で二回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフに掛けて、3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（100 mg, 91 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.64-3.60 (m, 4H), 1.96-1.92 (m, 4H)。
工程２：N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
表題化合物は、例３８（工程６)に記載の一般法に従って得られた。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（94 mg, 0.327mmol）を、3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（78 mg, 0.272 mmol）と反応させて、表題化合物を得た（110 mg, 80 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.73 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H)。
ESI [M+H]+: 511。
例６３： 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（40 mg, 0.088 mmol）の1-ブタノール（0.5 mL）中の懸濁液に、K2CO3（5eq）を加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで1N-HClおよび塩水で二回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の残渣をCH2Cl2/n-ヘキサンから再結晶化させて、表題化合物を得た（40 mg, 93 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1H), 8.83 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.42-4.38 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.5 Hz).
ESI [M+H]+: 490。
例６４： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（70mg, 0.057mmol）を、例４６のようにN-メチルピペラジン（30μL）と反応させ、Hex/EtOAcを用いて再結晶化した後に表題化合物を得た（13mg, 15%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J =7.2Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 2H), 6.44(d, 1H, J =15.3Hz), 6.12(t, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.26(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.35(s, 3H).
ESI [M+H]+: 540。
例６５： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（30mg, 0.28mmol）および2-メトキシエチルアミン（100μL）の混合物を、周囲温度で48時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いで2N HCl溶液で酸性化した。水相をEtOAcで抽出し、合体させた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝2/3）により精製して、表題化合物を得た（4.0mg, 12%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J =15.6Hz), 7.59(d, 1H, J =7.2Hz), 7.21(s, 1H), 7.11(d, 1H, J =10.5Hz), 6.92(d, 1H, J =7.2Hz), 6.33(d, 1H, J =15.6Hz), 6.33(t, 1H), 5.40(s, 1H), 4.47(d, 2H, J =5.7Hz), 3.71(m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.44(s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.28(s, 3H).
ESI [M+H]+: 515。
例６６： 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（40 mg, 0.158 mmol）および1-ブタノール（0.029 ml, 0.316 mmol）のDMF（2 mL）中の懸濁液に、0℃でNaH（19 mg, 0.47 mmol）を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。この残渣をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を1N HCl、飽和炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗製残渣をカラムクロマトグラフに掛けて、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（21 mg, 92 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.49 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
工程２： 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
この表題化合物は、例３８（工程６）に記載した一般的方法に従って得られた。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩 （25 mg, 0.087mmol）を、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（21 mg, 0.73 mmol）と反応させて、表題化合物を得た（24 mg, 54 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.85 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.50 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M+H]+: 514。
例６７： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
表題化合物は、例６３（工程１）に記載した一般的方法に従って得られた。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（70 mg, 0.155 mmol）を、メトキシエタノールと反応させて表題化合物を得た（50 mg, 66 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1H), 8.82 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.52 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
ESI [M+H]+: 492。
例６８： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： N-メトキシ-N-メチル-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキサミドの合成
2-メチル-6-トリフルオロメチルニコチン酸（500 mg, 2.44 mmol）およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（285 mg, 2.92 mmol）のジクロロメタン（10 mL）中の溶液に、N-メチルモルホリン（0.32 mL, 2.92 mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC, 560 mg, 2.92 mmol）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、1 N HClおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、N-メトキシ-N-メチル-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキサミドを油状物として定量的に得た。該粗生成物を、以下の反応において直接使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 3.44 (br s, 3 H), 3.39 (br s, 1 H), 2.63 (s, 3 H)。
工程２：2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド
冷却（-78℃）したN-メトキシ-N-メチル-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキサミド（615 mg, 2.48 mmol）のTHF（10 mL）中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（LAH, 1 M/THF, 1.23 mL）を加えた。この混合物を15分間撹拌し、次いで-10℃にまで加温した。更に30分間撹拌した後に、該混合物を、飽和硫酸水素化カリウム溶液（1 mL）を用いて急冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒドを油状物として定量的に得た。この粗生成物を、以下の反応において直接使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 2.61 (s, 3 H)。
工程３：3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸の合成
2-メチル-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（440 mg, 2.32 mmol）のトルエン（10 mL）中の溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（855 mg, 2.56 mmol）を加えた。この混合物を110℃で一晩加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン＝1/4）により精製して、3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸メチルエステル（376 mg, 65.9%）を、cis異性体およびtrans異性体の混合物（cis/trans＝1/10）として得た。該エステル（376 mg, 1.53 mmol）のTHF（5 mL）中の溶液に、1 N LiOH（2.5 mL）を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAcおよび水で希釈した。次いで、水相を分離し、3 N HClでpH4にまで酸性化し、EtOAcで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸（trans異性体, 200 mg, 56.4%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05-7.97 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 2.75 (s, 3 H)。
工程５：N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミドの合成
3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（73 mg, 0.26 mmol）のTHF（5 mL）中の溶液に、N-メチルモルホリン（43 μL, 0.39 mmol）を加えた。5分間の撹拌の後、3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸（60 mg, 0.26 mmol）および塩化4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物（DMTMM, 73 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド（89 mg, 75.5%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1 H), 8.16 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.19 (dd, 1 H, J = 10.5, 1.8 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 4.50 (d,, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.18 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H)
ESI [M+H]+: 456。
例６９： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１：N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミドの合成
3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（67 mg, 0.26 mmol）のTHF（5 mL）中の懸濁液に、N-メチルモルホリン（43 μL, 0.39 mmol）を加えた。5分間撹拌した後に、3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリル酸（60 mg, 0.26 mmol）および塩化4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム水和物（DMTMM, 73 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶化により精製して、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)アクリルアミド（66 mg, 58.8%）を固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95-7.88 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 6.51 (br s, 1 H), 6.41 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.07 (br t, 1 H), 4.57 (d,, 2 H, J = 6 Hz), 3.03 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H)
ESI [M+H]+: 432。
例７０： 3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の合成
60% NaH（24mg, 3.0eq）をフラスコの中に置き、DMF（1mL）中の2-プロパノール（30μL）をシリンジで加え、しばらく撹拌し、最後に3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（50mg）を室温で加えた。この反応混合物を18時間撹拌した。ＴＬＣチェックで反応が完結した後に、該混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（23mg, 42%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.71(d, 1H, J =15.9Hz), 5.49(m, 1H), 1.43(m, 6H)。
工程２： 3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（23mg, 0.084mmol）を、3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（23mg）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝3/2）による精製の後に、3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを得た（19mg, 45%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(m, 1H), 7.75(d, 1H, J =15.9Hz), 7.29(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.73(d, 1H, J =15.9Hz), 6.44(s, 1H), 6.12(bs, 1H), 5.48(m, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.0Hz), 3.47(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.43(m, 6H)
ESI [M+H]+: 500。
例７１： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
DMF中のl-プロリンベンジルエステル塩酸塩（96mg, 2.0eq）をフラスコの中に置き、K2CO3（132mg, 2.0eq）を加え、しばらく撹拌し、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-イル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（50mg）を室温で加えた。この反応混合物を18時間撹拌した。ＴＬＣチェックで反応が完了した後に、該混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-イルカルボン酸ベンジルエステルを得た（45mg）。N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（30mg, 0.11mmol）を、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-イル-カルボン酸ベンジルエステル（45mg）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（EtOAc/MeOH＝10/1）による精製の後に、1-{3-[2-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルカルバモイル)-ビニル]-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-イル-カルボン酸ベンジルエステルを得た（3.2mg, 4.5%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J =15.6Hz), 7.67(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19(m, 5H), 6.92(m, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.40(m, 2H), 6.09(d, 1H, J =15.0Hz), 4.49(d, 2H, J =5.7Hz), 4.32(d, 2H, J =5.7Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.02(m, 3H)。
例７２： 3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（30mg, 0.057mmol）を、例６５におけると同様にしてn-ブチルアミン（500μL）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/1）による精製の後に表題化合物を得た（3.6mg, 12%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J =15.3Hz), 7.57(d, 1H, J =7.8Hz), 7.23(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J =1.8 and 10.8Hz), 6.89(d, 1H, J =7.8Hz), 6.64(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.3Hz), 6.24(t, 1H), 5.04(s, 1H), 4.48(d, 2H, J =6.0Hz), 3.50(m, 2H), 3.46(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M+H]+: 513。
例７３： 3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（30mg, 0.057mmol）を、例６５におけると同様にシクロペンチルアミン（500μL）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/1）による精製の後に表題化合物を得た（2.5mg, 8%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J =15.0Hz), 7.58(d, 1H, J =7.5Hz), 7.29(s, 1H), 7.17(dd, 1H, J =2.1 and 10.8Hz), 6.90(d, 1H, J =7.5Hz), 6.46(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.0Hz), 6.07(t, 1H), 4.82(s, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.3Hz), 4.41(m, 1H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 6H).
ESI [M+H]+: 525。
例７４： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（50mg, 0.11mmol）、2-メチル-1-プロパノール（20ml, 0.22mmol）および60% NaH（13mg, 0.33mmol）のDMF中の混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いで2N HCl溶液で酸性化した。この水相をEtOAcで抽出し、合体させた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/2）により精製して、表題化合物を得た（12mg, 40%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3 ): δ 7.97(d, 1H, J =7.8Hz), 7.83(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.22(dd, 1H, J =1.8 and 10.5Hz), 6.94(d, 1H, J =15.9Hz), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 4.22(d, 2H, J =6.6Hz), 3.64(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.04 (d, 6H, J =6.6Hz).
ESI [M+H]+: 514。
例７５： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸
表題化合物は、例６６（工程１）に記載の一般的方法に従って得られた。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（86.6 mg, 0.344 mmol）を、メトキシエタノールと反応させて3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸を得た（100 mg, 99 %）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.66-4.63 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。
工程２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
表題化合物は、例３８（工程６）に記載の一般的方法に従って得られた。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（45 mg, 0.156 mmol）を、3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（38 mg, 0.13 mmol）と反応させて表題化合物を得た（47 mg, 70 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.85 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.40 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
ESI [M+H]+: 516。
例７６： 3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（78 mg, 0.31 mmol）のTHF（2 mL）中の懸濁液に、2.5Mのn-ブチルリチウム（2 eq）を-78℃で滴下して加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。残渣をEtOAcおよび水で希釈した有機層を1N HCl、飽和炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製の残渣をカラムクロマトグラフに掛けて、3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸を得た（14 mg, 17%）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.51 (s,1H), 6.35 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.79-2.66 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
工程２： 3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
表題化合物は、例３８（工程６）に記載した一般的方法に従って得られた。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（13 mg, 0.044 mmol）を、3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（14 mg, 0.036 mmol）と反応させて表題化合物を得た（18 mg, 86 %）。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.30-7.29 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
ESI [M+H]+: 532。
例７７： 3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程１： 3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
2-ブタノール（70.1 mg, 0.945 mmol）および水素化ナトリウム（70 mg, 1.8 mmol）をDMF中に加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、次いで3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（67 mg, 0.266 mmol）を該反応混合物中に加えた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/1）で精製して、表題の生成物を得た（52 mg）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 7.2), 7.86 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J =7.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J =16.2Hz), 5.35 (h, 1H, J =6.0Hz), 1.79 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.02 (m, 3H)。
工程２： 3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エテニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド・HCl塩（35 mg, 0.13 mmol）を、3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（22 mg）と反応させて、カラムクロマトグラフィ（Hex/EtOAc＝1/1）による精製の後に表題化合物を得た（10 mg）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J =15.9 Hz), 7.21 (m, 3H), 6.73 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.11 (t, 1H), 5.33 (h, 1H, J =6.3Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, H = 6.0Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
ESI [M+H]+: 514。
例78: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
フェノール (57 mg, 0.60 mmol) および水素化ナトリウム (32 mg, 0.8 mmol) をDMF (15 mL) に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、その後、反応混合物に3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70 mg, 0.27 mmol) を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) により精製して、標題生成物 (15 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J =15.9Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エテニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミドHCl塩 (35 mg, 0.13 mmol) を3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (17 mg) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) による精製後に標題化合物 (22mg, 75%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J =15.6Hz), 6.45 (s, 1H), 6.37 (t, 1H), 4.43 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.32 (s, 1H), 3.22 (s, 3H)
ESI [M+H]+: 534。
例79: 3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (50mg, 0.11mmol) および3-ヒドロキシテトラヒドロフラン (18μl, 0.22mmol) を例72に記載のとおり反応させて、標題化合物 (23mg, 21%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J =7.8Hz), 7.71(d, 1H, J =15.9Hz), 7.30(d, 1H, J =7.8Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(dd, 1H, J =2.1 and 10.8Hz), 6.77(d, 1H, J =15.9Hz), 6.51(s, 1H), 6.41(t, 1H), 5.74(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.0Hz), 4.05(m, 3H), 3.91(m, 1H), 3.46(s, 1H), 3.25(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.30(m, 1H)
ESI [M+H]+: 528。
例80: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-ピラゾール-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
標題化合物を、例66 (工程 1) に記載される一般的手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (100 mg, 0.397 mmol) をピラゾールと反応させて、3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (100 mg, 99 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.42 (d, 1H, J = 15.9 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
標題化合物を、例38 (工程 6) に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl塩 (8.5 mg, 0.029 mmol) を3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (7 mg, 0.025 mmol) と反応させて、標題化合物 (9 mg, 70 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.44 (s, 1H), 3.24 (s, 3H)
ESI [M+H]+: 534。
例81: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (48 mg, 0.11 mmol)、3-ヒドロキシピリジン (97 mg) および炭酸カリウム (421 mg) を40 ml DMFに添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (30 ml x 2) および水 (30 ml) で抽出した。一つに合わせた有機層をH2O (30 ml x 4) およびブライン (40 ml) で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ (ヘキサン/酢酸エチル = 1/4) で精製して、標題化合物 (46 mg, 82%) を得た。
1H NMR(300MHz, acetone d6): δ 8.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.31 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.00 (br t, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7,71 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (s, 3H)。
例82: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸
4-フルオロ-フェノール (116 mg, 1.03 mmol) および水素化ナトリウム (53 mg, 1.3 mmol) をDMF (7 mL) に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、その後、反応混合物に3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (132 mg, 0.52 mmol) を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) により精製して、標題生成物 (57 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (m, 3H), 6.73 (d, 1H, J =15.9Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エテニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド HCl塩 (32 mg, 0.13 mmol) を3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (25 mg) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) による精製後に標題化合物 (42 mg, 67%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.03 (m, 4H), 6.79 (d, 1H, J =15.6 Hz), 6.64 (br t, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.37 (s, 1H), 3.16 (s, 3H)。
例83: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (17mg, 0.06mmol) を2-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (19mg, 0.06mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (15mg, 46%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J =15.6Hz), 7.68(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.20(d, 1H, J =15.0Hz), 6.05(bs, 1H), 4.52(d, 1H, J =6.3Hz), 3.79(m, 6H), 3.41(m, 3H), 3.27(s, 3H)。
例84: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (69mg, 0.25mmol) を2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリル酸 (78mg, 0.26mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1) による精製後に標題化合物 (73mg, 54%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J =7.5Hz), 7.73(d, 1H, J =16.8Hz), 7.42(d, 1H, J =7.8Hz), 7.20(m, 2H), 6.77(d, 1H, J =15.6Hz), 6.41(s, 1H), 6.03(bs, 1H), 4.90(d, 2H, J =8.1Hz), 4.55(d, 2H, J =5.7Hz), 3.89(s, 1H), 3.26(s, 3H)。
例85: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸の合成
3-メトキシ-ピロリジン (40 mg, 0.396 mmol) 中の3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50 mg, 0.198 mmol) の懸濁液に、DMF (1.0 ml) を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物EtOAcで希釈し、その後、1N-HClおよびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィにかけて、3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (59 mg, 98 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.50 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 3.89 - 3.58 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (16.6 mg, 0.057 mmol) を3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (15.2 mg, 0.048 mmol) と反応させて、n-ヘキサン/EtOAcからの再結晶化による精製後にN-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (18 mg, 58 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H, br), 8.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.83(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J =15.6 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J =15.6Hz), 4.50 (s, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.71 - 3.12 (m, 7H), 3.06 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H)。
例86: 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-プロピオンアミド.
Figure 0005254228
5% Pd/C (6mg) 中の3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (19.3 mg, 0.039 mmol) の懸濁液に、CH3OH (1.0 ml) を添加した。混合物に水素ガス (50 psi) を3回パージし、室温で40分間振盪させた。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィにかけて、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-プロピオンアミド (19 mg, 98 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49 (s, 1H, br), 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 3.3 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.87 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H). 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例87: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (41mg, 0.16mmol) を2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリル酸 (50mg, 0.16mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1) による精製後に標題化合物 (53mg, 64%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J =8.1Hz), 7.73(d, 1H, J =15.3Hz), 7.55(t, 1H, J =8.7Hz), 7.42(d, 1H, J =7.42Hz), 7.15(m, 2H), 6.78(d, 1H, J =16.2Hz), 6.50(bs, 1H), 6.03(bs, 1H), 4.90(q, 2H, J =7.8Hz), 4.57(d, 2H, J =5.7Hz), 3.03(s, 3H)。
例88: 3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (53mg, 0.19mmol) を3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (10mg, 0.036mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (12mg, 69%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.68(d, 1H, J =15.0Hz), 7.57(d, 1H, J =7.5Hz), 7.48(t, 1H, J =8.4Hz), 7.10(m, 2H), 6.89(d, 1H, J =7.5Hz), 6.80(s, 1H), 6.37(d, 1H, J =15.0Hz), 6.12(t, 1H, J =6.0Hz), 6.95(t, 1H, J =5.4Hz), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 3.50(m, 2H), 3.03(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.5Hz)。
例89: 3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (53mg, 0.19mmol) を3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (10mg, 0.034mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (6.3mg, 38%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J =15.3Hz), 7.56(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.89(d, 1H, J =7.8Hz), 6.60(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.3Hz), 6.03 (t, 1H), 4.82(d, 1H, J =6.3Hz), 4.56(d, 2H, J =6.0Hz), 4.40(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.14(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.44(m, 2H)。
例90: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (14.5 mg, 0.057 mmol) を3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (15 mg, 0.047 mmol) と反応させて、n-ヘキサン/CH2Cl2からの再結晶化による精製後にN-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (22 mg, 76 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.55 (s, 1H, br), 8.71 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.81(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J =15.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.01 (s, 1H), 3.71 - 3.16 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H)。
例91: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
Figure 0005254228
5% Pd/C (5 mg) 中のN-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (15 mg, 0.029 mmol) の懸濁液に、CH3OH (1.0 ml) を添加した。混合物に水素ガス (50 psi) を3回パージし、その後、室温で40分間振盪させた。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィにかけて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド (15 mg, 98 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 10.5, 1.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.78 (s, 1H, br), 4.27 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.89 (s,1H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.91 - 1.86 (m, 4H)。
例92: 3-(2-シクロペントキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (41mg, 0.15mmol) を3-(2-シクロペントキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (40mg, 0.13mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (50mg, 73%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J =7.5Hz), 7.74(d, 1H, J =15.9Hz), 7.22(m, 3H), 6.72(d, 1H, J =15.9Hz), 6.41(s, 1H), 6.02(t, 1H), 5.58(m, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.82(m, 8H)。
例93: 3-(2-シクロプロピルメトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (41mg, 0.15mmol) を3-(2-シクロプロピルメトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (10mg, 0.036mmol) と反応させて、EtOAc/Hexからの再結晶化後に標題化合物 (48mg, 72%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(m, 2H), 7.26(m, 3H), 6.80(d, 1H, J =15.6Hz), 6.40(s, 1H), 6.00(t, 1H), 4.55(d, 2H, J =6.3Hz), 4.31(d, 2H, J =7.5Hz), 3.48(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.39(m, 1H), 0.63(m, 2H), 0.40(m, 2H)。
例94: 3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (33mg, 0.12mmol) を3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (26mg, 0.10mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (42mg, 87%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77(d, 1H, J =15.6Hz), 7.70(d, 1H, J =7.8Hz), 7.30(s, 1H), 7.18(d, 1H, J =10.8Hz), 7.10(d, 1H, J =7.8Hz), 6.41(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.6Hz), 5.96(t, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 3.46(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.01(s, 6H)。
例95: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (60mg, 0.24mmol) を3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50mg, 0.16mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (34mg, 25%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74(d, 1H, J =7.8Hz), 7.69(d, 1H, J =15.6Hz), 7.54(m, 1H), 7.18(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.47(d, 1H, J =15.9Hz), 6.04(bs, 1H), 4.57(d, 2H, J =6.0Hz), 4.16(d, 2H, J =7.2Hz), 3.72(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.99(m, 2H), 2.50(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.28(t, 3H, J =7.2Hz)。
例96: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ベンジルオキシ 6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(5-エチニル-4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (58mg, 0.21mmol) を3-(2-ベンジルオキシ 6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (87mg, 0.21mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (75mg, 66%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(m, 1H), 7.75(d, 1H, J =15.9Hz), 7.49(m, 2H), 7.35(m, 5H), 7.15(m, 1H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 6.39(s, 1H), 5.93(bs, 1H), 5.54(s, 2H), 4.51(d, 2H, J =6.3Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H)。
例97: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (33 mg, 0.118 mmol) を3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (33 mg, 0.118 mmol) と反応させて、Et2Oからの再結晶化による精製後にN-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (33 mg, 55 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.07 (s, 1H, br), 8.77 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.82(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 4H)。
例98: 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (33 mg, 0.118 mmol) を3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (34 mg, 0.118 mmol) と反応させて、Et2Oからの再結晶化による精製後に3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (32 mg, 53 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.07 (s, 1H, br), 8.90 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 - 7.51 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.45 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例99: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (33 mg, 0.118 mmol) を3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (34 mg, 0.118 mmol) と反応させて、Et2Oからの再結晶化による精製後にN-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (38 mg, 62 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H, br), 8.89 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.54 - 4.44 (m, 4H), 3.74 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.09 (m, 4H)。
例100: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (58mg, 0.21mmol) を3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (48mg, 0.18mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 3/5) による精製後に標題化合物 (40mg, 45%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.40(bs, 1H), 8.20(t, 1H, J =5.7Hz), 7.59(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.19(dd, 1H, J =2.1 and 10.5Hz), 6.88(d, 1H, J =7.8Hz), 6.53(d, 1H, J =15.3Hz), 5.01(d, 1H, J =7.2Hz), 4.48(d, 2H, J =6.0Hz), 4.33(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.17(s, 3H), 1.25(d, 6H, J =6.3Hz)
ESI [M+H]+: 499。
例101: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (168mg, 0.60mmol) を3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (145mg, 0.50mmol) と反応させて、MeOH/EtOAc/Hexからの結晶化後に標題化合物 (189mg, 73%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 9.90(bs, 1H), 8.63(t, 1H, J =6.0Hz), 7.64(d, 1H, J =7.8Hz), 7.58(d, 1H, J =15.3Hz), 7.45(s, 1H), 7.43(dd, 1H, J =1.8 and 10.2Hz), 6.83(d, 1H, J =7.8Hz), 6.24(t, 1H, J =5.1Hz), 6.52(d, 1H, J =15.3Hz), 4.42(d, 2H, J =6.0Hz), 3.52(m, 4H), 3.27(s, 3H), 3.04(s, 3H)。
例102: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (130 mg, 0.46 mmol) を3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸および3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の混合物 (120 mg) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) とその後のEtOAc/ヘキサンからの再結晶化による精製後に、N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (59 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.49 〜 7.42 (m, 2 H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 〜 6.34 (m, 2 H), 6.05 (m, 1 H), 4.59 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.33 (s, 3 H), 3.02 (s, 6 H)。
例103: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルフホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (130 mg, 0.46 mmol) を3-(2-ジメチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸および3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸の混合物 (120 mg) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) とその後のEtOAc/ヘキサンからの再結晶化による精製後に、N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (7 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.42 〜 7.38 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.75 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 4.56 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.85 〜 3.82 (m, 4 H), 3.35 〜 3.32 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H)。
例104: 3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (76mg, 0.30mmol) を3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (60mg, 0.20mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (70mg, 70%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J =7.8Hz), 7.71(d, 1H, J =15.9Hz), 7.51(t, 1H, J =8.4Hz), 7.30(d, 1H, J =7.8Hz), 7.13(m, 2H), 6.79(d, 1H, J =15.9Hz), 6.73(s, 1H), 6.46(t, 1H, J =6.0Hz), 5.76(m, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 4.05(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.20(m, 1H)。
例105: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-シアノ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (48.5 mg, 0.173 mmol) をNMM (0.07 ml)、DMTMM (55 mg) および3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50mg, 0.16 mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (66 mg, 76%) を得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.20(d, 1H, J =7.5Hz), 7.83(d, 1H, J =16.2Hz), 7.45(m, 4H), 7.15(m, 2H), 6.99(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.47(s, 2H), 3.05(s, 3H)。
例106: 3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-シアノ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (46.1 mg, 0.165 mmol) をNMM (0.2 ml)、DMTMM (60.1 mg) および3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (43 mg, 0.15 mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (57 mg, 75%) を得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.02(d, 1H, J =7.8Hz), 7.69(d, 1H, J =15.9Hz), 7.52(m, 1H), 7.47(dd, 1H, J = 0.75 and 9.9Hz), 7.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.87(d, 1H, J = 15.9Hz), m, 2H), 5.27(m, 1H), 4.89(s, 1H), 3.07(s, 3H), 1.33(d, 3H, J = 6.0Hz), 0.95(t, 3H, J = 7.5Hz)
ESI [M+H]+: 515。
例107: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルの合成
マイクロウェーブバイアルを、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (100 mg, 0.376 mmol)、フェニルボロン酸 (2eq)、Cs2CO3 (3eq)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.08 eq)、DME (1 ml)、およびエタノール (0.25 ml) で満たした。バイアルを、マイクロウェーブ合成機において140℃で20分間照射した。バイアルの中味をセライトパッドで濾過し、それをメタノールで完全に洗い流した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (96 mg, 80%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
THF (1 ml) 中の3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (20 mg, 0.062 mmol) の懸濁液に、0.5 N-LiOH (0.3 ml) の水溶液を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた残渣をH2Oに溶解し、その後、EtOAcで3回洗浄し、1N HClでpH 1〜2に酸性化した。溶液を塩化メチレンで3回抽出し、その後、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (19 mg, 96 %) を得た。THF (3 mL) 中のN-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (21 mg, 0.074 mmol) の懸濁液に、N-メチルモルホリン (0.015 ml, 0.148 mmol) を添加した。混合物を5分間撹拌し、それに3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (19 mg, 0.065 mmol) および4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド水和物 (DMTMM, 19 mg, 0.068 mmol) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を飽和の重炭酸ナトリウム、1N HClおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をEt2Oからの再結晶化により精製して、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (18 mg, 56 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1H, br), 8.85 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.54 (m, 5H), 7.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.26 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.06 (s, 3H)。
例108: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (46mg, 0.18mmol) を3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50mg, 0.18mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/1) による精製後に標題化合物 (34mg, 25%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J =7.8Hz), 7.76(d, 1H, J =15.6Hz), 7.54(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.72(d, 1H, J =15.6Hz), 6.51(s, 1H), 6.03(bs, 1H), 5.48(septet, 1H, J =6.0Hz), 4.57(d, 2H, J =6.3Hz), 3.03(s, 3H), 1.41(d, 6H, J =7.2Hz)。
例109: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (51mg, 0.18mmol) を3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50mg, 0.18mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) による精製後に標題化合物 (44mg, 51%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.08(bs, 1H), 8.90(m, 1H), 8.177(d, 1H, J =7.8Hz), 7.56(m, 4H), 7.35(septet, 1H, J =6.0Hz), 4.44(d, 2H, J =5.7Hz), 3.08(s, 3H), 1.38(d, 6H, J =6.0Hz)。
例110: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (75mg, 0.27mmol) を3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (100mg, 0.27mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (111mg, 69%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72(m, 2H), 7.31(bs, 1H), 7.19(m, 2H), 6.45(d, 2H, J =15.6Hz), 6.41(bs, 1H), 6.00(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.3Hz), 4.15(q, 2H, J =7.2Hz), 3.71(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.01(m, 2H), 2.51(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.27(t, 3H, J =7.2Hz)。
例111: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (39mg, 0.14mmol) を3-[2-(4-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (52mg, 0.14mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (63mg, 75%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77(m, 1H), 7.70(d, 1H, J =15.0Hz), 7.46(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.50(d, 1H, J =15.6Hz), 6.44(bs, 1H), 4.59(d, 2H, J =6.6Hz), 4.16(q, 2H, J =7.2Hz), 3.72(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.28(t, 3H, J =7.2Hz)。
例112: 3-(2-ベンジルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (21mg, 0.083mmol) を3-(2-ベンジルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (35mg, 0.083mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) による精製後に標題化合物 (18mg, 41%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(m, 1H), 7.76(d, 1H, J =15.9Hz), 7.49(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.12(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 6.46(s, 1H), 5.92(bs, 1H), 5.54(s, 2H), 4.54(d, 2H, J =6.3Hz), 3.02(s, 3H)。
例113: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (31mg, 0.11mmol) を3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (19mg, 0.06mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (10mg, 17%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.57(d, 1H, J =16.2Hz), 7.43(m, 5H), 7.23(m, 3H), 7.06(m, 1H), 6.49(d, 1H, J =15.9Hz), 6.45(bs, 1H), 6.29(bs, 1H), 4.34(d, 2H, J =6.6Hz), 3.46(s, 1H), 3.31(s, 3H)。
例114: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(5-エチニル-4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (75mg, 0.27mmol) を3-[2-(3-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (100mg, 0.27mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 4/5) による精製後に標題化合物 (75mg, 46%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 1H, J =7.2Hz), 7.67(d, 1H, J =16.2Hz), 7.32(bs, 1H), 7.21(m, 2H), 6.82(bs, 1H), 6.54(d, 1H, J =16.2Hz), 6.39(s, 1H), 4.54(t, 2H, J =6.6Hz), 4.10(m, 2H), 3.48(s, 1H), 3.43(m, 4H), 3.26(s, 3H), 3.19(m, 2H), 2.75(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.24(t, 3H, J =7.2Hz)。
例115: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (23mg, 0.081mmol) を3-[2-(3-エトキシカルボニル-ピペリジ-1-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (30mg, 0.081mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後に標題化合物 (35mg, 72%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.10(bs, 1H), 8.85(m, 1H), 8.03(d, 1H, J =7.5Hz), 7.63(m, 2H), 7.43(m, 2H), 6.76(d, 1H, J =16.2Hz), 4.45(d, 2H, J =5.7Hz), 4.03(q, 2H, J =6.9Hz), 3.72(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.94(m, 4H), 1.81(m, 4H), 1.12(t, 3H, J =7.2Hz)。
例116: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペラジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド, HCl塩
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (192mg, 0.70mmol) を3-(2-ピペラジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (230mg, 0.57mmol) と反応させて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-Boc-ピペラジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを得た。このアクリルアミドを、ジオキサン中の4M HClで処理して、MeOHを用いた精製後に標題化合物 (90mg, 28%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 9.57(bs, 2H), 9.08(s, 1H), 8.75(t, 1H, J =5.7Hz), 7.86(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =15.9Hz), 7.30(d, 1H, J =7.8Hz), 7.23(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J =2.1 and 10.2Hz), 6.75(d, 1H, J =15.9Hz), 4.37(d, 2H, J =5.7Hz), 3.68(s, 1H), 3.51(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.03(s, 3H)。
例117: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (84mg, 0.30mmol) を3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.24mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/1) による精製後に標題化合物 (75mg, 63%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 9.40(bs, 1H), 8.71(t, 1H), 7.74(d, 1H, J =7.8Hz), 7.64(d, 1H, J =15.3Hz), 7.26(m, 2H), 6.87(d, 1H, J =7.8Hz), 6.68(d, 1H, J =8.1Hz), 6.59(d, 1H, J =15.3Hz), 4.39(d, 2H, J =6.0Hz), 4.38(s, 1H), 4.09(m, 1H), 3.05(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.86(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M+H]+: 514。
例118: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メチル-ブトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (17.3 mg, 0.062 mmol) を3-[2-(3-メチル-ブトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (15.7 mg, 0.052 mmol) と反応させて、クロマトグラフィ (Hex/EtOAc = 1/2) による精製後にN-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (22 mg, 80%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H, br), 8.83 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 6.86 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.49 - 4.35 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 0.87 (d, 6H, J = 6.0 Hz)。
例119: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルの合成
3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルを、例107 (工程 1) に記載される一般的手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (100 mg, 0.357 mmol) を3-チエニルボロン酸 (2 eq) と反応させて、3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (80 mg, 68%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.99 (d 1H, J = 6.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.7, 1.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 5.4, 3.0 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チオフェン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを、例107 (工程 2) に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (19 mg, 0.068 mmol) を3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (17 mg, 0.057 mmol) と反応させて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チエニ-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (12 mg, 34 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.39 (s, 1H, br), 8.80 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.8, 2.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.33 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.00 (s, 3H)。
例120: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステルの合成
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステルを、例107 (工程 1) に記載される一般的手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (110 mg, 0.393 mmol) を3-フルオロフェニルボロン酸 (2 eq) と反応させて、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル (70 mg, 53 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドの合成
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドを、例107 (工程 2) に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (71.45 mg, 0.255 mmol) を3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (53 mg, 0.170 mmol) と反応させて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (52 mg, 57 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H, br), 8.86 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (s, 3H)。
例121: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (95mg, 0.37mmol) を3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (84mg, 0.31mmol) と反応させて、塩化メチレンからの結晶化による精製後に標題化合物 (125mg, 84%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.72(t, 1H, J =5.7Hz), 7.78(d, 1H, J =7.5Hz), 7.63(d, 1H, J =15.6Hz), 7.34(t, 1H, J =8.4Hz), 7.20(dd, 1H, J =2.1 and 11.4Hz), 7.13(d, 1H, J =8.4Hz), 6.96(d, 1H, J =7.5Hz), 6.82(d, 1H, J =7.5Hz), 6.61(d, 1H, J =15.6Hz), 4.39(d, 2H, J =5.7Hz), 4.21(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.6Hz)。
例122: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (104mg, 0.37mmol) を3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (84mg, 0.31mmol) と反応させて、塩化メチレンからの結晶化による精製後に標題化合物 (115mg, 74%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.79(t, 1H, J =5.7Hz), 7.80(d, 1H, J =7.5Hz), 7.63(m, 2H), 6.96(d, 1H, J =7.5Hz), 6.82(d, 1H, J =7.5Hz), 6.61(d, 1H, J =15.6Hz), 4.39(d, 2H, J =5.7Hz), 4.21(m, 1H), 3.10(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.6Hz)
ESI [M+H]+: 500。
例123: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (325mg, 1.27mmol) を3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (306mg, 1.06mmol) と反応させて、エーテルからの結晶化による精製後に標題化合物 (490mg, 95%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.70(t, 1H, J =6.0Hz), 7.77(d, 1H, J =7.8Hz), 7.64(d, 1H, J =15.3Hz), 7.35(t, 1H, J =8.4Hz), 7.21(dd, 1H, J =1.5 and 11.4Hz), 7.13(d, 1H, J =8.4Hz), 6.94(d, 1H, J =7.5Hz), 6.74(d, 1H, J =7.8Hz), 6.63(d, 1H, J =15.3Hz), 4.40(d, 2H, J =6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.86(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M+H]+: 489。
例124: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-5-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (104mg, 0.37mmol) を3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (100mg, 0.34mmol) と反応させて、エーテルからの結晶化による精製後に標題化合物 (130mg, 74%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J =6.0Hz), 7.80(d, 1H, J =7.2Hz), 7.63(m, 3H), 6.94(d, 1H, J =7.8Hz), 6.76(d, 1H, J =7.8Hz), 6.62(d, 1H, J =15.6Hz), 4.55(d, 2H, J =6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.09(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.85(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M+H]+: 514。
例125: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステルの合成
3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステルを、例107 (工程 1) に記載される一般的手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (103 mg, 0.368 mmol) を3-メトキシフェニルボロン酸 (2 eq) と反応させて、3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル (70 mg, 54 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.51 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.85 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドの合成
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドを、例107 (工程 2) に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (15.6 mg, 0.056 mmol) を3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (15 mg, 0.046 mmol) と反応させて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (15 mg, 60 %) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.44 (s, 1H, br), 8.84 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (dd, 2H, J = 3.0, 2.4 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 1.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。
例126: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
工程 1: 3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルの合成
3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルを、例107 (工程 1) に記載される一般的手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (103 mg, 0.368 mmol) を3-ピリジンボロン酸 (2 eq) と反応させて、3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル (60 mg, 50 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 6.3, 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4.8, 3.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程 2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを、例107 (工程 2) に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (68 mg, 0.24 mmol) を3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (60 mg, 0.20 mmol) と反応させて、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (60 mg, 58 %) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.69 (dd, 1H, J = 3.6, 1.5 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.45 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.50 (s, 1H), 3.24 (s, 3H)。
例127: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (74mg, 0.29mmol) を3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.29mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3) による精製後に標題化合物 (100mg, 67%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.57(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.02(d, 1H, J =7.8Hz), 7.80(d, 1H, J =15.9Hz), 7.63(m, 2H), 7.29(m, 6H), 6.98(m, 1H), 6.73(d, 1H, J =15.6Hz), 4.41(d, 2H, J =5.1Hz), 2.99(s, 3H)。
例128: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (81mg, 0.29mmol) を3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.29mmol) と反応させて、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/3) による精製後に標題化合物 (95mg, 61%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.09(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.88(m, 1H), 8.04(d, 1H, J =7.5Hz), 7.82(m, 1H), 7.64(m, 4H), 7.29(m, 3H), 6.98(m, 1H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.48(d, 2H, J =6.0Hz), 3.10(s, 3H)。
例129: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (86mg, 0.32mmol) を3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.31mmol) と反応させて、エーテルからの結晶化による精製後に標題化合物 (106mg, 68%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.76(t, 1H, J =6.0Hz), 7.79(d, 1H, J =7.5Hz), 7.65(d, 1H, J =15.3Hz), 7.11(d, 2H, J =8.4Hz), 6.95(d, 1H, J =7.8Hz), 6.78(d, 1H, J =7.8Hz), 6.62(d, 1H, J =15.3Hz), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.86(t, 3H, J =7.5Hz)。
例130: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (99mg, 0.37mmol) を3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (100mg, 0.34mmol) と反応させて、エーテルからの結晶化による精製後に標題化合物 (140mg, 82%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.64(t, 1H, J =5.7Hz), 7.75(d, 1H, J =7.5Hz), 7.63(d, 1H, J =15.3Hz), 7.16(m, 2H), 6.94(d, 1H, J =7.2Hz), 6.76(d, 1H, J =7.8Hz), 6.62(d, 1H, J =15.3Hz), 4.40(d, 2H, J =5.7Hz), 4.06(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.20(d, 3H, J =2.4Hz), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.85(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M+H]+: 503。
例131: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ピペリド-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(50mg, 0.19 mmol)を、3-(2-ピペリド-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（56 mg, 0.19 mmol）と反応させ、EtOAc/ヘキサンからの再結晶化による精製後、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ピペリド-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジニル-3-イル)-アクリルアミド（66 mg, 69％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1 H), 8.72 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.46 - 7.37 (m, 2 H), 7.22 - 7.10 (m, 2 H), 6.74 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.41 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.20 - 3.17 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 2.21 (d, 3 H, J = 2.1 Hz), 1.62 (br, 6 H)。
例132: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(41.7mg, 0.162 mmol)を、NMM(0.07ml)、DMTMM(44.7mg)および3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（45 mg, 0.15 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(63mg、85％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J =7.8Hz), 7.86(d, 1H, J =15.6Hz), 7.53(t, 1H, J =7.8Hz), 7.39(m, 3H), 7.15 (m, 4H), 6.87(d, 1H, J = 15.6Hz),, 6.53(s, 1H), 6.13(t, 1H), 4.56(d, 2H, J =6.0Hz), 3.01(s, 3H)。
例133: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-ビニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(85mg、0.302 mmol)を、NMM(0.1ml)、DMTMM(83.7mg)および3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（69mg、0.245mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(69mg、53%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J =8.1Hz), 7.87(d, 1H, J =15.6Hz), 7.40 (m, 3H), 7.17(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.88(d, 1H, J = 15.6Hz), 6.20(t, 1H), 6.09(m, 1H), 5.80(dd, 1H, J =3.6 and 17.4Hz), 5.46(d, 1H, J =11.1Hz), 4.57(d, 2H, J =6.0Hz), 3.37(s, 1H), 3.07(s, 3H)。
例134: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１：3-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸
3-ヒドロキシピリジン(69.1mg)および水素化ナトリウム(65mg、1.6 mmol)を、THF中に添加した。3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（156mg、0.620 mmol）を、反応混合液に加えた。反応混合液を精製し、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/4)による精製後、表題の化合物(15mg)を産生した。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.48(m, 1H), 8.32(d, 1H, J =7.8Hz), 8.03(s, 1H), 7.93(d, 1H, J =16.2Hz), 7.73(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.79(d, 1H, J =16.2Hz)。
ステップ２: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-エチニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(50.5mg、0.198 mmol)を、NMM(0.08ml)、DMTMM(57.8mg)および3-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸（40.5 mg）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/4)による精製後、表題の化合物(29mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.52(d, 1H, J =2.7Hz), 8.45(md, 1H), 8.30(d, 1H, J =7.2Hz), 7.88(d, 1H, J =15.9Hz), 7.77(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.21(dd, 1H, J =1.2 and 10.2Hz), 7.02(d, 1H, J = 15.9Hz), 4.49(s, 2H), 3.31(s, 1H), 3.11(s, 3H)。
例135: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチル エステルの合成。
3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチル エステルを、例107(ステップ１)に記載された基本手順に従って得た。
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステル (110mg、0.393 mmol)を、2-フルオロ-5-ピリジンボロン酸(2 eq)と反応させ、3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチル エステル(40mg、30%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 5.4, 3.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ステップ２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(4'-フルオロ-6-トリフルオロメチル-[2,3']ビピリジニル-3-イル)-アクリルアミドを、例107(ステップ２)に記載された基本手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(29.5mg、0.107 mmol)を、3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（22 mg、0.070 mmol）と反応させ、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（14 mg、39％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1H, br), 8.88 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.37 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.06 (s, 3H)。
例136: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(18mg、0.065 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（17 mg、0.054 mmol）と反応させ、n-ヘキサン/EtOAcからの再結晶による精製後、N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（21 mg、62％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.90 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (s, 3H)。
例137および138は抜けている。
例139: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル (80mg)を、室温において1M LiOH溶液(3mmol)で加水分解し、表題の化合物(63mg)を産生した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J =15.6Hz), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.48(d, 1H, J =15.9Hz)。
ステップ２: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-エチニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩 (43mg、0.154mmol) を、NMM(0.1ml)、DMTMM(46mg)および3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（41 mg、0.126 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=1/2) による精製後、表題の化合物 (25.6mg、37%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, J =15.6Hz), 7.76 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.48(m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.08(d, 1H, J =10.5Hz), 6.45 (d, 1H, J =15.3Hz), 6.43 (s, 1H), 4.44(d, 2H, J =6.3Hz), 3.40(s, 1H), 3.20(s, 3H)。
例140: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(21mg、0.082 mmol)を、NMM(0.1ml)、DMTMM(26mg)および3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（21 mg）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/2) による精製後、表題の化合物 (18mg、53%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.88 (d, 1H, J =15.6Hz), 7.76 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.48(m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.11(s, 1H), 6.91(m,, 2H), 6.43 (d, 1H, J =15.3Hz), 6.42 (s, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.3Hz), 3.00(s, 3H)。
例141: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 2-フェネチル-4-トリフルオロメチル-ニコチン酸、メチルエステル
トルエン (30mL) 中のβ-ケトエステル (2.43g、17.5 mmol)の溶液に、4-アミノ-1,1,1-トリフルオロブテン-2-オン (3.60g、17.5 mmol) および トリフルオロ酢酸 (1.30mL、17.5 mmol)を加え、得られた混合液を、90℃で60時間にわたって撹拌した。この混合液に対して、水性20％Na2CO3で洗浄を行い、MgSO4で乾燥させ、ろ過を行い、、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=10:1) によって精製し、2-フェネチル-4-トリフルオロメチル-ニコチン酸、メチルエステル (1.84g、41％) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.30(d, 1H, J =8.1Hz), 7.59(d, 1H, J =8.1Hz), 7.24 (m, 5H), 3.92(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.07(m, 1H)。
ステップ２: 2-フェネチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルアルコール
THF(50 mL)中の2-フェネチル-4-トリフルオロメチル-ニコチン酸、メチルエステル（1.84g、5.95 mmol)の懸濁液に、1.0M LiAlH4(6.0ml、6.0 mmol)を0℃で滴下して加えた。0℃で1時間にわたって撹拌後、反応液を10％ ナトリウム カリウム酒石酸塩 （tartarate） (50 mL)を加えることによって急冷し、得られた混合液を１時間にわたって激しく撹拌した。２つの相を分離し、水相をエーテルで抽出した。混合性の有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過を行い、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=10:1) によって精製し、アルコール産物（1.55g、93％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 1H, J =8.1Hz), 7.54(d, 1H, J =8.1Hz), 7.20(m, 5H), 5.59(d, 2H, J =5.4Hz), 3.11(s, 4H)。
ステップ３: 3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸、メチルエステル
−78℃のCH2Cl2(30mL)中の塩化オキサリル(540 mL、6.06 mmol)の溶液に、DMSO (860 mL、12.2 mmol)を滴下して加え、得られた溶液を-78℃で5分間にわたって撹拌した。CH2Cl2 (10 mL)中の上記ステップ２において調製されたアルコールの溶液(1.55g、5.51 mmol)を、反応混合液に滴下して加えた。-78℃で30分間にわたって撹拌後、反応混合液をトリエチルアミン(3.84 mL、27.6 mmol)を加えることによって急冷し、得られた混合液を室温まで温めた。水（40 mL）を反応混合液に加え、2つの相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出した。混合性の有機層を鹹水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過を行い、減圧下で濃縮し、さらなる精製を行わずに使用されるアルデヒド産物を得た。
トルエン（20 mL）中の上記に調製されたアルデヒド産物の溶液に、メチル (トリフェニルホスホラニリデン) アセタート(1.77g、5.51 mmol)を加え、得られた混合液を90℃で3時間にわたって加熱した。反応混合液をEtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=10:1) によって精製し、3-(2-フェネチル-6-トリフルオロ メチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸、メチルエステル(1.46g、２ステップを終わって79％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J =7.8Hz), 7.79(d, 1H, J =15.9Hz), 7.54 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.20(m, 5H), 6.30(d, 1H, J =15.9Hz), 3.82(s, 3H), 3.29(m, 2H), 3.07(m, 2H)。
ステップ４: 3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
THF(3ml)中の化合物3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸、メチルエステル(1.46g、4.35 mmol)の懸濁液に、1N-LiOH (6.0ml)の溶液を加え、混合液を室温で3時間にわたって撹拌した。得られた残留物をH2O中に溶解させ、その後にEtOAcで洗浄し、1N HClでpH 1〜2で酸性化した。溶液を塩化メチレンで3度にわたって抽出し、その後に無水MgSO4で乾燥させ、3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（1.37 g、98％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(m, 2H), 7.58(d, 1H, J =7.8Hz), 7.20(m, 5H), 6.31 (d, 1H, J =15.9Hz), 3.31(m, 2H), 3.09(m, 2H)。
ステップ５: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(153mg、0.60 mmol)を、3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（160mg、0.50 mmol）と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（174mg、67％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.70(bs, 1H), 7.91(m, 2H), 7.82(d, 1H, J =15.3Hz), 7.54(d, 1H, J =8.1Hz), 7.46(t, 1H, J =8.1Hz), 7.20(m, 7H), 6.51(d, 1H, J =15.3Hz), 4.50(d, 2H, J =5.7Hz), 3.29(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.00(s, 3H).
ESI [M+H]+: 528。
例142: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(167mg、0.60mmol)を、3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（160mg、0.50mmol）と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題の化合物(175mg、64％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.20(bs, 1H), 8.11(t, 1H), 7.92(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.55(d, 1H, J =8.1Hz), 7.33(s, 1H), 7.20(m, 6H), 6.52(d, 1H, J =15.3Hz), 4.49(d, 2H, J =6.0Hz), 3.47(s, 1H), 3.29(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.08(m, 2H)。
ESI [M+H]+: 546。
例143: 3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(153mg、0.60 mmol)を、上記と同様に調製された3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（137mg、0.50 mmol）と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題の化合物(160mg、68％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.84(t, 1H, J =5.7Hz), .8.16 (d, 1H, J =7.8Hz), .7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.35(t, 1H, J =8.1Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.3Hz), 4.40(d, 2H, J =6.3Hz), 2.99(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =7.2Hz)。
例144: 3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(167mg、0.60mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（137mg、0.50mmol）と反応させ、Hex/EtOAc からの結晶化による精製後、表題の化合物(158mg、64％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.88(t, 1H, J =5.7Hz), .8.18(d, 1H, J =7.8Hz), .7.79(d, 1H, J =8.4Hz), 7.71(d, 1H, J =15.6Hz), 7.29(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.40(d, 2H, J =5.7Hz), 3.06(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =6.9Hz)。
ESI [M+H]+: 498。
例145: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-(6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステルの合成。
マイクロ波バイアルを、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステル(103mg、0.368 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.06 eq)、CuI(0.06 eq)、PPh3(0.2 eq)、Et3N(15 eq)、(トリメチルシリル)アセチレンおよびDMF(0.25ml)で充填した。バイアルを25分間にわたって120℃でマイクロ波シンセサイザーにおいて照射した。バイアルの内容物をセライト パッドを通してろ過し、EtOAcで徹底的に洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィによって3-(6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 エチル エステル (58mg、46％) に精製した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.27 (s, 9H)。
ステップ２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
THF(1ml)中の3-(6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニル エチニル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 エチルエステル (68mg、0.169 mmol) および CH3OH(0.5ml)の懸濁液に、1N-NaOH(0.5ml)の溶液を加え、混合液を室温で50分間にわたって撹拌した。得られた残留物をH2O中に溶解させ、その後にEtOAcで3回にわたって洗浄を行い、1N HClでpH 1〜2まで酸性化した。溶液を塩化メチレンで3回にわたって抽出し、その後に無水Na2SO4で乾燥させ、in vacuoで濃縮して、3-(2-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（48mg、99％）を得た。
THF(3 mL)中のN-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(83mg、0.298 mmol) の懸濁液に、N-メチルモルホリン(0.066ml、0.597 mmol)を加えた。混合液を５分間にわたって撹拌し、これに3-(2-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (48 mg、0.065 mmol) および 4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド水和物 (DMTMM、71.4mg、0.258 mmol)を加えた。混合液を室温下で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、1N HClおよび鹹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮した。粗製の残留物をCH2Cl2からの再結晶化によって精製し、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（30mg、32％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1H, br), 8.94 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.94 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.06 (s, 3H)。
例146: 抜けている。
例147: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(153mg、0.60 mmol)を、上記と同様に調製された3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（137mg、0.50mmol）と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題の化合物 (151mg、64％) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.83(t, 1H), .8.17(d, 1H, J =8.1Hz ), .7.79(d, 1H, J =7.8Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.35(t, 1H, J =8.4Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.3Hz), 4.40(d, 2H, J =5.7Hz), 3.00(s, 3H), 2.83(d, 2H, J =6.9Hz), 2.01(m, 1H), 0.89(t, 6H, J =6.6Hz)。
例148: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩 (167mg、0.60mmol) を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（137mg、0.50mmol）と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題の化合物 (153mg、62％) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.86(t, 1H, J =5.7Hz), .8.19(d, 1H, J =8.1Hz), .7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.29(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.3Hz), 4.50(s, 1H), 4.41(d, 2H, J =5.7Hz), 3.07(s, 3H), 2.83(d, 2H, J =7.2Hz), 2.01(m, 1H), 0.89(t, 6H, J =6.6Hz)。
ESI [M+H]+: 498。
例149: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩 (78mg、0.29mmol)を、3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（90mg、0.29mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=1/1) による精製後、表題の化合物 (120mg、80％) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.34(d, 1H, J =8.1Hz), 8.12(s, 1H), 7.72(m, 5H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 3H), 7.01(m, 1H), 6.66(d, 1H, J =15.6Hz), 5.16(q, 1H, J =6.6Hz), 2.93(s, 3H), 1.51(d, 3H, J =6.9Hz)。
例150: 3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチル シラニル エチニル-ニコチンアミドの合成
N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-ニコチンアミドを、例145（ステップ１）に記載された基本手順に従って得た。
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（1.2 g、4.52 mmol）を、(トリメチルシリル)アセチレン(0.689ml、4.97 mmol)と反応させ、N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-ニコチンアミド（896 mg、60 ％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 0.26 (s, 9H)。
ステップ２： 2-エチニル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド の合成。
THF(1ml)中の N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニル エチニル-ニコチンアミド （148 g、0.449 mmol） および CH3OH (0.5ml) の懸濁液に、1N-NaOH(0.5ml)の溶液を加え、混合液を室温で50分間にわたって撹拌した。得られた残留物をH2O中に溶解させ、その後にEtOAcで3回にわたって洗浄し、1N HClでpH 1〜2まで酸性化した。溶液を塩化メチレンで3回にわたって抽出し、その後に無水Na2SO4で乾燥させ、in vacuoで濃縮して、2-エチニル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（116 mg、99％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
ステップ3: 2-エチル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミドの合成
5％ Pd/C(30mg)中の2-エチニル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（145 mg、0.561 mmol）の懸濁液に、CH3OH(4ml)を加えた。混合液を水素ガス(50psi)で3回にわたって浄化し、2時間にわたって室温で振盪した。反応混合液をセライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィにかけ、2-エチル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（112 mg、76％）を産生した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.89 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ステップ4: 3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル。
THF(4 mL)中の2-エチル-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミドの冷却された(−78℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中の1M LAH、0.22 mL)を加えた。混合液を15分間にわたって撹拌し、その後に−10℃まで暖めた。30分間にわたるさらなる撹拌後、混合液を飽和硫酸水素カリウム溶液(1 mL)で急冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを定量的に油として得た。粗製の生成物を、次の反応において直接使用した。
トルエン(10 mL)中の2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒドの溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(172mg、0.516 mmol)を加えた。。混合液を終夜にわたって110℃で加熱し、室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=1/4)によって精製し、3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル (89mg、80％)を産出した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.02 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ステップ5: 3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド。
3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを、例107(ステップ2)に記載された基本手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(74mg、0.263 mmol)を、3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（43 mg、0.175 mmol）と反応させ、3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド（45 mg、37％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H, br), 8.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例151: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(153mg、0.60 mmol)を、上記と同様に調製された3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（144 mg、0.50 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(176mg、72％)得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.83(t, 1H), .8.17(d, 1H, J =8.1Hz), .7.79(d, 1H, J =7.8Hz), 7.72(d, 1H, J =15.3Hz), 7.35(t, 1H, J =8.4Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.3Hz), 4.40(d, 2H, J =5.7Hz), 3.00(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz), 0.81(d, 3H, J =6.6Hz)。
例152: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(167mg、0.60mmol)を、3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（144mg、0.50mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(175mg、68％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.85(t, 1H, J =5.7Hz), .8.19(d, 1H, J =8.4Hz), .7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.6Hz), 7.28(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 3.07(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz), 0.81(d, 3H, J =6.6Hz)。
ESI [M+H]+: 512。
例153: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニル エチニル -ニコチンアミドの合成
N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-ニコチンアミドを、例145(ステップ１)に記載された基本手順に従って得た。
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（128mg、0.457mmol）を、3-メトキシ-プロピン(0.042mg、0.504 mmol)と反応させ、3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチル エステル(89mg、62％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.44 (s, 2H), 4.30 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ステップ２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドを、例107(ステップ2)に記載された基本手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(59mg、0.21 mmol)を、3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（40 mg、0.14 mmol）と反応させ、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（35mg、33％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 10.8, 1.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.61 (s, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
例154: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(19.1mg、0.075 mmol)を、3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（18 mg、0.063 mmol）と反応させ、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（35 mg、33％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.42 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。
例155: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミドの合成
N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミドを、例145(ステップ１)に記載された基本手順に従って得た。2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（1000 mg、3.72 mmol）を、3-メトキシ-プロピン(0.345ml、4.09 mmol)と反応させ、N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（247 mg、22％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.35 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。
ステップ２： N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミドの合成
5％ Pd/C(50mg)中のN-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(247mg、0.817 mmol)の懸濁液に、CH3OH(6ml)を加えた。混合液を水素ガス(50psi)で3回にわたって浄化し、2時間にわたって室温で振盪した。反応混合液をセライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィにかけ、N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（160 mg、64％）を産生した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.46 -3.34 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.12 -2.03 (m, 2H)。
ステップ3: 3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸メチルエステルの合成
3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸メチルエステルを、例150(ステップ4)に記載された基本手順に従って得た。N-メトキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド（156 mg、0.509 mmol）を、THF溶液中の1M-LAHと反応させ、2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを定量的に油として得た。粗製の生成物を次の反応において直接使用した。2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(204mg、0.61 mmol)と反応させ、3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸メチルエステル(124mg、80％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.33 (s,3H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H)。
ステップ4: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドの合成
N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドを、例107(ステップ2)に記載された基本手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(57.9mg、0.207 mmol)を、3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（40 mg、0.138 mmol）と反応させ、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（18 mg、17％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.41 - 6.36 (m, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H)。
例156: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミドを、例107(ステップ2)に記載された基本手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(21mg、0.083 mmol)を、3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（20 mg、0.096 mmol）と反応させ、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-プロピル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド（18 mg、17％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.27 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H)。
例157: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステルの合成
マイクロ波バイアルを、3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステル(100mg、0.357 mmol)、Pd(OAc)4(0.05 eq)、NaHCO3(2 eq)、PPh3(0.5 eq)、スチレン(5eq)およびDMF(1ml)で充填した。バイアルを135℃で3時間にわたってマイクロ波シンセサイザーにおいて照射した。バイアルの内容物をセライト パッドを通してろ過し、EtOAcで徹底的に洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィによって3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル エステル (37mg、20％) に精製した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ステップ２： N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(36mg、0.127 mmol)を、3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（37 mg、0.115 mmol）と反応させ、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-スチリル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（38 mg、55％）を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H, br), 8.91 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.82 - 7.74 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.46 - 7.29 (m, 5H), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.07 (s, 3H).
例158: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(N-メチル-N-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(53mg、0.21 mmol)を、3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（50 mg、0.18 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(62mg、71％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.75(t, 1H), .8.17(d, 1H), .7.92(d, 1H, J =7.2Hz), 7.49(d, 1H, J =15.6Hz), 7.20(m, 4H), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 4.39(d, 2H, J =5.1Hz), 3.21(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, 3H, J =4.8Hz)。
例159: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(N-メチル-N-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(93mg、0.33mmol)を、3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸（80 mg、0.28 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(96mg、57％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.78(t, 1H, J =5.3Hz), 7.93(d, 1H, J =7.5Hz), .7.49(d, 1H, J =15.6Hz), 7.28(m, 3H), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 4.51(s, 1H), 4.40(d, 2H, J =5.7Hz), 3.21(m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, 3H, J =7.5Hz)。
例160: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エトキシメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(53mg、0.21 mmol)を、上記と同様に調製された3-(2-エトキシメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（52 mg、0.19 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/2)による精製後、表題の化合物(53mg、59％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.03(m, 2H), 7.86(t, 1H), 7.65(d, 1H, J =7.8Hz), 7.46(t, 1H, J =7.8Hz), 7.13(m, 2H), 6.64(d, 1H, J =15.3Hz), 4.77(s, 2H), 4.52(d, 2H, J =5.7Hz), 3.66(q, 2H, J =6.9Hz), 3.01(s, 3H), 1.25(t, 3H, J =6.9Hz)。
例161: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エトキシメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(140mg、0.50mmol)を、3-(2-エトキシメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（125mg、0.45mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/2)による精製後、表題の化合物(141mg、63％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.41(s, 1H), 8.20(t, 1H), 8.01(d, 1H, J =7.8Hz), 7.94(d, 1H, J =15.6Hz), 7.61(d, 1H, J =8.1Hz), 7.27(s, 1H), 7.14(d, 1H, J =10.2Hz), 6.51(d, 1H, J =15.6Hz), 4.71(s, 2H), 4.4(d, 2H, J =5.7Hz), 3.60(q, 2H, J =6.9Hz), 3.11(s, 3H), 1.19(t, 3H, J =6.9Hz)。
例162: 3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(43mg、0.156 mmol)を、NMM(0.1ml)、DMTMM(44mg)および3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（42 mg）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(52.7mg、75％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J =16.2Hz), 7.41(d, 2H, J =8.1Hz), 7.21(m, 3H), 6.70(d, 2H, J =15.6Hz), 6.19 (s, 1H), 5.95(t, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.0Hz), 3.02(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.75(m, 2H), 1,36(d, 3H, J =6.0Hz), 0.97(t, 3H, J =7.2Hz)。
例163: N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(101mg、0.36 mmol)を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（82 mg、0.30 mmol）と反応させ、塩化メチレンからの結晶化による精製後、表題の化合物(102mg、68％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.78(t, 1H), 8.04(d, 1H, J =8.4Hz), .7.81(m, 2H), 7.60(d, 1H, J =7.8Hz), 7.53(s, 1H), 7.47(d, 1H, J =10.2Hz), 6.67(d, 1H, J =15.6Hz), 4.51(d, 2H, J =5.4Hz), 3.12(s, 3H), 2.86(d, 2H, J =7.5Hz), 2.15(m, 1H), 0.93(d, 6H, J =6.6Hz)。
例164: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(89mg、0.33mmol)を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（82 mg、0.30mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/2)による精製後、表題の化合物(116mg、79％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.30(bs, 1H), 8.78(t, 1H), 8.15(d, 1H, J =8.4Hz), 7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.70(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.42(d, 2H, J =5.7Hz), 2.97(s, 3H), 2.82(d, 2H, J =7.2Hz), 2.20(d, 3H, J =2.1Hz), 2.10(m, 1H), 0.88(d, 6H, J =6.6Hz).
ESI [M+H]+: 488。
例165: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(メチル-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩(46mg、0.17mmol)を、2-メチル-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリル酸（55 mg、0.17 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=3/2) による精製後、表題の化合物(45mg、49％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.23(m, 4H), 7.03(m, 4H), 6.89(d, 1H, J =15.9Hz), 6.47(bs, 1H), 6.03(d, 1H, J =16.2Hz), 5.16(d, 1H, J =7.5Hz), 5.00(q, 1H, J =7.2Hz), 3.53(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.40(d, 3H, J =6.9Hz)。
例166: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(47mg、0.17mmol)を、3-(2-メチル-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（55mg、0.17mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=1:1)による精製後、表題の化合物(30mg、32％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(m, 1H), 7.20(m, 4H), 7.00(m, 5H), 6.43(bs, 1H), 6.02(d, 1H, J =16.2Hz), 5.31(bs, 1H), 4.32(d, 2H, J =6.0Hz), 3.52(s, 3H), 3.48(s, 1H), 3.29(s, 3H)。
ESI [M+H]+: 547。
例167: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(46mg、0.17mmol)を、3-(2-メチル-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（55mg、0.17mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(32mg、36％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.08(m, 9H), 6.18(bs, 1H), 6.05(d, 1H, J =16.2Hz), 5.25(bs, 1H), 4.31(d, 2H, J =5.7Hz), 3.51(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
例168: 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(68mg、0.21 mmol)を、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（51 mg、0.17 mmol）と反応させ、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アクリルアミド（80 mg、68％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 4.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.48- 4.44 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例169: (R)-3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩(57mg、0.21 mmol)を、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（51 mg、0.17 mmol）と反応させ、(R)-3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド（57 mg、54%）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.46 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 5H), 0.9 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例170: 3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(58mg、0.21 mmol)を、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（51 mg、0.17 mmol）と反応させ、3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド（58 mg、57％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H, J = 13.4, 2.7 Hz), 6.28 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
例171: 3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（214 mg、0.850 mmol）およびナトリウムメトキシド(95mg、1.13mmol)を、マイクロ波バイアル中に添加した。バイアルを200℃で10分間にわたってBiotageシンセサイザーにおいて照射した。反応混合液を精製し(Hex/EtOAc=5/1)、表題の化合物(15mg)を産生した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.38 (d, 1H). 3.23 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)。
ステップ２： 3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-エチニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(67mg、0.240 mmol)を、NMM(0.2ml)、DMTMM(65mg)および3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（56 mg、0.200 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(22mg、21％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, J =7.5Hz), 7.75 (d, 1H, J =15.3Hz), 7.50(d, 1H, J =7.5Hz), 7.28(d, 1H, J =7.8Hz), 7.08(m, 1H), 6.44(d, 1H, J =15.6Hz), 6.37(t, 1H), 4.44(d, 2H, J =5.7Hz), 3.40(s, 1H), 3.21(t, 2H, J =7.2 Hz), 3.02(s, 3H), 1.32 (t, 3H, J =7.2Hz)。
例172: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(57.8mg、0.210 mmol)を、NMM(0.15ml)、DMTMM(64.8mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（76 mg、0.236 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=1/2)による精製後、表題の化合物(61.5mg、57％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J =8.7Hz), 7.79(d, 1H, J =15.6Hz), 7.51(d, 1H, J =8.4Hz), 7.41(d, 1H, J =8.4Hz), 7.20(m, 5H), 6.30(s, 1H), 6.25(d, 1H, J =15.3Hz), 5.99(t, 1H), 4.51(d, 2H, J =6.0Hz), 3.28(t, 2H, J = 8.4Hz), 3.06(t, 2H, J = 8.4Hz), 3.01(s, 3H)。
ESI [M+H]+: 518。
例173: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(56mg、0.208 mmol)を、NMM(0.15ml)、DMTMM(62.4mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（74 mg、0.230 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(62mg、56％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(d, 1H, J =8.1Hz), 7.76(d, 1H, J =15.6Hz), 7.50(d, 1H, J =7.8Hz), 7.20(m, 6H), 6.62(s, 1H), 6.25(d, 1H, J =15.6Hz), 6.18(t, 1H), 4.55(d, 2H, J =5.4Hz), 3.26(t, 2H, J = 8.4Hz), 3.05(t, 2H, J = 8.4Hz), 3.01(s, 3H), 2,23(d, 3H, J = 2.1 Hz)。
例174: 3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(47mg、0.17mmol)を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（41 mg、0.15 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(68mg、96％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.05(bs, 1H), 8.78(t, 1H, J =6.0Hz), 8.16(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =8.1Hz), 7.71(d, 1H, J =15.6Hz), 7.17(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.36(d, 2H, J =5.7Hz), 2.95(s, 3H), 2.83(d, 2H, J =6.9Hz), 2.29(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.89(d, 6H, J =6.6Hz)。
ESI [M+H]+: 470。
例175: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド、HCl塩(44mg、0.17mmol)を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（41 mg、0.15 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(47mg、64％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.78(d, 1H, J =8.1Hz), 8.16(d, 1H, J =8.1Hz), 7.80(d, 1H, J =8.1Hz), 7.67(d, 1H, J =15.6Hz), 7.17(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 5.03(t, 1H, J =7.2Hz), 3.00(s, 3H), 2.81(d, 2H, J =7.2Hz), 2.01(m, 1H), 1.41(d, 3H, J =7.2Hz), 0.88(dd, 6H, J =2.1 and 6.6Hz)。
ESI [M+H]+: 488。
例176: 3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(60mg、0.22mmol)を、-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（58 mg、0.20 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ (Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(85mg、88％)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.04(bs, 1H), 8.65(t, 1H, J =6.0Hz), 7.76(d, 1H, J =7.8Hz), 7.63(d, 1H, J =15.3Hz), 7.17(m, 3H), 6.94(d, 1H, J =7.5Hz), 6.79(d, 1H, J =7.5Hz), 6.61(d, 1H, J =15.3Hz), 4.35(d, 2H, J =5.7Hz), 4.07(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.85(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 485。
例177: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-エチニル-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(53mg、0.190 mmol)を、NMM(0.15 ml)、DMTMM(62 mg)および3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（51 mg、0.175 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(65mg、72％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J =15.9Hz), 7.74(d, 1H, J =7.5Hz), 7.34(d, 1H, J =8.1Hz), 7.29(m, 1H), 7.15(dd, 1H, J = 2.1 and 10.8Hz), 6.45(d, 1H, J =15.9Hz), 6.42(s, 1H), 6.16(t, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.3Hz), 4.14 (m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.6Hz)。
例178: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ１: 3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（245 mg、0.974 mmol）を、2-プロパンチオール(240mg、3.15 mmol)および水素化ナトリウム(143mg、3.56 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2.5/1)による精製後、表題の化合物(103mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J =15.9Hz), 7.82 (d, 1H, J =7.8Hz), 7.37(d, 1H, J =8.1Hz), 6.46 (d, 1H, J =15.6Hz). 4.13(m, 1H), 1.44 (d, 6H, J =6.9Hz)。
ステップ２： N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、HCl塩(37mg、0.145 mmol)を、NMM(0.15ml)、DMTMM(39mg)および3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸（31 mg、0.106 mmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc=2/3)による精製後、表題の化合物(49mg、94％)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J =15.6Hz), 7.72(d, 1H, J =7.5Hz), 7.53 (t, 1H, J =8.1Hz), 7.34(d, 1H, J =7.5Hz), 7.16(d, 1H, J = 10.2Hz), 7.12(d, 1H, J = 8.4Hz), 6.52(s, 1H), 6.45(d, 1H, J =15.6Hz), 6.10(t, 1H), 4.55(d, 2H, J =6.0Hz), 4.11 (m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.43(d, 6H, J = 6.9Hz)。
例 179: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (49 mg, 0.19 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (58 mg, 71 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.57 (s, 1H, br), 8.84 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.45 -7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.00 (s, 3H)。
例 180: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (51 mg, 0.19 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (47 mg, 56 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.28 (s, 1H, br), 8.80 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 5.7 Hz), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.19 -7.09 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.98 (s, 3H). 2.20 (s, 3H)。
例 181: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (51 mg, 0.19 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (54 mg, 64 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.35 -7.30 (m, 2 H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7.2 Hz)。
例 182: 3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (53 mg, 0.19 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド (48 mg, 59 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 7.26 -7.20 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
例 183: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ピペリジ(piperid)-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (54 mg, 0.19 mmol)を、3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (54 mg, 64 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.12 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 6H), 1.54 (d, 3H, J = 7.2 Hz)。
例 184: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル--6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (55 mg, 0.19 mmol)を、3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、3 N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (33 mg, 40 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.96 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 6H)。
例 185: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ1: ステップ1: 3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (243 mg, 0.966 mmol)を、プロパンチオール(229 mg, 3.01 mmol)および水素化ナトリウム(145mg, 3.62 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J =15.9Hz), 7.77(d, 1H, J =7.8Hz), 7.32(d, 1H, J =7.8Hz), 6.42 (d, 1H, J =15.9Hz). 3.21(t, 2H, J =7.2Hz), 1.73(m, 2H), 1.00(t, 3H, J =7.2Hz)。
ステップ2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-エチニル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (60.2 mg, 0.215 mmol)を、NMM (0.15 ml)、DMTMM (70.2 mg)および3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (58.7 mg, 0.201 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(60 mg, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J =15.6Hz), 7.74(d, 1H, J =7.8Hz), 7.34(d, 1H, J =8.1Hz), 7.30(m, 1H), 7.16(dd, 1H, J = 1.8 and 10.8Hz), 6.47(d, 1H, J =15.3Hz), 6.42(m, 1H), 6.17(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 3.23(q, 2H, J = 7.5Hz), 1.73(m, 2H), 1.03(t, 3H, J = 7.5Hz)。
例 186: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (115.3 mg, 0.420 mmol)を、NMM (0.15 ml), DMTMM (123 mg)および3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (114.4 mg, 0.393 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(57 mg, 30%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J =15.6Hz), 7.72(d, 1H, J =7.8Hz), 7.41(d, 1H, J =7.8Hz), 7.320(d, 1H, J =7.8Hz), 7.19(m, 2H), 6.45(d, 1H, J =15.6Hz), 6.22(m, 1H), 6.03(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =5.7Hz), 3.23(q, 2H, J = 6.9Hz), 3.02(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.03(t, 3H, J = 6.9Hz)。
例 187: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (47mg, 0.17mmol)を、3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50mg, 0.17mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製後、表題化合物(39mg, 47%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.61(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.89(d, 1H, J =7.5Hz), 6.33(d, 1H, J =15.0Hz), 6.17(bs, 1H), 5.90(bs, 1H), 4.80(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J =5.7Hz), 3.50(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.49(m, 4H), 1.40(m, 2H), 0.96(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M+H]+: 485。
例 188: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (56mg, 0.21mmol)を、3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (60mg, 0.21mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製後、表題化合物(60mg, 57%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.89(d, 1H, J =7.8Hz), 6.33(d, 1H, J =15.3Hz), 6.30(bs, 1H), 6.01(bs, 1H), 4.84(bs, 1H), 4.59(d, 2H, J =6.0Hz), 3.49(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.25(d, 3H, J =2.1Hz), 1.60(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M+H]+: 503。
例 189: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (51.7 mg, 0.160 mmol)を、NMM (0.17 ml)、DMTMM (57.2 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (49.7 mg, 0.154 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(82 mg, 90%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J =8.1Hz), 7.77(d, 1H, J =15.3Hz), 7.53(d, 1H, J =8.1Hz), 7.43(m, 1H), 7.39(d, 1H, J = 9.9Hz), 7.22(m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14(m, 1H), 6.25(d, 1H, J =15.3Hz), 6.18(s, 1H), 6.08(t, 1H), 4.58(d, 2H, J =6.0Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.7Hz), 3.28(s, 3H), 3.08(t, 2H, J = 8.7Hz)。
例 190: 3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ(prop)-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ1: 3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸エチルエステルの合成
3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸エチルエステルを、例 145 (ステップ1)に記載される一般的手順に従って得た。
2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド (50 mg, 0.178 mmol)を、上述のとおりに、ジエチル-プロプ-2-イニル-アミン (2当量)と反応させ、3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(30 mg, 47 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81 (s, 2H), 2.69 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 6H, J = 7.2 Hz)。
ステップ2: 3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドの合成
3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミドを、例 107 (ステップ2)に記載される一般的手順に従って得た。
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (31 mg, 0.11 mmol)を、上述のとおりに、3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アクリル酸 (30 mg, 0.092 mmol)と反応させ、3-[2-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド (7 mg, 12 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.60 (s, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.13 (t, 6H, J = 7.2 Hz)。
例 191: 3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (40mg, 0.15mmol)を、3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (40mg, 0.12mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(32mg, 51%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.04(bs, 1H), 8.63(t, 1H), 7.78(m, 2H), 7.63(d, 1H, J =15.9Hz), 7.25(m, 8H), 6.99(d, 1H, J =8.1Hz), 6.65(d, 1H, J =15.9Hz), 4.53(d, 2H, J =5.1Hz), 4.35(d, 2H, J =6.3Hz), 2.99(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
例 192: 3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (65mg, 0.24mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (55mg, 0.20mmol)と反応させ、塩化メチレンからの結晶化による精製後、表題化合物(43mg, 44%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.18(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J =5.7Hz), .8.14(d, 1H, J =8.1Hz), .7.79(d, 1H, J =8.4Hz), 7.70(d, 1H, J =15.6Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.42(d, 2H, J =5.4Hz), 2.99(s, 3H), 2.94(m, 2H), 2.22(d, 3H, J =2.7Hz), 1.62(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.91(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 488。
例 193: (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (65mg, 0.24mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (55mg, 0.20mmol)と反応させ、塩化メチレンからの結晶化による精製後、表題化合物(49mg, 50%) を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.76(d, 1H, J =7.8Hz), 8.15(d, 1H, J =7.8Hz), 7.80(d, 1H, J =8.1Hz), 7.67(d, 1H, J =15.6Hz), 7.24(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 5.04(t, 1H, J =7.5Hz), 3.01(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.42(d, 3H, J =7.5Hz), 1.33(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =7.2Hz).
ESI [M+H]+: 488。
例 194: 3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (66mg, 0.24mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (55mg, 0.20mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(69mg, 73%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J =15.6Hz), 7.88(d, 1H, J =8.4Hz), 7.51(d, 1H, J =8.4Hz), 7.44(d, 1H, J =8.1Hz), 7.20(m, 2H), 6.37(d, 1H, J =15.6Hz), 6.11(bs, 1H), 5.92(t, 1H), 4.55(d, 2H, J =5.4Hz), 3.03(s, 3H), 2.99(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.41(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz).
ESI [M+H]+: 470。
例 195: (R)-3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (27mg, 0.10mmol)を、3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (30mg, 0.093mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物 (39mg, 78%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.30(bs, 1H), 8.35(d, 1H, J =7.8Hz), 7.64(m, 2H), 7.27(m, 8H), 7.01(t, 1H), 6.89(d, 1H, J =7.8Hz), 6.59(d, 1H, J =15.3Hz), 5.11(t, 1H, J =7.5Hz), 4.63(d, 2H, J =5.7Hz), 2.98(s, 3H), 1.48(d, 3H, J =6.9Hz).
ESI [M+H]+: 537。
例 196: 3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (28mg, 0.10mmol)を、3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (30mg, 0.093mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(44mg, 87%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.75(t, 1H), 7.81(m, 2H), 7.65(d, 1H, J =15.3Hz), 7.27(m, 7H), 6.99(d, 1H, J =7.2Hz), 6.66(d, 1H, J =15.3Hz), 4.53(d, 2H, J =6.0Hz), 4.48(s, 1H), 4.39(d, 2H, J =5.7Hz), 3.04(s, 3H).
ESI [M+H]+: 547。
例 197: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ1: 3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸
化合物3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸, メチルエステル(366mg, 1.22 mmol)を含むTHF (3 ml) の懸濁液に、1 N-LiOH (3.0 ml)の溶液を添加し、混合液を室温で３時間撹拌した。生成された残留物をH2Oに溶解し、その後EtOAcで洗浄し、1N HClで酸性（ｐＨ1〜2）にした。溶液を塩化メチレンにより３回抽出し、その後無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (340mg, 97 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J =15.9Hz), 7.98(d, 1H, J =8.4Hz), 7.56(d, 1H, J =8.1Hz), 6.46(d, 1H, J =15.6Hz), 3.00(t, 2H, J =7.8Hz), 1.73(m, 2H), 1.39(m, 4H), 0.91(t, 3H, J =7.2Hz)。
ステップ2: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (74mg, 0.27mmol)を、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (77 mg, 0.27 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1/1)による精製後、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (57mg, 42%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(m, 2H), 7.52(d, 1H, J =8.1Hz), 7.30(bs, 1H), 7.17(m, 1H), 6.39(d, 1H, J =15.3Hz), 6.42(bs, 1H), 6.09(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.98(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI [M+H]+: 512。
例 198: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (70mg, 0.26mmol)を、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (74 mg, 0.26 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 3/2)による精製後、N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (57mg, 46%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J =15.9Hz), 7.88(d, 1H, J =7.8Hz), 7.47(m, 2H), 7.22(m, 2H), 6.37(d, 1H, J =15.3Hz), 6.14(bs, 1H), 5.94(bs, 1H), 4.55(d, 2H, J =5.7Hz), 3.03(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI [M+H]+: 484。
例 199: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (49mg, 0.18mmol)を、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (52 mg, 0.18mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1:1)による精製後、表題化合物(58mg, 63%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(m, 2H), 7.41(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.40(d, 1H, J =15.0Hz), 6.09(bs, 1H), 6.06(bs, 1H), 4.56(d, 2H, J =6.0Hz), 3.22(s, 3H), 2.96(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI [M+H]+: 506。
例 200: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (55 mg, 0.19 mmol)を、3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、3 N-(4-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (35 mg, 41 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.50 (s, 1H, br), 8.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
例 201: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (53 mg, 0.19 mmol)を、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (50 mg, 0.16 mmol)と反応させ、N-(4-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド (31 mg, 37 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.50 (s, 1H, br), 8.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.04 (s, 3H)。
例 202: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (47mg, 0.17mmol)を、3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (50mg, 0.17mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1:1)による精製後、表題化合物(52mg, 59%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(m, 1H), 7.51(d, 1H, J =7.8Hz), 6.79(m, 1H), 6.47(bs, 3H), 6.30(d, 1H, J =15.6Hz), 4.05(d, 2H, J =2.1Hz), 3.50(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.95(m, 3H)
ESI [M+H]+: 507。
例 203: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (107.2 mg, 0.393 mmol)を、NMM (0.20 ml)、DMTMM (123 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (101.3 mg, 0.315 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(99 mg, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(d, 1H, J =7.8Hz), 7.79(d, 1H, J =15.6Hz), 7.52(d, 1H, J =7.8Hz), 7.17(m, 4H), 6.91(d, 2H, J = 8.4Hz), 6.40(d, 1H, J =15.6Hz), 6.32(t, 1H), 6.28(s, 1H), 4.48(d, 2H, J =6.0Hz), 3.27 (t, 2H, J = 7.2Hz), 3.17(s, 3H), 3.06(t, 2H, J = 7.2Hz).
ESI [M+H]+: 540。
例 204: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (100mg, 0.37mmol)を、3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (102mg, 0.35mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(107mg, 60%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.52(bs, 1H), δ 8.76(t, 1H), 7.81(d, 1H, J =7.8Hz), 7.59(d, 1H, J =15.3Hz), 7.11(m, 3H), 6.99(d, 1H, J =7.8Hz), 6.64(d, 1H, J =15.3Hz), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 3.50(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.03(s, 3H).
ESI [M+H]+: 509。
例 205: 3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (100mg, 0.37mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (96mg, 0.35mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(125mg, 73%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.18(d, 1H, J =7.8Hz), 7.79(d, 1H, J =7.8Hz), 7.72(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(d, 2H, J =8.7Hz), 6.75(d, 1H, J =15.6Hz), 4.43(d, 2H, J =5.7Hz), 3.05(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 492。
例 206: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (167mg, 0.60mmol)を、3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (30mg, 0.50mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(211mg, 87%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.87(t, 1H), 8.18(d, 1H, J =8.4Hz), 7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(m, 2H), 6.75(d, 1H, J =15.6Hz), 4.53(s, 1H), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 3.07(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.66(m, 2H), 0.94(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 484。
例 207: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (100mg, 0.37mmol)を、3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.35mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(134mg, 80%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.18(d, 1H, J =8.1Hz), 7.79(d, 1H, J =8.1Hz), 7.72(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(d, 2H, J =8.4Hz), 6.75(d, 1H, J =15.6Hz), 4.43(d, 2H, J =5.7Hz), 3.05(s, 3H), 2.92(m, 2H), 1.67(m, 2H), 0.93(t, 3H, J =6.9Hz).
ESI [M+H]+: 478。
例 208: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (102mg, 0.37mmol)を、3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.35mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(120mg, 75%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.03(bs, 1H), 8.77(t, 1H), 8.15(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =8.4Hz), 7.70(d, 1H, J =15.6Hz), 7.18(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 4.37(d, 2H, J =6.0Hz), 2.96(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.67(m, 2H), 0.94(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 456。
例 209: (R)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (105mg, 0.39mmol)を、3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (90mg, 0.35mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)による精製後、表題化合物(151mg, 91%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.77(d, 1H, J =7.8Hz), 8.14(d, 1H, J =8.1Hz), 7.80(d, 1H, J =8.4Hz), 7.66(d, 1H, J =15.6Hz), 7.27(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 5.04(t, 1H, J =7.5Hz), 3.00(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.41(d, 3H, J =6.9Hz), 0.92(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 474。
例 210: (R)-3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (92mg, 0.34mmol)を、3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (82mg, 0.28mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(133mg, 95%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.64(d, 1H, J =8.4Hz), 7.76(d, 1H, J =7.8Hz), 7.58(d, 1H, J =15.6Hz), 7.25(m, 3H), 6.94(d, 1H, J =7.8Hz), 6.77(d, 1H, J =7.8Hz), 6.53(d, 1H, J =15.6Hz), 5.03(t, 1H), 4.06(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.40(d, 3H, J =7.2Hz), 1.12(m, 3H), 0.84(m, 3H).
ESI [M+H]+: 503。
例 211: (R)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (105mg, 0.39mmol)を、3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (101mg, 0.35mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(73mg, 42%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.76(d, 1H, J =8.1Hz), 8.16(d, 1H, J =8.4Hz), 7.78(d, 1H, J =15.6Hz), 7.25(m, 3H), 6.74(d, 1H, J =15.6Hz), 5.04(t, 1H, J =7.5Hz), 3.01(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.41(d, 3H, J =6.9Hz), 1.30(m, 2H), 0.84(m, 6H).
ESI [M+H]+: 502。
例 212: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (105mg, 0.39mmol)を、3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリル酸 (102mg, 0.35mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(114mg, 65%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.65(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =7.8Hz), 7.54(d, 1H, J =15.3Hz), 7.25(m, 4H), 6.99(d, 1H, J =7.8Hz), 6.64(d, 1H, J =15.3Hz), 5.04(t, 1H, J =6.9Hz), 3048(s, 4H), 3.25(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.41(d, 3H, J =6.9Hz)。
例 213: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ブチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (103mg, 0.38mmol)を、3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (110mg, 0.38mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製後、表題化合物(120mg, 63%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 9.23(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.56(m, 3H), 7.41(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.86(d, 1H, J =7.5Hz), 6.56(d, 1H, J =15.6Hz), 5.15(m, 1H), 3.46(m, 2H), 2.99(s, 3H), 1.60(m, 2H), 1.50(d, 3H, J =7.2Hz), 0.94(m, 3H)
ESI [M+H]+: 503。
例 214: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (52mg, 0.19mmol)を、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (55 mg, 0.19mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製後、表題化合物(65mg, 68%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(m, 2H), 7.50(d, 1H, J =5.8Hz), 7.25(m, 2H), 6.36(d, 1H, J =15.3Hz), 6.15(bs, 1H), 6.01(bs, 1H), 4.61(d, 2H, J =6.0Hz), 3.05(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.89(m, 3H).
ESI [M+H]+: 502。
例 215: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (54mg, 0.20mmol)を、3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (57mg, 0.20mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)による精製後、表題化合物(35mg, 35%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(m, 2H), 7.53(m, 2H), 6.45(bs, 1H), 6.37(d, 1H, J =15.6Hz), 5.85(d, 1H, J =7.8Hz), 5.22(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.96(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.36(m, 4H), 0.88(m, 3H).
ESI [M+H]+: 502。
例 216: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-(プロパン-1-スルホニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (34.9 mg, 0.0715 mmol)を、m-CPBA (60% 43.7 mg)と室温で３時間反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/4)による精製後、表題化合物(31 mg, 83 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.24(d, 1H, J =14.1Hz), 8.20(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.86(d, 1H, J =8.1Hz), 7.33(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.15(m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 15.9Hz), 6.50(t, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.45 (d, 2H, J =6.0Hz), 3.62 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.11(t, 3H, J = 7.5 Hz)。
例 217: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (109mg, 0.40mmol)を、3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (82mg, 0.30mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(109mg, 74%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.76(t, 1H, J =6.0Hz), 7.80(d, 1H, J =7.5Hz), 7.64(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(d, 2H, J =8.7Hz), 6.96(d, 1H, J =7.8Hz), 6.82(d, 1H, J =7.5Hz), 6.62(d, 1H, J =15.6Hz), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 4.22(m, 1H), 3.05(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.3Hz).
ESI [M+H]+: 493。
例 218: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (107mg, 0.40mmol)を、3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (82mg, 0.30mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(137mg, 93%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.65(d, 1H, J =7.8Hz), 7.76(d, 1H, J =7.8Hz), 7.57(d, 1H, J =15.3Hz), 7.25(m, 3H), 6.96(d, 1H, J =7.5Hz), 6.80(d, 1H, J =7.5Hz), 6.60(d, 1H, J =15.3Hz), 5.03(t, 1H, J =7.5Hz), 4.20(m, 1H), 3.01(s, 3H), 1.40(d, 3H, J =6.9Hz), 1.16(dd, 6H, J =2.1 and 6.3Hz).
ESI [M+H]+: 489。
例 219: 3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (110mg, 0.40mmol)を、3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (82mg, 0.30mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(92mg, 65%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.00(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.76(d, 1H, J =7.2Hz), 7.62(d, 1H, J =15.3Hz), 7.18(m, 3H), 6.95(d, 1H, J =7.5Hz), 6.80(d, 1H, J =7.2Hz), 6.61(d, 1H, J =15.3Hz), 4.45(d, 2H, J =5.4Hz), 4.20(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =5.7Hz).
ESI [M+H]+: 471。
例 220: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (71mg, 0.26mmol)を、3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (55mg, 0.20mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(88mg, 90%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.25(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.75(d, 1H, J =7.5Hz), 7.62(d, 1H, J =15.3Hz), 7.14(m, 2H), 6.95(d, 1H, J =6.6Hz), 6.80(d, 1H, J =7.5Hz), 6.62(d, 1H, J =15.3Hz), 4.41(d, 2H, J =5.4Hz), 4.21(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.3Hz).
ESI [M+H]+: 489。
例 221: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (106mg, 0.39mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(86mg, 66%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.74(t, 1H, J =5.7Hz), 7.79(d, 1H, J =7.5Hz), 7.60(d, 1H, J =15.3Hz), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.95(d, 1H, J =7.5Hz), 6.63(d, 1H, J =15.3Hz), 4.52(s, 1H), 4.39(d, 2H, J =5.7Hz), 3.30(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.58(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 499。
例 222: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (92mg, 0.34mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(74mg, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.49(bs, 1H), 8.75(t, 1H, J =6.0Hz), 7.79(d, 1H, J =7.5Hz), 7.60(d, 1H, J =15.3Hz), 7.13(m, 3H), 6.95(d, 1H, J =7.5Hz), 6.64(d, 1H, J =15.3Hz), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.58(m, 2H), 0.88(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M+H]+: 493。
例 223: N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (91mg, 0.34mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.26mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(98mg, 77%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.27(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.75(d, 1H, J =7.2Hz), 7.58(d, 1H, J =15.6Hz), 7.15(m, 3H), 6.95(d, 1H, J =7.8Hz), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 4.40(d, 2H, J =5.4Hz), 3.27(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz)。
例 224: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (91mg, 0.34mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.26mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(106mg, 83%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.64(d, 1H, J =7.5Hz), 7.76(d, 1H, J =7.5Hz), 7.55(d, 1H, J =15.6Hz), 7.25(m, 4H), 6.95(d, 1H, J =8.1Hz), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 5.03(t, 1H, J =7.2Hz), 3.27(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.40(d, 3H, J =6.6Hz), 0.86(t, 3H, J =7.5Hz)。
例 225: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (93mg, 0.34mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.26mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化による精製後、表題化合物(85mg, 69%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.12(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.76(d, 1H, J =7.8Hz), 7.58(d, 1H, J =15.6Hz), 7.25(m, 4H), 6.95(d, 1H, J =7.8Hz), 6.63(d, 1H, J =15.6Hz), 4.36(d, 2H, J =4.2Hz), 3.30(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz)。
例 226: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (30mg, 0.11mmol)を、3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (20mg, 0.73mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)による精製後、表題化合物(30mg, 84%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.19(d, 1H, J =8.1Hz), 7.80(d, 1H, J =7.8Hz), 7.73(d, 1H, J =15.6Hz), 7.13(d, 2H, J =8.7Hz), 6.75(d, 1H, J =15.6Hz), 4.43(d, 2H, J =5.4Hz), 3.05(s, 3H), 2.83(d, 2H, J =6.9Hz), 2.01(m, 1H), 0.88(t, 3H, J =6.6Hz)。
例 227: (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
ステップ1: 2,6-ジフルオロ-4-ヨードアニリンの合成
2,6-ジフルオロアニリン (5.0 g, 38.7 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(1.45 g, 7.62 mmol)を含むDMF (70 mL)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(9.6 g, 42.7 mmol)の溶解したDMF (50 mL)を5 ℃で滴下した。混合液を室温で２．５時間撹拌した。混合液を、減圧下で濃縮し、その後EtOAcおよび水で希釈した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をEtOAcおよびヘキサンからの結晶化により精製し、2,6-ジフルオロ-4-ヨードアニリン (9.12 g, 92.4%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 3.76 (br s, 2 H)。
ステップ2: 1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタノン（ethanone）の合成
2,6-ジフルオロ4-ヨードアニリン (1 g, 3.92 mmol)およびPd(OAc)2 (0.025当量)、DPPP (0.05当量)を含む[bmim][BF3] (6 mL)の懸濁液を１０分間撹拌した。混合液を３回脱気した後、ブチルビニルエーテル(5当量)およびEt3N (1.2当量)経時的に注入した。混合液を１１５℃で１５時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、その後1N-HClを添加した。混合液を０．５時間撹拌した後、CH2Cl2を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィにより精製し、1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタノン (300 mg, 45%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.76 (s, 2 H, br)。
ステップ3: N-(4-アセチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成
1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタノン (2.35 g, 13.73 mmol)およびEt3N (2 mL)を含むCH2Cl2 (10 mL)の溶液に、 0℃でMsCl (2.34 mL, 2.34 mmol)を滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。その後、混合液をEtOAcおよび1N-HClで撹拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。粗製の生成物を以下の反応に直接使用した。粗製の残留物をTHF (8 mL)に溶解し、その後、この溶液に1N NaOH(4 mL)およびCH3OH (4 mL)を添加した。室温で５時間撹拌したあと、混合液をEtOAcおよび1N-HClで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。粗製の残留物をクロマトグラフィで精製し、N-(4-アセチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド (1.85 g, 54 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.43 (s, 1H), 3.89 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H)。
ステップ4: N-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-フェニル}-メタンスルホンアミドの合成
N-(4-アセチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド (1.84 g, 7.38 mmol)および(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (1.07 g, 8.86 mL)を含むTHF (15 mL)の溶液に、室温でTi(OEt)4 (2.61 mL, 12.6 mmol)を滴下した。混合液を９０℃で一晩撹拌した。混合液を室温に冷却し、その後ブラインを添加した。混合液をEtOAcで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィにより精製し、N-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ)-エチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (2.2 g, 85%)を得た。N-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ)-エチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (2.2 g, 6.24 mmol)を含むTHF (20 mL)の溶液に、-48 ℃で、NaBH4 (944 mg, 24.9 mmol)を溶解したTHF ( 2mL)を滴下した。混合液を-48 ℃〜室温で１０時間撹拌し、その後、気体が発生しなくなるまでCH3OHを滴下した。混合液を減圧下で濃縮し、その後、クロマトグラフィにより精製し、N-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (1.89 g, 50 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m,1H), 3.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, 6.6 Hz), 1.23 (s, 9 H)。
ステップ5: (R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩の合成
N-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-フェニル}-メタンスルホンアミド (789 mg, 2.22 mmol)を含むCH3OH (8 mL)の溶液に、室温で、4-M HClを含むジオキサン (2 ml)を滴下した。混合液を室温で３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、CH2Cl2およびEt2Oからの結晶化により精製し、(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (611 g, 96 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.73 (s, 3H, br), 7.48 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 4.43 (q,1H, J = 3.6 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.07 (s, 3H), 1.51 (d, 3H, 6.9 Hz)。
ステップ6: (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの合成
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (70mg, 0.24mmol)を、3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (67mg, 0.24mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物 (108mg, 89%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.49(bs, 1H), 8.68(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =7.5Hz), 7.57(d, 1H, J =15.3Hz), 7.17(d, 2H, J =9.0Hz), 6.96(d, 1H, J =7.8Hz), 6.82(d, 1H, J =7.5Hz), 6.62(d, 1H, J =15.3Hz), 5.03(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.40(d, 3H, J =6.9Hz), 1.17(dd, 6H, J =2.4 and 6.3Hz).
ESI [M+H]+: 507。
例 228: (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (70mg, 0.24mmol)を、3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (67mg, 0.24mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(115mg, 95%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.80(d, 1H, J =7.5Hz), 8.16(d, 1H, J =8.1Hz), 7.80(d, 1H, J =8.4Hz), 7.67(d, 1H, J =15.6Hz), 7.17(d, 2H, J =8.4Hz), 6.75(d, 1H, J =15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.41(d, 3H, J =6.9Hz), 1.36(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =7.2Hz).
ESI [M+H]+: 506。
例 229: (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (60mg, 0.21mmol)を、3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (56mg, 0.20mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(95mg, 95%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.68(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =7.8Hz), 7.55(d, 1H, J =15.3Hz), 7.16(m, 3H), 6.96(d, 1H, J =7.5Hz), 6.63(d, 1H, J =15.3Hz), 5.03(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.40(d, 3H, J =6.5Hz), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz).
ESI [M+H]+: 507。
例 230: (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (62mg, 0.22mmol)を、3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (56mg, 0.22mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化による精製後、表題化合物(81mg, 73%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.81(d, 1H, J =7.8Hz), 8.16(d, 1H, J =8.4Hz), 7.80(d, 1H, J =7.8Hz), 7.67(d, 1H, J =15.6Hz), 7.18(d, 2H, J =7.2Hz), 6.76(d, 1H, J =15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.41(d, 3H, J =6.9Hz), 0.92(t, 3H, J =7.2Hz).
ESI [M+H]+: 492。
例 231: N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-6-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (75mg, 0.27mmol)を、3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70 mg, 0.27 mmol)と反応させ、再結晶(Hex/EtOAc)による精製後、N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド (54mg, 42%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H, J =15.6Hz), 7.85(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.19(m, 1H), 6.41(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.6Hz), 6.02(bs, 1H), 4.55(d, 2H, J =5.7Hz), 3.49(s, 1H), 3.48(m, 1H), 3.27(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.29(s, 3H).
ESI [M+H]+: 484。
例 232: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (74mg, 0.27mmol)を、3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.27mmol)と反応させ、再結晶(Hex/EtOAc)による精製後、表題化合物 (46mg, 36%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.60(s, 1H), 8.89(t, 1H, J =6.0Hz), 8.15(d, 1H, J =8.4Hz), 7.78(m, 2H), 7.13(d, 1H, J =8.4Hz), 6.72(d, 1H, J =15.9Hz ), 4.43(d, 2H, J =5.7Hz), 3.47(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.21(s, 3H)。
例 233: N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (74mg, 0.27mmol)を、3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (74 mg, 0.27mmol)と反応させ、再結晶(Hex/EtOAc)による精製後、表題化合物(61mg, 50%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.03(d, 1H, J =15.6Hz), 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.45(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.34(d, 1H, J =15.3Hz), 6.19(s, 1H), 5.98(s, 1H), 4.54(d, 2H, J =6.0Hz), 3.47(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.29(s, 3H)。
例 234: (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (73mg, 0.27mmol)を、3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70mg, 0.27mmol)と反応させ、再結晶(Hex/EtOAc)による精製後、表題化合物(69mg, 54%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.49(d, 1H, J =15.6Hz), 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.51(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.50(s, 1H), 6.34(d, 1H, J =15.9Hz), 5.87(bs, 1H), 5.21(bs, 1H), 3.90(d, 1H, J =5.1Hz), 3.44(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.27(s, 3H)
ESI [M+H]+: 474。
例 235: N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (89mg, 0.33mmol)を、3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (89mg, 0.33mmol)と反応させ、再結晶(Hex/EtOAc=2:3)による精製後、表題化合物(33mg, 20%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J =15.6Hz), 7.86(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =7.8Hz), 7.00(d, 2H, J =7.8Hz ), 6.35(d, 1H, J =15.3Hz ), 6.03(bs, 2H), 4.57(d, 2H, J =6.0Hz ), 3.22(s, 3H), 1.88(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.27(d, 2H, J =6.6Hz ), 0.82(t, 3H, J =7.5Hz)。
例 236: (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩 (61.8 mg, 0.215 mmol)を、NMM (0.10 ml)、DMTMM (93 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (67 mg, 0.208 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィによる精製後(Hex/EtOAc = 2/3)、表題化合物(98.3 mg, 85%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J =7.8Hz), 7.76(d, 1H, J =15.6Hz), 7.51(d, 1H, J =7.8Hz), 7.19(m, 4H), 6.95(d, 1H, J =8.1Hz), 6.48(s, 1H), 6.27(d, 1H, J =15.6Hz), 6.12(d, 1H), 5.14(m, 1H), 3.24(t, 2H, J = 6.3Hz), 3.18(s, 3H), 3.07(t, 2H, J = 8.4Hz)。
例２３７：(R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (61.4 mg, 0.228 mmol)を、NMM (0.10 ml)、DMTMM (97 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (72 mg, 0.224 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)で精製した後、表題の化合物 (80.8 mg, 67%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.76(d, 1H, J =15.3Hz), 7.55(m, 2H), 7.19(m, 5H), 6.528(s, 1H), 6.22(d, 1H, J =15.3Hz), 5.83(d, 1H, J =7.5Hz), 5.20(m, 1H J =6.9Hz), 3.25(t, 2H, J = 7.8Hz), 3.07(t, 2H, J = 7.8Hz), 3.02(s, 3H)
ESI [M+H]+: 554。
例２３８：(R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[(1R)-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (80mg, 0.28 mmol)を3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (96 mg, 0.33 mmol)と反応させ、エーテルから結晶化させることにより精製した後、表題の化合物 (140 mg, 96%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J = 5.7 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M+H]+: 521。
例２３９：(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ピペリド-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (80mg, 0.28mmol)を3-(2-ピペリド-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (100 mg, 0.33mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化により精製した後、表題の化合物 (140 mg, 95%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.74 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 3.32 (s, 4H, br), 3.05 (s, 3H), 1.61 (s, 5H, br), 1.40 (t, 3H, J = 5.1 Hz)
ESI [M+H]+: 533。
例２４０：(S)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[(1S)-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(S)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (40 mg, 0.14 mmol)を3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (48 mg, 0.16 mmol)と反応させ、エーテルからの結晶化により精製した後、表題のの化合物 (57 mg, 80 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M+H]+: 521。
例２４１：(R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (98 mg, 0.359 mmol)をNMM (0.10 ml), DMTMM (99 mg)および3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(98 mg, 0.359 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物 (25 mg, 15%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.03(d, 1H, J =15Hz), 7.84(d, 1H, J =7.8Hz), 7.45(m, 2H), 7.22(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.33(d, 1H, J =15.3Hz), 6.20(s, 1H), 4.54(d, 2H, J =5.7Hz), 3.21(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.26(d, 3H, J =6.6Hz), 0.81(t, 3H, J = 7.2Hz)。
例２４２：(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (77 mg, 0.27 mmol)をNMM (0.10 ml)、DMTMM (90 mg)および3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70 mg, 0.27 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物 (75 mg, 57%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.99(d, 1H, J =15.6Hz), 7.85(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =8.1Hz), 7.02(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.3Hz), 6.12(s, 1H), 5.95(d, 1H, J =7.2Hz), 5.19(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.22(s, 3H), 1.53(d, 3H, J =6.6Hz), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H)。
例２４３：(R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (69 mg, 0.256 mmol)をNMM (0.10 ml)、DMTMM (85 mg)および3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (70 mg, 0.256 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物 (40 mg, 32%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 1H, J =15.3Hz), 7.84(d, 1H, J =8.1Hz), 7.56(t, 1H, J =7.8Hz), 7.48(d, 1H, J =8.1Hz), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.32(d, 1H, J =15.3Hz), 5.85(d, 1H, NH), 5.22(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.25(dd, 3H, J =6.6Hz, 1.2Hz), 0.80(m, 3H)。
例２４４：(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (22 mg, 0.215 mmol)をNMM (0.10 ml)、DMTMM (43 mg)および3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (21 mg, 0.081 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物 (22 mg, 55%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H, J =15.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.08(d, 1H, J =7.8Hz), 6.53(d, 1H, J =15.3Hz), 5.20(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.99(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.49(d, 3H, J =6.5Hz), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２４５：(R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (138 mg, 0.48 mmol)をNMM (0.11 ml)、DMTMM (138 mg, 0.499 mmol)および3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (127 mg, 0.467 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物 (178 mg, 74%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H, J =4.2Hz), 7.90(d, 1H, J =2.7Hz), 7.49(d, 1H, J =8.1Hz), 6.93(d, 1H, J =8.4Hz), 6.64(s, 1H), 6.45(d, 1H, J =15.3Hz), 6.35(d, 1H, J =7.5Hz), 5.13(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.83(d, 2H, J =7.2Hz), 2.12 (m, 1H), 1.46(d, 3H, J =6.9Hz), 0.90(d, 6H)
ESI [M-H]-: 504。
例２４６：N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl 塩 (145mg, 0.54mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (140mg, 0.54mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1)により精製した後、表題の化合物(113mg, 41%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.14(m, 1H), 6.90(d, 1H, J =7.2Hz), 6.48(s, 1H), 6.33(d, 1H, J =15.0Hz), 5.82(bs, 1H), 5.21(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 3.53(m, 2H), 3.03(s, 3H), 1.56(d, 3H, J =5.5Hz), 1.25(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M-H]-: 473。
例２４７：N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (78mg, 0.284mmol)を2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-アクリル酸(74mg, 0.284mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2:3)により精製した後、表題の化合物(83mg, 64%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J =14.7Hz), 7.57(m, 1H), 7.19(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.3Hz), 6.30(s, 1H), 5.96(s, 1H), 4.86(s, 1H), 4.53(d, 2H, J =5.4Hz), 3.54(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.26(t, 3H, J =6.6Hz)
ESI [M-H]-: 455。
例２４８：N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (33mg, 0.12mmol)を3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(38mg, 0.14mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの結晶化により精製した後、表題の化合物(35mg, 59%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.84(bs, 1H), 8.69(t, 1H, J =5.7Hz), 7.77(d, 1H, J =7.5Hz), 7.59(d, 1H, J =15.6Hz), 7.25(m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.96(d, 1H, J =7.5Hz), 6.62(d, 1H, J =15.6Hz), 4.39(d, 2H, J =5.4Hz), 3.28(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M-H]-: 491。
例２４９：3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(301mg, 1.07mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(200 mg, 0.76 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(110mg, 74%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.96(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.39 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
ESI [M-H]-: 483。
例２５０：3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-ビニル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(258 mg, 0.92 mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(200 mg, 0.76 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(270 mg, 60 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.74 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.64(d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
ESI [M-H]-: 485。
例２５１：N-(2-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩とN-(4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(80mg)との混合物を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(76mg, 0.28mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(77mg, 57%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.98(bs, 1H), 8.76(t, 1H, J =5.7Hz), 8.15(d, 1H, J =7.8Hz), 7.79(d, 1H, J =7.8Hz), 7.70(d, 1H, J =15.9Hz), 7.36(d, 1H, J =8.4Hz), 7.27(d, 1H, J =2.4Hz), 7.17(dd, 1H, J =8.4 and 2.4Hz), 6.78(d, 1H, J =15.9Hz), 4.43(d, 2H, J =5.4Hz), 3.02(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.66(m, 2H), 0.93(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M-H]-: 474。
例２５２：N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩とN-(4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(80mg)との混合物を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(76mg, 0.28mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(50mg, 39%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.69(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J =5.7Hz), 8.14(d, 1H, J =7.8Hz), 7.78(d, 1H, J =7.8Hz), 7.71(d, 1H, J =15.9Hz), 7.28(d, 2H, J =8.4Hz), 7.18(d, 2H, J =8.4Hz), 6.73(d, 1H, J =15.9Hz), 4.37(d, 2H, J =5.7Hz), 3.00(m, 5H), 1.66(m, 2H), 0.93(t, 3H, J =7.5Hz)
ESI [M-H]-: 440。
例２５３：N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(58mg, 0.22mmol)を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(60 mg, 0.22mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1:1)により精製した後、表題の化合物(65mg, 62%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.46(m, 4H), 6.38(d, 1H, J =15.3Hz), 6.02(bs, 1H), 4.59(dd, 2H, J =7.8Hz, 6.0Hz), 3.49(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.26(m, 2H), 1.01(m, 3H)。
例２５４：N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(3-クロロ-4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(61mg, 0.22mmol)を3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(60mg, 0.22mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1)により精製した後、表題の化合物(73mg, 68%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.59(m, 3H), 7.31(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.84(bs, 1H), 6.36(d, 1H, J =15.0Hz), 6.13(bs, 1H), 4.55(dd, 2H, J =14.1Hz, 6.3Hz), 3.48(s, 3H), 1.65(m, 4H), 0.97(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２５５：N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(61mg, 0.22mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(58mg, 0.22mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1)により精製した後、表題の化合物(20mg, 18%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.91(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.67(d, 1H, J =15.3Hz), 7.57(d, 1H, J =7.5Hz), 6.87(m, 2H), 6.36(d, 1H, J =15.0Hz), 6.25(bs, 1H), 5.01(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J =6.0Hz), 3.06(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.25(m, 3H)
ESI [M-H]-: 477。
例２５６：3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(117 mg, 0.46 mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(100 mg, 0.38 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(118 mg, 56 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 11.4, 1.8 Hz), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
ESI [M-H]-: 459。
例２５７：N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(125 mg, 0.46 mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(100 mg, 0.38 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(110 mg, 60 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
ESI [M-H]-: 477。
例２５８：3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(124 mg, 0.46 mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(100 mg, 0.38 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(230 mg, 62 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.64 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.41 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
ESI [M-H]-: 473。
例２５９：N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホニルアミド, HCl塩(129 mg, 0.46 mmol)を3-(2-エチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(100 mg, 0.38 mmol)と反応させ、ジエチルエーテルからの再結晶により精製した後、表題の化合物(113 mg, 54 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.13 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.45 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
例２６０：3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸, 3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
ステップ 1: ブチル-[3-(2,2-ジブロモ-ビニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル]-アミン
THF (50 mL)中の2-ブチルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(2.00 g, 6.55 mmol)の溶液を−78℃に冷却し、THF (3.3 mL. 3.3 mmol)中の1M LiAlH4に滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、2時間で−20℃にゆっくりと温め、10％酒石酸カリウム、続いてEtOAc を加えることにより注意深く停止させた。室温で30分間力強く撹拌した後、２つの相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。混合性の有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、アルデヒドを得た。
0℃、窒素雰囲気下のメチレンクロリド中の四臭化炭素(4.35 g, 13.1 mmol)の溶液をトリフェニルホスフィン(6.87 g, 26.2 mmol)で処理し、0℃で1時間撹拌した。混合物を上記で得られたアルデヒドで処理し、0℃で1時間撹拌し、水で停止させた。分離された有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサンで処理し、上清を回収した。残留物をメチレンクロリド中に溶解し、ヘキサン中に注いだ。上清を回収した。前記方法を2回繰り返した。混合性の上清をシリカゲルに通し、濃縮し、表題の化合物を得た(1.60 g, 61 %)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 4.40 (bs, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
ステップ2: (2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸メチルエステル
−78℃、窒素雰囲気下におけるTHF中のブチル-[3-(2,2-ジブロモ-ビニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル]-アミン(1.02 g, 2.54 mmol)の溶液をヘキサン中の2.5 M BuLi(2.0 mL, 5.00 mmol)でゆっくりと処理し、−78℃で30分、−0℃で30分間撹拌した。混合物を−78℃でメチルクロロホルメート(0.235 mL, 3.05 mmol)で処理し、1時間で0℃に温めた。混合物を飽和NaHCO3とNH4Cl溶液の1:1混合物で希釈し、水層をエーテルで抽出した(×3)。結合性の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 10/1)により精製し、表題の化合物(78 mg, 10%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 3.78 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.5Hz)。
ステップ3: (2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸
THF (0.50 ml)中の(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸メチルエステル(78 mg, 0.26 mmol)の懸濁液に、1 N-LiOH (1.0 ml)の溶液を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N HClを用いてpH 1〜2に酸性化した。溶液をメチレンクロリドを用いて3回抽出し、無水Na2SO4 を用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物(50 mg, 65 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 3.71 (m, 5H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.81 (t, 3H, J = 7.2Hz)。
ステップ4: 3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸, 3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
N-(4-アミノメチル-2-エチニル-6-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩 (80 mg, 0.29 mmol)を(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(70 mg, 0.2 4mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(84 mg, 57%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(m, 2H), 8.38(d, 1H, J =7.8Hz), 7.92(d, 1H, J =7.8Hz), 7.27((m, 2H), 4.53(s, 1H), 4.36(d, 2H, J =5.7Hz), 3.77(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.51(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.82(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２６１：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(82 mg, 0.30 mol)を例260のステップ1〜3に記載されているように調製した(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(68 mg, 0.25 mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの再結晶により精製した後、表題の化合物(74 mg, 50 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(t, 1H, J =5.7Hz), 9.50(bs, 1H), 8.25(d, 1H, J =8.1Hz), 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.13(d, 2H, J =8.4Hz), 4.40(d, 2H, J =6.0Hz), 3.03(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２６２：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(86 mg, 0.30 mol)を(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(68 mg, 0.25 mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの再結晶により精製した後、表題の化合物(76 mg, 50 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.24(d, 1H), 8.25(d, 1H, J =8.1Hz), 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.19(d, 2H, J =8.7Hz), 5.02(t, 1H), 3.06(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.38(m, 5H), 0.92(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M-H]-: 502。
例２６３：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 2-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩とN-(4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(80mg)の混合物を(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(76mg, 0.28mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(80mg, 55%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.99(bs, 1H), 9.44(bs, 1H), 8.23(d, 1H, J =7.8Hz), 7.82(d, 1H, J =8.1Hz), 7.27(m, 3H), 4.41(d, 2H, J =6.0Hz), 3.03(m, 5H), 1.69(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２６４：N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(111 mg, 0.47 mmol)をNMM (0.11 ml)、DMTMM (138 mg, 0.499 mmol)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(132 mg, 0.472 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)により精製した後、表題の化合物(144 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J =8.7Hz), 7.80(d, 1H, J =15.6Hz), 7.49(d, 1H, J =8.1Hz), 7.53(d, 1H, J =7.8Hz), 7.33(m, 2H), 7.18(m, 6H), 6.71(s, 1H), 6.22(d, 1H, J =15.3Hz), 5.99(m, 1H), 4.54(d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.28(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.08 (m, 3H)。
例２６５：3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(117 mg, 0.496 mmol)をNMM (350μl)、DMTMM (165 mg)および3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(116 mg, 0.498 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/2)により精製した後、表題の化合物(92 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J =15.6Hz), 7.90(d, 1H, J =9.3Hz), 7.46(d, 1H, J =8.1Hz), 7.31(s, 1H), 7.23(m, 4H), 6.48(m, 1H), 6.44(d, 1H, J =15.3Hz), 4.51(d, 2H, J = 6.0Hz), 2.97(s, 3H), 2.83(d, J = 6.9Hz), 2.15(m, 1H), 0.90(d, 6H)。
例２６６：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩とN-(4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(80mg)の混合物を(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(76mg, 0.28mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(45mg, 33%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.72(bs, 1H), 9.45(bs, 1H), 8.24(d, 1H, J =7.8Hz), 7.83(d, 1H, J =8.1Hz), 7.27(d, 2H, J =8.4Hz), 7.18(d, 2H, J =8.4Hz), 4.34(d, 2H, J =6.0Hz), 2.97(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J =7.2Hz)
ESI [M-H]-: 452。
例２６７：N-(4-エテンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-エテンスルホニルアミド, HCl塩(97.8 mg, 0.392 mmol)をNMM (0.2 ml)、DMTMM (121 mg)および3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(97.9 mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(62 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.65(d, 1H, J =15.3Hz), 7.51(d, 1H, J =7.8Hz), 7.11(d, 2H, J =8.4Hz), 7.01(d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.77(d, 1H, J =7.8Hz), 6.46(m, 1H), 6.40(d, 1H, J =19.2Hz), 6.15(d, 1H, J =16.5Hz), 5.85(d, 1H, J =9.6Hz), 5.00(d, 1H), 4.43(d, 2H, J = 6.0Hz), 4.30 (m, 1H), 1.20(d, 6H)
ESI [M-H]-: 467。
例２６８：N-(4-エテンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-エテンスルホンアミド, HCl塩(95.5 mg, 0.384 mmol)をNMM (0.2 ml)、DMTMM (116 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(99.9 mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(17 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(s, 1H), 7.80(d, 1H, J =15.3Hz), 7.48(d, 1H, J =8.1Hz), 7.22(m, 6H), 6.47(d, 1H, J = 9.9Hz), 6.30(d, 1H, J =15.3Hz), 6.20(d, 1H, J =16.5Hz), 5.89(d, 1H, J =9.6Hz), 4.47(d, 2H, J = 5.7Hz), 3.32 (m, 2H), 3.04(m, 2H)。
例２６９：N-(4-エテンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-エテンスルホンアミド, HCl塩(96.6 mg, 0.388 mmol)をNMM (0.2 ml)、DMTMM (124.8 mg)および3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 (107.2 mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物(19 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, 1H, J =15.6Hz), 7.88(d, 1H, J =7.5Hz), 7.50(d, 1H, J =8.1Hz), 7.26(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.40(d, 1H, J = 15.6Hz), 6.27(d, 1H, J =16.5Hz), 6.20(m, 1H), 5.96(d, 1H, J =9.6Hz), 4.53(d, 2H, J = 5.7Hz), 2.86(d, 1H, J = 7.2Hz), 2.15(m, 1H), 0.92(d, 6H, J = 6.6Hz)。
例２７０：3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-トリフルオロメタンスルホンアミド, HCl塩(78.4 mg)をNMM (0.2 ml)、DMTMM (119.8 mg)および3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(70.8 mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物 (20 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.28(m, 1H), 7.10(d, 1H, J =8.1Hz), 6.87(m, 1H), 6.65(d, 1H, J =8.4Hz), 6.32(d, 1H, J =16.5Hz), 4.72(m, 1H) 4.44(d, 2H, J = 8.4Hz), 4.35(m, 1H), 1.25(d, 6H)
ESI [M-H]-: 509。
例２７１：(Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸（enoic acid）1-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(d, 1H, J =8.1Hz), 7.52(d, 1H, J =8.1Hz), 7.41(d, 1H, J =8.1Hz), 7.25(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.63(t, 1H, J =7.5Hz), 4.34(d, 2H, J =6.0Hz), 3.33(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.29(m, H), 1.74(m, 2H), 1.10(t, 1H, J =7.5Hz), 0.94(t, 3H, J =7.5Hz)。
例２７２：(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
ステップ 1 : 3-プロピオニル-2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン
二首フラスコにおいて、2-ペンタノン(1ml, 9.4mmol)を15mlの乾燥トルエンに溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。LiHMDS (9.4ml, THF中1.0 M , 2.1mmol)を撹拌しながらシリンジで加え、形成されたアニオンを1分置き、撹拌しながら一度にブチリルクロリド(0.49ml, 4.7mmol)を加えた。フラスコを氷浴から出し、１分間静置し、撹拌しながら1M HCl溶液を加えた。溶液混合物をEtOAcで抽出した。有機混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製のトルエン(20ml)中の残留物に4-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン(0.72g, 4.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.42ml, 5.64mmol)を加え、混合物を還流下で24時間撹拌した。反応混合物を20% Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した。溶媒の除去の後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、表題の化合物(0.62g, 51%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(d, 1H, J =8.1Hz), 7.57(d, 1H, J =7.8Hz), 2.90(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.00(m, 4H)。
ステップ 2 : 3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸
DMF中の3-プロピオニル-2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン(0.62g, 2.39mmol)およびシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.1eq, 2.7g) を50mlの一首丸底フラスコに入れ、NaH (144mg, 3.59mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10mlの氷水で急冷した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、1N HCl溶液で洗浄した。混合性の有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた液体を還流下で一晩20% KOH溶液を用いて加水分解した。混合物をEtOAcで洗浄した後、水相をc-.HClで酸性化し、50mL EtOAcで3回抽出した。混合性の有機層を減圧濃縮し、粗製の残留物(0.349g, 49%)を得た。該粗製の残留物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ 3 : (E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
N-(3-クロロ-4-アミノメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(69mg, 0.23mmol)を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸(59mg, 0.23mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1:1)により精製した後、表題の化合物(69mg, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(d, 1H, J =8.4Hz), 7.45(m, 2H), 7.10(m, 1H), 6.73(bs, 1H), 5.82(ts, 1H), 5.75(bs, 1H), 4.33(d, 2H, J =6.3Hz), 3.20(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.74(m, 4H), 0.94(m, 3H)
ESI [M-H]-: 516。
例２７３：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノメチル-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(60 mg, 0.30 mol)を(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(50 mg, 0.18 mmol)と反応させ、Hex/EtOAcからの再結晶により精製した後、表題の化合物(48 mg, 55 %)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(t, 1H), 9.18(bs, 1H), 8.23(d, 1H, J =7.8Hz), 7.82(d, 1H, J =7.8Hz), 7.17(m, 2H), 4.39(d, 2H, J =5.4Hz), 3.00(m, 5H), 2.22(d, 3H), 1.69(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J =7.5Hz)。
例２７４：3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸 [1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノエチル)-2-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(91 mg, 0.34 mol)を(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-プロピン酸(92 mg, 0.34 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物(68 mg, 43 %)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J =7.8Hz), 7.50(d, 1H, J =7.8Hz), 6.97(m, 2H), 6.77(t, 3H, J =8.4Hz), 6.04(d, 1H, J =7.5Hz), 5.12(m, 1H), 3.03(m, 5H), 1.77(m, 2H), 1.55(m, 3H), 1.40(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz)。
例２７５：(Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.46(m, 3H), 7.14(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.62(t, 1H, J =7.5Hz), 4.32(d, 2H, J =6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.10(m, 3H), 0.94(m, 3H)。
例２７６：(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005254228
N-(4-アミノエチル-5-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド, HCl塩(113mg, 0.41mmol)を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸(122 mg, 0.41 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1:1)により精製した後、(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド(139mg, 65.3%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(s, 2H), 7.15(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.83(m, 2H), 4.32(d, 2H, J =6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.26(m, 2H), 0.95(m, 6H)
ESI [M-H]-: 524。
例２７７：(Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.62(t, 1H, J =7.2Hz), 4.97(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.37(d, 3H, J =7.2Hz), 1.10(t, 3H, J =7.8Hz), 0.95(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M-H]-: 532。
例２７８：(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(150mg, 0.52mmol)を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸(158 mg, 0.52 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=1:1) により精製した後、(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-hex-2-不飽和酸 1-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド(162mg, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.87(d, 2H, J =8.4Hz), 6.76(d, 1H, J =8.4Hz), 6.06(s, 1H), 5.80(t, 1H, J =7.2Hz), 5.59(s, 1H), 4.97(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.37(m, 3H), 0.94(m, 6H)
ESI [M-H]-: 532。
例２７９：3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-フェニル]-トリフルオロメタンスルホンアミド, HCl塩(75 mg)をNMM (0.2 ml)、DMTMM (119 mg)および3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(78 mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 2/3)により精製した後、表題の化合物(8.5 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.66(d, 1H, J =6.6Hz), 6.18(d, 1H, J =17.4Hz), 5.80(m, 1H) 4.42(d, 2H, J =5.4Hz), 3.29(m, 2H), 3.05(m, 2H)。
例２８０：(E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-but-2-不飽和酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0005254228
(R)-N-[4-(1-アミノ-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(70mg, 0.25mmol)を3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-but-2-不飽和酸(67 mg, 0.25 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ( Hex/EtOAc=3:2)により精製した後、表題の化合物(32mg, 24%) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.45(bs, 2H), 6.82(m, 2H), 6.06(s, 1H), 5.80(t, 1H, J =7.2Hz), 5.57(s, 1H), 4.97(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.37(d, 3H, J =6.9Hz), 0.93(t, 3H, J =7.8Hz)。
例２８１：N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルフォリン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリルアミド
Figure 0005254228
N-[4-(1-アミノ-メチル)-2-エテニル-6-フルオロ-フェニル]-メタンスルホンアミド, HCl塩(70 mg, 0.25 mmol)をNMM (0.055 ml)、DMTMM (83 mg, 0.30 mmol)および3-(2-モルフォリン-1-イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸(76 mg, 0.25 mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィ(Hex/EtOAc = 1/1)により精製した後、表題の化合物(95 mg, 74%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 8.84(bs, 1H), 8.37(t, 1H, J =5.7Hz), 7.76(d, 1H, J =7.5Hz), 7.55(d, 1H, J =15.6Hz), 7.33(s, 1H), 7.18(d, 1H, J =7.5Hz), 7.10(dd, 1H, J =17.1 and 10.8Hz), 7.01(d, 1H, J =9.3Hz), 6.61(d, 1H, J =15.6Hz), 5.73(d, 1H, J =17.1Hz), 5.32(d, 1H, J =10.8Hz), 4.42(d, 2H, J =5.7Hz), 3.75(m, 4H), 3.24(m, 4H), 2.90(s, 3H)。
実験例：生物学的効力の試験
１．45Ca流入試験
１）生まれたばかりのラットにおける脊髄神経節（ＤＲＧ）の分離およびそれらの初代培養
新生児(2〜3日齢以下)のSDラットを5分間氷の中に入れて麻酔し、70％エタノールを用いて消毒した。脊髄の全ての部分のDRGを解剖し(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)、DME/F12培地中に集め、1.2g/l 炭酸水素ナトリウムおよび50mg/l ゲンタマイシンを加えた。DRGを、それぞれ200 U/ml コラゲナーゼおよび2.5mg/mlトリプシンにおいて、30分間37℃で経時的にインキュベートした。10％ウマ血清を補充したDME/F12培地で神経節を2回洗浄し、先端熱加工されたパスツールピペットで粉砕し、Nitex 80膜を通してろ過し、単一細胞懸濁液が得られ、前記懸濁液をもう一度洗浄した。これを遠心分離し、ある一定レベルの細胞密度で細胞培養培地に再懸濁した。細胞培養培地として、10％ウマ血清が補充されたDME/F12培地は、集密的な単層においてC6神経膠腫細胞により2日間ならされた同一の培地を用いて希釈され(1:1)、最終濃度が200ng/ml になるようにNGF (神経成長因子)を加えた。分裂している非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(Ara-C, 100μM)が加えられた培地において細胞を2日間培養した後、培地をAra-C が含まれていないものに変えた。10μg/ml ポリ-D-オルニチンで予めコートされたTerasaki プレートに、再懸濁された細胞を1500-2000ニューロン/ウェルの密度で蒔いた。
２）45Ca流入実験
2日間の初代培養に由来するDRG神経細胞を、HEPES (10mM, pH 7.4)-緩衝された Ca 2+, Mg2+-を含まない HBSS (H-HBSS)で4回洗浄することにより平衡化した。各ウェルにおける溶液を、個々のウェルから除去した。試験化合物＋カプサイシン（最終濃度0.5μM）およびH-HBSS中の45Ca (最終濃度10μCi/ml)を含む培地を各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートした。TerasakiプレートをH-HBSSで5回洗浄し、室温で乾燥した。各ウェルに0.3% SDS (10μl)を加え、45Caを溶出した。各ウェルにシンチレーションカクテルを加えた後、ニューロンへの45Ca流入量を放射能をカウントすることにより測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト活性は、0.5μMの濃度におけるカプサイシンの最大反応の阻害率として計算した。
Figure 0005254228
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Figure 0005254228
２．鎮痛活性試験：フェニル-p-キノンを用いて誘導されるマウスライジング試験
雄のICRマウス(平均体重25g)を実験のために制御された照明環境(12 h on/ 12 h off)に維持した。動物は、0.3mlの化学的な刺激性のフェニル-p-キノン（5％のエタノールを含有する生理食塩水に溶解し、4.5mg/kgの投与量）を腹腔内投与され、6分後、腹部の収縮の回数を続く6分間でカウントした。動物(10動物/群)に対し、エタノール／ツイーン 80／生理食塩水(10/10/80)の溶媒中の試験化合物溶液0.2mlを、フェニル-p-キノンの注入の30分前に腹腔内投与した。経口投与の場合、エタノール/ツイーン 80/生理食塩水(5/5/90)の溶媒中の0.2mlの試験化合物溶液は、0.2mlの0.02% フェニル-p-キノン注入の54分前に投与した。生理食塩水における反応数に対する試験化合物に反応するライジングの数は、鎮痛効果を示すと考えられた。鎮痛効果は、％阻害式により計算され(% 阻害=(C-T)/C × 100)、CおよびTは、それぞれ対照および化合物処理群におけるライジングの数を示す。良いインビトロ活性を有する本発明のほとんどの例は、種々の用量で試験され(0.1〜3 mg/kgの範囲)、インビボで試験された全ての化合物は、それぞれ各用量において、12〜70％の鎮痛効果を示した。
３．代謝安定性およびＰＫの検討
１）代謝安定性試験
希釈されたサンプル(最終0.1 Mリン酸カルシウム緩衝液において5μg/mL, pH 7.4)を補因子(グルコース-6-リン酸 3.3 mM, NADPH 1.3 mM, MgCl2 0.16 mM, グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ 0.4 U/mL 最終)と共にプレインキュベートし、ヒトの腸(1 mg/mL protein)またはラットの肝臓ミクロソーム(0.5 mg/mL protein)を添加して酵素反応を惹起した。1分（最初のポイント）または30分（反応サンプル）後に、2倍容量の冷却したアセトニトリルで終結させた。ヒトの腸のミクロソームの場合、2時間の反応が適用された。反応混合物は20分以上振とう浴中で抽出を受け、その後、得られた上清を遠心分離により分離した。親の化合物のピーク面積は、HPLC-UV 法を用いて上清で分析され、代謝の程度は、最初のポイントから減少した化合物のピーク面積（％）として示された。
本発明によるCF3-ピリジニル部分構造を有する化合物の代謝安定性は、一般的に、対応するtert-ブチル フェニル含有化合物よりも優れており、少なくとも部分的に、例えばWO 06/101318に開示されている。得られた代謝安定性データの詳細は、表２に示す。
２）ＰＫの検討
ラットにおける化合物の薬物動態は、以下の実験を用いて分析した。ラットは、投与前一晩と投与後約4時間、絶食させた。ラットは、同一量の化合物の単回の経口投与を受けた。投与量は、10mg/kgであった。血液サンプルは続く7時間にわたる種々の時間において、眼窩後の洞から採取した。各採取の後すぐ、遠心分離により血漿が血液細胞から分離され、分析が行われるまで−20℃に保存された。血漿サンプルは、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法により分析された。
表３に示すように、本発明によるCF3-ピリジニル部分構造を有する化合物のＰＫプロフィールは、一般的に、対応するtert-ブチル フェニル含有化合物よりも優れており、少なくとも部分的に、WO 06/101318に開示されている。吸収および見かけ上の半減期の実質的な増大が、tert-ブチル フェニルをCF3-ピリジニルに置き換えることにより観察された。
Figure 0005254228
Figure 0005254228
Figure 0005254228
上述したように、本発明による化合物は、痛み、関節の炎症性疾患、神経障害、HIVに関連する神経障害、神経損傷、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）および炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、糞便の切迫症、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性の皮膚疾患、乾癬、そう痒、痒疹、皮膚、目または粘膜の痛み、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発性めまい、心筋梗塞のような心臓疾患、剥離、脱毛のような髪の成長に関する障害、鼻炎、および膵炎を予防または治療するのに有用である。
より具体的には、本発明による化合物は、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性の神経障害痛、術後の痛み、歯の痛み、非炎症性の骨格筋の痛み（線維筋痛、筋筋膜痛症候群および背中の痛みを含む）、偏頭痛、および他のタイプの頭痛からなる群より選択される状態またはそれに付随する痛みを予防または治療するのに有用である。

Claims (48)

  1. 式(I)の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩：
    Figure 0005254228
     ここで、
    - X はCR11=CR12またはC≡Cであり； ここで、R11 およびR12は、存在する場合には、独立して水素、ハロゲン、またはC1-C5 アルキルであり；
    - Z は Nであり；
    - Y は CR6であり；
    R1 は水素、ハロゲンまたはC1-C5 アルキルであり；
    R2、R3、R4およびR5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニルまたはC1-C5 アルキルチオであり；
    R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールチオ、ヘテロアリール、またはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
    R8およびR9 は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5)、アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールチオ、ヘテロアリール、またはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
    ここで、
    − 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びに、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシに含まれる一部分としてのアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルコキシ、(C3-C8)、未置換または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換され得るシクロアルキル、未置換またはハロ置換された(C1-C5)アルキルアミノ、未置換またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキルまたはハロ(C1-C3)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換され得るフェニル、または未置換またはハロ置換されたジ(C1-C5)アルキルアミノから選択される１または1以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各アリールまたはヘテロアリール、並びに、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して、未置換であってもよく、ハロゲン、未置換のC1-C5アルキル、未置換のC1-C5アルコキシまたはハロ(C1-C5)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
    − 各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換であってもよく、未置換またはハロ置換されたC1-C3アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく；
    R7 はハロ(C1-C5)アルキルであり；
    およびR10 はC1-C5アルキル、ハロ(C1-C5)アルキルまたはC2-C5 アルケニルである。
  2. 式(I)の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩：
    Figure 0005254228
     ここで、
    - X はCR11=CR12 またはC≡Cであり； ここで、R11 およびR12は存在する場合、独立して水素、ハロゲンまたはC1-C5 アルキルであり；
    - Z は Nであり；
    - Y は CR6であり；
    R1 は水素、ハロゲンまたは C1-C5 アルキルであり；
    R2、R3、R4および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニルまたはC1-C5 アルキルチオであり；
    R6 がヒドロキシル置換アルキルアミノでない場合には、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、チエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
    R8 および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキルオキシ、N-(C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8) シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールチオ、ヘテロアリール、またはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
    ここで、
    − 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシの基の一部分としてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、未置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルコキシ、(C3-C8)、未置換またはハロゲンラジカルおよび／またはメチル基の１または２で置換され得るシクロアルキル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルキルアミノ、未置換またはハロゲン、未置換のC1-C3アルキルまたはハロ(C1-C3)アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換され得るフェニル、または未置換若しくはハロ置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して、未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシまたはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシ or シクロアルキルアミノの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
    − 各ピペリジルおよびモルホリニルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく；
    R7 はハロ(C1-C5)アルキルであり；および
    R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルである。
  3. 請求項１または２の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    X は-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(C2H5)-、-CF=CH-、-CH=CF-、またはC≡Cであり；
    R1 は水素、フルオロ、メチルまたはエチルであり；
    R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり；
    R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシメチル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、ハロ (C1-C6) アルキル、ハロ (C1-C6) アルコキシ、C2-C6 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ジ(C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、未置換または１または１以上のメチル基で置換され得るC3-C6 シクロアルキル、未置換または１または１以上のメチル基で置換され得るC3-C6 シクロアルキルアミノ、C3-C6 シクロアルコキシ、C3-C6 オキサシクロアルコキシ、N-(C1-C2) アルコキシ (C1-C3) アルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、N-(C3-C6) シクロアルキル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、ピペリジル、ピロリジニル、ハロフェニル、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、ハロフェノキシ、モルホリニル； C1-C2 アルコキシ (C1-C3) アルキル、フェニル(C1-C3)アルキル、フェニル(C2-C3)アルケニル、C1-C3 アルコキシアルキニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノアルキニル、(C1-C3)アルコキシフェニル、チエニル、(C3-C6) シクロアルキル (C1-C3) アルコキシ、フェニル (C1-C3) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、フェニル (C1-C3) アルキルアミノ、アリールアミノ、N-フェニル-N-(C1-C3) アルキルアミノ、(C1-C3)アルコキシカルボニル またはピペリジルであり；
    R7 はハロ (C1-C5) アルキルであり；
    R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；および
    R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキルまたはC2-C5 アルケニルである。
  4. 請求項１または２の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    X はCR11=CR12であり、ここで、R11 およびR12は、独立して水素、ハロゲンまたはC1-C3 アルキルであり；
    R1 は水素またはC1-C3 アルキルであり；
    R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり；
    R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C3 アルキル)アミノ、未置換または１または１以上のメチル基で置換されてよいC3-C6 シクロアルキル、ピロリジニル、フェニルまたはモルホリニルであり、ここで当該フェニルは、未置換であってもよく、またはハロゲン、C1-C5 アルキルおよびハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    R8 および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ヒドロキシ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルキルチオ、C1-C5 アルキルスルホニル、C1-C5 アルキルカルボニル、C1-C5 アルコキシカルボニル、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C7 アルキルアミノ、ジ(C1-C3 アルキル)アミノ、未置換または１または１以上のメチル基で置換されてもよいC3-C6 シクロアルキル、ピロリジニル、フェニル、またはモルホリニルであり、ここで、当該フェニルは、未置換であってもよく、またはハロゲン、C1-C5 アルキルおよびハロ (C1-C5) アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよく；
    R7 はハロ(C1-C4)アルキルであり；および
    R10 はC1-C3 アルキルまたはC2-C3 アルケニルである。
  5. R7がトリフルオロメチルである、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩。
  6. R7 がCF2Cl またはCF2CF3である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩。
  7. 式(III)の化合物、その光学異性体または薬学的に許容さえる塩；
    Figure 0005254228
     ここで、
    R1 は水素、ハロゲンまたはC1-C5 アルキルであり；
    R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、ハロ (C1-C5) アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、カルボキシ、C1-C5 アルコキシカルボニルまたはC1-C5 アルキルチオであり；
    R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
    R8 および R9 は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、ピペラジニル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールチオ、ヘテロアリール、またはチエニル、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、
    ここで、
    − 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシの基の一部分としてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルコキシ、未置換または１または２のハロゲンラジカルおよび／またはメチル基で置換されてもよい(C3-C8) シクロアルキル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルキルアミノ、未置換またはハロゲン、未置換の C1-C3 アルキルまたはハロ (C1-C3) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよいフェニル、または未置換またはハロ置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシまたはハロ (C1-C5) アルキルから選択された１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノの１または１以上で置換されてもよく、および
    − 各ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピロリジニルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよく；
    R7 はハロ(C1-C5)アルキルであり；
    R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり；および
    R11 および R12 は独立して水素、C1-C5 アルキル、またはハロゲンである。
  8. 請求項２または７の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素、メチルまたはエチルであり；
    R2、R3、R4、および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはメトキシカルボニルであり；
    R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシメチル、C1-C5 アルキル、C1-C5 アルコキシ、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、ハロ (C1-C5) アルキル、ハロ (C1-C5) アルコキシ、C2-C5 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ジ(C1-C3 アルキル)アミノ、C1-C3 アルキルピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ハロフェニル、フェニル、またはモルホリニルであり；
    R7 はハロ (C1-C4) アルキルであり；
    R8 および R9 は独立して水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；
    R10 はC1-C5 アルキル、ハロ (C1-C5) アルキル、またはC2-C5 アルケニルであり；および
    R11 および R12が存在する場合、独立して水素またはメチルである。
  9. 請求項１から５、７、または８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1、R2、および R5 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エテニル、エチニル、またはトリフルオロメチルであり；
    R4 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、ピペリジル、ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニル、またはモルホリニルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R11 および R12が存在する場合、水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；および
    R10 はメチルである。
  10. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1、R2、およびR5 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり；
    R4 は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
    R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、 N-メチル-N-メトキシメチルアミノ、N-メチル-N-メトキシエチルアミノ、N-メチル-N-メトキシプロピルアミノ、N-メチル-N-シクロブチルアミノ、N-メチル-N-シクロペンチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ、フェノキシ、ハロフェノキシ、 ピペリジル、ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニル、またはモルホリニルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R11 および R12 は水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；および
    R10 はメチルである。
  11. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり；
    R4 および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
    R6 はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、n-ブチル、メトキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシエチルアミノ、ジエチルアミノ、n-ブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、フェノキシ、N-ピロリジニル、N-ピペリジルまたはN-モルホリニルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R11 および R12 は水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；および
    R10 はメチルである。
  12. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、エテニルまたはエチニルであり；
    R4 は水素またはフルオロであり；
    R5 は水素であり；
    R6 はヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメチル、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、 メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、N-メチル-N-メトキシメチルアミノ、N-メチル-N-メトキシエチルアミノ、N-メチル-N-メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N-メチル-N-シクロブチルアミノ、N-メチル-N-シクロペンチルアミノ、N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、フェノキシ、ハロフェノキシ、 N-ピペリジル、N-ピロリジニル、トリフルオロフェニル、フェニルまたはN-モルホリニルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 およびR12 は水素である。
  13. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素であり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、エテニルまたはエチニルであり；
    R4 は水素またはフルオロであり；
    R5 は水素であり；
    R6 はブロモ、クロロ、n-ブチル、メトキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、メトキシエトキシ、ジエチルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジル、N-モルホリニル、シクロペンチルアミノ、n-ブチルアミノ、フェノキシ、n-ブチルオキシ、メトキシエチルアミノであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 および R12 は水素である。
  14. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、メチル、エチル、シアノ、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり；
    R4 は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
    R5 は水素であり；
    R6 はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、フェニルエチル、フェニルエテニル、エチニル、メトキシプロピニル、ジエチルアミノプロピニル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、チエニル、ピリジニル、ハロピリジニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントオキシ、トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェノキシ、ハロフェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニルオキシ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-ブチルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-ピロリジニル、メトキシ N-ピロリジニル、ヒドロキシメチル N-ピロリジニル、N-ピペリジル、エトキシカルボニル N-ピペリジル、ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素であり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 および R12 は水素である。
  15. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、エテニル、エチニルまたはトリフルオロメチルであり；
    R4 および R5 は独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルまたはエチルであり；
    R6 はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素またはクロロであり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；
    R10はメチルであり；および
    R11 および R12は水素である。
  16. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R4 は水素、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
    R3 は水素、フルオロ、メチル、シアノ、エテニル、エチニル、またはトリフルオロメチルであり；
    R5 は水素であり；
    R6 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、エトキシメチル、2-フェニルエチル、フェニルエテニル、フェニル、フルオロフェニル、チエニル、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、3-メチルブトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、フェニルチオ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-ピロリジニル、メトキシ N-ピロリジニル、N-ピペリジルまたはエトキシカルボニル N-ピペリジルであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素またはクロロであり；
    R9 は水素またはトリフルオロメチルであり；
    R10はメチルであり；および
    R11 および R12は水素である。
  17. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、メチル、シアノ、エテニルまたはエチニルであり；
    R4 は水素、フルオロ、またはメチルであり；
    R5 は水素であり；
    R6 はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 および R9 は水素であり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 および R12 は水素である。
  18. R7 がCF3の代わりにCF2ClまたはCF2CF3である、請求項９から１７の何れか１項に記載の化合物。
  19. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、エテニルまたはエチニルであり；
    R4 は水素であり；
    R5 はフルオロ、クロロまたはメチルであり；
    R6 はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、エトキシメチル、2-フェニルエチル、フェニルエテニル、フェニル、フルオロフェニル、チエニル、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、3-メチルブトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、シクロペントオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-ピロリジニル、N-ピペリジルまたはエトキシカルボニル N-ピペリジルであり；
    R7 はハロ(C1-C3)アルキルであり；
    R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 および R12 は水素である。
  20. 請求項７に記載の式IIIの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R2 は水素であり；
    R3 は水素、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、エテニルまたはエチニルであり；
    R4 は水素であり；
    R5 はフルオロであり；
    R6 はn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ペンチル、2-フェニルエチル、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、ベンジルアミノ、N-エチル-N-フェニルアミノまたはN-メチル-N-フェニルアミノであり；
    R7 はトリフルオロメチルであり；
    R8 は水素またはクロロであり；
    R9 は水素であり；
    R10 はメチルであり；および
    R11 および R12 は水素である。
  21. 式IVを有し、請求項２または７の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    Figure 0005254228
     ここで、
    R1 は水素、メチルまたはエチルであり；
    R12 は水素またはプロピルであり；
    R6 はC2-C6 アルキル、ジ (C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルコキシ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、 C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキルアミノ、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキル、N-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノ、メトキシ-N-ピロリジニルまたはC1-C6 アルキルチオであり；
    R7 はCF3、CF2ClまたはCF2CF3であり；および
    R8 および R9 は独立して水素、CF3、またはハロゲンである。
  22. 請求項２１に記載の式IVの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R6 はC2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノ、メトキシまたはメトキシエチルアミノであり；
    R7 はCF3であり；
    R8 および R9 は全て水素であり；および
    R12 は水素である。
  23. 式Vを有し、請求項１、２または７の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    Figure 0005254228
     ここで、
    R1 は水素、メチルまたはエチルであり；
    R3 は水素、フルオロまたはクロロであり；
    R6 はC2-C6 アルキル、ジ (C1-C6 アルキル)アミノ、C1-C6 アルコキシ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、 C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキルアミノ、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルまたはN-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノであり；
    R7 はCF3、CF2Cl、またはCF2CF3であり；
    R8 および R9 は独立して水素、CF3、またはハロゲンであり； および
    R12 は水素またはプロピルである。
  24. 請求項２３に記載の式Vの化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R1 は水素またはメチルであり；
    R3 は水素またはフルオロであり；
    R6 はC2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノ、メトキシまたはメトキシエチルアミノであり；
    R7 は CF3であり；
    R8 および R9 は全て水素であり； および
    R12 は水素である。
  25. 式VIを有し、請求項１、２または７に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩、光学異性体または薬学的に許容される
    Figure 0005254228
     ここで、
    W は水素またはフルオロであり；
    X は-CR11=CR12-または-C≡C-であり；
    R1 は水素およびC1-C3 アルキルから選択され；
    R6 はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C10 アルキル、C1-C10 アルコキシ、C2-C10 アルケニル、C2-C10 アルキニル、C1-C10 アルキルチオ、C1-C10 アルキルスルホニル、C1-C10 アルキルカルボニル、C1-C10 アルコキシカルボニル、C2-C10 アルケニルオキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルコキシ (C1-C5) アルキル、ピペリジル、C1-C5 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C10 アルキルアミノ、ジ(C1-C10 アルキル)アミノ、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 シクロアルキルアミノ、C3-C8 シクロアルコキシ、C3-C8 オキサシクロアルキル-オキシ、N-(C1-C5)アルコキシ (C1-C5) アルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-(C3-C8)シクロアルキル-N-(C1-C5) アルキルアミノ、N-アリール-N-(C1-C5) アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
    R11 および R12は存在する場合、独立して水素およびプロピルから選択され；
    R7 はCF3、CF2ClまたはCF2CF3であり；
    R8 および R9 は独立して水素、ハロゲンまたはCF3から選択され；
    ここで、
    − 各アルキル、アルケニルおよびアルキニル、並びにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノまたはアルケニルオキシの基の一部分としてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して未置換であってもよく、またはハロゲン、ヒドロキシル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルコキシ、未置換またはハロゲンラジカルおよび／またはメチル基の１または２で置換されてもよい(C3-C8) シクロアルキル、未置換またはハロ置換された (C1-C5) アルキルアミノ、未置換またはハロゲン、未置換の C1-C3 アルキル、またはハロ (C1-C3) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよいフェニル、または未置換またはハロ置換された ジ(C1-C5) アルキルアミノから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、
    − 各アリールまたはヘテロアリール、並びにアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアミノの基の一部分としてのアリールまたはヘテロアリールは、独立して、未置換またはハロゲン、未置換の C1-C5 アルキル、未置換の C1-C5 アルコキシ、またはハロ (C1-C5) アルキルから選択される１または１以上の置換基で置換されてもよく、 − 各シクロアルキル、並びにシクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノの基の一部分としてのシクロアルキルは、未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはアミノの１または１以上で置換されてもよい、および
    − 各ピペリジル、またはモルホリニルは未置換であってもよく、または未置換またはハロ置換された C1-C3 アルキル基、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、C1-C3 アルコキシ、(C1-C3)アルコキシカルボニル、またはヒドロキシルの１または１以上で置換されてもよい。
  26. R8 および R9 が共に水素である、請求項２５に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩。
  27. X が-CH=CH-である、請求項２５または２６の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩。
  28. X が-CH=CH-であり、およびW、R8、および R9 が全て水素である、請求項２５または２７の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に供される塩。
  29. 請求項２５から２８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R6 はC2-C6 アルキル、ジ (C1-C6 アルキル)アミノ、2,2,2-トリフルオロ(C1-C3)アルコキシ、C1-C3 アルコキシ (C1-C5) アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C3-C6 シクロアルキルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルアミノ、フェニル(C1-C3)アルキルまたはN-フェニル-N-(C1-C5)アルキルアミノから選択され、ここで、各フェニルは１または１以上のハロゲンで置換され得る；および
    R7 は CF3である。
  30. 請求項２５から２９の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩；
    ここで、
    R6 は C2-C5 アルキル、C1-C4 アルキルアミノまたはメトキシエチルアミノから選択され；
    R7 は CF3であり；および
    R12 は 水素である。
  31. 請求項２５から３０の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩：
    ここで、
    R6 は -NH-(C1-C4) アルキル、または直鎖または枝分かれしたC2-C5 アルキルであり；および
    R7 は CF3である。
  32. R1 が水素またはメチルである、請求項２１〜３１の何れか１項に記載の化合物。
  33. 請求項１〜８、１１、１２および１４〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、R1がメチルまたはエチルである場合、R1が結合する原子が(R)型にある化合物。
  34. 請求項１、２または７に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩であって、当該化合物が以下からなる群より選択される化合物、光学異性体または塩；
    3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド 、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブトキシ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3−イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メトキシ-ピロリジン-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-シクロプロピルメトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニ-ピペリジ-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-エトキシカルボニ-ピペリジ-1−イル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-メチル-ブトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-チエン-3−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-ビニル-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェニルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-styryl-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-プロピル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-[2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルチオ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (S)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)- アクリルアミド、
    (R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、および
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド。
  35. 請求項３４に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩であって、当該化合物が以下からなる群より選択される化合物、光学異性体または塩；
    3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ジエチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピロリジン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-シクロペンチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-5-クロロ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェノキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピルオキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブトキシ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-[2-(テトラヒドロ-フラン-3−イルオキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ビニル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-4−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    および
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ピペリジ-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド。
  36. 請求項３４に記載の化合物、その光学異性体、ラセミ混合物または薬学的に許容される塩であって、当該化合物が以下からなる群より選択される化合物、光学異性体、ラセミ混合物または塩；
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(メチル-フェニル-アミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-ベンジルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-sec-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-[2-(2-メチル-ブチル)-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル]-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-ペンチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-ブチルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)- アクリルアミド、
    (R)-3-(2-sec-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、および
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド。
  37. 請求項１、２または７の何れか１項に記載の化合物、光学異性体またはその薬学的に許容される塩であって、当該化合物が以下からなる群より選択される化合物、光学異性体または塩；
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-シアノ-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-プロピン酸 3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-プロピン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-フェネチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(4-エテンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-イソプロイルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸 3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
    (E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸 3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
    (Z)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、
    (E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、および
    N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-モルホリン-1−イル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド。
  38. 請求項３７に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩であって、当該化合物が以下からなる群より選択される化合物、光学異性体または塩；
    (R)-N-[1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-3-(2-イソブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    (R)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-[1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-1-(4-メタンスルホニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エチニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-N-(3-エテニル-5-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-アクリルアミド、
    N-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-プロピルアミノ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-5-メチル-ベンジル)-3-(2-エチルアミノ6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-アクリルアミド、
    3-(2-ブチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-プロピン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド、および
    (E)-3-(2-プロピル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3−イル)-ヘキシ-2-エン酸 [1-(3,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド。
  39. 活性成分としての請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
  40. バニロイドレセプターの病態的学的刺激および／または異常発現に関連する状態を予防または治療するための医薬組成物であって、前記組成物が請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  41. 疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発性眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血、発毛関連疾患、鼻炎および膵炎からなる群より選択される状態を治療するための請求項３９〜４０の何れか１項に記載の医薬組成物。
  42. 請求項４１に記載の医薬組成物であって、当該疼痛が、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛（繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛を含む）、偏頭痛および他の種類の頭痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連する医薬組成物。
  43. 請求項３９〜４２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、経口投与に適応することを特徴とする医薬組成物。
  44. バニロイドレセプターの異常発現および／または異常活性化に関連する状態の予防または治療のための医薬の製造における請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩の使用。
  45. 疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、HIF関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群(IBD)、便切迫、胃食道逆流性疾患(GERD)、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の過敏、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、偶発性眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血、発毛関連疾患、鼻炎および膵炎からなる群より選択される状態の予防または治療のための医薬の製造における請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩の使用。
  46. 請求項４５に記載の化合物の使用であって、前記状態が、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯科的疼痛、非炎症性筋骨格疼痛（繊維筋痛、筋筋膜痛症候群および背腰部疼痛を含む）、偏頭痛および他の種類の頭痛からなる群より選択される状態である、またはそれに関連する疼痛である使用。
  47. 式(III)により表される化合物の製造方法であって、式(IIIa)により表される化合物を式(IIIb)で表される化合物と反応することを具備する方法；
    Figure 0005254228
    Figure 0005254228
    Figure 0005254228
     ここで、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 およびR12 は先行する請求項の何れかに記載の通りである。
  48. 請求項４７に記載の方法であって、当該反応が以下からなる群より選択されるカップリング剤の存在下で行われる方法；DCC (N,N-ジシクロコヘキシルカルボジジミド)、EDCI {1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジジミドハイドロクロライド (EDCI)}、およびDMTMM {4-(4,6-ジメトキシ1,3,5-トリアジン-2−イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド}。
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