JP5498786B2 - 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
(1) 下記一般式(I)
R2、R3のいずれか一方は水素原子、またはハロゲン原子を示し、残りの一方はハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、-(CH2)n-C(O)-NR5R6(式中、nは1から6の整数を示し、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニルを示し、あるいは、R2とR3は、それらが結合する炭素原子とともに、C=CX’Y’(式中、X’及びY’は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、または置換されていてもよいC3-10シクロアルキルを形成してもよく;
R4は下式
(2) R1が、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいビフェニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいフェニルC1-6アルキル、置換されていてもよいフェノキシC1-6アルキル、置換されていてもよいチアゾリルC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または下式
(3) R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方がC1-6アルキル、アリル、プレニル、2-プロピニル、シクロペンチル、-CH2-R9{式中、R9はシクロプロピル、シアノ、置換されていてもよいシクロヘキシル、N-置換されていてもよい4-ピペリジニル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は前記(1)と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R9’(式中、R9’はシアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、N-置換-4-ピペリジニル、またはN-置換-4-ピペラジニルを示す。)、-(CH2)n-Ar1または-CH2-CH=CH-Ar1 (式中、nは0から6の整数を示し、Ar1は置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)である、前記(1)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(4) R4が下式
(5) 前記(1)ないし(4)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体リガンド、
(6) 下記一般式(II)
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は前記(1)と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R16’(式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。)、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
R15はジ(C1-6アルキル)アミノまたは下式
(7) R13又はR14におけるAr2が下式
(8) 下記一般式(III)
(9) 下記一般式(IV)
(10) Ar2が下記式
(11) Ar2が下式
(12) 下記の化合物である、前記(6)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物:
N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(13) 前記(6)ないし(12)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
(14) 前記(6)ないし(12)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体アゴニスト、
(15) マロン酸スルホンアミド誘導体が前記(12)に記載のマロン酸スルホンアミド誘導体である、前記(14)記載のAT2受容体アゴニスト、
(16) AT2受容体選択的である、前記(15)記載のAT2受容体アゴニスト。
さらに、上記ヘテロサイクルには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
さらに、上記環状アミノには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリノ、イソインドリノ、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリノ、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。
なお、上記置換基はさらに、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。
N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。
以下の反応式における略図中の各記号は、特に記載のない限り前記と同義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成している場合も含む。各反応で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
スキーム1
である式(I)で表される化合物は、スキーム13に示す方法でも製造できる。
テトラヒドロフラン:THF
N, N-ジメチルホルムアミド:DMF
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩:WSCI・HCl
1, 1’-カルボニルジイミダゾール:CDI
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物:HOBt・H2O
1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン:DBU
(1)ベンジルマロン酸モノエチル
ベンジルマロン酸ジエチル27.1gのエタノール70mL溶液に、水酸化カリウム6.1gのエタノール70mL溶液を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮後、水300mLとエーテル100mLを加え抽出した。水層に濃塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物19.3gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 3.05(2H, dd, J = 9.3, 4.8Hz), 3.67-3.72(1H, m), 4.04(2H, q, J = 7.2Hz), 7.17-7.30(5H, m), 12.94(1H, brs).
上記化合物5.53gのTHF 100mL溶液にCDI 6.46gを加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、ナフタレン-2-スルホンアミド5.15g及びDBU 4.10mLを加え室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル200mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濃縮後残渣にクロロホルムを加え不溶物をろ取した。ろ液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.30gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.0Hz), 2.92-2.95(2H, m), 3.71-3.78(1H, m), 3.95(2H, q, J = 7.0Hz), 6.99-7.08(5H, m), 7.70-7.77(3H, m), 8.07-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.53(1H, brs).
上記化合物3.30gのTHF 10mL/エタノール50mL混合溶液に、水酸化ナトリウム1.0gの水4mL溶液を加え、室温にて15時間攪拌した。減圧下濃縮後、1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.91gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.50-2.98(2H, m), 3.67(1H, dd, J = 9.3, 6.0Hz), 6.95-7.06(5H, m), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51(1H, s), 12.47(1H, brs), 12.90(1H, brs).
上記化合物690mgのDMF 10mL溶液にジエチルアミン690μL、HOBt・H2O 330mg、WSCI・HCl 420mgを加え室温で18時間攪拌した。希塩酸20mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣にヘキサン/酢酸エチル混合溶液を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物473mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.88(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.80-3.85(1H, m), 7.02-7.09(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.06-8.21(3H, m), 8.53(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:439(M+H)+。
(1)N-エチルグリシン エチルエステル塩酸塩
エタノール30mLに-10℃にて塩化チオニル2.6mLを滴下し15分間攪拌した。この溶液にN-エチルグリシン1.0gを-10℃にて加え、室温に昇温しながら17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物1.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.19-1.27(6H, m), 2.96(2H, q, J = 7.2Hz), 3.93(2H, s), 4.21(2H, q, J = 6.9Hz), 9.54(2H, brs).
実施例1(3)で得た化合物582mgおよび上記化合物310mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物342mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.0Hz), 1.08-1.22(3H, m), 2.78-3.00(2H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.79-4.36(5H, m), 6.90-7.10(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.08-8.24(3H, m), 8.54(1H, d, J = 1.6Hz), 12.36(1H, brs).
MS:525(M+Na)+。
実施例2で得た化合物250mgのTHF 10mL/水3mL混合液に、室温にて1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、2.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物211mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-2.98(2H, m), 3.19-3.34(2H, m), 3.74-4.24(3H, m), 6.91-7.08(5H, m), 7.70-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51-8.52(1H, m), 12.30(1H, brs), 12.51(1H, brs).
MS:469(M+H)+。
(1)N-ベンジル-N-{2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}グリシン エチルエステル
実施例1(3)で得た化合物930mgおよびN-ベンジルグリシン エチルエステル570mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.29gを得た。
MS:559(M+H)+。
上記化合物1.29gを用い、実施例3と同様の方法により白色固体の表題化合物1.13gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.80-3.05(2H, m), 3.75-4.25(3H, m), 4.50-4.80(2H, m), 6.84-7.25(10H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.07-8.10(2H, m), 8.20-8.23(1H, m), 8.52-8.53(1H, m), 12.38(2H, brs).
MS:531(M+H)+。
(1)2-ベンジル-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-(ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例1(3)で得た化合物1.0gのDMF 20mL溶液に1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン590mg、HOBt・H2O 480mg、WSCI・HCl 600mg、N-メチルモルホリン290μLを加え室温で3.5時間攪拌した。反応混合液に希塩酸20mLを加えpH = 4とし析出物をろ取した。このものにトリフルオロ酢酸10mLを加え室温にて13時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエーテルを加えデカンテーションすることにより白色粉末の表題化合物1.47gを得た。
MS:452(M+H)+。
上記化合物600mgのピリジン5mL溶液に4-ジメチルアミノピリジン130mg、2-ナフタレンスルホニルクロリド240mgを加え、室温にて16時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に希塩酸を加え析出物をろ取し、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物265mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.55-3.68(10H, m), 3.88-3.97(1H, m), 6.48-6.52(1H, m), 6.75-6.79(2H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.63-8.51(14H, m), 12.27(1H, brs).
MS:642(M+H)+。
(1)(4-ニトロベンジル)マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル5.53gのTHF 100mL溶液に氷冷下、60 %水素化ナトリウム1.84gを加え、30分間攪拌した。この混合物に4-ニトロベンジルブロミド9.04gを氷冷下加え、室温に昇温しながら4時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし析出物をろ去後、ろ液を酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物7.66gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.21(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(6H, s), 4.00(1H, t, J = 7.8Hz), 7.51(2H, d, J = 8.4Hz), 8.13(2H, d, J = 8.4Hz).
上記化合物7.62gのメタノール溶液30mLに、水酸化カリウム1.45gのメタノール20mL溶液を加え、室温にて56時間攪拌した。減圧下濃縮後、水300mLとエーテル100mLを加え抽出した。水層に濃塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより黄色固体の表題化合物4.32gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.20(2H, d, J = 7.9Hz), 3.61(3H, s), 3.89(1H, t, J = 7.9Hz), 7.53(2H, d, J = 8.5Hz), 8.15(2H, d, J = 8.5Hz), 13.00(1H, brs).
上記化合物4.24gを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物5.49gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.00-3.19(2H, m), 3.57(3H, s), 3.86-3.95(1H, m), 7.23(2H, d, J = 8.5Hz), 7.69-7.82(5H, m), 8.03-8.07(2H, m), 8.17-8.19(1H, m), 8.48(1H, s), 12.60(1H, brs).
上記化合物5.49gのTHF 100mL溶液に、水酸化ナトリウム1.54gの水12mL溶液を加え、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物5.31gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.97-3.18(2H, m), 3.74-3.80(1H, m), 7.22(2H, d, J = 8.5Hz), 7.67-7.73(3H, m), 7.78(2H, d, J = 8.5Hz), 8.03(2H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 7.9Hz), 8.47(1H, s), 12.54(2H, brs).
上記化合物5.31gを用いて実施例1(4)と同様の方法により得た残渣に、メタノールを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.6Hz), 3.05(2H, d, J = 7.3Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.95(1H, t, J = 7.6Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6Hz), 7.70-7.79(3H, m), 7.88(2H, d, J = 8.6Hz), 8.08(2H, t, J = 9.0Hz), 8.19(1H, d, J = 7.9Hz), 8.52(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:484(M+H)+。
実施例6で得た化合物2.53gのエタノール200mL/酢酸エチル100mL混合懸濁液に10% パラジウム/炭素500mgを加え、水素雰囲気下6時間加熱還流した。室温に冷却後、不溶物をろ去し、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物2.37gを得た。さらに場合によってこの化合物は、4mol/L塩酸/酢酸エチルにより塩酸塩とし使用した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.88(6H, m), 2.74(2H, d, J = 6.9Hz), 3.06-3.20(4H, m), 3.72(1H, t, J = 6.9Hz), 6.37(2H, d, J = 8.4Hz), 6.71(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d, J = 9.0Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8hz), 8.54(1H, s).
MS:454(M+H)+。
(1)[4-(N’’, N’’’-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルグアニジノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-2-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例7で得た化合物1.09gのエタノール10mL溶液に、室温にてN, N’-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン745mgを加え2時間攪拌した。反応混合物から析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物1.44gを得た。
MS:696(M+H)+。
上記化合物1.44gに、95%トリフルオロ酢酸20mLを加え室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物1.26gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.6Hz), 2.93(2H, d, J = 6.9Hz), 3.10-3.21(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.9Hz), 6.95(2H, d, J = 8.1Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1Hz), 7.36(4H, brs), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.56(1H, s), 9.67(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS:496(M+H)+。
実施例7で得た化合物500mgのピリジン5mL溶液に、室温にてベンゾイルクロリド160mgおよび触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし析出物をろ取、水洗することにより白色固体の表題化合物527mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.9Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.22(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.2Hz), 7.52-7.79(8H, m), 7.96(2H, d, J = 8.2Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:558(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと無水酢酸70μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.87(6H, m), 2.02(3H, s), 2.86(2H, dd, J = 7.2, 2.4Hz), 3.07-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.33(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.81(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:496(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgとイソブチリルクロリド77μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.86(6H, m), 1.10(6H, d, J = 7.2Hz), 2.55(1H, sept, J = 7.2Hz), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.17(4H, m), 3.83(1H, t, J = 6.8Hz), 6.98(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.72(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:524(M+H)+。
実施例7で得た化合物460mgとトリメチルアセチルクロリド128μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(6H, t, J = 6.4Hz), 1.22(9H, s), 2.80-2.92(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:538(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩240mgのDMF 5mL溶液に、室温にてWSCI・HCl 115mg、4-ジメチルアミノピリジン120mgおよびプロピオル酸36μLを加え16時間攪拌した。希塩酸30mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色固体の表題化合物46mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.87(6H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 4.41(1H, s), 6.99(2H, d, J = 7.8Hz), 7.34(2H, d, J = 7.8Hz), 7.68-7.79(3H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.70(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:506(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと2-ブチン酸57mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.86(6H, m), 1.88(3H, s), 2.82-2.85(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.80(1H, t, J = 7.2Hz), 6.95(2H, d, J = 8.4Hz), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.04(1H, d, J = 7.8Hz), 8.09(1H, d, J = 8.7Hz), 8.18(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:520(M+H)+。
実施例7で得た化合物337mgとシクロプロパンカルボニルクロリド67μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.95(10H, m), 1.67-1.80(1H, m), 2.79-2.95(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.53(1H, s), 10.03(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:522(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩430mgと1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸88mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物366mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.58-0.68(2H, m), 0.74-0.95(6H, m), 1.02-1.13(2H, m), 1.40(3H, s), 2.54(2H, s), 2.78-2.93(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.03(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:536(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩430mg、N-tert-ブチルオキシカルボニルイソニペコチン酸200mgおよびN-メチルモルホリン190μLを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物410mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.86(6H, m), 1.41(9H, s), 1.41-1.52(2H, m), 1.72-1.76(2H, m), 2.67-2.89(4H, m), 3.06-3.32(5H, m), 3.72-3.78(1H, m), 3.94-4.00(2H, m), 6.98(2H, d, J = 8.8Hz), 7.37(2H, d, J = 8.8Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.02-8.16(3H, m), 8.49(1H, brs), 9.80(1H, s), 12.32(1H, brs).
実施例17で得た化合物250mgの塩化メチレン10mL溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸3mLを加え16時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエーテル/クロロホルム混合液を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物247mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.87(6H, m), 1.75-1.97(4H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.78-3.28(10H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.77(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.10(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.26-8.33(1H, brs), 8.54(1H, s), 8.54-8.58(1H, brs), 9.93(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:565(M+H)+。
実施例7で得た化合物332mgと2-フルオロベンゾイルクロリド87μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物204mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.98(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53-7.80(5H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.4Hz), 8.56(1H, s), 10.29(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:576(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-フルオロベンゾイルクロリド87μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.09-3.35(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36-7.40(2H, m), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.02-8.06(3H, m), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:576(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩196mgと3-フルオロベンゾイルクロリド48μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物192mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.82-2.96(2H, m), 3.04-3, 23(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.49(1H, m), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.86(6H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.19(1H, s).
MS:576(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩207mgと2, 6-ジフルオロベンゾイルクロリド53μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.8Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, t, J = 8.0Hz), 7.46(2H, d, J = 8.4Hz), 7.51-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.69(1H, s).
MS:594(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩257mgと2, 4-ジフルオロ安息香酸83mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物269mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.92(6H, m), 2.81-2.97(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.72(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(2H, t, J = 8.4Hz), 7.41(1H, t, J = 8.4Hz), 7.48(1H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.7.83(4H, m), 8.03(2H, t, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.45(1H, brs), 10.27(1H, s).
MS:594(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩252mgと2-フルオロ-4-メチル安息香酸88mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.83-3.00(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.0Hz), 7.11-7.22(2H, m), 7.48(2H, d, J = 8.0Hz), 7.56(1H, t, J = 8.0Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:590(M+H)+。
実施例7で得た化合物505mgと2-メトキシベンゾイルクロリド200μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89(2H, d, J = 7.0Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.0Hz), 3.91(3H, s), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(1H, t, J = 7.4Hz), 7.19(1H, d, J = 8.4Hz), 7.47-7.55(3H, m), 7.62-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.01(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:588(M+H)+。
実施例7で得た化合物488mgと4-メトキシベンゾイルクロリド145μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物485mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89(2H, d, J = 6.9Hz), 3.03-3.23(4H, m), 3.79-3.95(4H, m), 7.03(2H, d, J = 8.7Hz), 7.06(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53(2H, d, J = 8.7Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 9.99(1H, s), 13.26(1H, brs).
MS:588(M+H)+。
実施例7で得た化合物453mgと3-メトキシベンゾイルクロリド135μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物199mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 6.8Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.84(3H, s), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.42-7.57(5H, m), 7.64-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2Hz), 8.56(1H, s), 10.13(1H, s), 12.36(brs).
MS:588(M+H)+。
実施例7で得た化合物520mgと2, 6-ジメトキシベンゾイルクロリド241mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物463mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.76-0.90(6H, m), 2.80-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.76(6H, s), 3.85(1H, d, J = 7.2Hz), 6.74(2H, d, J = 8.8Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, t, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.14(1H, s).
MS:618(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩357mg、2-ヒドロキシ安息香酸120mgおよびトリエチルアミン120μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物198mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89-2.92(2H, m), 3.12-3.21(4H, m), 6.96-7.00(4H, m), 7.41-7.47(3H, m), 7.65-7.79(3H, m), 7.97(1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 8.05(1H, d, J = 8.2Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.2Hz), 8.54(1H, d, J = 1.0Hz), 10.26(1H, s), 11.85(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:574(M+H)+。
実施例7で得た化合物530mgと3-メチル-2-ヒドロキシ安息香酸150mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物467mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.9Hz), 2.21(3H, s), 2.92(2H, d, J = 7.8Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.87(1H.t, J = 7.8Hz), 6.88(1H, t, J = 7.8Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37-7.43(3H, m), 7.65-7.92(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 0.9Hz), 10.29(1H, s), 12.28(1H, brs), 12.63(1H, s).
MS:588(M+H)+。
実施例7で得た化合物525mgと2-メチルベンゾイルクロリド159μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物534mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.35(3H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.01-3.25(4H, m), 3.85(1H, d, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.31(2H, d, J = 7.6Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.44(2H, d, J = 7.6Hz), 7.63-7.70(1H, m), 7.76(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, s), 10.20(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
実施例7で得た化合物497mgと4-メチルベンゾイルクロリド146μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物525mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.95(6H, m), 2.39(3H, s), 2.82-2.96(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.82(3H, m), 7.87(2H, d, J = 8.4Hz), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
実施例7で得た化合物454mgと3-メチルベンゾイルクロリド131μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物416mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.41(3H, s), 2.90(2H, dd, J = 4.2, 2.7Hz), 3.06-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.0Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68(1H, t, J = 7.4Hz), 7.71-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
実施例7で得た化合物950mgと2, 6-ジメチルベンゾイルクロリド390mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物141mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.8Hz), 2.27(6H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.08-3.22(4H, m), 3.85(1H, d, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(1H, q, J = 7.6Hz), 7.51(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.81(3H, m), 8.66(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 10.26(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例7で得た化合物450mgと4-クロロベンゾイルクロリド126μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物484mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 3.05-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.5Hz), 7.66-7.80(3H, m), 7.98(2H, d, J = 8.5Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.22(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:592(M+H)+。
実施例7で得た化合物501mgと2-クロロベンゾイルクロリド140μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物300mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.95(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.5Hz), 7.44-7.54(4H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.0Hz), 10.42(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:592(M+H)+。
実施例7で得た化合物503mgと3-クロロベンゾイルクロリド142μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物461mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, dd, J = 7.2, 2.5Hz), 3.06-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.5Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.54-7.61(1H, m), 7.65-7.76(3H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 1.6Hz), 7.91(1H, d, J = 7.8Hz), 7.98-8.02(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.2Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.22(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:592(M+H)+。
実施例7で得た化合物503mgと3, 4-ジクロロベンゾイルクロリド243mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物401mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz)2.91(2H, dd, J = 7.0, 2.1Hz), 3.05-3.26(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.76(2H, m), 7.77(1H, dd, 8.7, 1.7Hz), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.18-8.24(2H, m), 8.54(1H, s), 10.27(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:626(M+H)+。
実施例7で得た化合物530mgと5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸298mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物398mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.41-2.95(2H, m), 3.07-3.22(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 3.90(3H, s), 7.03(2H, d, J = 7.2Hz), 7.14-7.25(1H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.53(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:606(M+H)+。
実施例7で得た化合物292mgと2-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド94μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物322mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2), 2.85-2.95(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.92(7H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.11(1H, s).
MS:626(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩250mgと3-シアノ安息香酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物249mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.04-3.28(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.83(4H, m), 7.98-8.15(3H, m), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.25(1H, d, J = 8.4Hz), 8.40(1H, s), 8.52(1H, s), 10.30(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:583(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩2.01gと2-ニトロ安息香酸695mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物1.20gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.99(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.45(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.92(6H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.15(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.57(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:603(M+H)+。
実施例42で得た化合物538mgのエタノール10mL/酢酸エチル10mL混合液に10%パラジウム/炭素100mgを加え、室温にて水素雰囲気下11時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより褐色粉末の表題化合物456mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.05-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.57(1H, t, J = 7.2Hz), 6.76(1H, d, J = 8.4Hz), 7.00(2H, d, J = 8.4Hz), 7.46(1H, t, J = 7.2Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(1H, d, J = 7.6Hz), 7.65-7.88(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.88(1H, s).
MS:573(M+H)+。
(1)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩491mgと4-ニトロ安息香酸197mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物462mgを得た。
上記化合物462mgを用い、実施例43と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.97(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.60(2H, d, J = 8.0Hz), 6.99(2H, d, J = 8.0Hz), 7.52(2H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.81(5H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.64(1H, s).
MS:573(M+H)+。
(1)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgと3-ニトロ安息香酸195mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物444mgを得た。
上記化合物444mgを用い、実施例43と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物293mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2), 2.83-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.75(1H, d, J = 8.0Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.04-7.21(3H, m), 7.54(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.78(3H, m), 8.05(2H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s).
MS:573(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと3-メチルアントラニル酸61mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物77mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.90(6H, m), 2.12(3H, s), 2.83-2.95(2H, m), 3.05-3.21(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.10(2H, brs), 6.52-6.58(1H, m), 7.01(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.46-7.50(3H, m), 7.64-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.89(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと5-クロロアントラニル酸69mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物45mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, d = 7.0Hz), 2.90(2H, d, J = 7.0Hz), 3.06-3.22(4H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.45(2H, brs), 6.78(1H, d, J = 8.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.24(1H, m), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:607(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと5-フルオロアントラニル酸63mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物51mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 6.21(2H, brs), 6.77(1H, dd, J = 8.9H, 5.0Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.09-7.14(1H, m), 7.44-7.50(3H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.91(1H, s), 12.21(1H, brs).
MS:591(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと3-クロロアントラニル酸69mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91(6H, m), 2.90(2H, d, J = 7.4Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.79-3.88(1H, m), 6.39(2H, brs), 6.68(1H, t, J = 7.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44-7.47(3H, m), 7.58-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:607(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと5-メチルアントラニル酸111mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.22(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.28(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.08(2H, brs), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 6.98-7.08(3H, m), 7.42(1H, s), 7.46(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.85(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-クロロアントラニル酸126mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91(6H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.79-3.87(1H, m), 6.56-6.64(1H, m), 6.60(2H, brs), 6.82(1H, d, J = 1.8Hz), 7.01(2H, d, J = 8.5Hz), 7.44(2H, d, J = 8.5Hz), 7.62-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.2Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.92(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:607(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-フルオロアントラニル酸114mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物87mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J = 6.9Hz), 6.40(1H, td, J = 8.9, 2.4Hz), 6.52(1H, dd, J = 11.8, 2.4Hz), 6.67(2H, brs), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:591(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと3, 5-ジクロロアントラニル酸151mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物141mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.90(2H, d, J = 7.1Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 6.51(2H, brs), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(1H, d, J = 2.2Hz), 7.68-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.16(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:641(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4, 5-ジフルオロアントラニル酸127mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物79mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.55(2H, brs), 6.72(1H, dd, J = 13.2, 7.3Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:609(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩338mgと6-フルオロアントラニル酸120mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.9Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.0Hz), 5.76(2H, brs), 6.40(1H, t, J = 9.0Hz), 6.57(1H, d, J = 8.2Hz), 7.02(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.49(2H, d, J = 8.2Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:591(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩242mgとN-メチルアントラニル酸83mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81(3H, s), 2.90(2H, d, J = 6.0Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.59-6.74(2H, m), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.24-7.42(2H, m), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩239mgとN-アセチルアントラニル酸81mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物103mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.05(3H, s), 2.91-3.28(6H, m), 3.57(1H, m), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.31(2H, m), 7.43-7.61(3H, m), 7.65(1H, d, J = 8.0Hz), 7.74-8.06(6H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.29(1H, brs).
MS:615(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩227mgとN-アセチル-5-フルオロアントラニル酸98mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.04(3H, s), 2.90-3.28(6H, m), 3.59(1H, m), 7.18(2H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.32(2H, m), 7.49-7.66(2H, m), 7.66-7.84(4H, m), 7.86-8.09(3H, m), 8.32(1H, s).
MS:633(M+H)+。
実施例7で得た化合物310mgとニコチン酸クロリド塩酸塩365mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体を得た。このものをエタノール3mlに溶解し4mol/L塩酸‐酢酸エチル200μLを加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物255mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.54(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.50(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, d, J = 1.2Hz), 8.85(1H, dd, J = 4.4, 1.2Hz), 9.20(1H, d, J = 2.0Hz), 10.47(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:559(M+H)+。
実施例7で得た化合物340mgとピコリン酸クロリド塩酸塩400mgを用い実施例9と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加えpH = 1〜2とし酢酸エチル50mL×2で抽出した。減圧下濃縮後、残渣をエタノール3mLに溶解し4mol/L塩酸‐酢酸エチル300μLを加え、析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物228mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.1Hz), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.78(4H, m), 8.04-8.12(3H, m), 8.15(1H, d, J = 9.6Hz), 8.19(1H, d, J = 8.7Hz), 8.53(1H, s), 8.76(1H, d, J = 4.6Hz), 10.46(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:559(M+H)+。
実施例7で得た化合物299mgとイソニコチン酸クロリド128mgを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物16mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.95(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.27(4H, m), 3.85(1H, m), 7.01(2H, d, J = 7.6Hz), 7.50-7.63(3H, m), 7.64-7.88(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.12Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(2H, s), 10.42(1H, s), 12.40(1H.brs).
MS:573(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgとピラジンカルボン酸66mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物213mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.82-8.83(1H, m), 8.95(1H, d, J = 2.4Hz), 9.30(1H, d, J = 1.2Hz), 10.57(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:560(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-メチル-2-ピラジンカルボン酸73mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物211mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.65(3H, s), 2.90(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.71(1H, s), 9.17(1H, d, J = 1.1Hz), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:574(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-ピリミジンカルボン酸66mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.23(2H, s), 9.37(1H, s), 10.47(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:560(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgと3-アミノ-2-ピラジンカルボン酸142mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物519mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.99(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.27(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.7Hz), 7.54(2H, d, J = 8.7Hz), 7.58-7.78(5H, m), 7.94(1H, d, J = 2.7Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz), 8.53(1H, s), 10.34(1H, s), 12.31(1H, brs).
実施例7で得た化合物の塩酸塩530mgと1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸151mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物273mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 1.41(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.94(2H, m), 3.06-3.26(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.02(1H, s), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.54(1H, s), 9.70(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:576(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩280mgと5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.84(6H, t, J = 6.9Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 6.51(1H, brs), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.75(3H, m), 8.04(1H, d, J = 7.8Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 9.82(1H, s), 12.33(1H, brs), 13.06(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
実施例7で得た化合物493mgと3-メチル-4-イソキサゾールカルボン酸161mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物328mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69(3H, s), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.85(1H, d, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 9.05(1H, s), 9.91(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
実施例7で得た化合物275mgと2-フロイルクロリド60μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.93(2H, m), 3.02-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.90(6H, m), 7.93(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.45(1H, s).
MS:548(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩297mgと5-メチル-2-フランカルボン酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物192mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.60-2.95(2H, m), 3.04-3.26(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.32(1H, d, J = 2.8Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(1H, d, J = 2.8Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.87(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩303mgと3-メチル-2-フランカルボン酸107mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物277mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83(6H, t, J = 7.2Hz), 2.33(3H, s), 2.86(2H, d, J = 6.9Hz), 3.02-3.28(4H, m), 3.69-3.84(1H, m), 6.57(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58-7.85(3H, m), 8.02(1H, d, J = 8.1Hz), 8.08(1H, d, J = 9.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.48(1H, s), 9.88(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩296mgと5-ニトロ-2-フランカルボン酸130mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物318mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.03-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63(1H, d, J = 4.0Hz), 7.64-7.80(3H, m), 7.82(1H, d, J = 4.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.49(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩288mgと5-ブロモ-2-フランカルボン酸150mgを用いて実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物330mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, d, J = 4.8Hz), 2.82-2.97(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.84(1H, d, J = 3.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 3.2Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.08(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:626(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩308mgと4, 5-ジメチル-2-フランカルボン酸84mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物222mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 1.98(3H, s), 2.31(3H, s), 2.81-2.96(2H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.00(2H, d, J = 8.8Hz), 7.12(1H, s), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.80(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:576(M+H)+。
実施例7で得た化合物301mgとチオフェン-2-カルボニルクロリド71μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物296mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.96(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.57(1H, m), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.92(3H, m), 7.95-8.07(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 8.66-8.25(1H, m), 10.12(1H, s).
MS:564(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-メチル-2-チオフェンカルボン酸84mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物257mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 2.89(3H, s), 3.07-3.23(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 6.92(1H, d, J = 3.8Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.47(2H, d, J = 8.5Hz), 7.60-7.79(3H, m), 7.83(1H, d, J = 3.8Hz), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 1.0Hz), 10.00(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:578(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸98mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物278mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.5Hz), 7.27(1H, d, J = 4.0Hz), 7.44(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.79(3H, m), 7.90(1H, d, J = 4.0Hz), 8.04(1H, d, J = 8.2Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.2Hz), 8.53(1H, s), 10.17(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:598(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2, 4-ジメチル-5-オキサゾールカルボン酸74mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H, m), 2.38(3H, s), 2.50(3H, s), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.80-3.90(1H, m), 7.01(2H, d, J = 8.5Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2, 4-ジメチル-5-チアゾールカルボン酸83mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物239mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.54(3H, s), 2.66(3H, s), 2.85-2.92(2H, m), 3.06-3.23(4H, m), 3.80-3.89(1H, m), 7.02(2H, d, J = 8.3Hz), 7.40(2H, d, J = 8.3Hz), 7.69-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩280mgと1-ナフトイルクロリド91μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.93(6H, m), 2.92(2H, d, J = 6.8Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.8Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.80(9H, m), 8.01-8.24(6H, m), 8.57(1H, s), 10.46(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:608(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと8-キノリンカルボン酸91mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物129mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H, m), 2.93(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.3Hz), 7.60(2H, d, J = 8.3Hz), 7.63-7.71(2H, m), 7.76-7.85(3H, m), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.28(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 8.65(1H, d, J = 7.5Hz), 9.18(1H, d, J = 4.4Hz), 12.31(1H, brs), 13.10(1H, s).
MS:609(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸93mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物14mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.89(6H, m), 2.55(3H, s), 2.86-2.94(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.80-3.88(1H, m), 7.03(2H, d, J = 8.5Hz), 7.53-7.60(3H, m), 7.67-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11-8.14(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.53(1H, s), 10.08(1H, s), 12.50(2H, brs).
MS:612(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸85mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.92(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.52-7.89(7H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 10.74(1H, s), 12.29(1H, brs), 13.40(1H, brs).
MS:598(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgとメシルクロリド57μLを用い、実施例9と同様の方法により橙色固体の表題化合物304mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.86(6H, m), 2.83-2.92(2H, m), 2.90(3H, s), 3.06-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.98-7.03(4H, m), 7.50-7.53(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.2Hz), 9.60(1H, s).
MS:532(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩210mgとベンゼンスルホニルクロリド57μLを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物234mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.73(3H, t, J = 7.2Hz), 0.78(3H, t, J = 7.2Hz), 2.75-2.87(2H, m), 2.94-3.20(4H, m), 3.76(1H, t, J = 7.4Hz), 6.86-6.91(4H, m), 7.45-7.59(3H, m), 7.69-7.78(5H, m), 8.08(2H, t, J = 9.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:594(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgとトシルクロリド215mgを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物574mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-0.81(6H, m), 2.31(3H, s), 2.73-2.86(2H, m), 2.93-3.20(4H, m), 3.71-3.78(1H, m), 6.83-6.90(4H, m), 7.30(2H, d, J = 8.4Hz), 7.59(2H, d, J = 8.4H), 7.67-7.78(3H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.07(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:608(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩260mgとクロロ炭酸フェニル70μLを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物185mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.75-0.84(6H, m), 2.88(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 7.00(2H, d, J = 8.7Hz), 7.21-7.50(7H, m), 7.65-7.78(3H, m), 8.04-8.22(3H, m), 8.55(1H, s), 10.09(1H, s).
MS:574(M+H)+。
実施例7で得た化合物478mgのTHF 10mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mL及びフェニルイソシアネート120μLを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル30mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、イソプロパノール100mLで洗浄することにより白色固体の表題化合物331mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.0Hz), 0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 2.87(2H, d, J = 7.0Hz), 3.05-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.0Hz), 6.96(2H, d, J = 8.3Hz), 7.20(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22-7.35(2H, m), 7.45(2H, d, J = 8.1Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(2H, m), 8.60(1H, s).
MS:573(M+H)+。
実施例87で得た化合物418mgのTHF 6mL溶液に、インドリン84μL及びトリエチルアミン540μLを加え、5時間半加熱還流した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物198mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(6H, m), 3.81(1H, t, J = 7.2Hz), 4.11(2H, t, J = 8.7Hz), 6.90(1H, m), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.13(1H, m), 7.20(1H, m), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.80(5H, m), 7.87(1H, d, J = 8.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.40(1H, s), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:599(M+H)+。
実施例87で得た化合物520mgのTHF 40mL/ピリジン4mLの混合溶液にジエチルアミン2.0mLと4-ジメチルアミノピリジン14mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ, 0.85(6H, t, J = 6.8), 1.15(6H, t, J = 6.8Hz), 2.75-2.94(2H, m), 3.03-3.24(4H, m), 3.82(1H, t, J = 6.8Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.85(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
実施例6で得た化合物100g及び(+)-デヒドロアビエチルアミン70.8gにメタノール2.7Lを加え加熱還流し溶解させた。静置して徐々に室温まで放冷し、2日後析出した固体をろ取して、白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩93.7g(光学純度43% d.e.)を得た。このうち24.6gをTHF 400mLに加熱溶解させ、徐々に室温まで放冷し1日静置した。析出物をろ取し、さらにろ液を減圧下濃縮後、メタノール100mLを加え同様に再結晶した。得られた結晶を合わせて、再度メタノール100mLで再結晶した。析出物をろ取することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩12.3g(光学純度>98% d.e.)を得た。この塩12.3gをエタノール200mLに懸濁させ、1mol/L塩酸50mLを加え、室温にて3時間攪拌し脱塩した。析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物7.23g(光学純度>98% e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例6と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +9°(c = 1.28, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgのTHF 15mL懸濁液に、トリエチルアミン160μLと10% パラジウム/炭素70mgを加え、室温にて水素雰囲気下4時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液にベンゾイルクロリド120μLを氷冷下加えた。室温にて17時間攪拌後、減圧下濃縮し残渣に希塩酸30mLを加えて析出物をろ取した。このものをエタノール/水にて粉末化することにより白色固体の表題化合物404mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例9と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +42°(c = 0.28, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgと2-フルオロベンゾイルクロリド124μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物336mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例19と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +27°(c = 0.61, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgと3-フルオロベンゾイルクロリド124μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物327mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例21と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +31°(c = 0.37, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgと2, 4-ジフルオロベンゾイルクロリド127μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物489mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例23と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +28°(c = 0.56, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgと4-メチルベンゾイルクロリド137μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物273mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例32と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +35°(c = 0.32, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgとチオフェン-2-カルボニルクロリド111μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物382mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例75と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +33°(c = 0.35, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物500mgと2-フロイルクロリド102μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物352mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例69と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +33°(c = 0.53, クロロホルム)。
実施例48で得た化合物5.79gと(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1, 3-プロパンジオール2.08gをメタノール100mLに加熱溶解後、減圧下濃縮しオイル状にした。イソプロパノール100mLに加熱溶解し、60℃にて12時間攪拌した。析出物をろ取し再びイソプロパノール100mLで再結晶を行うことにより、白色結晶の表題化合物の(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1, 3-プロパンジオール塩2.20g(光学純度>98% d.e.)を得た。同様の操作を繰り返すことによって得られた塩15.6gに0.5mol/L塩酸200mLを加え、酢酸エチル300mLで抽出した。減圧下濃縮後、残渣をエタノールで粉末化することにより白色固体の表題化合物10.5g(光学純度>98% e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例48と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +30°(c = 0.325, クロロホルム)。
実施例55で得た化合物10.28g、(+)-デヒドロアビエチルアミン6.30gおよびエタノールを用い、実施例91と同様の方法で分割することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩3.62g(光学純度>98% d.e.)を得た。同様の操作を繰り返すことによって得られた塩6.80gを、実施例91と同様の方法で脱塩することにより白色固体の表題化合物4.51g(光学純度>98% e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例55と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +25°(c = 0.515, クロロホルム)。
実施例60で得た化合物のフリー体18.2g、(+)-デヒドロアビエチルアミン12.1gおよびメタノールを用い、実施例91と同様の方法で分割することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩12.3g(光学純度>98% d.e.)を得た。この塩を2当量の塩酸を用いて実施例91と同様の方法で脱塩することにより白色固体の表題化合物4.81g(光学純度>98% e.e.)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.81(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.88(2H, m), 3.01(1H, dd, J = 13.2, 5.0Hz), 3.07-3.18(2H, m), 3.44-3.53(1H, m), 3.57(1H, dd, J = 10.1, 5.0Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(1H, dd, J = 8.0, 4.6Hz), 7.56(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.68(2H, m), 7.90-7.94(2H, m), 7.97-8.04(3H, m), 8.28(1H, d, J = 7.8Hz), 8.62(1H, d, J = 4.6Hz), 8.68(1H, s), 9.93(1H, s), 10.97(1H, s).
MSは実施例60と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +33°(c = 0.32, クロロホルム)。
実施例91で得た化合物9.12gのエタノール50mL/酢酸エチル50mL混合懸濁液に10% パラジウム/炭素1.00gを加え、室温にて水素雰囲気下3時間攪拌した。白色析出物をクロロホルムを用いて溶解後、不溶物をろ去し減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物8.53gを得た。
1H-NMR、MSは実施例7と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +32°(c = 0.65, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.01gと4-クロロアントラニル酸381mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物668mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例51と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +33°(c = 0.445, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.02gとアントラニル酸309mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例43と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +29°(c = 0.385, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.01gと5-クロロアントラニル酸382mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物396mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例47と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +21°(c = 0.475, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.01gと4, 5-ジフルオロアントラニル酸424mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物503mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例54と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +27°(c = 0.575, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.01gと4-フルオロアントラニル酸340mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物715mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例52と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +29°(c = 0.525, クロロホルム)。
実施例102で得た化合物1.80gと5-メチルアントラニル酸607mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物276mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例50と同じ。
比旋光度:〔α〕D = +25°(c = 0.445, クロロホルム)。
実施例7で得た化合物122mgのTHF 5mL溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液0.5mLとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム230mgを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に水50mLを加え酢酸エチル50mL×2で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物110mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.90(2H, m), 2.75(6H, s), 3.07-3.29(4H, m), 3.68-3.75(1H, m), 6.37(2H, d, J = 8.6Hz), 6.78(2H, d, J = 8.6Hz), 7.68-7.82(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:482(M+H)+。
(1)4-クロロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル13.6gと4-クロロベンジルブロミド17.5gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物10.1gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 6.9Hz), 3.18(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(1H, t, J = 7.7Hz), 4.05-4.30(4H, m), 7.14(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 9.0Hz).
上記化合物10.1gを用い、実施例6(2)と同様の方法により油状の表題化合物8.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.10-3.29(2H, m), 3.55-3.87(4H, m), 7.08-7.32(4H, m).
上記化合物2.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.12gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.00-3.90(6H, m), 6.80(2H, d, J = 8.5Hz), 6.90(2H, d, J = 8.7Hz), 7.56-7.77(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J = 1.7Hz).
上記化合物3.12gのTHF/エタノール(10mL/20mL)溶液に水酸化ナトリウム0.867gの水6mL溶液を加え、室温で18時間攪拌した。析出物をろ取して白色粉末の表題化合物2.41gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.75-2.96(3H, m), 6.94-7.10(4H, m), 7.49-7.64(2H, m), 7.70-8.03(7H, m), 8.24(1H, s).
上記化合物300mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物164mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.74-0.92(6H, m), 2.90(2H, d, J = 7.2Hz), 3.01-3.29(4H, m), 3.83(1H, t, J = 6.9Hz), 7.00-7.14(4H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.53(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS:473(M+H)+。
(1)4-シアノベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル13.6gと4-シアノベンジルブロミド16.7gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物15.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.2Hz), 3.27(2H, d, J = 7.8Hz), 3.64(1H, t, J = 7.5Hz), 4.07-4.29(4H, m), 7.34(2H, d, J = 8.1Hz), 7.59(2H, d, J = 8.1Hz).
上記化合物15.5gのエタノール100mL溶液に水酸化カリウム3.71gのエタノール100mL溶液及びエタノール50mLを加え室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水100mLとエーテル30mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸100mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mLで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し油状の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.18-3.35(2H, m), 3.70(1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.35(2H, d, J = 8.2Hz), 7.60(2H, d, J = 8.2Hz).
上記化合物4.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物6.25gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.17(3H, J = 7.2Hz), 3.18(2H, d, J = 7.8Hz), 3.52(1H, t, J = 7.2Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.01(2H, d, J = 8.1Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52-7.79(2H, m), 7.82-8.11(4H, m), 8.63(1H, s).
上記化合物6.25gのTHF/エタノール(20mL/40mL)溶液に水酸化ナトリウム1.79gの水12mL溶液を加え室温で18時間攪拌した。析出物をろ取し、析出物に0.5mol/L塩酸80mL、酢酸エチル200mLを加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物4.64gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.82-2.67(2H, m), 3.63-3.81(1H, m), 7.16(2H, d, J = 8.2Hz), 7.39(2H, d, J = 8.2Hz), 7.61-7.82(3H, m), 8.09(2H, d, J = 8.6Hz), 8.20(1H, d, J = 7.7Hz), 8.50(1H, d, J = 1.2Hz), 12.00-13.40(1H, brs).
上記化合物300mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物174mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.76-0.91(6H, m), 3.00(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.24(2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.86-7.81(3H, m), 8.00-8.25(3H, m), 8.52(1H, s), 12.39(1H, brs)。
(1)4-メトキシベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル25.6gと4-メトキシベンジルクロリド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物25.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21(6H, t, J = 7.5Hz), 3.15(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(1H, t, J = 7.8Hz), 3.78(3H, s), 4.02-4.27(4H, m), 6.81(2H, d, J = 8.4Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1Hz).
上記化合物25.0gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物18.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.18(2H, d, J = 7.3Hz), 3.65(1H, t, J = 7.5Hz), 3.78(3H, s), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.6Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6Hz).
上記化合物4.08gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物7.14gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.14(3H, t, J = 7.1Hz), 3.02-3.15(2H, m), 3.45(1H, t, J = 7.0Hz), 3.68(3H, s), 4.01-4.20(2H, m), 6.55(2H, d, J = 8.7Hz), 6.81(2H, J = 8.6Hz), 7.56-7.75(2H, m), 7.95-8.10(4H, m), 8.65(1H, s).
上記化合物7.14gを用い、実施例111(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物5.66gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.99-3.19(2H, m), 3.58(1H, t, J = 6.7Hz), 3.62(3H, s), 6.47(2H, d, J = 8.7Hz), 6.81(2H, d, J = 8.5Hz), 7.53-7.72(2H, m), 7.80-8.05(4H, m), 7.00-8.00(1H, brs), 8.63(1H, s), 9.40-10.30(1H, brs).
上記化合物550mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物189mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.94(6H, m), 2.70-2.95(2H, m), 3.08-3.30(4H, m), 3.63(3H, s), 3.68-3.82(1H, m), 6.59(2H, d, J = 8.7Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:469(M+H)+。
(1)(4-ピリジルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル6.41gと4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩10.1gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.86gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.1Hz), 3.21(2H, d, J = 7.8Hz), 3.58-3.71(1H, m), 4.07-4.27(4H, m), 7.09-7.17(2H, m), 8.44-8.56(2H, m).
上記化合物3.86gを用い、実施例111(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.89gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.97-1.16(3H, m), 2.92-3.19(2H, m), 3.70-4.15(3H, m), 7.26(2H, d, J = 5.7Hz), 8.46(2H, d, J = 5.4Hz), 12.30-13.80(1H, brs).
上記化合物1.89gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.75(3H, m), 3.91-4.09(2H, m), 7.04(2H, d, J = 5.9Hz), 7.40-8.05(6H, m), 8.27(2H, d, J = 6.0Hz), 8.24(1H, s).
上記化合物3.86gを用い、実施例110(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.79-3.00(2H, m), 3.10-4.70(1H, brs), 6.98-7.09(2H, m), 7.50-7.63(2H, m), 7.70-8.06(4H, m), 8.18-8.29(3H, m).
上記化合物200mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物38mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(6H, t, J = 6.9Hz), 2.95(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.30(4H, m), 3.89(1H, t, J = 7.5Hz), 7.08(2H, d, J = 5.7Hz), 7.60-7.80(3H, m), 8.01-8.30(5H, m), 8.54(1H, s), 12.60(1H, brs).
MS:440(M+H)+。
(1)3-ニトロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル6.57gと3-ニトロベンジルブロミド8.87gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物7.02gを得た。
上記化合物7.02gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22-1.33(6H, m), 3.15-3.20(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.5Hz), 4.18-4.28(4H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.58(1H, d, J = 7.7Hz), 8.07-8.12(2H, m).
上記化合物3.92gの塩化メチレン50mL溶液に、氷冷下オキサリルクロリド2.60mLを加え室温にて1.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にTHF 50mLを加え、氷冷下ジエチルアミン4.60mLを加えた。そのまま20分間攪拌後、反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.5Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.18(1H, m), 3.25-3.48(5H, m), 3.82(1H, dd, J = 9.0, 6.0Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.42-7.47(1H, m), 7.60(1H, d, J = 7.5Hz), 8.09(1H, d, J = 7.5Hz), 8.10(1H, s).
上記化合物2.99gのメタノール50mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液14mLを加え、室温にて2時間攪拌した。減圧下濃縮後、希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.67gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.09(2H, m), 3.09-3.22(1H, m), 3.27-3.41(2H, m), 3.49-3.61(1H, m), 3.80-3.83(1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.57(1H, d, J = 7.5Hz), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.2Hz).
上記化合物2.66gの塩化メチレン50mL溶液に、氷冷下オキサリルクロリド1.60mLとDMF 50μLを加え室温にて2時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にTHF 50mLを加え、氷冷下28% アンモニア水1.00mLを加えた。室温にて12時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣に水を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.27gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J = 8.7, 6.2Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.54-7.58(1H, m), 7.71(1H, d, J = 7.7Hz), 8.06(1H, d, J = 7.8Hz), 8.11(1H, s).
上記化合物250mgのTHF 20mL溶液に、氷冷下60% 水素化ナトリウム40mgを加え、室温にて20分間攪拌した。この混合物に室温にて2-ナフタレンスルホニルクロリド230mgを加え30分間攪拌した。さらに氷冷下60% 水素化ナトリウム40mgを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液に水50mLを加え酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物144mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88(3H, t, J = 7.0Hz), 1.02(3H, t, J = 7.0Hz), 2.91-3.03(2H, m), 3.09-3.20(2H, m), 3.28(1H, dd, J = 13.2, 9.2Hz), 3.42-3.51(1H, m), 3.61(1H, dd, J = 9.2, 6.0Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.92-8.03(5H, m), 8.66(1H, s), 10.72(1H, s).
MS:484(M+H)+。
実施例114で得た化合物104mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物83mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.75-0.84(3H, m), 0.97-1.06(3H, m), 2.78-3.12(5H, m), 3.47-3.55(2H, m), 6.36(1H, d, J = 2.0Hz), 6.43(1H, d, J = 7.6Hz), 6.48(1H, dd, J = 7.6, 2.0Hz), 6.93(1H, t, J = 7.6Hz), 7.60-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.67(1H, s).
MS:454(M+H)+。
(1)2-ニトロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル10.1gと2-ニトロベンジルブロミド13.6gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物13.9gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19-1.24(6H, m), 3.51(2H, d, J = 7.6Hz), 3.87(1H, t, J = 7.6Hz), 4.10-4.24(4H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.51-7.55(1H, m), 8.01(1H, d, J = 7.6Hz).
上記化合物13.8gを用い、実施例111(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.75gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.45-3.56(2H, m), 3.95(1H, t, = 7.2Hz), 4.14-4.22(2H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.55(1H, dd, J = 8.0, 7.8Hz), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz).
上記化合物910mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.17(3H, m), 3.34-3.48(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.2Hz), 4.06-4.18(2H, m), 7.14-7.32(3H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.70-8.04(5H, m), 8.64(1H, s), 9.25(1H, brs).
上記化合物852mgのTHF 10mL溶液に、水酸化ナトリウム292mgの水2mL溶液を加え室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。減圧下濃縮後、残渣を用い実施例1(4)と同様の方法により得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00-1.10(6H, m), 3.12-3.41(4H, m), 3.41-3.52(2H, m), 3.95(1H, dd, J = 9.2, 6.4Hz), 6.88-6.91(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.61-7.72(2H, m), 7.93-8.03(5H, m), 8.64(1H, s), 11.01(1H, s).
MS:484(M+H)+。
(1)2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル4.55gのDMF 40mL溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド5.00g、触媒量のよう化カリウム及び炭酸カリウム4.07gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル200mL、水100mLを加え抽出した。水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物7.97gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(9H, t, J = 7.3Hz), 3.51(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.5Hz), 7.09(2H, d, J = 8.7Hz), 7.33(2H, d, J = 8.8Hz).
上記化合物7.97gのエタノール30mL溶液に、水酸化カリウム2.20gのエタノール50mL溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル200mLで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物5.94gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24(2H, d, J = 7.5Hz), 3.68(1H, t, J = 7.5Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 7.14(2H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.30(2H, m).
上記化合物2.97gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.12(3H, t, J = 6.8Hz), 3.13(2H, d, J = 7.3Hz), 3.48(1H, t, J = 6.9Hz), 4.27(2H, q, J = 7.5Hz), 6.85(2H, d, J = 8.1Hz), 6.94(2H、d, J = 8.8Hz), 7.57-7.75(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.65(1H, s).
上記化合物3.27gを用い、実施例111(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.36gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.73-3.15(2H, m), 3.50-3.85(1H, m), 6.95(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.5Hz), 7.58-7.89(3H, m), 7.93-8.18(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 11.60-13.80(1H, brs).
上記化合物1.18gを用い実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物530mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68-0.90(6H, m), 2.95(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.15(2H, d, J = 9.0Hz), 7.63-7.83(3H, m), 8.02-8.26(3H, m), 8.55(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:523(M+H)+。
(1)2-(4-フルオロフェニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル9.29gと4-フルオロベンジルブロミド7.56gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物13.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.1Hz), 3.49(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.1Hz), 6.92(2H, t, J = 8.7Hz), 7.18-7.32(2H, m).
上記化合物13.5gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、油状の表題化合物10.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 7.4Hz), 3.10-3.27(2H, m), 3.60-3.74(1H, m), 4.15(2H, q, J = 6.9Hz), 6.97(2H, t, J = 8.6Hz), 7.10-7.24(2H, m).
上記化合物3.30gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に酢酸エチル150mL、炭酸水素ナトリウム水溶液120mLを加え抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物3.11gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.96(3H, t, J = 7.3Hz), 1.04(3H, t, J = 7.4Hz), 1.23(3H, t, J = 7.4Hz), 2.87-3.43(6H, m), 3.66-3.78(1H, m), 4.17(2H, q, J = 7.4Hz), 6.94(2H, t, J = 8.9Hz), 7.10-7.27(2H, m).
上記化合物3.11gのTHF 50mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液12.6mL、エタノール20mLを加え、室温にて3日間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に1mol/L塩酸50mL、酢酸エチル100mLを順次加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を濃縮することにより油状の表題化合物2.77gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.4Hz), 1.07(3H, t, J = 7.3Hz), 2.74-3.30(6H, m), 3.65-3.78(1H, m), 6.89-7.05(2H, m), 7.10-7.24(2H, m).
上記化合物1.39gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.96(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.38(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.5Hz), 6.85(2H, t, J = 8.7Hz), 6.99-7.14(2H, m), 7.60-7.83(3H, m), 8.02-8.16(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:457(M+H)+。
(1)5-(3, 4-ジメトキシベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
ぎ酸20mLに氷冷下トリエチルアミン29.6mLを滴下した。次いで、氷冷下3, 4-ジメトキシベンズアルデヒド9.22g、メルドラム酸8.00gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷80gと1mol/L塩酸50mLの混合物中に注ぎ、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物14.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.70(3H, s), 1.77(3H, s), 3.38(2H, d, J = 5.6Hz), 3.86(3H, s), 3.87(3H, s), 4.14(1H, t, J = 5.8Hz), 6.77-6.90(1H, m), 6.92-7.09(2H, m).
ジエチルアミン1.99gの塩化メチレン40mL溶液に、氷冷下N, O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド6.66mL、4-ジメチルアミノピリジン1.66gを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に、氷冷下、上記化合物2.00gを加え、室温で3日間攪拌した。反応液に氷冷下メタノール10mLおよび水50mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸を加え酸性にした後、塩化メチレン50mLを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.52gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.80-1.00(6H, m), 2.80-2.97(1H, m), 2.99-3.40(5H, m), 3.74(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.66-6.77(1H, m), 6.80-6.98(2H, m), 11.20-13.50(1H, brs).
上記化合物760mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物518mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.0Hz), 0.97(3H, t, J = 7.0Hz), 2.77-2.98(2H, m), 3.08-3.45(4H, m), 3.60(3H, s), 3.74(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.37-6.45(1H, m), 6.60(1H, t, J = 7.8Hz), 6.78(1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.02-8.12(2H, m), 8.13-8.22(1H, m), 8.50(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS:499(M+H)+。
(1)5-(4-メトキシカルボニルベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ホルミル安息香酸メチル9.11gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.57gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.59(3H, s), 1.76(3H, s), 3.53(2H, d, J = 5.0Hz), 3.79(1H, t, J = 4.9Hz), 3.90(3H, s), 7.41(2H, d, J = 8.3Hz), 7.96(2H, d, J = 8.3Hz).
上記化合物2.34gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.71-0.97(6H, m), 2.97-3.36(6H, m), 3.83(3H, s), 3.90-4.02(1H, m), 7.35(2H, d, J = 8.1Hz), 7.84(2H, d, J = 8.4Hz).
上記化合物909mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.98(6H, m), 2.99(2H, d, J = 7.5Hz), 3.09-3.35(4H, m), 3.83(3H, s), 3.82-3.97(1H, m), 7.16(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.1Hz), 7.67-7.83(3H, m), 8.04-8.15(2H, m), 8.18(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:497(M+H)+。
実施例120で得た化合物300mgにTHF 20mL、メタノール10mL、及び1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.66mLを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液を濃縮し残渣に水30mL及びクロロホルム30mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、クロロホルム30mLを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物242mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.63-0.94(6H, m), 2.90-3.30(6H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.60-7.82(5H, m), 8.01-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.34(1H, brs), 12.78(1H, brs).
MS:483(M+H)+。
(1)5-(2-メトキシ-5-ピリジルメチル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
ぎ酸10mLに氷冷下トリエチルアミン14.8mLを滴下した。次いで、氷冷下6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド3.81g、メルドラム酸4.00gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮し残渣にTHF、次いでエーテルを加え、析出物をろ取することにより白色粉末の表題化合物2.54gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.62(3H, s), 1.76(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.5Hz), 3.91(3H, s), 6.67(1H, d, J = 8.7Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz), 8.13(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物2.12gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.41gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.96(6H, m), 2.88-3.32(6H, m), 3.79(3H, s), 3.84-3.96(1H, m), 6.70(1H, d, J = 8.4Hz), 7.55(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.96(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物705mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物649mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.95(6H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.00-3.27(4H, m), 3.75(3H, s), 3.76-3.85(1H, m), 6.50(1H, d, J = 8.6Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.6, 2.3Hz), 7.63-7.89(4H, m), 7.99-8.10(2H, m), 8.21(1H, d, J = 7.9Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs)。
(1)(2-ナフチルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル7.46gと2-(ブロモメチル)ナフタレン10.3gを用い、実施例6(1)と同様の方法により表題化合物の粗生成物を得た。
上記粗生成物を用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物2.88gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.81(1H, J = 7.7Hz), 4.09-4.20(2H, m), 7.33(1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 7.41-7.49(2H, m), 7.66(1H, s), 7.76-7.81(3H, m).
上記化合物280mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物290mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 3.22-3.31(2H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 4.02(2H, q, J = 7.2Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.4, 1.2Hz), 7.27-7.45(5H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.59-7.86(6H, m), 8.60(1H, s), 10.04(1H, s).
上記化合物290mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により表題化合物272mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ3.30-3.38(2H, m), 3.67(1H, t, J = 7.2Hz), 7.02-7.05(1H, m), 7.32-7.52(5H, m), 7.63-7.74(3H, m), 7.86-8.00(4H, m), 8.61(1H, s).
上記化合物290mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.88(6H, m), 3.06-3.23(6H, m), 3.98(1H, t, J = 7.2Hz), 7.24(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.40-7.47(2H, m), 7.54(1H, s), 7.62-7.81(6H, m), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:489(M+H)+。
(1)(4-ビフェニルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル5.02gと4-(ブロモメチル)ビフェニル7.75gを用い、実施例6(1)と同様の方法により表題化合物の粗生成物を得た。
上記粗生成物を用い、実施例1(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(3H, t, J = 6.8Hz), 3.07-3.15(2H, m), 3.74(1H, t, J = 8.0Hz), 4.01-4.12(2H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.43-7.47(2H, m), 7.58(2H, d, J = 8.0Hz), 7.64(2H, d, J = 8.0Hz), 12.86(1H, brs).
上記化合物1.01gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物910mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.94-3.03(2H, m), 3.76-3.79(1H, m), 4.01(2H, q, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.0Hz), 7.29(2H, d, J = 8.0Hz), 7.33-7.37(1H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.63-7.81(3H, m), 8.02(1H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 0.8Hz), 12.55(1H, brs).
上記化合物910mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により表題化合物859mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.01(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 7.02(2H, d, J = 8.0Hz), 7.22(2H, d, J = 8.0Hz), 7.33-7.38(1H, m), 7.42-7.47(4H, m), 7.64-7.91(3H, m), 8.00(1H, d, J = 8.4Hz), 8.07(1H, d, J = 8.8Hz), 8.18(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.47(1H, brs), 13.00(1H, brs).
上記化合物782mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物760mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.04-3.19(3H, m), 3.43-3.52(1H, m), 3.59-3.63(1H, m), 7.06(2H, d, J = 8.0Hz), 7.31(2H, d, J = 8.0Hz), 7.31-7.35(1H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.58-7.68(2H, m), 7.89-8.05(4H, m), 8.67(1H, s).
MS:515(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩550mgのエタノール4mL溶液に、35% ホルムアルデヒド水溶液350μL、40% パラホルムアルデヒド水溶液600μLおよび28% アンモニア水250μLを加え、50℃にて3時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このものを酢酸エチル5mLに溶解し4mol/L塩酸/酢酸エチル1mLを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物295mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.96-3.10(2H, m), 3.11-3.23(4H, m), 4.03(1H, t, J = 7.2Hz), 7.35(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.74(2H, m), 7.81-7.84(1H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17(1H, s), 8.18(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, d, J = 0.8Hz), 9.56(1H, s), 12.80(1H, brs).
MS:505(M+H)+。
(1)2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル2.60gと4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジルクロリド2.77gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.52(2H, s), 4.21(6H, q, J = 7.2Hz), 6.83(1H, d, J = 8.8Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.10(1H, d, J = 2.8Hz).
上記化合物4.60gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、油状の表題化合物2.96gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 3.02-3.12(2H, m), 3.71(1H, t, J = 8.0Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 7.03-7.27(5H, m), 7.94(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.19(1H, d, J = 2.8Hz), 12.90(1H, brs).
上記化合物2.67gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.93(6H, m), 1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 3.01-3.28(6H, m), 4.02-4.09(3H, m), 7.01-7.03(3H, m), 7.24(2H, d, J = 8.8Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.17(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物2.40gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.91gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.96(6H, m), 2.97-3.34(6H, m), 3.91(1H, dd, J = 9.2, 6.0Hz), 7.00-7.03(3H, m), 7.24(1H, d, J = 8.4Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.17(1H, d, J = 2.8Hz), 12.56(1H, brs).
上記化合物1.91gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.03gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.2Hz), 2.93(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.81(2H, d, J = 8.4Hz), 7.02-7.06(3H, m), 7.65-7.74(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.93-7.96(1H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.16-8.19(2H, m), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:566(M+H)+。
実施例126で得た化合物720mgのエタノール30mL/酢酸エチル10mLの混合溶液に10% パラジウム/炭素350mgを加え、水素雰囲気下42時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物265mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 6.9Hz), 2.92(2H, d, J = 6.9Hz), 3.05-3.23(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.9Hz), 6.78(2H, d, J = 8.4Hz), 6.97(1H, d, J = 8.1Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.60-7.87(4H, m), 8.02-8.19(4H, m), 8.55(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:532(M+H)+。
(1)2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸エチル
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸エチル3.56gの酢酸エチル100mL溶液に、10% パラジウム/炭素600mgを加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール100mL溶液にベンズアルデヒド1.50mLと硫酸ナトリウム1.00gを加え、45℃にて16時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン100mL溶液に2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン(DDQ)4.21gを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLを加え、クロロホルム100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色固体の表題化合物3.60gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 4.43(2H, q, J = 7.1Hz), 7.53-7.59(3H, m), 7.90(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.27-8.30(3H, m).
上記化合物3.58gのTHF 100mL溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム510mgを加え、室温にて39時間攪拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸カリウムナトリウム水溶液300mLを加え、酢酸エチル200mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.65(2H, d, J = 5.6Hz), 5.36(1H, t, J = 5.6Hz), 7.37(1H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.64(3H, m), 7.71(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.0Hz), 8.19-8.22(2H, m).
上記化合物2.56gのクロロホルム200mL溶液に塩化チオニル2.73mLを加え、8時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物2.69gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.94(2H, s), 7.51(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.52-7.66(3H, m), 7.81(1H, d, J = 8.0Hz), 7.90(1H, s), 8.20-8.23(2H, m).
メタントリカルボン酸トリエチル2.56gと上記化合物2.69gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.83gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.67(2H, s), 4.22(6H, q, J = 7.2Hz), 7.24-7.27(1H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.61-7.63(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).
上記化合物4.83gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物3.55gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.03-1.10(3H, m), 3.17-3.26(2H, m), 3.82(1H, t, J = 8.0Hz), 4.00-4.11(2H, m), 7.29(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.59-7.72(5H, m), 8.18-8.20(2H, m), 12.92(1H, brs).
上記化合物820mgを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.25-3.49(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.1, 1.2Hz), 7.48(1H, d, J = 1.2Hz), 7.52-7.54(3H, m), 7.66(1H, d, J = 8.1Hz), 8.22-8.26(2H, m).
上記化合物860mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物630mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 1.07(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-2.75(1H, m), 2.84-2.93(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.56-3.64(1H, m), 3.80(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.44(1H, d, J = 1.2Hz), 7.52-7.56(3H, m), 7.69(1H, d, J = 8.0Hz), 8.23-8.26(2H, m).
上記化合物630mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物361mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.5Hz), 3.09-3.24(6H, m), 3.98(1H, t, J = 7.2Hz), 7.12(1H, d, J = 8.3Hz), 7.44(1H, s), 7.51(1H, d, J = 8.3Hz), 7.64-7.72(6H, m), 7.94-8.02(2H, m), 8.15-8.17(3H, m), 8.52(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:556(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩200mgのDMF 5mL溶液に、O-キシレンジブロミド110mg及び炭酸カリウム260mgを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.92(6H, m), 2.67-2.88(2H, m), 3.00-3.62(5H, m), 4.46(4H, s), 6.37(2H, d, J = 8.1Hz), 6.90(2H, d, J = 8.1Hz), 7.29-7.41(4H, m), 7.55-7.68(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.6Hz), 7.83-8.07(3H, m), 8.33(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:556(M+H)+。
(1)N, N-ジエチル-2-[4-(1, 3-ジオキソ-1, 3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgのピリジン10mL溶液に、氷冷下、フタロイルクロリド150μLを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.80(3H, t, J = 7.2Hz), 1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85(2H, q, J = 7.2Hz), 2.94-3.19(3H, m), 3.39-3.61(2H, m), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.27(1H, m), 7.53-8.04(9H, m), 8.65(1H, s).
上記化合物140mgの酢酸10mL溶液に、亜鉛300mgを加え1時間加熱還流した。不溶物をろ去し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物22mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.92(6H, m), 2.98-2.97(2H, m), 3.10-3.26(4H, m), 8.85-3.92(1H, m), 4.84(2H, d, J = 16.0Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57(2H, d, J = 8.4Hz), 7.56-7.70(5H, m), 7.78-7.81(2H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17-8.20(1H, m), 8.53(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:570(M+H)+。
実施例7で得た化合物450mgのN-メチル-2-ピロリジノン2mL溶液に、2-クロロ-1, 3-ベンゾオキサゾール230μL及びジイソプロピルエチルアミン500μLを加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の標題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.3Hz), 1.05(3H, t, J = 7.3Hz), 2.80-3.30(5H, m), 3.28-3.63(2H, m), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.05-7.40(6H, m), 7.49(1H, d, J = 7.4Hz), 7.50-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, brs).
MS:571(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-[4-(フェニルエチニル)ベンジル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
メルドラム酸688mgと4-フェニルエチニル安息香酸955mgの塩化メチレン30mLの混合物に、氷冷下4-ジメチルアミノピリジン830mgおよびN, N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド976mgの塩化メチレン15mL溶液を加え、室温にて66時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を10% 硫酸水素カリウム30mL及び飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸5mLに溶解した後に0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム408mgを加え室温で6時間攪拌した。反応液に水50mLを加え塩化メチレン50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をイソプロパノールで洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物654mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.56(3H, s), 1.75(3H, s), 3.50(2H, d, J = 4.8Hz), 3.76(1H, t, J = 4.8Hz), 7.28-7.40(5H, m), 7.44-7.55(4H, m).
上記化合物654mgを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.01(2H, m), 3.05-3.19(1H, m), 3.19-3.37(1H, m), 3.52-3.68(1H, m), 3.73(1H, dd, J = 9.6, 5.4Hz), 7.18(2H, d, J = 8.1Hz), 7.34(3H, dd, J = 6.0, 3.6Hz), 7.46(2H, d, J = 8.1Hz), 7.48-7.60(2H, m).
上記化合物470mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものを酢酸エチルで洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物365mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85(2H, q, J = 7.2Hz), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 3.08-3.22(2H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.56(1H, q, J = 10.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.1Hz), 7.14(2H, d, J = 9.6Hz), 7.31-7.40(3H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 7.86-8.08(5H, m), 8.67(1H, brs).
MS:539(M+H)+。
(1)2-{4-[(E)-2-フェニルビニル]フェニル}エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル2.5mLと4-クロロメチルスチルベン2.29gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.69gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 6.9Hz), 3.53(2H, s), 4.21(6H, dd, J = 14.1, 6.9Hz), 7.07(2H, s), 7.25-7.30(2H, m), 7.37-7.42(5H, m), 7.46-7.55(2H, m).
上記化合物4.69gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.14gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.26(2H, d, J = 7.5Hz), 3.70(1H, t, J = 7.5Hz), 4.18(2H, q, J = 7.2Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.35(2H, t, J = 7.2Hz), 7.46(2H, d, J = 8.1Hz), 7.49(2H, d, J = 8.1Hz).
上記化合物2.14gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.46(6H, m), 3.78(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 4.17(2H, q, J = 6.9Hz), 7.07(2H, d, J = 3.3Hz), 7.14-7.28(2H, m), 7.28-7.49(5H, m), 7.50(2H, d, J = 7.5Hz).
上記化合物2.63gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.53gを得た。
上記化合物2.53gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物448mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83(3H, t, J = 7.5Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, q, J = 7.5Hz), 3.00(1H, dd, J = 7.4, 5.4Hz), 3.05-3.22(2H, m), 3.39-3.50(1H, m), 3.57(1H, m), 6.97(2H, d, J = 7.2Hz), 6.96(2H, d, J = 7.2Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1Hz), 7.36(2H, dd, J = 15.0, 7.2Hz), 7.48(1H, d, J = 7.2Hz), 7.58-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, s), 10.96(1H, brs).
MS:541(M+H)+。
実施例133で得た化合物412mgのエタノール40mL溶液に、10% パラジウム/炭素100mgを加えた。水素雰囲気下室温にて14時間攪拌した。不溶物をろ去しろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物279mgを得た。
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.60-0.98(6H, m), 2.67-2.80(4H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.05-3.26(4H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 6.88(4H, dd, J = 13.0, 8.0Hz), 7.14-7.22(3H, m), 7.23-7.30(2H, t, J = 7.7Hz), 7.71(1H, t, J = 7, 7Hz)7.77(1H, t, J = 7.0Hz), 7.81(1H, dd, J = 8.6, 1.3Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.31(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
(1)N, N-ジエチル-2-{4-[(N’’-エトキシカルボニル-N’’-フェニル)アミノアセチル]アミノベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
N-フェニルグリシン1.57gのTHF 30mL溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル1.60mLとトリエチルアミン4.00mLを加え、室温にて4時間攪拌した。この反応混合液に実施例7で得た化合物453mgを加え、室温にてさらに24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物587mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.94(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.4Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 4.38(2H, s), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.43(7H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.95(1H, s), 12.96(1H, brs).
上記化合物587mgのピリジン10mL溶液に、DBU 138μLを加えて加熱還流した。反応溶液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物462mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.57-0.73(6H, m), 2.97(2H, d, J = 7.2Hz), 3.03-3.45(4H, m), 3.90(1H, d, J = 7.2Hz), 4.64(2H, s), 7.05-7.26(6H, m), 7.44(2H, t, J = 8.4Hz), 7.60-7.81(5H, m), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.14(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:613(M+H)+。
(1)4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]安息香酸
4-(メチルアミノ)安息香酸1.50gのTHF 30mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液30mLの混合液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド1.20mLを滴下した。室温にて14時間攪拌後、反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム/ヘキサン混合液で洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物1.81gを得た。
上記化合物1.81gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.45(3H, s), 3.70(1H, t, J = 5.1Hz), 6.96(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08-7.35(7H, m).
上記化合物2.05gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 0.98(3H, t, J = 6.9Hz), 2.55-2.90(2H, m), 2.98-3.10(1H, m), 3.16(2H, d, J = 7.5Hz), 3.45(3H, s), 3.46-72(2H, m), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.00(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.36(5H, m).
上記化合物1.53gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.29gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-0.92(6H, m), 2.84(2H, d, J = 8.0Hz), 2.95-3.22(4H, m), 3.25(3H, s), 3.76(1H, t, J = 7.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.4Hz), 6.89(2H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.28(5H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
(1)5-(3, 5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3, 5-ジメチル-4-ニトロ安息香酸1.10gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.30gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.67(3H, s), 1.78(3H, s), 2.28(6H, s), 3.43(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.8Hz), 7.11(2H, s).
上記化合物1.30gを用い、実施例119(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物1.66gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.8Hz), 0.90(3H, t, J = 6.8Hz), 2.19(6H, s), 2.95-3.40(6H, m), 3.98(1H, t, J = 6.8Hz), 7.11(2H, s).
上記化合物1.66gを用い、実施例1(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物2.06gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)0.85(3H, t, J = 6.9Hz), 0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.07(6H, s), 2.92(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.90(1H, t, J = 6.9Hz), 6.98(2H, s), 7.63-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.56(1H, s), 12.38(1H, brs).
上記化合物1.91gのDMF 30mL溶液に、塩化第二すず/二水和物4.18gを加え、60℃にて6時間加熱した。反応液に水50mL、クロロホルム50mLを加えて30分間撹拌した後に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7に中和し、クロロホルム50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより淡黄色固体の表題化合物631mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)0.79(3H, t, J = 7.2Hz), 1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 2.04(6H, s), 2.68-3.09(5H, m), 3.45-3.60(2H, m), 6.64(2H, s), 7.60-7.75(2H, m), 7.88-8.09(5H, m), 8.68(1H, s).
上記化合物300mgを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 6.8Hz), 2.03(6H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.03-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.45-3.88(6H, m), 7.98(2H, d, J = 8.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.14(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, s), 9.64(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例137(4)で得た化合物331mgと4-フルオロベンゾイルクロリド82μLを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物239mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.07(6H, s), 2.88(2H, d, J = 6.8Hz), 3.04-3.28(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.28-7.40(2H, m), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.62(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:604(M+H)+。
実施例43で得た化合物429mgをエタノール/酢酸(10/1)の混合溶液1.5mLに溶解し、オルトギ酸エチル187μLを加え7時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物175mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.99(6H, m), 3.01(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.94(1H, t, J = 7.2Hz), 7.12-7.28(4H, m), 7.75-7.95(6H, m), 8.04(1H, d, J = 8.4Hz), 8.07-8.29(4H, m), 8.56(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:583(M+H)+。
実施例43で得た化合物211mgとオルト酢酸エチル105μLを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物132mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.03(3H, s), 2.95-3.08(2H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.2Hz), 7.13-7.30(4H, m), 7.52(1H, t, J = 8.0Hz), 7.59-7.75(3H, m), 7.79-7.88(2H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.15(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.4Hz), 8.56(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:597(M+H)+。
実施例65で得た化合物214mgを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物130mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 6.9Hz), 0.90(3H, t, J = 6.9Hz), 3.02(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.95(1H, t, J = 6.9Hz), 7.23(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(1H, t, J = 7.2Hz), 7.71(1H, t, J = 7.2Hz), 7.82(1H, d, J = 8.7Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 9.0Hz), 8.19(1H, d, J = 8.1Hz), 8.50(1H, s), 8.57(1H, s), 8.94(1H, d, J = 2.1Hz), 9.08(1H, d, J = 2.1Hz), 12.43(1H, brs).
MS:585(M+H)+。
実施例65で得た化合物221mgとオルト酢酸エチル305μLを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物71mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(3H, s), 2.92-3.29(6H, m), 3.95(1H, t, J = 6.9Hz), 7.10-7.35(4H, m), 7.55-7.78(2H, m), 7.84(1H, d, J = 9.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.22(1H, d, J = 8.1Hz), 8.59(1H, s), 8.85(1H, s), 9.04(1H, m), 12.38(1H, brs).
MS:599(M+H)+。
実施例7で得た化合物の塩酸塩378mgのイソプロパノール10mL溶液に、4-クロロキナゾリン127mgおよびジイソプロピルエチルアミン410μLを加え5.5時間加熱還流した。さらに4-クロロキナゾリン127mgを加え7時間加熱還流後、反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物186mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87-0.91(6H, m), 2.97(2H, d, J = 7.1Hz), 3.13-3.25(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.1Hz), 7.14(2H, d, J = 7.7Hz), 7.48(2H, d, J = 7.7Hz), 7.56-7.70(2H, m), 7.75-7.91(3H, m), 7.97-8.07(2H, m), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.18(1H, d, J = 8.2Hz), 8.55(1H, s), 8.64-8.73(1H, m), 8.73-8.82(1H, m), 10.81(1H, brs).
MS:582(M+H)+。
(1)3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル16.6gのエーテル350mL溶液に4-ニトロフェネチルアルコール8.00gとトリフェニルホスフィン25.0gを加えた。この混合物に氷冷下、40% ジイソプロピルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液48.4gを滴下し、室温にて18時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mL、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28-1.33(9H, m), 2.39-2.43(2H, m), 2.93-2.97(2H, m), 4.29(6H, q, J = 7.2Hz), 7.38(2H, d, J = 8.8Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz).
上記化合物3.17gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.34gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.19(3H, t, J = 7.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.74(2H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.31-3.37(1H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 8.17(2H, d, J = 8.4Hz), 12.90(1H, brs).
上記化合物2.34gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.34gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.13-2.20(2H, m), 2.65(1H, t, J = 8.0Hz), 3.21(1H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.19(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.71(2H, m), 7.92(2H, d, J = 8.0Hz), 7.97-8.04(3H, m), 8.08(2H, d, J = 8.4Hz), 8.69(1H, s), 9.61(1H, s).
上記化合物1.33gのTHF 30mL溶液に、室温にて水酸化ナトリウム333mgの水1.5mL溶液を加え3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出後、有機層を減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物1.24gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ2.18-2.25(2H, m), 2.68(2H, t, J = 8.0Hz), 3.31(1H, t, J = 6.8Hz), 7.20(2H, d, J = 8.8Hz), 7.63-7.72(2H, m), 7.93(1H, d, J = 7.6Hz), 8.02-8.08(5H, m), 8.70(1H, s), 9.70(1H, brs).
上記化合物350mgを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物316mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.95(6H, m), 1.86-1.97(2H, m), 2.45-2.55(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.55(1H, t, J = 6.8Hz), 7.29(2H, d, J = 8.8Hz), 7.68-7.77(2H, m), 7.89(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.10(2H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.0Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.62(1H, s), 12.44(1H, brs).
MS:498(M+H)+。
実施例144で得た化合物292mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物244mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H, m), 1.66-1.86(2H, m), 2.11-2.25(2H, m), 2.95-3.30(4H, m), 3.45(1H, t, J = 7.0Hz), 6.44(2H, d, J = 8.2Hz), 6.62(2H, d, J = 8.2Hz), 7.67-7.77(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J = 7.7Hz), 8.15(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.7Hz), 8.60(1H, s).
MS:468(M+H)+。
(1)(3E)-4-(4-ニトロフェニル)-3-ブテン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル10.1gとトランス-4-ニトロシンナミルアルコール5.18gを用い、実施例144(1)と同様の方法を用いることにより油状の表題化合物8.56gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.24-1.30(9H, m), 3.08(2H, d, J = 6.8Hz), 4.24-4.31(6H, m), 6.53(1H, d, J = 16.0Hz), 6.60(1H, dd, J = 16.0, 6.8Hz), 7.46(2H, d, J = 8.8Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz).
上記化合物8.56gを用い、実施例117(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.33gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 6.37(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.57(1H, d, J = 16.0Hz), 7.46(2H, d, J = 8.8Hz), 8.17(2H, d, J = 8.8Hz).
上記化合物2.32gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物195mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.13-1.21(3H, m), 2.80(2H, t, J = 7.2Hz), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 4.14-4.21(2H, m), 6.12(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.30(1H, d, J = 16.0Hz), 7.12(2H, d, J = 8.8Hz), 7.54-7.66(2H, m), 7.80-7.84(2H, m), 7.92(2H, d, J = 8.8Hz), 7.91-8.00(2H, m), 8.64(1H, d, J = 1.2Hz), 9.89(1H, brs).
上記化合物195mgを用い、実施例144(4)と同様の方法を用いて加水分解することによりカルボン酸を得た。これを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、反応終了後、反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10-1.54(6H, m), 2.65-2.76(2H, m), 3.26-3.35(4H, m), 3.54(1H, t, J = 7.2Hz), 6.02(1H, dt, J = 16.0, 8.0Hz), 6.24(1H, d, J = 16.0Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.55-7.65(2H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.93-7.99(4H, m), 8.62(1H, s).
MS:510(M+H)+。
実施例146で得た化合物40mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色固体の表題化合物24mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.12-1.40(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 2.20-2.35(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.52(1H, t, J = 6.8Hz), 6.49(2H, d, J = 8.0Hz), 6.69(2H, d, J = 8.0Hz), 7.69-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s).
MS:482(M+H)+。
実施例146で得た化合物58mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物4mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.08(6H, t, J = 7.2Hz), 2.57-2.72(2H, m), 3.15-3.34(4H, m), 3.47-3.55(3H, m), 5.69(1H, dt, J = 15.6, 8.0Hz), 6.18(1H, d, J = 15.6Hz), 6.58(2H, d, J = 8.4Hz), 6.93(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.66(2H, m), 7.88(2H, d, J = 8.8Hz), 7.96-8.00(2H, m), 8.65(1H, s).
MS:502(M+Na)+。
(1)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)ブタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例146(1)で得た化合物3.95gの酢酸エチル100mL溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル2.19gを加え、室温にて実施例7と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.59gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.26(9H, t, J = 7.3Hz), 1.51(9H, s), 1.72-1.85(2H, m), 2.08-2.15(2H, m), 2.59(2H, t, J = 8.6Hz), 4.23(6H, q, J = 7.3Hz), 7.09(2H, d, J = 8.6Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6Hz).
上記化合物3.53gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.77gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 1.51(9H, s), 1.60-1.74(2H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.60(2H, t, J = 7.2Hz), 3.39(1H, t, J = 7.2Hz), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz), 6.49(1H, brs), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 8.4Hz).
上記化合物2.77gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.42gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 1.42-1.49(2H, m), 1.52(9H, s), 2.45(2H, t, J = 7.2Hz), 3.19(1H, t, J = 7.2Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 6.39(1H, s), 6.92(2H, d, J = 8.0Hz), 7.19(2H, d, J = 8.0Hz), 7.61-7.70(2H, m), 7.92(1H, d, J = 8.0Hz), 7.96-7.97(2H, m), 8.01(1H, d, J = 8.0Hz), 8.67(1H, s), 9.70(1H, brs).
上記化合物2.40gを用い、実施例144(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.28gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.23-1.38(2H, m), 1.48(9H, s), 1.48-1.64(2H, m), 2.29-2.41(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 6.84(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.78(2H, m), 7.84(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.59(1H, s), 9.22(1H, s), 12.52(1H, brs), 12.76(1H, brs).
上記化合物2.28gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸を加えpH = 3〜4とし析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.48gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H, m), 1.11-1.41(2H, m), 1.47(9H, s), 1.50-1.62(2H, m), 2.28-2.42(2H, m), 3.08-3.22(4H, m), 3.50-3.59(1H, m), 6.87(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.7, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11(1H, d, J = 9.0Hz), 8.20(1H, d, 8.1Hz), 8.58(1H, s), 9.22(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS:604(M+Na)+。
実施例147で得た化合物210mgのピリジン4mL溶液に、室温にて無水酢酸46μLを加え、19時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物213mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.94(6H, m), 1.19-1.30(1H, m), 1.30-1.42(1H, m), 1.52-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.32-2.45(2H, m), 3.06-3.24(4H, m), 3.54(1H, t, J = 6.8Hz), 6.91(2H, d, J = 8.4Hz), 7.41(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.85(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.83(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:524(M+H)+。
(1)ブチルマロン酸モノエチル
ブチルマロン酸ジエチル25.3gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物20.0gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 6.9Hz), 1.15-1.33(4H, m), 1.18(3H, t, J = 7.4Hz), 1.69-1.78(2H, m), 3.30(1H, t, J = 7.5Hz), 4.11(2H, q, J = 6.9Hz), 12.80(1H, brs).
上記化合物1.15gを用い、実施例1(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解することにより、白色固体の表題化合物1.61gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 1.17-1.34(4H, m), 1.61-1.75(2H, m), 3.14-3.21(1H, m), 7.67-7.90(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.59(1H, s), 12.56(2H, brs).
上記化合物350mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物64mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.70(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86-0.95(6H, m), 1.00-1.18(4H, m), 1.49-1.63(2H, m), 3.05-3.30(4H, m), 3.46-3.55(1H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.9Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:405(M+H)+。
(1)(2-プロピニル)マロン酸ジエチル
メタントリカルボン酸トリエチルナトリウム塩25.0gのトルエン/DMF (120mL/120mL)の混合溶液に、プロパギルブロミド25.0gを加えて、80℃にて1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に希塩酸を加え酢酸エチル60mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣にTHF 30mLを注いで溶解させ、ナトリウムエトキシド7.60gを加え、室温にて1時間攪拌した。1mol/L塩酸150mLを加え、その混合溶液をクロロホルム100mLにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物35.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.26-1.32(6H, m), 2.04(1H, s), 2.89-3.02(3H, m), 4.22-4.32(4H, m).
上記化合物19.8gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物8.20gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23-1.33(3H, m), 2.18(1H, s), 2.80-2.87(2H, m), 3.60-3.65(1H, m), 4.16-4.30(2H, m).
上記化合物8.19gのDMF 30mL溶液に、ナフタレン-2-スルホンアミド9.97g、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド14.7g、ジイソプロピルエチルアミン13.3mLおよび4-ジメチルアミノピリジン0.59gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物9.97gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21-1.33(3H, m), 1.95(1H, s), 2.72-2.75(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 4.18-4.29(2H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.68(1H, s), 9.62(1H, brs).
上記化合物9.97gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9.78gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.75-2.77(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 3.72-3.77(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90-8.03(5H, m), 8.68(1H, s).
上記化合物1.82gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.12(6H, m), 1.92(1H, s), 2.63-2.77(2H, m)3.21-3.32(2H, m), 3.34-3.42(1H, m), 3.45-3.52(1H, m), 3.57-3.68(1H, m), 7.59-7.68(2H, m), 7.89-8.02(4H, m), 8.65(1H, s), 10.58(1H, brs).
MS:387(M+H)+。
(1)(2-シアノエチル)マロン酸モノエチル
(2-シアノエチル)マロン酸ジエチル5.00gを用いて、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.24-1.33(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.51-2.56(2H, m), 3.56-3.59(1H, m), 4.15-4.30(2H, m).
上記化合物2.50gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.32(3H, m), 2.22-2.28(2H, m), 2.49-2.58(2H, m), 3.50-3.57(1H, m), 4.18-4.28(2H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.72-7.94(1H, m), 7.99-8.04(3H, m), 8.67(1H, s), 9.44(1H, brs).
上記化合物2.43gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.94gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.21-2.25(2H, m), 2.41-2.46(2H, m), 3.01-3.52(1H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.71-7.92(1H, m), 7.94-8.04(3H, m), 8.68(1H, s).
上記化合物1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.14(6H, m), 2.17-2.21(2H, m), 2.27-2.39(2H, m), 3.22-3.41(3H, m), 3.43-3.55(2H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.91-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 10.56(1H, s).
MS:402(M+H)+。
(1)5-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニルメチル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)イソニペコチン酸8.68gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物10.8gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07-1.22(2H, m), 1.45(9H, s), 1.57-1.73(2H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.63-2.74(2H, m), 3.48(1H, t, J = 5.6Hz), 4.00-4.18(2H, m).
上記化合物2.94gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.07gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.90-1.05(5H, m), 1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 1.37(9H, s), 1.52-1.76(5H, m), 2.50-2.73(2H, m), 3.23-3.48(4H, m), 3.63(1H, t, J = 7.2Hz), 3.81-3.95(2H, m), 12.48(1H, brs).
上記化合物2.93gを用いて、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.73gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.75-1.75(7H, m), 0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.36(9H, s), 2.23-2.54(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.55-3.64(1H, m), 3.64-3.95(2H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.1Hz), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.5Hz), 8.59(1H, d, J = 1.2Hz), 12.32(1H, brs).
上記化合物1.73gを用いて、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物1.77gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.93(6H, m), 1.00-1.88(7H, m), 2.57-2.84(2H, m), 3.03-3.28(6H, m), 3.55-3.64(1H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-8.17(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.9Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.30-8.47(1H, m), 8.60(1H, d, J = 1.0Hz), 12.40(1H, brs).
MS:446(M+H)+。
実施例154で得た化合物250mgのTHF 10mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mL混合液に、室温にてベンゾイルクロリド104μLを加え24時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.08(7H, m), 1.08-1.70(6H, m), 3.10-3.49(8H, m), 3.56-3.68(1H, m), 7.29-7.45(5H, m), 7.63-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 7.7Hz), 8.59(1H, d, J = 1.0Hz), 12.35(1H, brs).
MS:550(M+H)+。
実施例154で得た化合物250mgとベンゼンスルホニルクロリド114μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.08(7H, m), 1.24-1.59(4H, m), 1.80-1.86(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 3.08-3.19(4H, m), 3.21-3.47(3H, m), 3.50-3.56(2H, m), 7.66-7.81(8H, m), 7.96(1H, d, J = 9.6Hz), 7.99(1H, d, J = 9.2Hz), 8.17(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, d, J = 0.8Hz), 12.30(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例154で得た化合物250mgとクロロ炭酸フェニル112μLを用い、実施例155と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物208mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-1.06(7H, m), 1.10-1.68(6H, m), 2.46-2.81(2H, m), 3.12-3.29(4H, m), 3.64(1H, t, J = 6.8Hz), 3.78-4.08(2H, m), 7.06-7.23(3H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.87-7.90(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.6Hz), 8.61(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:566(M+H)+。
実施例154で得た化合物373mgとフェニル酢酸クロリド106μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物302mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.67-0.99(8H, m), 1.03-1.60(5H, m), 2.16-2.33(1H, m), 2.50-2.73(1H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.56-3.84(4H, m), 4.18-4.30(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.86(1H, d, J = 8.8Hz), 8.02-8.23(3H, m), 8.60(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:564(M+H)+。
実施例154で得た化合物305mgとフェニルイソシアネート72μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物223mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.99(8H, m), 1.05-1.19(1H, m), 1.23-1.41(1H, m), 2.39-2.52(2H, m), 3.11-3.26(4H, m), 3.60-3.68(1H, m), 3.91-4.06(2H, m), 6.92(1H, d, J = 8.0Hz), 7.21(2H, t, J = 8.0Hz), 7.43(2H, d, J = 8.0Hz), 7.77-7.78(2H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:565(M+H)+。
実施例154で得た化合物272mgと1-ナフトイルクロリド73μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物169mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.66-1.02(7H, m), 1.02-1.39(3H, m), 1.48-1.79(3H, m), 2.45-2.78(2H, m), 2.92-3.29(5H, m), 3.57-3.66(1H, m), 4.45-4.61(1H, m), 7.30-7.43(1H, m), 7.50-7.78(6H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.95-8.22(5H, m), 8.59(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:600(M+H)+。
実施例154で得た化合物365mgのクロロホルム10mL溶液に、ベンズアルデヒド67μLとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム280mgを加え、室温にて4日間攪拌した。反応液に水50mLを加えクロロホルム50mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4mol/L塩酸-酢酸エチル1mLで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物58mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.95(6H, m), 1.23-1.82(7H, m), 2.62-2.79(2H, m), 2.96-3.40(6H, m), 3.60-3.69(1H, m), 4.11-4.22(2H, m), 7.46-7.54(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.58(1H, s), 10.03(1H, brs), 12.50(1H, brs).
MS:536(M+H)+。
実施例154で得た化合物290mgとベンジルスルホニルクロリド100mgを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物68mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.01(8H, m), 1.37-1.62(5H, m), 2.28-2.51(2H, m), 3.08-3.50(6H, m), 3.56-3.63(1H, m), 4.29(2H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.70-7.79(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, d, J = 8.7Hz), 8.24(1H, d, J = 7.5Hz), 8.61(1H, d, J = 1.8Hz), 12.35(1H, brs).
MS:600(M+H)+。
実施例154で得た化合物1.01gのN-メチルピロリドン10mL溶液に、2-クロロベンゾチアゾール445μLおよびジイソプロピルエチルアミン1.54mLを加え、窒素雰囲気下100℃にて2時間攪拌した。放冷後、反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物515mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.70(13H, m), 2.72-2.96(2H, m), 3.10-3.25(4H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.71-3.96(2H, m), 7.02-7.11(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.42(1H, d, J = 7.8Hz), 7.66-7.77(3H, m), 7.88(1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.18(1H, d, J = 9.0Hz), 8.23(1H, d, J = 7.5Hz), 8.61(1H, d, J = 1.8Hz), 12.39(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
(1)5-[シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸4.55gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物5.51gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.30-1.75(9H, m), 1.38(9H, s), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 1.85-1.94(2H, m), 3.38-3.49(1H, m), 4.10-4.16(1H, m), 6.76-6.75(1H, m).
上記化合物4.00gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.35gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.78(11H, m), 1.36(9H, s), 3.19-3.48(5H, m), 3.54-3.60(1H, m), 6.60-6.70(1H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物3.34gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物870mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-1.76(17H, m), 1.37(9H, s), 3.06-3.21(5H, m), 3.50-3.60(1H, m), 6.58-6.66(1H, m), 7.66-7.75(2H, m), 7.82-7.90(1H, m), 8.02-8.25(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs)。
実施例164で得た化合物850mgを用い、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物790mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.94(6H, m), 1.18-1.65(11H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.55-3.59(1H, m), 7.64(3H, brs), 7.67-7.78(2H, m), 7.86(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.15(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:460(M+H)+。
実施例165で得た化合物119mgとベンゾイルクロリド27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.98(6H, m), 1.09-1.45(7H, m), 1.45-1.71(4H, m), 3.07-3.29(4H, m), 3.59(1H, t, J = 6.8Hz), 3.78-3.85(1H, m), 7.41-7.52(3H, m), 7.67-7.80(4H, m), 7.86-7.88(1H, m), 7.98(1H, d, J = 7.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, d, J = 1.2Hz), 12.32(1H, brs).
MS:564(M+H)+。
実施例165で得た化合物126mgとフェニルイソシアネート27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.63(17H, m), 3.10-3.29(4H, m), 3.57-3.67(2H, m), 6.15(1H, d, J = 7.6Hz), 6.85-6.89(1H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.35(2H, d, J = 8.0Hz), 7.68-7.50(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 9.2, 2.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21-8.23(2H, m), 8.60(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
実施例165で得た化合物106mgとピバロイルクロリド25μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.96(6H, m), 1.06(9H, s), 1.06-1.47(9H, m), 1.57-1.70(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.50-3.60(2H, m), 6.82(1H, d, J = 7.6Hz), 7.70-7.75(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
(1)5-[トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸15.2gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物18.9gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.16(4H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.90(7H, m), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 3.07-3.33(1H, m), 4.12-4.20(1H, m), 6.60-6.70(1H, m).
上記化合物10.2gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.40gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-1.13(11H, m), 1.35(9H, s), 1.50-1.77(6H, m), 3.04-3.17(1H, m), 3.20-3.49(4H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 6.55-6.63(1H, m), 12.43(1H, brs).
上記化合物8.30gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物7.20gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.05(11H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.72(6H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 6.50-6.60(1H, m), 7.65-7.77(2H, m), 7.83-7.86(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.30(1H, brs)。
実施例169で得た化合物6.80gを用い、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物6.45gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.78-1.23(11H, m), 1.40-1.91(6H, m), 2.79-2.93(1H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.60(1H, t, J = 6.8Hz), 7.68(3H, brs), 7.68-7.78(2H, m), 7.85(1H, d, J = 8.6Hz), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:460(M+H)+。
実施例170で得た化合物323mgとベンゾイルクロリド27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物269mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85-1.04(9H, m), 1.07-1.29(2H, m), 1.44-1.60(3H, m), 1.66-1.81(3H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.59-3.71(2H, m), 7.43-7.51(3H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.81-7.83(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.08(1H, d, J = 7.9Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:564(M+H)+。
実施例170で得た化合物655mgと2-メトキシ安息香酸174mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物454mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-1.14(11H, m), 1.39-1.82(6H, m), 3.09-3.27(4H, m), 3.55-3.66(2H, m), 3.89(3H, s), 7.00-7.04(1H, m), 7.13(1H, d, J = 8.3Hz), 7.43-7.47(1H, m), 7.66-7.79(4H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:594(M+H)+。
実施例170で得た化合物333mgと2-クロロベンゾオキサゾール140μLを用い、実施例163と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物245mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-1.24(11H, m), 1.42-2.00(6H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.36-3.46(1H, m), 3.62(1H, t, J = 7.4Hz), 6.94-6.98(1H, m), 7.08-7.11(1H, m), 7.22(1H, d, J = 7.5Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz), 7.67-7.74(3H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.18(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
(1)5-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル酢酸4.96gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.15gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.41(5H, m), 1.36(9H, s), 1.55-1.96(4H, m), 1.64(3H, s), 1.77(3H, s), 2.54-2.74(2H, m), 3.80-3.94(2H, m), 4.38-4.45(1H, m).
上記化合物3.13gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.20(11H, m), 1.37(9H, s), 1.52-1.74(4H, m), 2.55-2.70(2H, m), 3.18-3.53(5H, m), 3.81-3.93(2H, m), 12.43(1H, brs).
上記化合物1.22gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物880mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.63-1.31(13H, m), 1.38(9H, s), 1.50-1.67(2H, m), 2.43-2.62(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.73-3.84(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.15(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.30(1H, brs).
上記化合物880mgを用い、実施例18と同様の方法により白色粉末の表題化合物900mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87-0.92(6H, m), 0.89-1.17(4H, m), 1.31-1.40(1H, m), 1.53-1.69(4H, m), 2.68-2.82(2H, m), 3.07-3.50(7H, m), 7.67-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.95-8.08(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.16(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.31-8.40(1H, m), 8.59(1H, s), 12.33(1H, brs).
上記化合物175mgとベンゾイルクロリド39μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物152mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-1.10(11H, m), 1.20-1.65(6H, m), 2.52-2.93(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.51(2H, m), 4.22-4.42(1H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.42-7.44(3H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, d, J = 1.6Hz), 12.30(1H, brs).
MS:564(M+H)+。
実施例174(4)で得た化合物178mgとフェニルイソシアネート37μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.71-1.08(9H, m), 1.17-1.30(2H, m), 1.40-1.66(4H, m), 2.58-2.68(2H, m), 3.07-3.26(4H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.95-4.04(2H, m), 6.88-6.94(1H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.44-7.46(2H, m), 7.68-7.71(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.01-8.07(1H, m), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17-8.23(1H, m), 8.36(1H, s), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
実施例174(4)で得た化合物350mgのピリジン2mL溶液に、氷冷下、ニコチン酸クロリド塩酸塩326mgを加えた。室温にて2時間攪拌後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このものを4mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色粉末の表題化合物63mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.76-1.68(15H, m), 2.59-2.73(1H, m), 2.84-3.05(1H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.28-3.48(1H, m), 3.59(1H, t, J = 6.6Hz), 4.23-4.40(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.78-7.90(2H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21-8.25(3H, m), 8.60(1H, s), 8.83-8.85(2H, m), 12.48(1H, brs).
MS:565(M+H)+。
(1)4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸10mLに氷冷下、イソブチルベンゼン1.00mLを滴下し1時間攪拌した。反応液に氷水100mLを加え酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣のTHF 20mL溶液に氷冷下、28% アンモニア水50mLを滴下し、室温にて15時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, d, J = 6.6Hz), 1.79-1.94(1H, m), 2.52(2H, d, J = 7.2Hz), 7.28(2H, brs), 7.35(2H, d, J = 8.1Hz), 7.73(2H, d, J = 8.1Hz).
上記化合物680mgと実施例1(1)で得た化合物710mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物118mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.92(6H, d, J = 6.6Hz), 1.11(3H, t, J = 7.1Hz), 1.83-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J = 6.6Hz), 3.14(2H, d, J = 7.2Hz), 3.53(1H, t, J = 7.2Hz), 4.08(2H, q, J = 7.1Hz), 6.97-7.00(2H, m), 7.15-7.18(3H, m), 7.29(2H, d, J = 8.3Hz), 7.92(2H, d, J = 8.3Hz).
上記化合物118mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により、油状の表題化合物110mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, d, J = 6.9Hz), 1.81-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J = 7.2Hz), 2.84-3.00(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.97-7.00(2H, m), 7.14-7.16(3H, m), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67(2H, d, J = 8.4Hz), 12.32(1H, brs), 12.92(1H, brs).
上記化合物110mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物67mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.78(3H, t, J = 7.1Hz), 0.90(6H, d, J = 6.6Hz), 1.00(3H, t, J = 7.1Hz), 1.85-1.97(1H, m), 2.55(2H, d, J = 7.2Hz), 2.78-2.88(2H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.38-3.52(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.19-7.21(3H, m), 7.30(2H, d, J = 8.4Hz), 7.97(2H, d, J = 8.4Hz), 10.08(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
(1)(4-ニトロベンジル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル18.5gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物27.2gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.1Hz), 3.32(2H, d, J = 7.8Hz), 3.66(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05-4.29(4H, m), 7.39(2H, d, J = 8.7Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz).
上記化合物7.40gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.10gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 3.23-3.41(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.7Hz), 4.04-4.35(2H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz), 9.65(1H, brs).
上記化合物3.00gとp-トルエン-2-スルホンアミド1.92gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.72gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.0Hz), 2.43(3H, s), 2.98-3.36(2H, m), 3.73(1H, t, J = 7.56Hz), 4.14-4.25(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 7.79-7.83(2H, m), 8.14-8.19(2H, m).
上記化合物4.72gを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。得られたカルボン酸2.16gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.06gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.2Hz), 2.38(3H, s), 3.03-3.05(2H, m), 3.11-3.19(4H, m), 3.91(1H, t, J = 7.2Hz), 7.30-7.36(4H, m), 7.65(2H, d, J = 8.1Hz), 7.97(2H, d, J = 8.4Hz), 12.22(1H, brs).
MS:448(M+H)+。
実施例178で得た化合物120mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物92mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.39(3H, s), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 3.10-3.17(4H, m), 3.66-3.67(1H, m), 6.35(2H, d, J = 8.1Hz), 6.67(2H, d, J = 8.1Hz), 7.38(2H, d, J = 8.1Hz), 7.66(2H, d, J = 8.1Hz).
MS:418(M+H)+。
(1)3-[(4-クロロフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gと4-クロロベンゼンスルホンアミド1.44gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.95gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.25(3H, m), 3.25-3.28(2H, m), 3.56-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.96(2H, m), 8.13-8.16(2H, m).
上記化合物1.95gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.31-3.39(2H, m), 3.59-3.64(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.44-7.49(1H, m), 7.49-7.54(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.97(1H, m), 8.04-8.07(1H, m), 8.16-8.19(1H, m).
上記化合物1.01gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.97(6H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.13-3.23(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.5Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63(2H, d, J = 8.4Hz), 7.78(2H, d, J = 8.7Hz), 7.99(2H, d, J = 8.7Hz), 12.40(1H, brs).
MS:468(M+H)+。
実施例180で得た化合物116mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.87(6H, m), 2.71-2.75(1H, m), 3.03-3.15(4H, m), 3.33-3.37(2H, m), 6.41(1H, d, J = 7.8Hz), 6.71(1H, d, J = 8.4Hz), 7.33(1H, d, J = 8.7Hz), 7.57(1H, d, J = 8.1Hz), 7.65(1H, d, J = 8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz).
MS:438(M+H)+。
(1)3-[(4-メトキシフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gと4-メトキシベンゼンスルホンアミド1.40gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 2.17(3H, s), 3.24-3.27(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 4.13-4.20(2H, m), 6.97-6.99(3H, m), 7.14-7.17(1H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.93-8.02(3H, m).
上記化合物2.82gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.64gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.07(3H, s), 2.99-3.15(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.99-7.08(2H, m), 7.16-7.26(2H, m), 7.61-7.74(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.10-8.12(1H, m).
上記化合物2.64gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物980mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.90(6H, m), 3.03-3.13(2H, m), 3.16-3.21(4H, m), 3.32(3H, s), 3.87-3.92(1H, m), 7.06(2H, d, J = 9.0Hz), 7.32(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz), 7.98(2H, d, J = 9.0Hz), 12.14(1H, brs).
MS:464(M+H)+。
実施例182で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 3.06-3.31(4H, m), 3.64-3.62(1H, m), 3.84(3H, s), 6.36(2H, d, J = 8.4Hz), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7Hz), 7.73(2H, d, J = 8.7Hz).
MS:434(M+H)+。
(1)3-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gとナフタレン-1-スルホンアミド1.55gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.17gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.93-3.00(2H, m), 3.76-3.89(3H, m), 7.09-7.12(2H, m), 7.55-7.72(5H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.21-8.28(2H, m), 8.34-8.36(1H, m), 12.75(1H, brs).
上記化合物3.17gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.61gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.05-3.20(2H, m), 3.64-3.66(1H, m), 6.87-6.89(2H, m), 7.48-7.65(5H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.18-8.21(1H, m), 8.34-8.37(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 10.18(1H, brs).
上記化合物2.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68(3H, t, J = 6.9Hz), 0.76(3H, t, J = 6.9Hz), 2.89-3.09(6H, m), 3.84-3.86(1H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.60-7.70(3H, m), 7.82-7.85(2H, m), 8.00-8.07(1H, m), 8.26-8.30(2H, m), 8.44(1H, d, J = 8.4Hz), 12.67(1H, brs).
MS:484(M+H)+。
実施例184で得た化合物400mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物290mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.61-0.71(6H, m), 2.63-2.71(2H, m), 3.00-3.02(4H, m), 3.60-3.63(1H, m), 6.36(2H, d, J = 7.8Hz), 6.71(2H, d, J = 7.8Hz), 7.67-7.69(3H, m), 8.09-8.29(3H, m), 8.56(1H, d, J = 8.4Hz).
MS:454(M+H)+。
(1)3-[(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.55gと7-メトキシナフタレン-2-スルホンアミド1.37gを用い、実施例152(3)と同様の方法により表題化合物のエステル体を得た。このものを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.97-3.13(2H, m), 3.72-3.75(1H, m), 3.89(3H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.46-7.56(3H, m), 7.73-7.76(2H, m), 7.89-7.92(2H, m), 8.11-8.14(1H, m), 8.33(1H, s), 12.77(1H, brs).
上記化合物1.53gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.9Hz), 3.04(2H, d, J = 7.5Hz), 3.12-3.18(4H, m), 3.90(3H, s), 3.92-3.95(1H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.83-7.86(2H, m), 7.93-8.00(2H, m), 8.38(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:514(M+H)+。
実施例186で得た化合物320mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物46mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.84(6H, m), 2.73(2H, d, J = 6.0Hz), 3.09-3.12(4H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.90(3H, s), 6.34(2H, d, J = 8.1Hz), 6.70(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 9.0Hz), 7.57-7.60(2H, m), 7.94-8.03(2H, m), 8.42(1H, s).
MS:484(M+H)+。
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94-1.07(6H, m), 1.22-1.26(3H, m), 3.05-3.10(2H, m), 3.30-3.42(4H, m), 3.75-3.78(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.12-8.14(2H, m).
上記化合物1.53gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物1.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.82-0.86(6H, m), 3.05-3.14(4H, m), 3.20-3.33(2H, m), 3.99-4.04(1H, m), 7.47-7.50(2H, m), 8.09-8.12(2H, m), 12.70(1H, brs).
上記化合物400mgの塩化メチレン10mL溶液にオキサリルクロリド180μLを氷冷下に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮しTHF 50mLを加え氷冷後、28% アンモニア水1mLを加え、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mLを加え酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.87-0.94(6H, m), 3.04-3.10(2H, m), 3.19-3.24(4H, m), 3.37-3.76(1H, m), 7.09(1H, brs), 7.35(1H, brs), 7.47-7.50(2H, m), 8.10-8.13(2H, m).
上記化合物300mgと4-ビフェニルスルホニルクロリド260mgのTHF 25mL溶液に60% 水素化ナトリウム80mgを氷冷下にて加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下反応液に1mol/L塩酸20mLを加え酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物380mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.89(6H, m), 3.01-3.15(4H, m), 3.33-3.49(1H, m), 3.49-3.62(2H, m), 7.34-7.39(3H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.60-7.74(6H, m), 7.98(2H, d, J = 8.4Hz).
MS:510(M+H)+。
実施例188で得た化合物300mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H, m), 2.76(1H, d, J = 7.2Hz), 3.16-3.18(4H, m), 3.28-3.29(2H, m), 6.39-6.43(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.44-7.54(3H, m), 7.73-7.84(2H, m), 7.86-7.87(4H, m).
MS:480(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと2-メチルベンゼンスルホニルクロリド150μLを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.91(6H, m), 2.48(3H, s), 3.04-3.06(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.30-7.39(4H, m), 7.54-7.56(1H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.90-8.05(2H, m).
MS:448(M+H)+。
実施例190で得た化合物170mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.92(6H, m), 2.43(3H, s), 2.72-2.74(2H, m), 3.12-3.17(4H, m), 3.71(1H, t, J = 6.9Hz), 6.38(2H, d, J = 8.3Hz), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz), 7.35-7.38(2H, m), 7.53-7.58(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.1Hz).
MS:418(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド230mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.90(6H, m), 1.28(9H, s), 3.07-3.29(6H, m), 3.91(1H, t, J = 7.2Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.58(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz), 7.98(2H, d, J = 8.7Hz), 12.20(1H, brs).
MS:490(M+H)+。
実施例192で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.79-0.88(6H, m), 1.29(9H, s), 2.74(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.32(4H, m), 3.67-3.69(1H, m), 6.37(2H, d, J = 8.4Hz), 6.69(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz).
MS:460(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと2-チオフェンスルホニルクロリド180mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.21(6H, m), 3.91(1H, t, J = 7.5Hz), 7.14-7.17(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.7Hz), 7.67-7.68(1H, m), 8.00-8.03(3H, m).
MS:440(M+H)+。
実施例194で得た化合物230mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物52mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.91(6H, m), 2.74(2H, d, J = 6.3Hz), 3.12-3.14(4H, m), 3.65-3.67(1H, m), 6.41(2H, d, J = 7.6Hz), 6.73(2H, d, J = 7.6Hz), 7.16(1H, brs), 7.64(1H, brs), 7.98(1H, brs).
MS:410(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド240mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 3.07(2H, d, J = 7.5Hz), 3.12-3.21(4H, m), 3.95(1H, t, J = 7.5Hz), 7.34(2H, d, J = 8.7Hz), 7.93-8.02(6H, m).
MS:502(M+H)+。
実施例196で得た化合物310mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, s), 0.86(3H, s), 2.76(2H, d, J = 5.4Hz), 3.12-3.17(4H, m), 3.69(1H, brs), 6.46(2H, d, J = 7.2Hz), 6.76(2H, d, J = 7.2Hz), 7.95-7.96(4H, m).
MS:472(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニルクロリド270mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69(3H, brs), 0.76(3H, brs), 2.81(6H, s), 2.87-3.18(6H, m), 3.85(1H, brs), 7.16-7.24(3H, m), 7.51-7.54(1H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.83-7.85(2H, m), 8.05-8.08(1H, m), 8.22-8.29(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 12.62(1H, brs).
MS:527(M+H)+。
実施例198で得た化合物260mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.57-0.59(3H, brs), 0.68-0.70(3H, brs), 2.64-2.81(9H, m), 2.99-3.01(3H, m), 3.63(1H, brs), 6.35-6.38(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.57-7.66(2H, m), 8.19-8.30(2H, m), 8.48-8.50(1H, m).
MS:497(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物600mgとトランス-β-スチレンスルホニルクロリド410mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.97(6H, m), 3.14-3.30(6H, m), 3.94-3.96(1H, m), 7.26(1H, d, J = 15.3Hz), 7.43-7.48(6H, m), 7.68-7.70(2H, m), 8.03(2H, d, J = 8.4Hz), 12.07(1H, brs).
MS:460(M+H)+。
実施例200で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 2.83(2H, d, J = 6.6Hz), 3.13-3.22(4H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.40(2H, d, J = 8.3Hz), 6.81(2H, d, J = 8.3Hz), 7.20(1H, d, J = 15.3Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.70-7.71(2H, m).
MS:430(M+H)+。
実施例201で得た化合物193mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86-1.05(6H, m), 3.01(2H, d, J = 6.8Hz), 3.08-3.40(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.10-7.28(3H, m), 7.40-7.80(11H, m), 7.94(2H, d, J = 7.2Hz), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs)。
実施例192で得た化合物1.62gを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物1.70gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 1.29(9H, s), 2.93(2H, d, J = 7.1Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52-7.62(7H, m), 7.72(2H, d, J = 8.4Hz), 7.95(2H, d, J = 7.4Hz), 10.19(1H, s), 12.19(1H, brs).
MS:564(M+H)+。
(1)N, N-ジエチル-2-(3-ニトロベンジル)マロンアミド
実施例114(4)で得た化合物2.66gを用い、実施例188(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.27gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J = 6.5, 4.7Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.56(1H, t, J = 7.9Hz), 7.72(1H, d, J = 7.9Hz), 8.06(1H, d, J = 7.9Hz), 8.11(1H, s).
上記化合物830mgとトランス-β-スチレンスルホニルクロリド1.26gを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.1Hz), 1.04(3H, t, J = 7.1Hz), 2.96-3.60(6H, m), 3.75(1H, dd, J = 9.0, 6.1Hz), 7.04(1H, d, J = 15.4Hz), 7.35-7.54(7H, m), 7.71(1H, d, J = 15.4Hz), 8.06-8.08(2H, m), 10.56(1H, brs)。
実施例204で得た化合物470mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により還元し、4mol/L塩酸-酢酸エチル1mLで塩酸塩とすることにより淡黄色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMS-d6)δ0.85-1.03(6H, m), 2.98-3.30(6H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.00-7.20(3H, m), 7.20-7.36(2H, m), 7.37(1H, d, J = 15.2Hz), 7.45-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J = 15.2Hz), 7.74-7.76(2H, m), 9.58(3H, brs), 12.13(1H, brs).
MS:430(M+H)+。
(1)2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例112(2)で得た化合物4.08gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.74gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.0Hz), 2.88-3.03(2H, m), 3.56-3.80(4H, m), 3.90-4.19(2H, m), 6.73(2H, d, J = 8.5Hz), 7.07(2H, d, J = 8.6Hz), 7.28(1H, d, J = 15.5Hz), 7.35-7.60(4H, m), 7.67-7.81(2H, m), 12.23(1H, brs).
上記化合物5.01gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.56gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.88-3.03(2H, m), 3.50-3.70(4H, m), 6.70(2H, d, J = 8.7Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6Hz), 7.23(1H, J = 15.4Hz), 7.40-7.58(4H, m), 7.61-7.79(2H, m), 12.00(1H, brs), 12.80(1H, brs).
上記化合物1.25gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物980mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 2.83-3.31(6H, m), 3.64(3H, s), 3.71-3.88(1H, m), 6.72(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(1H, d, J = 15.7Hz), 7.40-7.59(4H, m), 7.74(2H, d, J = 7.7Hz), 12.00(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
(1)3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロピオン酸エチル
実施例117(2)で得た化合物2.97gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.64gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.34gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.16(3H, t, J = 7.1Hz), 3.09-3.31(2H, m), 3.48-3.61(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 6.89-7.64(10H, m), 7.72(1H, d, J = 15.4Hz).
上記化合物3.34gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.93-3.20(2H, m), 3.60-3.78(1H, m), 6.97-7.60(9H, m), 7.60-7.80(2H, m), 10.90-13.80(2H, brs).
上記化合物1.22gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物280mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 3.00-3.40(6H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.16(2H, d, J = 8.7Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.38-7.60(4H, m), 7.65-7.80(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS:499(M+H)+。
実施例118(4)で得た化合物1.39gとトランス-β-スチレンスルホンアミド878mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物755mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 2.90-3.40(6H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.99(2H, t, J = 9.0Hz), 7.11-7.33(3H, m), 7.39-7.60(4H, m), 7.64-7.79(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS:433(M+H)+。
実施例119(2)で得た化合物760mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド416mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物495mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-3.09(2H, m), 3.10-3.47(4H, m), 3.71(3H, s), 3.75(3H, s), 3.80-3.94(1H, m), 6.58-6.69(1H, m), 6.71-6.90(2H, m), 7.20(1H, d, J = 15.3Hz), 7.39-7.59(4H, m), 7.65-7.78(2H, m), 11.91(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
実施例120(2)で得た化合物909mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド500mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物759mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.79-1.00(6H, m), 2.09(3H, s), 3.00-3.37(6H, m), 3.81(3H, s), 3.94(1H, t, J = 7.5Hz), 7.25(1H, d, J = 15.3Hz), 7.29-7.39(2H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.67-7.84(4H, m), 12.05(1H, brs).
MS:473(M+H)+。
実施例210で得た化合物300mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物254mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.05(6H, m), 3.00-3.45(6H, m), 3.82-4.00(1H, m), 7.18-7.34(3H, m), 7.39-7.59(4H, m), 7.64-7.85(4H, m), 12.05(1H, brs), 12.76(1H, brs).
MS:459(M+H)+。
実施例122(2)で得た化合物705mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド425mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物502mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-1.03(6H, m), 2.86-3.01(2H, m), 3.04-3.33(4H, m), 3.76(3H, s), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 6.64(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26(1H, d, J = 15.4Hz), 7.43-7.60(5H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.96(1H, s), 12.01(1H, brs).
MS:446(M+H)+。
実施例126(4)で得た化合物770mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド375mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-1.02(6H, m), 3.05(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 6.94(2H, d, J = 8.4Hz), 7.03(1H, d, J = 8.8Hz), 7.21(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(1H, d, J = 15.2Hz), 7.40-7.48(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.70-7.72(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.15(1H, d, J = 2.4Hz), 12.02(1H, brs).
MS:542(M+H)+。
(1)5-シクロプロピルメチル-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
シクロプロパンカルボン酸17.2gの塩化メチレン800mL溶液にメルドラム酸28.8g、WSCI・HCl 42.2g、4-ジメチルアミノピリジン39.1gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水、次いで塩酸を加え、酸性にし、分液で水層を除いた。有機層に、氷冷下酢酸114mL、次いで水素化ほう素ナトリウム18.9gをゆっくりと加えた。室温で3日間攪拌後、反応液に水、次いで塩酸を加えた。分液で水層を除き、有機層を濃縮し、黄色粉末を得た。これをエーテル/ヘキサンで洗浄して、黄色粉末の表題化合物25.8gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.14-0.27(2H, m), 0.43-0.52(2H, m), 0.96-1.13(1H, m), 1.78(3H, s), 1.81(3H, s), 1.97-2.09(2H, m), 3.54(1H, t, J = 5.4Hz).
上記化合物991mgを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.05gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.20)-1.20(11H, m), 1.35-1.71(2H, m), 3.02-3.48(4H, m), 3.50-3.65(1H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物1.05gとトランス-β-スチレンスルホンアミド694mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物137mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.07)-0.11(2H, m), 0.18-0.42(2H, m), 0.50-0.78(1H, m), 0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 1.08(3H, t, J = 6.9Hz), 1.31-1.54(1H, m), 1.68-1.89(1H, m), 3.02-3.47(4H, m), 3.56-3.77(1H, m), 7.32-7.62(5H, m), 7.62-7.88(2H, m), 12.08(1H, brs).
MS:379(M+H)+。
(1)2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-ペンチン酸エチル
実施例152(2)で得た化合物5.55gとトランス-β-スチレンスルホンアミド5.97gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.99gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.25-1.30(3H, m), 2.05-2.07(1H, m), 2.84-2.86(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.31(2H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.51-7.54(2H, m), 7.75(1H, d, J = 15.6Hz), 9.45(1H, brs).
上記化合物1.99gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.08gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.09-2.12(1H, m), 2.87-2.90(2H, m), 3.61-3.57(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.42-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.76(1H, d, J = 15.6Hz).
上記化合物1.04gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08-1.28(6H, m), 2.05(1H, s), 2.80-2.85(2H, m), 3.25-3.73(4H, m), 4.21-4.22(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.40(1H, brs).
MS:363(M+H)+。
(1)4-シアノ-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸エチル
実施例153(1)で得た化合物2.50gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.47gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物880mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.26-1.32(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.49-2.53(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.32(2H, m), 7.04(1H, d, J = 15.2Hz), 7.26-7.57(5H, m), 7.75(1H, d, J = 15.2Hz), 9.38(1H, brs).
上記化合物800mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物700mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.31-2.34(2H, m), 2.54-2.57(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.26-7.48(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.77(1H, d, J = 15.6Hz).
上記化合物1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物210mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.21-2.26(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.31-3.50(4H, m), 3.63-3.67(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.41(1H, brs).
MS:378(M+H)+。
(1)4-(4-ニトロフェニル)-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸エチル
実施例144(2)で得た化合物3.30gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.30gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.52gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 2.24-2.31(2H, m), 2.76-2.81(2H, m), 3.31(1H, t, J = 7.2Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 7.05(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.41-7.55(5H, m), 7.76(1H, d, J = 15.6Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz), 9.41(1H, brs).
上記化合物1.52gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.42gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.15-2.36(2H, m), 2.80-2.85(2H, m), 3.36-3.42(1H, m), 7.05-(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.38-7.55(5H, m), 7.77(1H, d, J = 15.6Hz), 8.12-8.15(2H, m), 9.40(1H, brs).
上記化合物800mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物773mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95-1.03(6H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.60-2.73(2H, m), 3.13-3.59(4H, m), 3.59(1H, t, J = 6.8Hz), 7.41-7.48(6H, m), 7.60(1H, d, J = 15.6Hz), 7.50-7.77(1H, m), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz), 12.13(1H, brs).
MS:474(M+H)+。
実施例217で得た化合物452mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物40mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.94-1.03(6H, m), 1.79-1.97(2H, m), 2.29-2.37(2H, m), 3.11-3.34(4H, m), 3.51(1H, t, J = 6.8Hz), 6.48(2H, d, J = 8.4Hz), 6.77(2H, d, J = 8.4Hz), 7.42(1H, d, J = 15.6Hz), 7.45-7.48(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6), 7.74-7.77(2H, m).
MS:444(M+H)+。
実施例200で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.91(6H, m), 2.79-2.89(2H, m), 3.16-3.38(8H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.43(2H, d, J = 7.6Hz), 6.82(2H, d, J = 7.6Hz), 6.95(1H, brs), 7.14-7.27(1H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.69(1H, brs).
MS:432(M+H)+。
実施例200で得た化合物1.53gを用い、実施例92と同様の方法により粗生成物を得た。このもののエタノール50mLと酢酸5mL混合溶液に、さらに20% 水酸化パラジウム/炭素500mgを加え、水素雰囲気下、3時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物27mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96-1.05(6H, m), 2.78-3.12(4H, m), 3.20-3.34(4H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.93-4.00(1H, m), 7.19-7.31(7H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.68(2H, d, J = 8.5Hz), 7.92(2H, d, J = 7.1Hz), 10.18(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS:536(M+H)+。
実施例206で得た化合物660mgの酢酸エチル10mLおよびエタノール10mL混合溶液に、パラジウムブラック400mgを加え、水素雰囲気下室温にて21時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物339mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-1.07(6H, m), 2.63-3.07(4H, m), 3.10-3.38(4H, m), 3.45-3.62(2H, m), 3.64(3H, s), 3.80-3.93(1H, m), 6.80(2H, d, J = 9.0Hz), 7.09-7.38(7H, m), 11.90(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
実施例217で得た化合物300mgを用い、実施例221と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.0Hz), 1.07(3H, t, J = 7.0Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.11-3.34(6H, m), 3.57-3.72(3H, m), 6.98(2H, d, J = 7.6Hz), 7.12(2H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.32(5H, m).
MS:446(M+H)+。
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド270mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.14-3.15(4H, m), 3.92(1H, t, J = 6.9Hz), 7.04-7.15(4H, m), 7.25-7.37(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J = 8.5Hz), 8.02(2H, d, J = 8.5Hz), 12.25(1H, brs).
MS:526(M+H)+。
実施例223で得た化合物160mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.91(6H, m), 2.73-2.75(2H, m), 3.12-3.18(4H, m), 3.66-3.68(1H, m), 6.38(2H, d, J = 8.0Hz), 6.71(2H, d, J = 8.0Hz), 7.08-7.14(4H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J = 9.0Hz).
MS:496(M+H)+。
(1)3-[(5-イソブチル-2-チエニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.40gと5-イソブチル-2-チオフェンスルホンアミド2.00gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.22gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94(3H, s), 0.95(3H, s), 1.18-1.28(3H, m), 1.96-1.98(1H, m), 2.72-2.75(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.54-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 6.79-6.81(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.36-7.39(1H, m), 7.70-7.71(1H, m), 8.05-8.16(2H, m), 9.41(1H, brs).
上記化合物2.22gを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。このものを用い実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物620mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(6H, brs), 0.89(6H, brs), 1.80-1.84(1H, m), 2.70(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.21(6H, m), 3.92(1H, t, J = 6.9Hz), 6.89(1H, d, J = 3.9Hz), 7.38(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53(1H, d, J = 3.9Hz), 8.03(1H, d, J = 8.7Hz), 12.31(1H, brs).
MS:496(M+H)+。
実施例225で得た化合物200mgを用い、実施例137(4)と同様の方法により褐色固体の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(12H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 2.77(2H, d, J = 7.2Hz), 3.28-3.35(4H, m), 3.67(1H, t, J = 7.2Hz), 6.40(2H, d, J = 8.4Hz), 6.73(2H, d, J = 8.4Hz), 6.90(1H, d, J = 3.7Hz), 7.50(1H, d, J = 3.7Hz).
MS:466(M+H)+。
実施例111(4)で得た化合物300mgとシクロヘキシルアミン87mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.1.27(5H, m), 1.34-1.70(5H, m), 2.29(2H, d, J = 7.6Hz), 3.28-3.60(2H, m), 7.25(2H, d, J = 8.1Hz), 7.54(2H, d, J = 8.0Hz), 7.59-7.84(4H, m), 8.00-8.26(3H, m), 8.53(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS:490(M+H)+。
実施例111(4)で得た化合物300mgと1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン183mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.74(10H, m), 3.98-4.15(1H, m), 6.83(2H, d, J = 9.3Hz), 7.31(2H, J = 8.1Hz), 7.56(2H, d, J = 8.1Hz), 7.63-8.20(8H, m), 8.55(1H, s), 12.50(1H, brs).
MS:597(M+H)+。
実施例111(4)で得た化合物300mgとN-エチルアニリン107mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物344mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.40-3.70(5H, m), 6.93(2H, d, J = 7.5Hz), 7.21(2H, J = 8.1Hz), 7.10-8.30(11H, m), 8.53(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:512(M+H)+。
実施例111(4)で得た化合物300mgとN-(5-シアノ-2-ピリジル)ピペラジン166mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-3.00(2H, m), 3.06-3.67(8H, m), 3.88-4.00(1H, m), 6.66(1H, J = 9.1Hz), 7.20(2H, J = 8.3Hz), 7.45(2H, d, J = 8.2Hz), 7.49-7.80(4H, m), 7.86-8.15(3H, m), 8.38(1H, d, J = 2.3Hz), 8.43(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
実施例111(4)で得た化合物300mgと1-(4-ピリジル)ピペラジン144mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物109mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.90-3.10(2H, m), 3.13-3.95(9H, m), 7.01(2H, d, J = 7.4Hz), 7.31(2H, d, J = 8.2Hz), 7.43-7.60(4H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.9, 1.4Hz), 7.91(2H, d, J = 8.9Hz), 7.95-8.06(1H, m), 8.22(2H, d, J = 7.3Hz), 8.30(1H, s), 13.20(1H, brs).
MS:574(M+H)+。
実施例112(4)で得た化合物550mgとN-エチルアニリン161mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物456mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.66-2.90(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.50-6.70(4H, m), 6.95(2H, d, J = 7.2Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.61-7.83(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS:517(M+H)+。
実施例112(4)で得た化合物550mgとN-(3, 4-ジシアノフェニル)ピペラジン282mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色粉末の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.70-3.70(10H, m), 3.60(3H, s), 3.88-4.06(1H, m), 6.65(2H, dd, J = 7.0, 1.9Hz), 6.98(2H, d, J = 8.7Hz), 7.04-7.19(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.4Hz), 7.60-8.30(7H, m), 8.56(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:608(M+H)+。
実施例112(4)で得た化合物300mgとベンズヒドリルアミン133mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.79-2.95(2H, m), 3.51-3.70(4H, m), 5.95(1H, d, J = 7.8Hz), 6.63(2H, d, J = 8.4Hz), 6.85-7.09(4H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.00-8.23(3H, m), 8.55(1H, s), 8.65(1H, d, J = 7.8Hz), 12.19(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物500mgとN-エチルアニリン141mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物242mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-3.12(2H, m), 3.25-3.69(3H, m), 6.94(2H, d, J = 7.5Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6Hz), 7.29-7.48(3H, m), 7.66-7.85(3H, m), 7.94(2H, d, J = 8.8Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.51(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:532(M+H)+。
実施例235で得た化合物198mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.57-2.78(2H, m), 3.20-3.61(3H, m), 6.32(2H, d, J = 8.1Hz), 6.46(2H, d, J = 8.1Hz), 6.92(2H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.62-7.84(3H, m), 8.10(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.8Hz), 8.55(1H, s).
MS:501(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-(4-ニトロベンジル)-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ニトロベンズアルデヒド25.0gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物38.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.67(3H, s), 1.79(3H, s), 3.58(2H, d, J = 5.1Hz), 3.82(1H, t, J = 5.1Hz), 7.54(2H, d, J = 8.7Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz).
上記化合物2.07gとジイソプロピルアミン3.00gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物550mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.74(3H, d, J = 6.4Hz), 1.04-1.07(6H, m), 1.23(3H, d, J = 6.2Hz), 3.08-3.20(2H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.98-4.07(1H, m), 4.08-4.16(1H, m), 7.50(2H, d, J = 8.6Hz), 8.12(2H, d, J = 8.6Hz), 12.64(1H, brs).
上記化合物520mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物356mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82(3H, d, J = 6.3Hz), 1.01(3H, d, J = 6.6Hz), 1.15(3H, d, J = 6.6Hz), 1.19(3H, d, J = 6.6Hz), 3.04(2H, d, J = 7.5Hz), 3.27-3.40(1H, m), 3.81-3.99(2H, m), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.80(3H, m), 7.85(2H, d, J = 8.4Hz), 8.05-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:512(M+H)+。
(1)2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例237で得た化合物300mgを用い、実施例7と同様の方法により白色固体の表題化合物281mgを得た。
上記化合物281mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物121mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83(3H, d, J = 6.4Hz), 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.18(6H, t, J = 6.8Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.82-3.94(1H, m), 3.86(1H, t, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.80(8H, m), 7.90-8.00(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.8Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 10.13(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例236で得た化合物155mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.93(3H, m), 2.72-2.94(2H, m), 3.39-3.62(3H, m), 6.79(2H, d, J = 8.0Hz), 6.95(2H, d, J = 8.0Hz), 7.26-7.42(3H, m), 7.46-7.62(4H, m), 7.69-7.80(3H, m), 7.94(1H, d, J = 7.2Hz), 8.08(1H, d, J = 7.6Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:606(M+H)+。
(1)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物7.21gを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物9.02gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.18(3H, t, J = 7.3Hz), 3.12-3.29(2H, m), 3.57(1H, t, J = 7.0Hz), 4.03-4.30(2H, m), 7.06(2H, d, J = 8.8Hz), 7.56-7.92(4H, m), 7.92-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J = 1.0Hz).
上記化合物16.8gを用い、室温にて実施例7と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物15.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.66-2.89(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.93(2H, q, J = 7.1Hz), 6.43(2H, d, J = 8.3Hz), 6.74(2H, d, J = 8.2Hz), 7.59-7.82(3H, m), 7.97-8.32(3H, s), 8.54(1H, s).
上記化合物15.4gを用い、実施例9と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物14.3gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.79-3.00(2H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.96(2H, q, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.82-8.29(4H, m), 8.54(1H, s), 10.17(1H, s), 12.50(1H, brs).
上記化合物14.3gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物13.3gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.74-3.04(2H, m), 3.57-3.76(1H, m), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.87-8.29(5H, m), 8.52(1H, s), 10.15(1H, s), 12.40(1H, brs), 12.95(1H, brs).
上記化合物503mg、ジメチルアミン塩酸塩489mgおよびトリエチルアミン833μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物102mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.73(3H, s), 2.76(3H, s), 2.65-2.99(2H, m), 3.93(1H, t, J = 7.5Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.81(8H, m), 7.89-8.26(5H, m), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:530(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-エチルメチルアミン515μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.74-0.98(3H, m), 2.69, 2.73(total 3H, each s), 2.77-3.00(2H, m), 3.00-3.55(2H, m), 3.78-4.02(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.84(8H, m), 7.95(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとジプロピルアミン165μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物351mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60(3H, t, J = 7.5Hz), 0.69(3H, t, J = .5Hz), 1.00-1.38(4H, m), 2.70-3.20(6H, m), 3.77-3.98(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.80(8H, m), 7.96(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとジペンチルアミン189μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.39(18H, m), 2.70-3.24(6H, m), 3.74-3.96(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.86(8H, m), 7.88-7.98(2H, m), 7.98-8.27(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:642(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとピロリジン100μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物264mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.41-1.80(4H, m), 2.70-3.52(6H, m), 3.61-3.81(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.83(8H, m), 7.88-8.31(5H, m), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:556(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとピペリジン119μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物314mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91-1.53(6H, m), 2.73-2.99(2H, m), 3.03-3.49(4H, m), 3.93(1H, t, J = 6.9Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.88(8H, m), 7.96(2H, d, J = 6.9Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8Hz), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:570(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとモルホリン105μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物346mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.72-3.00(2H, m), 3.00-3.55(8H, m), 3.96(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.41-7.88(8H, m), 7.88-8.30(5H, m), 8.57(1H, s), 10.18(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgと1-メチルピペラジン133μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-3.90(14H, m), 7.08(2H, d, J = 7.5Hz), 7.35-8.15(13H, m), 8.32(1H, s), 10.15(1H, s).
MS:585(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミン167mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物555mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.0Hz), 2.66-3.00(2H, m), 3.20-3.64(3H, m), 6.67-6.89(2H, m), 6.89-7.26(4H, m), 7.38-7.82(8H, m), 7.82-8.00(2H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.55(1H, s), 10.12(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:624(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミン184mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物473mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.00(6H, m), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.10-3.39(1H, m), 4.45-4.77(1H, m), 6.65-7.00(5H, m), 7.18-7.39(1H, m), 7.39-7.64(5H, m), 7.64-7.85(3H, m), 7.95(2H, d, J = 6.9Hz), 8.00-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs).
MS:638(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物439mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.09(6H, m), 2.65-3.07(2H, m), 3.09-3.50(1H, m), 4.55-4.82(1H, m), 6.58-6.94(2H, m), 6.98-8.33(17H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:688(M+H)+。
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-イソプロピル-N-(3-ピリジル)アミン163mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物339mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-1.05(6H, m), 2.60-3.08(2H, m), 3.20-3.56(1H, m), 4.54-4.83(1H, m), 6.60-6.98(2H, m), 6.98-8.38(16H, m), 8.40-8.80(2H, m), 10.16(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:621(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物500mgとモルホリン204μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物304mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.43(11H, m), 4.5(1H, t, J = 7.4Hz), 7.35(2H, d, J = 8.7Hz), 7.63-7.84(3H, m), 7.93(2H, d, J = 8.7Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.53(1H, s).
MS:498(M+H)+。
実施例252で得た化合物198mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物164mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.60-2.89(2H, m), 2.95-3.55(8H, m), 3.78(1H, t, J = 7.1Hz), 6.39(2H, d, J = 8.3Hz), 6.74(2H, d, J = 8.3Hz), 7.64-7.87(3H, m), 8.07(1H, d, J = 7.7Hz), 8.12(1H, d, J = 7.5Hz), 8.20(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, s).
MS:468(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物500mgと1-メチルピペラジン234mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物355mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-5.00(6H, m), 2.60(3H, brs), 2.94-3.11(4H, m), 3.81(1H, t, J = 6.9Hz), 7.34(2H, d, J = 5.6Hz), 7.52-7.68(2H, m), 7.75(1H, d, J = 8.4Hz), 7.80-8.00(4H, m), 8.03(1H, d, J = 6.8Hz), 8.29(1H, s).
MS:511(M+H)+。
実施例254で得た化合物270mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物168mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-4.00(14H, m), 6.37(2H, d, J = 8.2Hz), 6.74(2H, d, J = 8.2Hz), 7.54-7.70(2H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 1.4Hz), 7.90-8.10(3H, m), 8.32(1H, s).
MS:481(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物400mgとN-メチルエタノールアミン140mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物322mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.76-2.87(total 3H, each s), 2.90-3.70(6H, m), 3.90-4.30(1H, m), 7.22-7.40(2H, m), 7.64-7.92(5H, m), 8.00-8.24(3H, m), 8.52(1H, s), 11.90-12.60(1H, m).
MS:486(M+H)+。
実施例256で得た化合物270mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物209mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.50-2.82(5H, m), 3.06-3.59(4H, m), 3.68-4.00(1H, m), 4.38, 4.60(total 1H, each brs), 6.29-6.40(2H, m), 6.70(2H, d, J = 8.0Hz), 7.64-7.88(3H, m), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, m).
MS:456(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物400mgとベンズヒドリルアミン171mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物155mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ3.09(2H, d, J = 7.5Hz), 3.69-3.89(1H, m), 5.95(1H, d, J = 7.8Hz), 6.97-7.76(12H, m), 7.65-7.84(3H, m), 7.91(2H, d, J = 8.5Hz), 8.00-8.21(3H, m), 8.54(1H, m), 8.73(1H, d, J = 7.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:594(M+H)+。
実施例258で得た化合物135mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.63-2.92(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 5.94(1H, d, J = 7.7Hz), 6.36(2H, d, J = 8.3Hz), 6.66-8.18(19H, m), 8.56(1H, d, J = 7.9Hz).
MS:564(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物400mgと40% エチルアミンメタノール溶液500μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.86-3.10(4H, m), 3.54(1H, t, J = 7.7Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.81-7.98(3H, m), 8.05(2H, t, J = 7.7Hz), 8.18(1H, d, J = 8.1Hz), 8.52(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:456(M+H)+。
実施例260で得た化合物145mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-3.10(4H, m), 3.34-3.52(1H, m), 6.33(2H, d, J = 8.3Hz), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz), 7.60-7.84(4H, m), 8.07(2H, t, J = 9.2Hz), 8.17(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51(1H, s).
MS:426(M+H)+。
実施例6(4)で得た化合物300mgと3-オキソスピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]141mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-4.50(13H, m), 7.09-8.25(14H, m), 8.52(1H, s), 12.47(1H, brs).
MS:612(M+H)+。
実施例262で得た化合物72mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物17mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-4.48(13H, m), 6.38(1H, d, J = 8.2Hz), 6.47(2H, d, J = 8.2Hz), 6.76(1H, d, J = 8.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.2Hz), 7.15-8.20(10H, m), 8.49(1H, brs).
MS:582(M+H)+。
(1)N, N-ジペンチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
実施例6(4)で得た化合物400mgとジアミルアミン147mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物125mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.60-1.90(18H, m), 2.70-3.75(7H, m), 7.13(2H, d, J = 8.6Hz), 7.50-8.10(8H, m), 8.64(1H, s), 10.60(1H, brs).
上記化合物125mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により淡緑色粉末の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.50(18H, m), 2.35-3.30(6H, m), 3.59-3.72(1H, m), 6.35(2H, d, J = 8.2Hz), 6.71(2H, d, J = 8.2Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(2H, t, J = 8.3Hz), 8.16(1H, d, J = 7.7Hz), 8.52(1H, s).
MS:538(M+H)+。
実施例206(2)で得た化合物1.25gとN-エチルアニリン364mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物610mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71-2.96(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 6.79(2H, d, J = 8.4Hz), 6.99-7.17(2H, m), 7.30(1H, d, J = 15.7Hz), 7.35-7.82(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS:493(M+H)+。
実施例265で得た化合物390mgを用い、実施例221と同様の方法により白色粉末の表題化合物72mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-3.01(4H, m), 3.28-3.82(8H, m), 6.59-6.95(4H, m), 7.09-7.54(10H, m), 11.75(1H, brs).
MS:495(M+H)+。
(1)2-(4-クロロベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
実施例110(4)で得た化合物2.10gに0.5mol/L塩酸40mL、酢酸エチル80mLを加え分液で有機層をとり、食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、白色固体の表題化合物1.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-3.00(2H, m), 3.58-3.74(1H, m), 6.88-7.07(4H, m), 7.60-7.87(3H, m), 8.09(2H, d, J = 8.9Hz), 8.20(1H, d, J = 7.7Hz), 8.51(1H, d, J = 1.3Hz), 12.44(1H, brs), 13.00(1H, brs).
上記化合物244mgとN-エチルアニリン71mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物125mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-3.61(5H, m), 6.83(2H, d, J = 8.4Hz), 6.94(2H, d, J = 8.1Hz), 7.11(2H, d, J = 8.1Hz), 7.26-7.50(3H, m), 7.69-7.87(3H, m), 8.08-8.30(3H, m), 8.54(1H, s), 12.11(1H, brs).
MS:521(M+H)+。
(1)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-(4-ピリジル)プロピオン酸
実施例113(4)で得た化合物513mgに、1mol/L塩酸2.5mL及び水10mLを加え室温で攪拌した。析出物をろ取して白色固体の表題化合物224mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-3.02(2H, m), 3.60-3.75(1H, m), 7.01(2H, d, J = 5.9Hz), 7.59-7.80(3H, m), 7.96-8.24(5H, m), 8.51(1H, d, J = 1.1Hz).
上記化合物224mgとN-エチルアニリン71mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物65mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.0Hz), 2.70-3.98(2H, m), 3.19-3.60(3H, m), 6.85(2H, d, J = 5.7Hz), 6.94(2H, d, J = 7.7Hz), 7.18-7.40(3H, m), 7.59-7.82(3H, m), 8.00-8.40(5H, m), 8.53(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:487(M+H)+。
実施例117(4)で得た化合物1.18gとN-エチルアニリン305mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物519mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.25-3.66(3H, m), 6.80-6.98(4H, m), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.43(3H, m), 7.65-7.84(3H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.59(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:571(M+H)+。
実施例207(2)で得た化合物1.22gとN-エチルアニリン333mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物544mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.26-3.67(3H, m), 6.93-7.61(14H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:547(M+H)+。
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例119(1)で得た化合物2.00gとN-エチルアニリン1.65gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物428mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.97-3.29(2H, m), 3.46-3.84(6H, m), 3.87(3H, s), 6.65-7.50(8H, m).
上記化合物214mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.71(3H, s), 6.22-6.34(1H, m), 6.66-6.81(2H, m), 6.83-7.10(2H, m), 7.19-7.42(3H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.01-8.27(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS:547(M+H)+。
実施例271(1)で得た化合物214mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド101mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.9Hz), 2.75-3.10(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.73(3H, s), 6.38-6.50(1H, m), 6.77-6.94(2H, m), 6.97-7.15(2H, m), 7.25(1H, d, J = 15.3Hz), 7.30-7.66(7H, m), 7.63-7.80(2H, m), 11.64(1H, brs).
MS:523(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3, 4-メチレンジオキシベンズアルデヒド8.33gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.34gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.71(1H, t, J = 4.8Hz), 5.92(2H, s), 6.68-6.87(3H, m).
上記化合物2.00gとN-エチルアニリン3.48gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.92gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, d, J = 7.5Hz), 3.08-3.71(3H, m), 5.98(2H, s), 6.31-6.51(2H, m), 6.54-6.96(3H, m), 7.28-7.45(3H, m), 12.45(1H, brs).
上記化合物811mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物563mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.61-2.89(2H, m), 3.20-3.69(3H, m), 5.80-5.97(2H, m), 6.17-6.34(2H, m), 6.54(1H, d, J = 6.5Hz), 6.96(2H, d, J = 7.2Hz), 7.20-7.47(3H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
実施例273(2)で得た化合物811mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド402mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物277mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.89(2H, m), 3.30-3.72(3H, m), 5.91(2H, s), 6.29-6.47(2H, m), 6.66(1H, d, J = 8.4Hz), 7.00-7.19(2H, m), 7.27(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.81(7H, m), 7.70-7.86(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:507(M+H)+。
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例120(1)で得た化合物2.34gとN-エチルアニリン3.88gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.50gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.20-3.68(3H, m), 3.85(3H, s), 6.35-7.00(2H, m), 7.14(2H, d, J = 8.1Hz), 7.20-7.50(3H, m), 7.85(2H, d, J = 8.1Hz).
上記化合物750mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物542mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.83-7.01(4H, m), 7.20-7.46(3H, m), 7.59-7.81(5H, m), 8.05-8.30(3H, m), 8.52(1H, s), 12.09(1H, brs).
MS:545(M+H)+。
実施例275で得た化合物300mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-3.07(2H, m), 3.20-3.77(3H, m), 6.83-7.01(4H, m), 7.18-7.47(3H, m), 7.59-7.87(5H, m), 8.03-8.34(3H, m), 8.45(1H, s), 12.12(1H, brs), 12.79(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
実施例275(1)で得た化合物750mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド357mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物237mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.15(2H, m), 3.35-3.68(3H, m), 3.82(3H, s), 7.00-7.13(4H, m), 7.29(1H, d, J = 15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.86(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS:521(M+H)+。
実施例277で得た化合物180mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物116mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.81-3.12(2H, m), 3.35-3.69(3H, m), 6.89-7.11(4H, m), 7.28(1H, d, J = 15.3Hz), 7.30-7.62(7H, m), 7.65-7.90(4H, m), 11.79(1H, brs)12.80(1H, brs).
MS:507(M+H)+。
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
実施例122(1)で得た化合物2.12gとN-エチルアニリン3.87gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.46gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.89(2H, d, J = 7.5Hz), 3.20-3.69(3H, m), 3.82(3H, s), 6.71(1H, d, J = 8.4Hz), 6.60-7.04(2H, m), 7.29(1H, dd, J = 6.1, 2.3Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.77(1H, d, J = 2.2Hz).
上記化合物728mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物536mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.61-2.90(2H, m), 3.30-3.65(3H, m), 3.75(3H, s), 6.49(1H, d, J = 9.0Hz), 6.90-7.01(2H, m), 7.07-7.15(1H, m), 7.22-7.45(3H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.84(3H, s), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, s), 12.04(1H, brs).
MS:518(M+H)+。
実施例279(1)で得た化合物728mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド375mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物346mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.70-3.05(2H, m), 3.18-3.75(3H, m), 3.76(3H, s), 6.61(1H, d, J = 8.7Hz), 7.00-7.14(2H, m), 7.19-7.31(2H, m), 7.32-7.61(7H, m), 7.65-7.86(3H, m), 11.73(1H, brs).
MS:494(M+H)+。
(1)5-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ベンジルオキシベンズアルデヒド11.8gを用い、実施例119(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物10.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.46(3H, s), 1.72(3H, s), 3.44(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.5Hz), 5.03(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.7Hz), 7.17-7.49(7H, m).
上記化合物681mgとN-エチルアニリン969mgを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物354mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.73-2.95(2H, m), 3.10-3.69(3H, m), 5.12(2H, s), 6.35-7.00(6H, m), 7.10-7.50(8H, m).
上記化合物462mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド462mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.60-3.78(5H, m), 5.00(2H, s), 6.70-6.90(4H, m), 6.90-7.14(2H, m), 7.18-7.58(13H, m), 7.65-7.90(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:569(M+H)+。
(1)5-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-ベンジルオキシベンズアルデヒド950mgを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物371mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.50(3H, s), 1.73(3H, s), 3.47(2H, d, J = 4.9Hz), 3.74(1H, t, J = 4.9Hz), 5.05(2H, s), 6.79-7.00(3H, m), 7.16-7.52(6H, m).
上記化合物371mgとN-エチルアニリン528mgを用いて、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物400mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 5.01(2H, s), 6.43-7.52(14H, m), 12.60(1H, brs).
上記化合物400mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド168mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.65-3.70(5H, m), 4.97(2H, s), 6.40-6.90(3H, m), 6.94-7.20(3H, m), 7.20-7.65(13H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS:569(M+H)+。
(1)5-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸3.94gを用いて実施例214(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.64(3H, s), 1.82(3H, s), 3.27(2H, d, J = 5.3Hz), 3.89(3H, s), 4.81(1H, t, J = 5.4Hz), 7.28(1H, d, J = 8.6Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.83(1H, d, J = 1.2Hz).
上記化合物1.08gとN-エチルアニリン1.69gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.0Hz), 2.96(2H, d, J = 7.5Hz), 3.20-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 6.25-7.10(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.46(1H, s), 12.70(1H, brs).
上記化合物310mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド141mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物22mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.78-3.16(2H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.84(3H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.17(1H, d, J = 8.7Hz), 7.20-784(10H, m), 7.86-7.92(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS:538(M+H)+。
実施例283(2)で得た化合物294mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物210mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.07(2H, m), 3.23-3.64(3H, m), 3.83(3H, s), 6.87(2H, d, J = 7.5Hz), 6.99-7.18(2H, m), 7.18-7.46(4H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
実施例284で得た化合物156mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物132mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.1Hz), 2.50-2.90(2H, m), 3.25-3.75(3H, m), 3.65(3H, s), 5.91(1H, d, J = 7.7Hz), 6.17(1H, d, J = 1.0Hz), 6.43(1H, d, J = 8.2Hz), 6.88-7.01(2H, m), 7.22-7.46(3H, m), 7.61-7.87(3H, m), 8.02-8.24(3H, m), 8.53(1H, s).
MS:532(M+H)+。
(1)5-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸3.94gを用い、実施例214(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.49gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.67(3H, s), 1.84(3H, s), 3.34(2H, d, J = 5.5Hz), 3.90(3H, s), 4.84(1H, t, J = 5.6Hz), 7.03(1H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, s), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz).
上記化合物1.08gとN-エチルアニリン1.69gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.1Hz), 2.89-3.09(2H, m), 3.09-3.74(3H, m), 3.76(3H, s), 6.74(2H, brs), 6.73(1H, dd, J = 8.3, 1.3Hz), 6.95(1H, d, J = 0.9Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.79(1H, d, J = 8.2Hz), 12.80(1H, brs).
上記化合物310mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド141mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 2.79-3.20(2H, m), 3.26-3.70(3H, m), 3.79(3H, s), 6.70(1H, d, J = 8.3Hz), 6.87(1H, s), 6.90-7.88(13H, m), 11.80(1H, brs).
MS:538(M+H)+。
実施例286(2)で得た化合物294mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物318mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.26-3.69(3H, m), 3.70(3H, s), 6.54(1H, d, J = 8.3Hz), 6.75(1H, s), 6.89-7.00(2H, m), 7.20-7.50(3H, m), 7.58(1H, d, J = 8.3Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.02-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 11.10(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
実施例287で得た化合物240mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物204mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.60-2.80(2H, m), 3.24-3.67(3H, m), 3.53(3H, s), 6.05-6.20(2H, m), 6.35(1H, d, J = 8.1Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.03-8.26(3H, m), 8.55(1H, s).
MS:532(M+H)+。
(1)5-(3-メトキシ-2-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸3.94gを用い、実施例214(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物864mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.68(3H, s), 1.84(3H, s), 3.18(2H, d, J = 5.5Hz), 3.87(3H, s), 4.77(1H, t, J = 5.5Hz), 7.07(1H, d, J = 7.9Hz), 7.18(1H, d, J = 8.4Hz), 7.48(1H, t, J = 8.1Hz).
上記化合物864mgとN-エチルアニリン1.36gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物714mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.66-2.80(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.90(3H, s), 6.15-7.60(8H, m), 12.95(1H, brs).
上記化合物714mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド392mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物285mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 2.70-3.10(2H, m), 3.35-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.60(1H, d, J = 7.8Hz), 6.99-7.20(3H, m), 7.22-7.60(9H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.75(1H, brs).
MS:538(M+H)+。
(1)2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-メチル-3-ニトロベンジルクロリド8.06gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物16.5gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(9H, t, J = 7.2Hz), 2.56(3H, s), 3.53(2H, s), 7.22(1H, d, J = 8.0Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.92(1H, d, J = 1.6Hz).
上記化合物16.5gを用い、実施例117(2)と同様の方法により黄色固体の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 2.57(3H, s), 3.23-3.33(2H, m), 3.70(1H, t, J = 7.6Hz), 4.15-4.23(2H, m), 7.27(1H, d, J = 8.0Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.85(1H, d, J = 1.6Hz).
上記化合物2.02gとN-エチルアニリン1.00mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.00-3.09(2H, m), 3.43-3.65(3H, m), 4.00(2H, q, J = 7.2Hz), 6.76(2H, brs), 7.26-7.28(1H, m), 7.31-7.46(4H, m), 7.60(1H, d, J = 1.2Hz).
上記化合物1.84gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.54gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.02(2H, d, J = 7.6Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.43-3.64(2H, m), 6.72(2H, brs), 7.26(1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.35(3H, brs), 7.40(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58(1H, d, J = 1.6Hz), 12.70(1H, brs).
上記化合物420mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド216mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物296mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.96(3H, m), 2.42(3H, s), 2.86-2.99(1H, m), 3.05-3.16(1H, m), 3.43-3.64(3H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.24-7.60(11H, m), 7.78-7.80(2H, m), 11.75(1H, brs).
実施例290で得た化合物204mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物130mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.98(3H, m), 1.96(3H, s), 2.70-2.87(2H, m), 3.40-3.53(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.01(1H, d, J = 7.2Hz), 6.26(1H, s), 6.69(1H, d, J = 7.2Hz), 7.09-7.11(2H, m), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.50(6H, m), 7.55(1H, d, J = 15.6Hz), 7.77-7.78(2H, m).
MS:492(M+H)+。
実施例291で得た化合物75mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物71mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.95(3H, m), 2.49(3H, s), 2.80-2.91(1H, m), 2.96-3.07(1H, m), 3.40-3.70(3H, m), 6.76(1H, d, J = 7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.04-7.10(3H, m), 7.29-7.60(10H, m), 7.73-7.82(3H, m), 7.98(2H, d, J = 7.2Hz), 9.79(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:596(M+H)+。
実施例290(4)で得た化合物1.12gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.81-0.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.85(1H, dd, J = 13.6, 5.6Hz), 2.99(1H, dd, J = 13.6, 8.8Hz), 3.39-3.57(3H, m), 6.89(2H, d, J = 7.6Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.41(3H, m), 7.52(1H, s), 7.65-7.84(3H, m), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.07(1H, brs).
MS:546(M+H)+。
実施例293で得た化合物670mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色固体の表題化合物620mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.95(3H, m), 1.94(3H, s), 2.64-2.74(2H, m), 3.36-3.49(2H, m), 3.49-3.63(1H, m), 5.87(1H, d, J = 7.6Hz), 6.15(1H, s), 6.58(1H, d, J = 7.6Hz), 6.90-6.99(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.76-7.80(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s).
MS:516(M+H)+。
実施例294で得た化合物146mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物148mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.15(3H, s), 2.70-2.81(1H, m), 2.86-2.96(1H, m), 3.37-3.61(3H, m), 6.66(1H, d, J = 7.3Hz), 6.89-6.98(4H, m), 7.18-7.40(3H, m), 7.49-7.62(3H, m), 7.70-7.82(3H, m), 7.97-7.99(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 9.78(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:620(M+H)+。
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例118(2)で得た化合物884mgとN-エチルアニリン1.67gを用い実施例1(4)と同様の方法にて得た反応液に、酢酸エチル150mL、炭酸水素ナトリウム水溶液120mLを加え抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.5Hz), 2.93-3.09(1H, m), 3.13-3.28(1H, m), 3.32-3.46(1H, m), 3.66(2H, q, J = 7.2Hz), 4.14(2H, q, J = 6.9Hz), 6.80-7.09(4H, m), 7.09-7.50(5H, m).
上記化合物940mgを用い、実施例111(4)と同様の方法により油状の表題化合物837mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.04(1H, m), 3.04-3.20(1H, m), 3.35-3.48(1H, m), 3.52-3.79(2H, m), 6.80-7.50(9H, m).
上記化合物418mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物274mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.65-2.94(2H, m), 3.20-3.66(3H, m), 6.71-6.97(6H, m), 7.38-7.40(3H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:505(M+H)+。
実施例296(2)で得た化合物418mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド224mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末表題化合物98mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.79-3.09(2H, m), 3.38-3.70(3H, m), 6.85-7.10(6H, m), 7.29(1H, d, J = 15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:481(M+H)+。
(1)2-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルブロミド1.01gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.20(9H, t, J = 7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.80-6.88(2H, m), 7.91-7.02(5H, m), 7.14-7.21(1H, m).
上記化合物1.55gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.23(2H, dd, J = 7.6, 4.4Hz), 3.67(1H, t, J = 7.6Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.82-6.84(2H, m), 6.92-6.97(3H, m), 7.01-7.05(2H, m), 7.22-7.26(1H, m).
上記化合物1.19gとN-エチルアニリン550μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.07gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.2, 5.1Hz), 3.20(1H, dd, J = 13.2, 9.6Hz), 3.42(1H, dd, J = 9.6, 5.1Hz), 3.67(2H, q, J = 7.2Hz), 4.13(2H, q, J = 7.2Hz), 6.60-6.68(2H, m), 6.77-7.05(8H, m), 7.18-7.30(3H, m).
上記化合物1.07gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0, 92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91-2.94(2H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.41-3.68(2H, m), 6.50-7.10(6H, m), 7.10-7.44(6H, m), 12.60(1H, brs).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド450mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(3H, m), 2.84-2.92(1H, m), 2.98-3.06(1H, m), 3.45-3.54(2H, m), 3.54-3.65(1H, m), 6.59(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.98-7.03(4H, m), 7.12-7.60(11H, m), 7.76-7.82(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS:573(M+H)+。
(1)2-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール1.05gを用い、実施例144(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.13gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.10(9H, t, J = 7.2Hz), 3.37(2H, s), 4.09(6H, q, J = 7.2Hz), 5.14(2H, s), 6.90(1H, s), 7.06(1H, s), 7.10-7.17(3H, m), 7.22-7.28(1H, m), 7.70(1H, s).
上記化合物1.10gを用い、実施例117(2)と同様の方法により加水分解を行った。このものとN-エチルアニリン360μLを用い実施例1(4)と同様の方法により得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物655mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.16-3.28(1H, m), 3.37-3.45(1H, m), 3.53-3.72(3H, m), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(2H, s), 6.58(2H, m), 6.88-6.92(2H, m), 7.02-7.04(2H, m), 7.08(1H, s), 7.18-7.35(4H, m), 7.51(1H, s).
上記化合物655mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解を行った。このものとトランス-β-スチレンスルホンアミド300mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物440mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.93(3H, m), 2.90(1H, dd, J = 13.2, 5.6Hz), 3.00(1H, dd, J = 13.2, 8.0Hz), 3.40-3.64(3H, m), 5.33(2H, s), 6.91-7.07(4H, m), 7.17-7.81(14H, m), 9.19(1H, s), 11.83(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
(1)3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール2.25gのTHF 100mL溶液に、氷冷下60% 水素化ナトリウム750mgを加え20分間攪拌した。この反応液に氷冷下、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル3.90gを加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に水100mLを加え酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにとにより淡褐色固体の表題化合物3.97gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ2.50(3H, s), 3.81(3H, s), 5.58(2H, s), 7.15-7.18(2H, m), 7.36(1H, d, J = 7.6Hz), 7.45-7.57(3H, m), 7.74(1H, s), 7.87(1H, d, J = 8.0Hz).
上記化合物3.97gのTHF 50mL溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム540mgを少量ずつ加え、ゆっくり室温まで昇温しながら20時間攪拌した。反応液に水100mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物2.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.51(3H, s), 4.43(2H, d, J = 5.7Hz), 5.16(1H, t, J = 5.7Hz), 5.45(2H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.12-7.30(5H, m), 7.44-7.56(2H, m).
上記化合物2.61gのクロロホルム50mL溶液に、塩化チオニル4.0mLを加え4時間加熱還流した。反応液に氷水200mL、飽和炭酸水素ナトリウム100mLおよびクロロホルム100mLを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、活性炭処理後、減圧下濃縮することにより淡褐色固体の表題化合物1.92gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.52(3H, s), 4.72(2H, s), 5.49(2H, s), 7.00-7.17(3H, m), 7.25(1H, s), 7.27-7.35(2H, m), 7.45-7.57(2H, m).
上記化合物1.65gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.68gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.15(9H, t, J = 7.1Hz), 2.56(3H, s), 4.08(6H, q, J = 7.1Hz), 5.27(2H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.08-7.33(5H, m), 7.65-7.76(1H, m).
上記化合物2.65gを用い、実施例117(2)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物800mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.99-1.06(3H, m), 2.85(3H, s), 2.97-3.09(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 3.92-4.00(2H, m), 5.67(2H, s), 7.16-7.31(4H, m), 7.49-7.56(2H, m), 7.78-7.82(2H, m).
上記化合物800mgとN-エチルアニリン300μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 2.84-2.96(2H, m), 3.35-3.47(3H, m), 3.94(2H, q, J = 7.2Hz), 5.39(2H, s), 6.62(2H, brs), 6.84(1H, s), 6.90(1H, d, J = 8.0Hz), 7.02(1H, d, J = 7.9Hz), 7.13-7.31(6H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.53-7.55(1H, m).
上記化合物655mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 2.51(3H, s), 2.80-2.97(2H, m), 3.23-3.45(3H, m), 5.39(2H, s), 6.60(2H, brs), 6.86-6.90(2H, m), 7.01(1H, d, J = 7.5Hz), 7.13-7.36(6H, m), 7.43-7.57(2H, m), 12.61(1H, brs).
上記化合物427mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド177mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(3H, m), 2.83(3H, s), 2.83-3.01(2H, m), 3.37-3.59(3H, m), 5.60(2H, s), 6.88-6.98(4H, m), 7.11(1H, d, J = 7.6Hz), 7.19(1H, t, J = 7.6Hz), 7.27-7.40(4H, m), 7.46-7.58(6H, m), 7.73-7.83(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS:607(M+H)+。
実施例217(2)で得た化合物690mgとN-エチルアニリン230μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物524mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 6.8Hz), 1.80-2.08(2H, m), 2.53-2.57(2H, m), 3.14(1H, t, J = 7.2Hz), 3.49-3.71(2H, m), 7.14-7.16(2H, m), 7.27(2H, d, J = 8.8Hz), 7.34-7.38(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.80-7.82(2H, m), 8.10(2H, d, J = 8.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS:522(M+H)+。
実施例301で得た化合物257mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 1.67-1.94(2H, m), 2.15-2.27(2H, m), 3.09-3.18(1H, m), 3.52-3.67(2H, m), 6.43(2H, d, J = 8.0Hz), 6.63(2H, d, J = 8.0Hz), 7.12-7.14(2H, m), 7.30-7.36(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.55(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.80(2H, m).
MS:492(M+H)+。
実施例301で得た化合物240mgを用い、実施例221と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 1.76-1.82(2H, m), 2.07-2.26(2H, m), 2.85-3.08(2H, m), 3.24(1H, t, J = 6.8Hz), 3.47-3.80(4H, m), 6.43(2H, d, J = 8.0Hz), 6.59(2H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.42(10H, m).
MS:494(M+H)+。
実施例144(4)で得た化合物850mgとN-エチルアニリン290μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物710mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.98(3H, m), 1.72-1.98(2H, m), 2.35-2.48(2H, m), 3.11(1H, t, J = 6.8Hz), 3.43-3.67(2H, m), 7.69-7.08(2H, m), 7.14(2H, d, J = 8.8Hz), 7.18-7.38(3H, m), 7.70-7.85(3H, m), 8.00(2H, d, J = 8.8Hz), 8.06-8.11(1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 8.26(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:546(M+H)+。
実施例304で得た化合物650mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色固体の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 1.60-1.85(2H, m), 2.09(2H, t, J = 7.6Hz), 3.11(1H, t, J = 6.8Hz), 3.45-3.63(2H, m), 6.41(2H, d, J = 8.4Hz), 6.51(2H, d, J = 8.4Hz), 6.99(2H, d, J = 7.6Hz), 7.18-7.35(3H, m), 7.70-7.83(3H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s).
MS:516(M+H)+。
実施例215(2)で得た化合物1.04gとN-エチルアニリン430μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17(3H, brs), 2.04(1H, s), 2.63-2.64(1H, m), 2.65-2.71(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.74-3.84(2H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.15-7.17(2H, m), 7.39-7.47(7H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz).
MS:411(M+H)+。
実施例152(4)で得た化合物4.00gとN-エチルアニリン1.53mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物98mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 1.18-1.20(1H, m)1.88(1H, s), 2.49-2.62(1H, m), 2.63-2.88(1H, m), 3.67-3.85(2H, m), 6.67-7.19(2H, m), 7.35-7.42(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.01(4H, m), 8.66(1H, s).
MS:435(M+H)+。
(1)2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例118(2)で得た化合物10.0gとトランス-β-スチレンスルホンアミド7.06gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.72gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.07(3H, t, J = 6.9Hz), 3.04(2H, d, J = 8.3Hz), 3.75(1H, t, J = 7.6Hz), 4.05(2H, q, J = 6.8Hz), 6.80-7.80(11H, m), 12.20(1H, brs).
上記化合物3.72gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.58gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.11(2H, m), 3.58-3.72(1H, m), 6.85-7.80(11H, m), 12.10(1H, brs), 12.50(1H, brs).
上記化合物755mgとN-エチル-4-フルオロアニリン334mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.78-3.08(2H, m), 3.11-3.67(3H, m), 6.80-7.38(9H, m), 7.38-7.61(4H, m), 7.64-7.89(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:499(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物755mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン368mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物432mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-1.00(6H, m), 2.76-2.93(1H, m), 2.93-3.10(1H, m), 3.12-3.45(1H, m), 4.52-4.80(1H, m), 6.60-7.19(7H, m), 7.19-7.40(2H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.89(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS:513(M+H)+。
(1)5-(3-フルオロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-フルオロベンズアルデヒド8.60gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9.96gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.58(3H, s), 1.76(3H, s), 3.48(2H, d, J = 4.9Hz), 3.73-3.76(1H, m), 6.91-6.96(1H, m), 7.01-7.11(2H, m), 7.23-7.28(1H, m).
上記化合物1.31gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.68gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物740mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.88(6H, m), 2.90-3.01(2H, m), 3.16-3.18(1H, m), 4.73-4.79(1H, m), 5.95-5.99(1H, m), 6.81-6.87(2H, m), 7.03-7.10(2H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.29-7.35(2H, m), 12.63(1H, brs).
上記化合物260mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド140mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.90(6H, brs), 2.95-2.97(1H, m), 3.13-3.21(2H, m), 4.88-4.99(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.74(1H, d, J = 9.4Hz), 6.81-7.19(5H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.34-7.56(6H, m), 7.71(1H, d, J = 15.0Hz).
MS:513(M+H)+。
実施例310(2)で得た化合物480mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.89(6H, brs), 2.75-2.78(1H, m), 3.00-3.10(2H, m), 4.87-4.90(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.61-6.69(3H, m), 6.77-6.82(1H, m), 6.87-6.94(2H, m), 7.11-7.25(1H, m), 7.62-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.66(1H, s), 10.34(1H, s).
MS:537(M+H)+。
(1)2-(4-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例111(2)で得た化合物1.57gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.25gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物2.30gを得た。
上記化合物2.30gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン920mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物395mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.94(1H, m), 5.98-6.02(1H, m), 6.89-7.13(6H, m), 7.26-7.53(8H, m), 7.72(1H, d, J = 15.5Hz), 10.16(1H, brs).
MS:520(M+H)+。
(1)2-(4-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例111(2)で得た化合物1.57gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物2.51gを得た。
上記化合物2.51gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン940mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物969mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, brs), 2.82-2.86(1H, m), 3.02-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 6.04-6.08(1H, m), 6.69-6.73(1H, m), 6.87-6.95(3H, m), 7.31-7.33(2H, m), 7.62-7.68(2H, m), 7.69-8.02(5H, m), 8.49(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
(1)(3-シアノベンジル)マロン酸モノエチル
3-シアノベンジルブロミド4.22gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物6.32gを得た。
上記化合物3.16gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.47gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.04gを得た。
上記化合物4.04gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物668mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, brs), 2.99-3.03(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.93(1H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.89-6.96(2H, m), 7.01-7.10(2H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.39-7.43(3H, m), 7.46-7.58(3H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS:520(M+H)+。
(1)2-(3-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例314(1)で得た化合物3.16gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物3.96gを得た。
上記化合物3.96gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.49gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.97(6H, brs), 2.85-2.97(1H, m), 3.03-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 5.90-5.86(1H, m), 6.65-6.69(1H, m), 6.86-6.94(2H, m), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.62-7.69(3H, m), 7.71-8.07(4H, m), 8.70(1H, s).
MS:544(M+H)+。
実施例267(1)で得た化合物418mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン184mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.62-0.98(6H, m), 2.60-2.82(1H, m), 2.82-3.13(1H, m), 3.15-3.45(1H, m), 4.49-4.78(1H, m), 6.60-7.00(5H, m), 7.00-7.19(2H, m), 7.19-7.40(1H, m), 7.60-7.85(3H, m), 7.97-8.35(3H, m), 8.54(1H, s), 11.98(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
実施例267(1)で得た化合物418mgと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン163mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものをエタノールに溶解し、1mol/L塩酸を加え減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.08(6H, m), 2.39-3.10(2H, m), 3.20-3.53(1H, m), 4.48-4.78(1H, m), 6.60-7.20(4H, m), 7.25-7.90(5H, m), 7.95-8.30(3H, m), 8.30-8.60(2H, m), 8.68-8.91(1H, m), 12.00(1H, brs).
MS:536(M+H)+。
(1)(3-クロロベンジル)マロン酸モノエチル
3-クロロベンジルブロミド3.46gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物5.72gを得た。
上記化合物2.86gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.16gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.36gを得た。
上記化合物4.36gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.70gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.89gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.92(6H, brs), 1.55-2.98(1H, m), 3.12-3.20(2H, m), 4.89-4.93(1H, m), 5.63-5.67(1H, m), 6.83-6.95(3H, m), 7.01-7.07(3H, m), 7.18-7.26(1H, m), 7.27-7.29(1H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.4Hz), 10.24(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
(1)2-(3-クロロベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例318(1)で得た化合物2.86gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.37gを得た。
上記化合物4.37gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物970mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88(6H, brs), 2.73-2.76(1H, m), 2.99-3.09(2H, m), 4.86-4.89(1H, m), 5.62-5.66(1H, m), 6.65-6.70(1H, m), 6.79-6.84(2H, m), 6.88-6.93(2H, m), 7.09-7.21(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.61-7.70(2H, m), 7.91-8.00(5H, m), 8.67(1H, s), 10.37(1H, brs).
MS:555(M+H)+。
(1)(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸モノエチル
3-トリフルオロメチルベンジルブロミド5.00gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物6.72gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19-1.27(3H, m), 3.30-3.34(2H, m), 3.69-3.77(1H, m), 4.10-4.21(2H, m), 7.41-7.51(4H, m).
上記化合物6.72gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン3.55gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物348mgを得た。
上記化合物800mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド370mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物47mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.92-0.94(6H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.17-3.23(2H, m), 4.90-4.91(1H, m), 6.80-6.82(1H, m), 6.93(2H, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.12-7.14(2H, m), 7.41-7.57(7H, m), 7.73(1H, d, J = 15.4Hz).
MS:563(M+H)+。
実施例320(2)で得た化合物800mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88-0.93(6H, m), 1.56-2.86(1H, m), 3.02-3.12(2H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.70-6.72(1H, m), 6.73-6.83(1H, m), 6.89-6.95(3H, m), 7.32-7.34(2H, m), 7.62-7.71(3H, m), 7.89-8.00(4H, m), 8.50(1H, s), 8.66(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物1.00gと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン433mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-0.97(6H, m), 2.70-3.43(3H, m), 4.57-4.80(1H, m), 6.80-7.60(11H, m), 7.60-7.86(2H, m), 7.91-8.32(1H, m), 8.66(1H, s), 11.10-12.40(1H, m).
MS:496(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(3-ペンチル)アニリン218mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.59(3H, t, J = 7.2Hz), 0.78(3H, t, J = 7.2Hz), 0.90-1.33(4H, m), 2.69-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.15-3.50(1H, m), 4.20-4.43(1H, m), 6.58-7.84(13H, m), 7.84-7.96(2H, m), 11.69(1H, brs).
MS:541(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-シクロヘキシルアニリン232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-0.98(3H, m), 1.02-1.35(2H, m), 1.35-1.75(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.18-3.47(1H, m), 4.14-4.37(1H, m), 6.68-6.90(1H, m), 6.90-7.17(6H, m), 7.17-7.40(2H, m), 7.40-7.68(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(4-テトラヒドロピラニル)アニリン234mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90-1.20(2H, m), 1.33-1.68(2H, m), 2.74-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.15-3.54(3H, m), 3.64-3.85(2H, m), 4.19-4.30(1H, m), 6.70-7.16(7H, m), 7.16-7.38(2H, m), 7.38-7.67(4H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:555(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アニリン250mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.00-1.40(2H, m), 1.51-1.70(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 2.60(3H, s), 2.70-3.70(7H, m), 4.45-4.70(1H, m), 6.10(1H, brs), 6.77-7.25(8H, m), 7.25-7.63(6H, m), 8.80(1H, brs).
MS:568(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-イソブチルアニリン201mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.67(3H, t, J = 6.6Hz), 0.77(3H, t, J = 6.6Hz), 1.37-1.60(1H, m), 2.77-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.14-3.55(3H, m), 6.80-7.37(9H, m), 7.37-7.65(4H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:527(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68-1.03(6H, m), 2.75-3.53(3H, m), 4.59-4.89(1H, m), 6.74-7.96(15H, m), 11.70(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物870mgとジイソプロピルアミン646μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物88mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.01(6H, d, J = 6.6Hz), 1.09-1.30(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.19-3.48(1H, m), 3.74-3.89(1H, m), 3.89-4.05(1H, m), 6.98(2H, t, J = 8.7Hz), 7.10-7.34(3H, m), 7.37-7.60(4H, m), 7.60-7.92(2H, m), 11.94(1H, brs).
MS:461(M+H)+。
実施例308(2)で得た化合物377mgとN-エチルイソプロピルアミン174mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物104mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.75-1.15(9H, m), 2.90-3.25(4H, m), 3.68-4.40(2H, m), 6.91-7.08(2H, m), 7.12-7.38(3H, m), 7.38-7.58(4H, m), 7.64-7.80(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
(1)3-{[(5-イソブチル-2-ビフェニル)スルホニル]アミノ}-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.01gと5-イソブチルビフェニル-2-スルホンアミド1.09gを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物1.58gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.85-0.98(6H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.54-2.59(2H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.35-3.37(2H, m), 7.05-7.07(2H, m), 7.11-7.43(6H, m), 8.06-8.15(2H, m), 8.17-8.20(2H, m).
上記化合物1.58gとN-エチルアニリン380mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物323mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(9H, m), 1.85-1.87(1H, m), 2.54(2H, d, J = 6.9Hz), 2.75-2.76(1H, m), 2.88-2.91(1H, m), 3.19-3.20(1H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.64-3.65(1H, m), 7.02-7.05(7H, m), 7.27-7.42(7H, m), 7.95-8.05(3H, m), 11.68(1H, brs).
MS:614(M+H)+。
実施例331で得た化合物250mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物183mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(9H, m), 1.86-1.93(2H, m), 2.55-2.57(2H, m), 2.69-2.76(2H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.97-4.02(1H, m), 6.75(2H, d, J = 8.1Hz), 7.05-7.07(6H, m), 7.19-7.43(8H, m), 7.97(1H, d, J = 8.1Hz).
MS:584(M+H)+。
(1)3-[(3-ビフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.01gとビフェニル-3-スルホンアミド880mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物1.17gを得た。
上記化合物1.17gとN-エチルアニリン330mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物382mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-2.96(1H, m), 3.02-3.05(1H, m), 3.37-3.58(3H, m), 6.94(2H, d, J = 7.2Hz), 7.10(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27-7.30(3H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.68-7.79(4H, m), 7.95-7.98(2H, m), 8.04-8.05(2H, m), 12.07(1H, brs).
MS:558(M+H)+。
実施例333で得た化合物280mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物237mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.88(3H, brs), 2.67-2.68(2H, m), 3.55-3.57(3H, m), 6.29-6.41(4H, m), 6.94-6.50(2H, m), 7.29-7.30(3H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.71-7.79(4H, m), 8.01-8.06(2H, m).
MS:528(M+H)+。
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物3.00gの塩化メチレン10mL溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド1.43mL、触媒量のDMFを加え1時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をTHF 10mLに溶解させ、N-エチルアニリン1.55mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.01-1.06(3H, m), 1.23-1.28(3H, m), 3.18-3.20(1H, m), 3.46-3.47(1H, m), 3.60-3.63(1H, m), 3.68-3.71(2H, m), 4.12-4.16(2H, m), 7.21-7.32(7H, m), 8.10-8.13(2H, m).
上記化合物2.43gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.35gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04-1.09(3H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.26-3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.75-3.77(1H, m), 7.17-7.20(3H, m), 7.34-7.36(4H, m), 8.11-8.14(2H, m).
上記化合物340mgの塩化メチレン10mL溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド500μL、触媒量のDMFを加え1時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をTHF 10mLに溶解させ、氷冷下、トランス-β-スチレンスルホンアミド180mgおよび60% 水素化ナトリウム80mgを加え、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル50mLを加え抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 6.9Hz), 2.97-3.01(1H, m), 3.11-3.19(1H, m), 3.48-3.60(3H, m), 7.00-7.07(2H, m), 7.21-7.28(3H, m), 7.38-7.39(3H, m), 7.45-7.47(4H, m), 7.74-7.75(2H, m), 8.02-8.04(2H, m), 11.73(1H, brs)。
実施例335で得た化合物110mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物93mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, brs), 2.70-2.71(1H, m), 2.86-2.87(1H, m), 3.00-3.04(1H, m), 3.54-3.55(2H, m), 7.01-7.10(4H, m), 7.12-7.13(2H, m), 7.28(1H, d, J = 15.3Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.3Hz), 7.92-7.93(2H, m).
MS:478(M+H)+。
実施例336で得た化合物33mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物32mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82-3.03(2H, m), 3.43-3.57(2H, m), 2.57-2.69(1H, m), 6.88(2H, d, J = 8.0Hz), 7.10(2H, brs), 7.28(1H, d, J = 15.2Hz), 7.36-7.63(12H, m), 7.73-7.83(2H, m), 7.93(2H, d, J = 7.2Hz), 10.13(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS:582(M+H)+。
実施例335で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物118mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, brs), 2.84-3.00(3H, m), 3.55-3.62(6H, m), 6.89-7.03(3H, m), 7.14-7.31(4H, m), 7.38-7.44(3H, m), 7.49-7.59(3H, m), 7.78-7.79(1H, m).
MS:480(M+H)+。
実施例335(2)で得た化合物100mgとベンジルスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物112mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, brs), 2.90-2.95(1H, m), 3.08-3.19(1H, m), 3.44-3.64(2H, m), 3.66-3.73(1H, m), 4.63(2H, s), 7.12-7.21(2H, m), 7.30-7.32(4H, m), 7.34-7.37(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 8.12-8.22(2H, m), 11.57(1H, brs).
MS:496(M+H)+。
実施例339で得た化合物490mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, brs), 2.74-2.79(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.66-3.75(1H, m), 4.58(2H, s), 6.38-6.52(4H, m), 7.10-7.28(4H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.45-7.48(3H, m).
MS:466(M+H)+。
実施例335(2)で得た化合物500mgとプロピルスルホンアミド180mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物379mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(6H, m), 1.46-1.61(2H, m), 3.01-3.05(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.23-3.32(2H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 7.17(2H, d, J = 6.4Hz), 7.23(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48-7.51(3H, m), 8.12(2H, d, J = 8.4Hz), 11.59(1H, brs).
MS:448(M+H)+。
実施例341で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物127mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 2.76(2H, d, J = 6.8Hz), 3.21-3.25(2H, m), 3.37-3.66(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.36(2H, d, J = 8.0Hz), 6.48(2H, d, J = 8.0Hz), 7.17-7.28(2H, m), 7.43-7.49(3H, m).
MS:418(M+H)+。
(1)(3-ブロモベンジル)マロン酸ジエチル
3-ブロモベンジルブロミド35.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物12.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.15-1.31(6H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.60-3.62(1H, m), 4.09-4.22(4H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.63-7.39(1H, m).
上記化合物7.00gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物6.54gを得た。
上記化合物6.54gを用い、実施例335(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物5.36gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.27(3H, m), 2.99-3.03(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.66-3.71(2H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.33-7.47(5H, m).
上記化合物300mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94-0.97(3H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.49-3.54(2H, m), 3.62-3.70(1H, m), 6.83-6.89(2H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.13-7.53(5H, m), 7.60-7.80(3H, m), 8.10-8.30(3H, m), 12.12(1H, brs).
MS:567(M+H)+。
実施例343(3)で得た化合物540mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド260mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86-2.90(1H, m), 2.97-3.03(1H, m), 3.39-3.57(3H, m), 6.95-6.97(1H, m), 7.03(2H, brs), 7.08-7.15(2H, m), 7.22-7.35(2H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.50-7.59(4H, m), 7.80-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS:545(M+H)+。
(1)(4-ブロモベンジル)マロン酸モノエチル
4-ブロモベンジルブロミド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(1)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物12.9gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21-1.28(3H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.80-3.83(1H, m), 4.08-4.16(2H, m), 7.07-7.10(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
上記化合物5.00gとN-エチルアニリン2.40gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物5.28gを得た。
上記化合物2.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド970mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物965mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.88(1H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.44-3.59(2H, m), 3.61-3.66(1H, m), 6.90(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(2H, brs), 7.27-7.50(6H, m), 7.50-7.80(4H, m), 8.31-8.32(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
実施例345(2)で得た化合物2.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物825mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 2.76-2.84(2H, m), 3.40-3.52(3H, m), 6.74(2H, d, J = 8.1Hz), 6.92(2H, d, J = 7.5Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.71-7.78(3H, m), 8.07-8.23(3H, m), 8.53(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS:567(M+H)+。
(1)(2-ブロモベンジル)マロン酸モノエチル
2-ブロモベンジルブロミド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(1)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物25.9gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.18-1.26(3H, m), 3.35-3.39(2H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.11-4.20(2H, m), 7.08-7.14(1H, m), 7.20-7.24(2H, m), 7.53-7.56(1H, m).
上記化合物5.00gとN-エチルアニリン2.40gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.22gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.00-1.06(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.61-3.62(1H, m), 3.71-3.74(2H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.32-7.48(1H, m).
上記化合物2.17gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.05gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.8Hz), 2.98-3.01(2H, m), 3.56-3.81(3H, m), 7.09-7.12(4H, m), 7.19-7.37(2H, m), 7.47-7.48(3H, m), 7.50-7.55(5H, m), 7.78-7.78(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
実施例347(2)で得た化合物2.04gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, brs), 2.91-2.92(1H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.62-3.79(3H, m), 6.82-7.05(5H, m), 7.19-7.28(3H, m), 7.33-7.44(1H, m), 7.74-7.78(3H, m), 8.10-8.13(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS:567(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-[2-(1-ナフチル)エチル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-ナフタレン酢酸3.72gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物3.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.76(3H, s), 1.79(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 3.27-3.31(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.37-7.58(4H, m), 7.34-7.76(1H, m), 7.85-7.87(1H, m), 8.19-8.21(1H, m).
上記化合物2.05gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.50gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.11-1.23(3H, m), 1.23-1.25(1H, m), 2.89-2.93(1H, m), 3.09-3.16(1H, m), 3.29-3.31(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.63-3.70(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.96-6.97(2H, m), 7.29-7.32(5H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.82-7.84(2H, m).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド530mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物44mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.79-3.82(1H, m), 6.91(2H, m), 7.04-7.16(4H, m), 7.39-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(3H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS:527(M+H)+。
実施例349(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物251mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.08-2.19(2H, m), 2.68-2.81(1H, m), 2.85-2.88(1H, m), 3.12-3.16(1H, m), 3.59-3.68(1H, m), 3.76-3.84(1H, m), 6.81-6.83(2H, m), 6.99-7.02(1H, m), 7.15-7.26(4H, m), 7.36-7.59(2H, m), 7.60-7.70(4H, m), 7.75-7.95(3H, m), 8.05-8.15(2H, m), 8.79(1H, s), 10.80(1H, brs).
MS:551(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-[2-(2-ナフチル)エチル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
2-ナフタレン酢酸3.72gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物6.55gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.49-2.54(2H, m), 3.01-3.05(2H, m), 3.50-3.53(1H, m), 7.38-7.48(3H, m), 7.67(1H, s), 7.78-7.83(3H, m).
上記化合物2.09gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12-1.20(3H, m), 2.17-2.22(1H, m), 2.23-2.28(1H, m), 2.63-2.71(1H, m), 2.74-2.80(1H, m), 3.27-3.30(1H, m), 3.61-3.70(1H, m), 3.81-3.90(1H, m), 6.98-7.00(2H, m), 7.05-7.09(1H, m), 7.15-7.20(3H, m), 7.41-7.48(3H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78-7.80(1H, m).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド910mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物185mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.78-3.82(1H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.04-7.16(5H, m), 7.26-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(2H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS:527(M+H)+。
実施例351(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.03-2.10(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.58-3.65(1H, m), 3.74-3.81(1H, m), 6.75-6.77(2H, m), 7.00-7.02(4H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.59-7.76(4H, m), 7.89-7.91(1H, m), 7.95-7.97(1H, m), 8.01-8.03(1H, m), 8.04-8.05(2H, s), 8.70(1H, s), 10.62(1H, brs).
MS:551(M+H)+。
(1)5-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-メトキシフェニル酢酸3.32gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物4.59gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.73(3H, s), 1.79(3H, s), 2.34-2.41(2H, m), 2.77-2.83(2H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.79(3H, s), 6.83-6.86(2H, m), 7.16-7.25(2H, m).
上記化合物2.00gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.10gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.15(3H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.31-2.45(1H, m), 2.49-2.55(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.88(1H, m), 6.72-6.76(2H, m), 6.90-7.02(2H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.37-7.43(3H, m).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド940mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物303mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.15(3H, brs), 2.06-2.08(2H, m), 2.09-2.49(2H, m), 3.17(1H, t, J = 7.2Hz), 3.67-3.84(5H, m), 6.69-6.73(2H, m), 6.90-6.93(2H, m), 7.00-7.08(3H, m), 7.33-7.34(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71-7.75(1H, m), 10.44(1H, brs).
MS:507(M+H)+。
実施例353(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物527mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.95-1.97(2H, m), 2.20-2.30(2H, m), 3.04(1H, t, J = 7.6Hz), 3.59-3.67(1H, m), 3.75-3.83(4H, m), 6.64-6.67(2H, m), 6.77-6.79(2H, m), 6.84-6.86(2H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.60-7.90(2H, m), 7.92-8.68(4H, m), 8.68(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
(1)5-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-ブロモフェニル酢酸4.30gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物4.74gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.77(6H, s), 2.37-2.42(2H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.17-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m).
上記化合物2.30gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.17(3H, m), 1.91-2.09(1H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.43-2.50(1H, m), 2.55-2.61(1H, m), 3.20-3.23(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 6.98-7.00(1H, m), 7.04-7.68(3H, m), 7.08(1H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.38-7.41(3H, m).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物11mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.02-2.12(2H, m), 2.40-2.50(2H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.65-3.78(1H, m), 3.79-3.85(1H, m), 6.93-6.99(5H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.16-7.36(4H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.47(1H, brs).
MS:555(M+H)+。
実施例355(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物56mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.90-2.02(2H, m), 2.19-2.34(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.57-3.66(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.78-6.85(3H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.03-7.30(4H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, m), 10.59(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
(1)5-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ブロモフェニル酢酸4.30gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物3.72gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.76(3H, s), 1.77(3H, s), 2.36-2.41(2H, m), 2.78-2.82(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.41-7.44(2H, m).
上記化合物2.30gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.57gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.15(3H, m), 1.92-1.99(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.42-2.49(1H, m), 2.54-2.61(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 6.89-6.91(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.27-7.41(5H, m).
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 1.90-2.07(1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.36-2.44(1H, m), 2.48-2.62(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.76-3.83(1H, m), 6.87(2H, d, J = 8.0Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.06(1H, d, J = 15.6Hz), 7.29-7.39(5H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.51(1H, brs).
MS:555(M+H)+。
実施例357(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物52mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, brs), 1.90-2.01(2H, m), 2.20-2.32(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.58-3.63(1H, m), 3.77-3.82(1H, m), 6.73(2H, d, J = 8.4Hz), 6.81(2H, d, J = 7.6Hz), 7.19-7.26(4H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, s), 10.63(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
実施例344で得た化合物131mgのトルエン10mL/エタノール5mL混合溶液に、フェニルボロン酸29mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム12mg、炭酸ナトリウム133mgを加え、8時間加熱還流した。反応液に1mol/L塩酸10mL、酢酸エチル30mLを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物20mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94-1.04(3H, m), 2.98-3.09(1H, m), 3.17-3.78(1H, m), 3.31-3.34(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 6.83-7.02(5H, m), 7.21-7.25(7H, m), 7.44-7.53(8H, m), 7.69-7.75(2H, m), 10.40(1H, brs).
MS:539(M+H)+。
実施例343で得た化合物239mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物21mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.90-1.03(3H, m), 2.85-3.30(3H, m), 3.56-3.64(2H, m), 6.81-6.99(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.12-7.13(1H, m), 7.15-7.37(4H, m), 7.40-7.49(4H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.70(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
実施例345で得た化合物228mgと(4-メトキシフェニル)ボロン酸456mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-3.01(2H, m), 3.32-3.46(2H, m), 3.61-3.76(1H, m), 3.83(3H, s), 6.90-6.98(4H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.56(12H, m), 7.74-7.77(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:569(M+H)+。
実施例346で得た化合物239mgと(4-メトキシフェニル)ボロン酸456mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.85(2H, d, J = 6.9Hz), 3.43-3.50(2H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.77(3H, s), 6.75(2H, d, J = 8.1Hz), 6.95-7.01(4H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.31-7.44(5H, m), 7.68-7.78(3H, m), 8.03-8.04(1H, m), 8.12-8.19(2H, m), 8.53(1H, m), 12.07(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
実施例361で得た化合物115mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物43mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-2.95(2H, m), 3.39-3.44(5H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.77(3H, s), 6.89-6.98(3H, m), 7.11-7.51(13H, m), 7.75(2H, d, J = 6.9Hz), 11.77(1H, brs).
MS:571(M+H)+。
実施例347で得た化合物228mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物263mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.90(1H, m), 2.92-3.12(1H, m), 3.15-3.34(1H, m), 3.47-3.46(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 6.97-7.16(2H, m), 7.18-7.19(1H, m), 7.21-7.23(3H, m), 7.32-7.46(4H, m), 7.47-7.75(6H, m), 8.28-8.29(2H, m), 9.30(1H, s), 11.67(1H, brs).
MS:539(M+H)+。
実施例348で得た化合物239mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物264mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 6.9Hz), 2.61-2.78(1H, m), 2.80-3.01(1H, m), 3.44-3.50(3H, m), 6.74(2H, d, J = 8.1Hz), 6.85-6.86(2H, m), 7.07-7.18(5H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.56-7.63(4H, m), 7.67-7.72(3H, m), 8.12-8.20(2H, m), 8.49(1H, s), 9.31(1H, s), 11.86(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
実施例364で得た化合物63mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物44mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99-1.04(3H, m), 1.45-1.58(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.51-3.57(2H, m), 3.69-3.74(1H, m), 6.70-6.76(2H, m), 6.80-7.00(1H, m), 7.13-7.49(15H, m), 7.60-7.62(1H, m), 9.89-9.93(1H, m).
MS:541(M+H)+。
実施例355で得た化合物279mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.12(3H, m), 2.12-2.78(2H, m), 2.49-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J = 7.2Hz), 3.66-3.77(1H, m), 3.79-3.84(1H, m), 6.98-7.01(3H, m), 7.07(1H, d, J = 15.6Hz), 7.23-7.28(5H, m), 7.32-7.43(7H, m), 7.44-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.44(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
実施例357で得た化合物279mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物18mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.11(3H, m), 2.09-2.17(2H, m), 2.46-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J = 6.0Hz), 3.68-3.84(2H, m), 6.98-6.99(2H, m), 7.01-7.09(3H, m), 7.29-7.36(4H, m), 7.39-7.46(7H, m), 7.52-7.56(4H, m), 7.74(1H, d, J = 15.6Hz), 10.48(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
実施例358で得た化合物300mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物50mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.12(3H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.30-2.41(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.51-3.68(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.84-6.85(2H, m), 6.93-6.95(2H, m), 7.18-7.22(3H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.52-7.62(2H, m), 7.64-7.65(2H, m), 7.68-7.66(1H, m), 7.89-7.82(1H, m), 7.96-8.06(2H, m), 8.72(1H, s), 10.6(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
実施例356で得た化合物300mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物55mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.02-1.09(3H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.30-2.42(2H, m), 3.08(1H, t, J = 7.2Hz), 3.58-3.67(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.83-6.87(3H, m), 7.12(1H, s), 7.16-7.24(4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.49-7.50(2H, m), 7.58-7.87(2H, m), 7.89-7.94(1H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.02-8.05(2H, m), 8.69(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
(1)1-(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾール-4-カルボン酸エチル
ピラゾールカルボン酸エチル20.5gのエタノール150mL溶液に、室温にてジ炭酸ジ-tert-ブチル32.0gのエタノール150mL溶液およびトリエチルアミン22mLを加え3時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に10% クエン酸水溶液500mLを加え酢酸エチル200mL×2で抽出、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物34.7gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.37(3H, t, J = 7.2Hz), 1.67(9H, s), 4.33(2H, q, J = 7.2Hz), 8.06(1H, s), 8.56(1H, s).
上記化合物34.7gのエーテル400mL溶液に、-78℃にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液300mLを1時間かけて滴下した。室温まで昇温し3日間攪拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸カリウムナトリウム水溶液500mLを加え洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物4.15gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.57(9H, s), 4.38(2H, d, J = 5.6Hz), 5.07(1H, t, J = 5.6Hz), 7.73(1H, s), 8.09(1H, s).
上記化合物4.12gの塩化メチレン100mL溶液に氷冷下、メシルクロリド1.69mLおよびトリエチルアミン3.19mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をDMF 50mLに溶解させ、室温にてメタントリカルボン酸トリエチル4.83g、炭酸カリウム4.31g、および触媒量のよう化カリウムを加え、16時間攪拌した。反応液に水300mLとヘキサン/酢酸エチル(1/1)200mL×2を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.87gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 1.56(9H, s), 3.24(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 7.61(1H, s), 7.99(1H, s).
上記化合物2.72gの塩化メチレン50mL溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸20mLを加え17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLを加えクロロホルム100mL×2で抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物2.06gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.16(9H, t, J = 7.2Hz), 3.20(2H, s), 4.14(6H, q, J = 7.2Hz), 7.37(2H, brs), 12.58(1H, brs).
上記化合物710mgのDMF 10mL溶液にベンジルブロミド325μLと炭酸カリウム380mgを加え、60℃にて24時間攪拌した。反応液に水100mLを加え酢酸エチル50mLで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物350mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.16(6H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.15-7.16(2H, m), 7.25-7.32(3H, m), 7.36(1H, s), 7.40(1H, s).
上記化合物330mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物248mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.16(3H, t, J = 7.2Hz), 3.01-3.09(2H, m), 3.51-3.56(1H, m), 4.08-4.17(2H, m), 5.22(2H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.24(1H, s), 7.24-7.31(4H, m), 7.43(1H, s), 10.07(1H, brs).
上記化合物248mgとN-エチルアニリン124μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.87(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 10.4Hz), 3.33(1H, dd, J = 10.4, 4.8Hz), 3.56-3.72(2H, m), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.23(2H, dd, J = 16.8, 14.8Hz), 6.72(2H, brs), 7.17(1H, s), 7.21(1H, s), 7.26-7.36(8H, m).
上記化合物180mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 7.68-2.85(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.47-3.57(2H, m), 5.26(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.27-7.39(8H, m), 7.39(1H, s).
上記化合物168mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド82mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.96(3H, m), 2.70(1H, dd, J = 13.6, 5.2Hz), 2.87(1H, dd, J = 13.6, 8.4Hz), 3.30-3.33(1H, m), 3.48-3.63(2H, m), 5.19(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.15(2H, d, J = 7.2Hz), 7.26-7.32(8H, m), 7.45-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J = 15.2Hz), 7.78-7.80(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
(1)2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物710mgとよう化エチル440μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物240mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.24(9H, t, J = 7.2Hz), 1.43(3H, t, J = 7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 4.22(6H, q, J = 7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.37(1H, s).
上記化合物240mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(3H, t, J = 7.3Hz), 1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 3.10(2H, d, J = 7.3Hz), 3.57(1H, t, J = 7.3Hz), 4.10-4.25(4H, m), 5.62(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.38(1H, s).
上記化合物151mgとN-エチルアニリン95μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04-1.10(3H, m), 1.22-1.28(3H, m), 1.46(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86-3.94(1H, m), 3.08(1H, dd, J = 14.0, 10.0Hz), 3.37(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.71(2H, q, J = 7.2Hz), 4.07-4.19(4H, m), 6.83(2H, brs), 7.17(2H, s), 7.29-7.38(3H, m).
上記化合物90mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物82mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05-1.12(3H, m), 1.46(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 15.0, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J = 15.0, 10.0Hz), 3.42(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.68-3.77(2H, m), 4.09-4.18(2H, m), 6.85(2H, brs), 7.19(1H, s), 7.21(1H, s), 7.31-7.42(3H, m), 8.76(1H, brs).
上記化合物82mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物87mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.83(2H, m), 3.50-3.69(2H, m), 3.94(2H, q, J = 7.2Hz), 6.88(1H, s), 7.10-7.16(2H, m), 7.17(1H, s), 7.28-7.60(8H, m), 7.75-7.85(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:481(M+H)+。
(1)2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物710mgとよう化メチル340μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物220mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 3.83(3H, s), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.36(1H, s).
上記化合物220mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物120mgを得た。
上記化合物120mgとN-エチルアニリン80μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J = 14.0, 10.0Hz), 3.38(1H, dd, J = 10.0, 5.6Hz), 3.67-3.75(2H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J = 7.2Hz), 6.89(2H, brs), 7.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.38(3H, m).
上記化合物90mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物77mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, d, J = 14.4, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.43(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.67-3.79(2H, m), 3.87(3H, s), 6.91(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.19(1H, s), 7.33-7.41(3H, m), 8.57(1H, brs).
上記化合物77mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物54mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-2.71(1H, m), 2.79(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.25-3.39(1H, m), 3.46-3.59(1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 3.65(3H, s), 6.87(1H, s), 7.14(3H, brs), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.35-7.51(6H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.74-7.82(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS:467(M+H)+。
(1)2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-(クロロメチル)-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール920mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.71gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.16(9H, t, J = 7.2Hz), 3.28(2H, s), 4.18(2H, q, J = 7.2Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8Hz), 7.56(1H, s), 7.79(2H, d, J = 8.8Hz), 8.25(1H, s).
上記化合物1.71gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 2.97(2H, d, J = 8.0Hz), 3.69(1H, t, J = 8.0Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8Hz), 7.61(1H, s), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.34(1H, s), 12.98(1H, brs).
上記化合物410mgとN-エチルアニリン176μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.97(2H, m), 3.34-3.40(1H, m), 3.52-3.68(2H, m), 3.96-4.07(2H, m), 6.90(2H, brs), 7.33-7.42(4H, m), 7.55(2H, d, J = 8.8Hz), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.14(1H, s).
上記化合物310mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物247mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.8Hz), 2.83-2.95(2H, m), 3.18-3.33(1H, m), 3.56-3.65(2H, m), 6.88(2H, brs), 7.36(3H, brs), 7.37(1H, s), 7.55(2H, d, J = 8.8Hz), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.11(1H, s), 12.63(1h, brs).
上記化合物240mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド110mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物135mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.4, 6.0Hz), 2.95(1H, dd, J = 14.4, 7.6Hz), 3.46-3.70(3H, m), 7.17-7.19(2H, m), 7.29(1H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.51(8H, m), 7.57(1H, d, J = 15.6Hz), 7.71-7.78(4H, m), 8.01(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
(1)1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
ピラゾールカルボン酸エチル10.1gのTHF 200mL溶液に、氷冷下、60% 水素化ナトリウム3.17gをゆっくり加え20分間攪拌した。この反応液に氷冷下、4-フルオロベンジルブロミド14.3gのTHF 25mL溶液を加え室温にて19時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物11.9gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 4.20(2H, q, J = 7.2Hz), 5.35(2H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.87(1H, s), 8.48(1H, s).
上記化合物6.00gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.99gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.57(2H, s), 5.24(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).
上記化合物4.99gのクロロホルム100mL溶液に塩化チオニル2.10mLを加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物5.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.53(2H, s), 5.24(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.19-7.26(2H, m), 7.41(1H, s), 7.56(1H, s).
上記化合物5.44gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物10.1gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.13-7.16(2H, m), 7.35(1H, s), 7.38(1H, s).
上記化合物5.44gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物7.75gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.89(2H, m), 3.54(1H, t, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.28(1H, s), 7.57(1H, s), 12.84(1H, brs).
上記化合物1.49gとN-エチルアニリン700μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 2.73-2.89(2H, m), 3.22(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.50-3.59(2H, m), 3.98(2H, q, J = 7.2Hz), 5.24(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.08(1H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.21-7.37(5H, m), 7.40(1H, s).
上記化合物1.37gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.21gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.72(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.15(1H, d, J = 9.6, 5.2Hz), 3.50-3.57(2H, m), 5.24(2H, s), 6.70(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.39(1H, s), 12.53(1H, brs).
上記化合物1.20gとトランス-β-スチレンスルホンアミド550mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物730mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J = 13.6, 4.4Hz), 2.86(1H, dd, J = 13.6, 8.4Hz), 3.25-3.38(1H, m), 3.51-4.04(2H, m), 5.18(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.12-7.42(9H, m), 7.49(3H, brs), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.79(2H, brs), 11.69(1H, brs).
MS:561(M+H)+。
(1)1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2, 4-ジフルオロベンジルブロミド5.02gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物6.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.26(3H, t, J = 6.9Hz), 4.21(2H, q, J = 6.9Hz), 5.41(2H, s), 7.07-7.15(1H, m), 7.24-7.40(2H, m), 7.87(1H, s), 8.44(1H, s).
上記化合物4.69gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.76gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.58(2H, s), 5.28(2H, s), 6.78-6.90(2H, m), 7.16-7.24(1H, m), 7.45(1H, s), 7.52(1H, s).
上記化合物3.72gを用い実施例375(3)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物3.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ4.69(2H, s), 5.33(2H, s), 7.03-7.14(1H, m), 7.24-7.35(2H, m), 7.52(1H, s), 7.90(1H, s).
上記化合物2.88gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物5.32gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 6.78-6.84(2H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.38(1H, s), 7.41(1H, s).
上記化合物5.32gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 2.87(2H, d, J = 7.8Hz), 3.55(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 5.27(2H, s), 7.01-7.09(1H, m), 7.16-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.57(1H, s), 12.87(1H, brs).
上記化合物2.70gとN-エチルアニリン1.20mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 1.10(3H, t, J = 7.1Hz), 2.70-2.89(2H, m), 3.23(1H, dd, J = 9.0, 6.0Hz), 3.55(2H, q, J = 7.1Hz), 3.98(2H, q, J = 7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.77(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.07-7.12(1H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.38(1H, s).
上記化合物2.40gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.25gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.1Hz), 2.68-2.87(2H, m), 3.13-3.20(1H, m), 3.55(2H, q, J = 7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.73(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.06-7.13(1H, m), 7.25-7.40(5H, m), 7.36(1H, s), 12.50(1H, brs).
上記化合物2.25gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.76(1H, m), 2.79-2.95(1H, m), 3.21-3.32(1H, m), 3.46-3.78(2H, m), 5.22(2H, s), 6.92-7.13(4H, m), 7.13-7.62(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:579(M+H)+。
(1)2-[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩2.15gと2-クロロベンジルブロミド800μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物1.12gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 5.35(2H, s), 6.89-6.91(1H, m), 7.17-7.24(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.42(2H, s).
上記化合物1.12gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物840mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.10-3.13(2H, m), 3.55-3.59(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 5.38(2H, s), 6.95-6.97(1H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.31(1H, s), 7.34-7.39(1H, m), 7.41(1H, s).
上記化合物400mgとN-エチルアニリン180μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 10.0Hz), 3.35(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.29(7H, m), 7.38-7.40(1H, m).
上記化合物430mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.87(2H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.50-3.60(2H, m), 5.37(2H, s), 6.81(2H, brs), 7.05-7.14(1H, m), 7.10(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.37(1H, s), 7.47-7.52(1H, m), 12.54(1H, brs).
上記化合物255mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド106mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物107mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70(1H, dd, J = 14.0, 4.8Hz), 2.87(1H, dd, J = 14.0, 8.4Hz), 3.29-3.38(1H, m), 3.48-3.66(2H, m), 5.29(2H, s), 6.91(1H, d, J = 7.6Hz), 7.01-7.04(3H, m), 7.29-7.36(7H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.76-7.82(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
(1)1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン10.1gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物9.93gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 4.29(2H, q, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.33(1H, d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.91(1H, s), 7.95(1H, s), 8.35(1H, d, J = 1.6Hz).
上記化合物9.90gを用い、実施例128(2)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物4.87gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.69(1H, t, J = 5.1Hz), 4.59(2H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, s), 7.31(1H, d, J = 8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.52(1H, s), 7.55(1H, s), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物4.84gを用い実施例375(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物4.59gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ4.69(2H, s), 5.37(2H, s), 7.52(1H, d, J = 8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.71(1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 7.98(1H, s), 8.35(1H, d, J = 2.3Hz).
上記化合物4.52gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物7.33gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(6H, q, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.28(1H, d, J = 8.1Hz), 7.38-7.47(1H, m), 7.38(1H, s), 7.43(1H, s), 8.25(1H, s).
上記化合物7.23gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.54gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.1Hz), 2.87(2H, d, J = 7.8Hz), 3.56(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05(2H, q, J = 7.1Hz), 5.32(2H, s), 7.32(1H, s), 7.49(1H, d, J = 7.6Hz), 7.62-7.65(1H, s), 7.65(1H, s), 8.27(1H, d, J = 2.0Hz), 12.91(1H, brs).
上記化合物3.87gとN-エチルアニリン1.73mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(1H, dd, J = 14.4, 5.6Hz), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.35(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.61-3.73(2H, m), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.20-7.32(6H, m), 7.53(1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物3.83gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.10gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.66-2.87(2H, m), 3.13-3.16(1H, m), 3.42-3.62(2H, m), 5.33(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.10(1H, s), 7.33(3H, brs), 7.48(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8.4Hz), 7.76(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.37(1H, d, J = 2.4Hz), 12.56(1H, brs).
上記化合物3.06gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.35gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-2.96(2H, m), 3.30-3.36(1H, m), 3.46-3.65(2H, m), 5.27(2H, s), 7.00-7.03(3H, m), 7.30-7.67(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.1Hz), 11.73(1H, brs).
MS:578(M+H)+。
実施例378で得た化合物340mgの酢酸20mL溶液に、亜鉛粉780mgを加え2時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル10mLを加え析出物をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的化合物を得、1mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物83mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.85(1H, dd, J = 14.0, 8.0Hz), 3.33-3.36(1H, m), 3.48-3.65(4H, m), 5.40(2H, s), 7.04-7.06(3H, m), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.38(3H, m), 7.46-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.83(3H, m), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz), 8.65(1H, s), 8.74(1H, d, J = 5.6Hz), 11.69(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
(1)2-[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩2.00gと2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩990mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.16(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.89(1H, d, J = 7.6Hz), 7.16-7.21(1H, m), 7.44(1H, s), 7.49(1H, s), 7.59-7.64(1H, m), 8.54-8.56(1H, m).
上記化合物600mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物300mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, d, J = 8.0Hz), 3.56(1H, t, J = 8.0Hz), 5.34(2H, s), 6.90(1H, d, J = 7.6Hz), 7.29(1H, dd, J = 7.6, 4.8Hz), 7.31(1H, s), 7.62(1H, s), 7.71-7.75(1H, m), 8.52(1H, d, J = 4.8Hz), 12.85(1H, brs).
上記化合物297mgとN-エチルアニリン150μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物340mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.11(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 3.60-3.78(2H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.84(2H, brs), 7.06(1H, d, J = 7.6Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.23-7.30(5H, m), 7.59-7.66(1H, m), 8.56(1H, d, J = 4.4Hz).
上記化合物330mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。反応液に希塩酸を加え中性とし減圧下濃縮した。この残渣とトランス-β-スチレンスルホンアミド150mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得、1mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物80mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.98(3H, m), 2.73(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.88(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.38(1H, dd, J = 7.6, 5.6Hz), 3.51-3.64(2H, m), 5.52(2H, s), 7.07-7.09(3H, m), 7.17(1H, d, J = 8.0Hz), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.45-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.78-7.94(2H, m), 8.10-8.14(1H, m), 8.71(1H, d, J = 4.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
(1)2-{[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-[N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例378(5)で得た化合物2.51gとN-エチル-4-フルオロアニリン1.24gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.12gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99-1.03(3H, m), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.09(1H, dd, J = 14.4, 10.0Hz), 3.32(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.60-3.70(2H, m), 4.09-4.14(2H, m), 5.23(2H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.22-7.31(5H, m), 7.52-7.55(1H, m), 8.31(1H, d, J = 1.6Hz).
上記化合物2.11gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.93gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.87(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.41-3.63(2H, m), 5.33(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.04-7.21(3H, m), 7.49-7.53(2H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.3, 2.3Hz), 8.36(1H, d, J = 2.3Hz), 12.53(1H, brs).
上記化合物1.91gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.1Hz), 2.63-2.92(2H, m), 3.19-3.31(1H, m), 3.47-3.60(2H, m), 5.25(2H, s), 7.00-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.4Hz), 7.41-7.59(7H, m), 7.77-7.80(2H, m), 8.24(1H, d, J = 2.1Hz), 11.65(1H, brs).
MS:596(M+H)+。
実施例381で得た化合物1.24gを用い、実施例379と同様の方法により白色固体の表題化合物51mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.64-2.90(2H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.48-3.60(2H, m), 5.38(2H, s), 7.08-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz), 7.48-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.73-7.80(3H, m), 7.96(1H, d, J = 7.6Hz), 8.61(1H, s), 8.71(1H, d, J = 0.8Hz), 11.68(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
(1)2-[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.13gと2-ニトロベンジルブロミド700mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物810mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(9H, t, J = 1.8Hz), 4.22(6H, q, J = 1.8Hz), 5.67(2H, s), 6.69(1H, d, J = 7.6Hz), 7.43-7.53(2H, m), 7.46(1H, s), 7.51(1H, s), 8.09-8.11(1H, m).
上記化合物810mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物630mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, d, J = 8.0Hz), 3.54-3.60(1H, m), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 5.64(2H, s), 6.70-6.75(1H, m), 7.37(1H, s), 7.51-7.70(2H, m), 7.63(1H, s), 8.06-8.11(1H, m), 12.85(1H, brs).
上記化合物630mgとN-エチルアニリン280μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物568mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.08(3H, t, J = 7.1Hz), 1.24(3H, t, J = 7.1Hz), 2.88-3.17(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.60-3.82(2H, m), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 5.67(2H, s), 6.83-6.95(3H, m), 7.26-7.36(5H, m), 7.40-7.56(2H, m), 8.11(1H, d, J = 7.8Hz).
上記化合物568mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.72-2.89(2H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.52-3.61(2H, m), 5.64(2H, s), 6.87(2H, brs), 6.92-7.00(1H, m), 7.14(1H, s), 7.36(3H, brs), 7.45(1H, s), 7.53-7.61(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 8.05-8.10(1H, m), 12.56(1H, brs).
上記化合物450mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド200mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.98(3H, m), 2.66-3.93(2H, m), 3.30-3.42(1H, m), 3.49-3.65(2H, m), 5.58(2H, s), 6.70-6.77(1H, m), 7.03-7.12(3H, m), 7.27-7.69(11H, m), 7.74-7.81(2H, m), 8.06-8.11(1H, m), 11.70(1H, brs).
上記化合物430mgのエタノール20mL溶液に酢酸1.0mLおよび亜鉛粉500mgを加え、30分間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル30mLを加え攪拌後、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.90(2H, m), 3.24-3.28(1H, m), 3.39-3.50(2H, m), 5.09(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.48-6.55(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.80(2H, brs), 6.95-7.42(12H, m), 7.49-7.54(2H, m).
MS:558(M+H)+。
(1)2-[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.13gと3-ニトロベンジルブロミド560mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.20(2H, q, J = 7.2Hz), 5.33(2H, s), 7.42-7.52(4H, m), 8.01(1H, s), 8.12-8.16(1H, m).
上記化合物600mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物465mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(2H, d, J = 8.0Hz), 3.56(1H, t, J = 8.0Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 5.42(2H, s), 7.34(1H, s), 7.58-7.69(3H, m), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J = 7.6Hz), 12.88(1H, brs).
上記化合物465mgとN-エチルアニリン210μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物400mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.4, 5.6Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.61-3.72(2H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.83(2H, brs), 7.24-7.38(5H, m), 7.50-7.56(2H, m), 8.09(1H, s), 8.15-8.17(1H, m).
上記化合物400mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物384mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69-2.89(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.42-3.63(2H, m), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 5.44(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.13(1H, s), .21-7.36(3H, m), 7.50(1H, s), 7.62-7.77(2H, m), 8.13-8.17(2H, m), 12.55(1H, brs).
上記化合物375mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド163mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物272mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-2.93(2H, m), 7.15-3.31(1H, m), 3.45-3.62(2H, m), 5.37(2H, s), 6.90-7.08(3H, m), 7.20-7.64(11H, m), 7.70-7.82(2H, m), 8.03(1H, s), 8.01-8.18(1H, m), 11.68(1H, brs).
上記化合物260mgを用い、実施例383(6)と同様の方法により白色固体の表題化合物107mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.94(2H, m), 3.24-3.30(1H, m), 3.40-3.57(2H, m), 5.02(2H, s), 5.06(2H, s), 6.32-6.50(3H, m), 6.75-7.22(10H, m), 7.29-7.43(3H, m), 7.49-7.56(2H, m).
MS:558(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.48gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J = 7.1Hz), 2.87(2H, d, J = 7.4Hz), 3.15-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 4.04(2H, q, J = 7.4Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J = 7.2Hz), 7.26-7.33(4H, m), 7.50(1H, s).
上記化合物3.62gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.32gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.91(6H, m), 2.81-2.89(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.75(1H, t, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J = 6.4Hz), 7.25-7.33(4H, m), 7.49(1H, s), 12.56(1H, brs).
上記化合物3.32gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.85gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.17(2H, s), 7.13(2H, d, J = 7.2Hz), 7.23-7.32(5H, m), 7.43-7.50(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.72(2H, d, J = 7.2Hz), 11.99(1H, brs).
MS:495(M+H)+。
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例375(5)で得た化合物2.12gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.71gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.93-1.07(6H, m), 1.26(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.17(3H, m), 3.24-3.40(3H, m), 3.62-3.66(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 5.18(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.14-7, 20(2H, m), 7.21(1H, s), 7.36(1H, s).
上記化合物1.70gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.48gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.83(2H, d, J = 7.2Hz), 3.05-3.32(4H, m), 3.74(1H, t, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.11-7.25(5H, m), 7.49(1H, s), 12.58(1H, brs).
上記化合物1.48gとトランス-β-スチレンスルホンアミド780mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物740mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.95(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.72(1H, t, J = 7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.09-7.23(5H, m), 7.30(1H, d, J = 15.2Hz), 7.43-7.48(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.73(2H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 11.99(1H, brs).
MS:513(M+H)+。
(1)1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
4-クロロベンジルクロリド25.0gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物33.8gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.26(3H, t, J = 7.2Hz), 4.21(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.42(2H, d, J = 8.4Hz), 7.87(1H, s), 8.47(1H, s).
上記化合物10.0gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物8.20gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.58(2H, d, J = 4.0Hz), 5.24(2H, s), 7.16(2H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.34(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).
上記化合物7.97gを用い実施例375(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物8.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.52(2H, s), 5.24(2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.55(1H, s).
上記化合物8.18gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物12.3gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 7.09(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s).
上記化合物12.3gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物9.30gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 6.8Hz), 3.07-3.09(2H, m), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 4.15-4.20(2H, m), 5.21(2H, s), 7.09(2H, d, J = 8.0Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.29(1H, s), 7.39(1H, s).
上記化合物4.71gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.1Hz), 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.00-3.39(6H, m), 4.15(2H, q, J = 7.1Hz), 5.18(2H, s), 7.11(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, s), 7.28(2H, d, J = 8.3Hz), 7.36(1H, s).
上記化合物3.88gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(6H, t, J = 7.2Hz), 2.95-3.22(5H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.60-3.66(1H, m), 5.20(2H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.22-7.36(4H, m).
上記化合物3.51gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.76gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.79gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.18(2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.0Hz), 7.24-7.36(4H, m), 7.43-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.37(2H, d, J = 8.0Hz), 11.99(1H, brs).
MS:529(M+H)+。
(1)2-{[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例378(5)で得た化合物1.63gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.15gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.44(6H, m), 3.62-3.69(1H, m), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.26-7.29(2H, m), 7.38(1H, s), 7.47(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 8.25(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物1.15gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物850mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.81-0.89(6H, m), 2.83(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.75(1H, t, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.27(1H, s), 7.49(1H, d, J = 8.1Hz), 7.56(1H, s), 7.64(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 8.26(1H, d, J = 2.4Hz), 12.56(1H, brs).
上記化合物850mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド430mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物442mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.94(6H, m), 2.86(2H, d, J = 6.6Hz), 3.07-3.30(4H, m), 3.71(1H, t, J = 6.6Hz), 5.25(2H, s), 7.26(1H, s), 7.34(1H, d, J = 15.6Hz), 7.45-7.47(4H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.73-7.76(2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.1Hz), 12.07(1H, brs).
MS:530(M+H)+。
実施例385(2)で得た化合物2.14gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.98(6H, m), 2.73(2H, m), 3.06-3.21(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 5.08(1H, d, J = 10.2Hz), 5.14(1H, d, J = 10.2Hz), 7.11(2H, d, J = 6.8Hz), 7.15(1H, s), 7.23-7.32(3H, m), 7.34(1H, s), 7.68-7.77(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.6Hz), 12.29(1H, brs).
MS:519(M+H)+。
(1)1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2-フルオロベンジルブロミド1.53gを用い、実施例375(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 4.28(2H, q, J = 7.2Hz), 5.36(2H, s), 7.06-7.38(4H, m), 7.92(1H, s), 7.93(1H, s).
上記化合物1.90gを用い、実施例128(2)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより油状の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.54(3H, t, J = 5.2Hz), 4.57(2H, d, J = 5.2Hz), 5.33(2H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.25-7.33(1H, m), 7.44(1H, s), 7.52(1H, s).
上記化合物860mgを用い実施例375(3)と同様の方法により油状の表題化合物937mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.53(2H, s), 5.33(2H, s), 7.06-7.34(4H, m), 7.47(1H, s), 7.54(1H, s).
上記化合物937mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.70gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.03-7.09(3H, m), 7.25-7.28(1H, m), 7.39(1H, s), 7.40(1H, s).
上記化合物1.68gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.24gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.56(1H, t, J = 7.2Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.04-7.13(3H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.30(1H, s), 7.38(1H, s).
上記化合物1.24gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.06gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J = 7.0Hz), 2.87(2H, d, J = 7.4Hz), 3.15-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 4.04(2H, q, J = 7.0Hz), 5.29(2H, s), 7.03-7.22(3H, m), 7.26(1H, s), 7.30-7.39(1H, , m), 7.49(1H, s).
上記化合物1.04gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.91(6H, m), 2.83-2.85(2H, m), 3.12-3.27(4H, m), 3.74(1H, dd, J = 8.0, 7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.07-7.22(3H, m), 7.24(1H, s), 7.32-7.36(1H, m), 7.47(1H, s).
上記化合物930mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物577mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.88(6H, m), 2.71-2.82(2H, m), 3.04-3.20(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 5.15(1H, d, J = 10.2Hz), 5.29(1H, d, J = 10.2Hz), 7.01-7.05(1H, m), 7.10-7.21(3H, m), 7.31-7.37(2H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.82(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.6Hz), 12.31(1H, brs).
MS:537(M+H)+。
(1)2-{[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例377(2)で得た化合物410mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物389mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99-1.07(6H, m), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.03-3.18(3H, m), 3.23-3.42(3H, m), 3.66(1H, dd, J = 9.6, 6.0Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.98(1H, dd, J = 7.2, 1.2Hz), 7.19-7.28(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).
上記化合物378mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物351mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(6H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.90(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.73-3.79(1H, m), 5.33(2H, s), 6.85-6.92(1H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.45-7.52(2H, m), 12.52(1H, brs).
上記化合物351mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.75-0.88(6H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.07-3.21(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.84(1H, d, J = 7.6Hz), 7.20(1H, s), 7.23-7.33(2H, m), 7.36(1H, s), 7.45(1H, d, J = 8.0Hz), 7.67-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:553(M+H)+。
(1)2-[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.50gとトランス-シンナミルクロリド630μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物1.04gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.1Hz), 3.31(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.1Hz), 4.82(1H, d, J = 8.8Hz), 6.26-6.54(2H, m), 7.22-7.42(7H, m).
上記化合物1.04gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物540mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(2H, d, J = 7.6Hz), 3.55(1H, t, J = 7.6Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 4.83(1H, d, J = 5.6Hz), 6.37-6.52(2H, m), 7.22-7.46(6H, m), 7.53(1H, s), 12.79(1H, brs).
上記化合物530mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物496mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.98-1.11(6H, m), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.20(3H, m), 3.31-3.38(3H, m), 3.67(1H, dd, J = 8.8, 6.4Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 4.81(2H, d, J = 6.4Hz), 6.27-6.34(1H, m), 6.54(1H, d, J = 16.0Hz), 7.23-7.37(7H, m).
上記化合物493mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(6H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.26(4H, m), 3.71-3.79(1H, m), 4.81(2H, d, J = 6.0Hz), 6.33-6.53(2H, m), 7.25-7.41(6H, m), 7.45(1H, s), 12.48(1H, brs).
上記化合物423mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物315mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.78(2H, d, J = 7.2Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.71(1H, t, J = 7.2Hz), 4.68-4.71(2H, m), 6.27-6.35(1H, m), 6.47(1H, d, J = 16.0Hz), 7.15(1H, s), 7.25-7.41(6H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:545(M+H)+。
実施例392で得た化合物170mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H, m), 1.85-1.99(2H, m), 2.44(2H, t, J = 7.8Hz), 2.75(2H, d, J = 7.2Hz), 3.06-3.27(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 3.77-3.92(2H, m), 7.13-7.29(7H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.05-8.23(3H, m), 8.57(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:547(M+H)+。
(1)5-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸10.0gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物12.6gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 1.58(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J = 4.4Hz), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 4.71(1H, t, J = 4.4Hz), 7.18(1H, s), 7.43(1H, s).
上記化合物2.19gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン5.33gを用い、実施例119(2)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.77gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ9.86-0.96(6H, m), 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75-4.83(1H, m), 6.26-6.34(1H, m), 7.03(1H, s), 7.15-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.32(1H, s), 12.52(1H, brs).
上記化合物1.76gとトランス-β-スチレンスルホンアミド930mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物843mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.96(6H, m), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.0, 8.0Hz), 3.18(1H, dd, J = 8.0, 5.6Hz), 3.95(2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-4.77(1H, m), 6.97(1H, s), 6.97-7.15(3H, m), 7.22(1H, s), 7.26-7.36(1H, m), 7.31(1H, d, J = 15.2Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS:513(M+H)+。
(1)5-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸7.98gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物11.2gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.34(6H, d, J = 6.9Hz), 1.57(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J = 4.5Hz), 4.40(1H, sept, J = 6.9Hz), 4.69(1H, t, J = 4.5Hz), 7.18(1H, s), 7.44(1H, s).
上記化合物3.06gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン7.04gを用い、実施例119(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物2.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.95(6H, m), 1.38(6H, d, J = 6.4Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.81(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 4.44(1H, sept, J = 6.4Hz), 4.76-4.83(1H, m), 6.22-6.26(1H, m), 7.04(1H, s), 7.11-7.21(2H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.35(1H, s), 12.52(1H, brs).
上記化合物2.29gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.16gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.29(6H, d, J = 6.5Hz), 2.64-2.89(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 4.32(1H, sept, J = 6.5Hz), 4.68-4.79(1H, m), 6.96(1H, s), 6.96-7.16(3H, m), 7.23(1H, s), 7.27-7.39(1H, m), 7.31(1H, d, J = 15.4Hz), 7.43-7.52(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.4Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS:527(M+H)+。
(1)3-[N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
実施例395(1)で得た化合物2.00gとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン6.10gを用い、実施例119(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物931mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.96(6H, m), 1.28-1.46(6H, m), 2.64-3.00(3H, m), 4.32-4.50(1H, m), 4.65-4.90(1H, m), 6.42-6.60(1H, m), 7.03(1H, d, J = 5.7Hz), 7.35-7.82(4H, m), 12.94(1H, brs).
上記化合物931mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド410mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物643mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85-1.01(6H, m), 1.27(6H, d, J = 6.4Hz), 2.68-2.91(2H, m), 3.08-3.17(1H, m), 4.29(1H, sept, J = 6.4Hz), 4.78(1H, sept, J = 6.7Hz), 6.83-6.93(1H, m), 7.14-7.86(12H, m), 11.65(1H, brs).
MS:577(M+H)+。
実施例395(2)で得た化合物1.38gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.90(6H, m), 1.29-1.32(6H, m), 2.62(1H, dd, J = 14.0, 5.8Hz), 2.75(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.10-3.18(1H, m), 4.24(1H, sept, J = 6.6Hz), 4.68(1H, sept, J = 6.7Hz), 6.79-6.97(3H, m), 6.89(1H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.34(1H, m), 7.67-7.82(3H, m), 8.07-8.28(3H, m), 8.56(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS:551(M+H)+。
(1)N-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-2-(2-チアゾリル)エタンスルホンアミド
N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミド3.44gのTHF 30mL溶液に、-78℃で、2.0mol/Lリチウムジイソプロピルアミド ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液を加え、-40℃で45分間攪拌した。反応液を再び-78℃に冷却し、2-チアゾールカルボキシアルデヒド2.57gのTHF 20mL溶液を滴下した。反応液を-78℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌後、氷を含んだ1mol/L塩酸50mL中に注ぎ、減圧下濃縮した。残渣に1mol/L塩酸50mL、酢酸エチル300mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより淡褐色粉末の表題化合物3.05gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.41(9H, s), 3.40-3.57(1H, m), 3.80-3.92(1H, m), 4.28(1H, brs), 4.42(1H, brs), 5.48-5.60(1H, m), 7.37(1H, d, J = 3.6Hz), 7.76(1H, d, J = 3.3Hz).
上記化合物3.05gの塩化メチレン30mL溶液に、氷冷下トリエチルアミン4.80mL、メタンスルホニルクロリド1.34mLを加え、3時間加熱還流した。反応液に1mol/L塩酸100mL、塩化メチレンを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.39(9H, s), 4.40(1H, brs), 7.20(1H, d, J = 15.0Hz), 7.48(1H, d, J = 3.3Hz), 7.56(1H, d, J = 15.0Hz), 7.94(1H, d, J = 3.3Hz).
上記化合物2.84gにトリフルオロ酢酸30mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8〜9とした。酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより赤色粉末の表題化合物1.39gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ7.29(2H, brs), 7.36(1H, d, J = 14.5Hz), 7.49(1H, d, J = 15.3Hz), 7.94(1H, d, J = 3.1Hz), 8.00(1H, d, J = 3.1Hz).
上記化合物380mgと実施例371(6)で得た化合物604mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解し白色固体578mgを得た。これとN-エチルアニリン156mgを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.92(3H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.76-2.82(1H, m), 2.95-2.97(1H, m), 3.25-3.57(2H, m), 5.22(2H, s), 6.86-6.88(2H, m), 7.04(1H, s), 7.15-7.39(11H, m), 7.84-7.94(2H, m).
MS:550(M+H)+。
(1)N-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エタンスルホンアミド
3-ピリジンカルボキシアルデヒド2.43gを用い、実施例398(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.93gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.41(9H, s), 3.21-3.52(2H, m), 4.06(1H, brs), 4.56(1H, brs), 5.28-5.41(1H, m), 7.28-7.39(1H, m), 7.70-7.81(1H, m), 8.49-8.68(2H, m).
上記化合物2.93gを用い、実施例398(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 4.41(1H, brs), 6.90(1H, d, J = 15.7Hz), 7.29-7.40(1H, m), 7.46(1H, d, J = 15.5Hz), 7.72-7.88(1H, m), 8.56-8.69(1H, m), 8.72(1H, d, J = 2.1Hz).
上記化合物2.43gを用い、実施例398(3)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物433mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ7.19(2H, brs), 7.25-7.53(3H, m), 8.17(1H, dd, J = 6.1, 2.0Hz), 8.59(1H, dd, J = 4.5, 1.3Hz), 8.85(1H, d, J = 1.9Hz).
上記化合物368mgと実施例371(6)で得た化合物604mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解し白色固体228mgを得た。これとN-エチルアニリン66mgを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物28mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 6.8Hz), 2.67-2.72(2H, m), 2.82-2.88(1H, m), 3.38-3.40(2H, m), 5.20(2H, s), 6.98-6.99(3H, m), 7.13-7.15(2H, m), 7.28-7.36(7H, m), 7.54-7.65(3H, m), 8.35-8.36(1H, m), 8.68-8.69(1H, m), 8.97-8.98(1H, m), 11.78(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
(1)N-tert-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド
4-フルオロベンズアルデヒド5.49gを用い、実施例398(1)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物9.27gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 3.29-3.31(1H, m), 3.35-3.38(1H, m), 4.11-4.13(1H, m), 4.66-4.68(1H, m), 5.24-5.30(1H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.32-7.38(2H, m).
上記化合物9.27gを用い、実施例398(2)と同様の方法により油状の表題化合物6.58gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 4.20(1H, brs), 6.73(1H, d, J = 15.2Hz), 7.04-7.12(2H, m), 7.39-7.40(1H, m), 7.44-7.48(2H, m).
上記化合物6.58gを用い、実施例398(3)と同様の方法により赤色粉末の表題化合物1.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ7.09(2H, brs), 7.19-7.34(4H, m), 7.74-7.78(2H, m).
上記化合物302mgと実施例371(8)で得た化合物を用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物548mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 6.8Hz), 2.85-2.89(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.73-3.76(1H, m), 4.73-4.75(2H, m), 5.24(2H, s), 6.85(1H, d, J = 15.6Hz), 7.08-7.21(3H, m), 7.28-7.35(8H, m), 7.47-7.52(4H, m).
MS:561(M+H)+。
(1)(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ-tert-ブチルジメチルシラン
(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール3.84gの塩化メチレン100mL溶液に、室温にてトリエチルアミン2.80mL、4-ジメチルアミノピリジン100mgおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド3.80gを加え2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え不溶物をろ去した。ろ液に酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物6.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.08-0.10(6H, m), 0.87-0.89(9H, m), 0.91-0.94(3H, m), 1.87-1.89(2H, m), 4.57-4.61(2H, m), 7.17-7.26(2H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.41-7.52(2H, m).
上記化合物1.00gのTHF 50mL溶液に、-78℃冷却下、2.6mol/L n-ブチルリチウム-へキサン溶液1.70mLを加え1時間攪拌した。反応液によう化メチル1.20mLを加え1時間攪拌した。室温に昇温後、反応液に水を加え酢酸エチル100mLで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をTHF 20mLに溶解させ、室温にてテトラブチルアンモニウムフロリド5.0mLを加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル100mLで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物2.76gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.88-1.90(3H, m), 2.35(2H, s), 4.52-4.56(2H, m), 5.46-5.49(1H, m), 7.13-7.25(3H, m), 7.29-7.41(2H, m), 7.55(1H, s).
上記化合物2.16gを用い、実施例375(3)と同様の方法により表題化合物1.57gを得た。
上記化合物1.57gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物1.59gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23-1.33(3H, m), 1.84(3H, s), 3.15(2H, s), 3.54-3.57(1H, m), 4.25-4.27(2H, m), 5.49-5.51(2H, m), 7.11-7.13(2H, m), 7.28-7.40(4H, m).
上記化合物1.57gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.35gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解することにより白色固体の表題化合物2.02gを得た。
上記化合物1.46gとN-エチルアニリン400mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00-1.03(3H, m), 1.84-1.87(3H, m), 2.81-2.86(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.51-3.59(1H, m), 3.65-3.71(1H, m), 5.38-5.44(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.6Hz), 7.16-7.20(3H, m), 7.24-7.35(5H, m), 7.39-7.41(5H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.20(1H, brs).
MS:557(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[(4-トリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
p-トルエンスルホンアミド283mgと実施例371(6)で得た化合物500mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物670mgを得た。
上記化合物670mgとN-エチルアニリン190mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.6Hz), 2.42(3H, s), 2.65-2.70(1H, m), 2.90-2.96(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.46-3.53(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 5.20(2H, m), 7.02(1H, s), 7.11(1H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.25-7.37(10H, m), 7.93(2H, d, J = 8.0Hz), 10.24(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[(4-クロロフェニルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
4-クロロベンゼンスルホンアミド317mgと実施例371(6)で得た化合物500mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物617mgを得た。
上記化合物617mgとN-エチルアニリン167mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.03(3H, m), 2.63-2.72(1H, m), 2.88-2.93(1H, m), 3.13-3.17(1H, m), 3.45-3.61(1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 5.24(2H, m), 6.95(1H, s), 6.96(1H, s), 7.00-7.26(4H, m), 7.31-7.47(6H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.98(2H, d, J = 8.8Hz), 10.47(1H, brs).
MS:551(M+H)+。
(1)[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン5.00gを用い、実施例375(1)と同様の方法により目的化合物7.98gを得た。このものを用い実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.92gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.84-0.88(1H, m), 1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.57(2H, s), 4.69-4.71(2H, m), 5.42-5.45(1H, m), 7.39(1H, s), 7.49(1H, s).
上記化合物4.92gを用い実施例375(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.95gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.54(2H, s), 4.68-4.71(2H, m), 5.41-5.45(1H, m), 7.42(1H, s), 7.51(1H, s).
上記化合物4.95gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法で加水分解することにより油状の表題化合物6.04gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25-1.33(3H, m), 1.74(3H, s), 1.77(3H, s), 3.09-3.11(2H, m), 3.54-3.58(1H, m), 4.20-4.29(2H, m), 4.66-4.68(2H, m), 5.37-5.41(1H, m), 7.23(1H, s), 7.35(1H, s).
上記化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.96gを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物2.35gを得た。
上記化合物834mgとN-エチル-4-フルオロアニリン278mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, brs), 1.72-1.79(6H, m), 2.85-2.89(1H, m), 3.02-3.08(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.64-3.71(2H, m), 4.65(2H, d, J = 7.2Hz), 5.37-5.41(1H, m), 7.00-7.05(4H, m), 7.12(1H, s), 7.18(1H, s), 7.31-7.46(3H, m), 7.48-7.54(3H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.23(1H, brs).
MS:539(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(1-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物4.70gのトルエン80mL溶液に塩化チオニル1.36mLを加え、85℃にて2時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、このうち1.28gをアセトニトリル10mLに溶解させ、トリエチルアミン666μLおよびN-エチル-1-ナフチルアミン685mgを加えた。室温で1時間攪拌後、反応液に酢酸エチル50mL及び希塩酸を加え抽出し、有機層を1mol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順序洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.88-1.33(6H, m), 2.70-3.40(4H, m), 3.75-4.40(3H, m), 5.00-5.35(2H, m), 6.20-8.00(14H, m).
上記化合物1.23gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.10(3H, m), 2.55-3.40(4H, m), 3.90-4.20(1H, m), 5.05-5.45(2H, m), 6.25-8.10(14H, m), 12.50(1H, brs).
上記化合物622mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド246mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物33mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-3.06(2H, m), 3.06-3.48(2H, m), 3.85-4.09(1H, m), 5.23(2H, s), 6.96(1H, s), 7.00-8.09(20H, m), 11.49(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(2-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
N-エチル-2-ナフチルアミン臭化水素酸塩1.01gを用い、実施例405(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.0Hz), 1.23(3H, t, J = 7.4Hz), 2.75-2.90(1H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.30-3.44(1H, m), 3.70(2H, brs), 4.01-4.20(2H, m), 5.17-5.35(2H, m), 7.10-7.89(14H, m).
上記化合物1.27gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.15gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.1Hz), 2.60-2.78(1H, m), 2.78-2.98(1H, m), 3.09-3.30(1H, m), 3.48-3.84(2H, m), 5.28(2H, s), 6.35-8.00(14H, m), 12.55(1H, brs).
上記化合物630mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド249mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 6.9Hz), 2.57-3.02(2H, m), 3.25-3.80(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.65(16H, m), 7.69-8.00(5H, m), 11.60(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.68gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.31gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 2.78-2.95(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.92-4.10(2H, m), 5.00-5.32(2H, m), 6.90-7.80(14H, m), 12.25(1H, brs).
上記化合物4.31gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.32gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.85(2H, d, J = 7.5Hz), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 5.00-5.30(2H, m), 7.00-7.95(14H, m), 12.18(1H, brs), 12.80(1H, brs).
上記化合物110mgとインドリン32mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物47mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-4.22(7H, m), 5.16(2H, s), 6.90-7.66(15H, m), 7.66-7.76(2H, m), 8.00-8.15(1H, m), 12.15(1H, brs).
MS:541(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-エチル-4-フルオロアニリン84mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物111mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.18-3.64(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.64(16H, m), 7.66-7.85(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:561(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物310mgと1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン113mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物235mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.52-1.83(2H, m), 1.86-2.98(4H, m), 3.18-4.10(3H, m), 5.17(2H, s), 6.40-7.65(16H, m), 7.65-7.85(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS:555(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgと3-(エチルアミノ)ピリジン73mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものに塩酸メタノール溶液を用い塩酸塩とすることにより白色粉末の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.95(2H, m), 3.20-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.95-7.86(14H, m), 7.93-8.08(2H, m), 8.54(1H, brs), 8.66-8.79(1H, s), 11.70(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物439mgと4-(エチルアミノ)安息香酸エチル232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物338mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.58-2.95(2H, m), 3.10-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J = 6.9Hz), 4.32(2H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.82-7.38(10H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.69-7.81(2H, m), 7.89(2H, d, J = 8.4Hz), 11.68(1H, brs).
MS:615(M+H)+。
実施例411で得た化合物200mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物191mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.0Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.10-3.78(3H, m), 5.18(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.65-7.81(2H, m), 7.91(2H, d, J = 8.5Hz), 11.65(1H, brs), 13.10(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物439mgと3-(エチルアミノ)安息香酸エチル232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物165mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 1.32(3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.94(2H, m), 3.16-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J = 6.9Hz), 4.20-4.40(2H, m), 5.17(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.62-7.80(3H, m), 7.86-8.00(1H, m), 11.65(1H, brs).
MS:615(M+H)+。
実施例413で得た化合物100mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物76mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.55-2.95(2H, m), 3.15-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.85-7.82(17H, m), 7.85-8.00(1H, m), 11.71(1H, brs), 13.30(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgと4-(エチルアミノ)ベンジルアルコール108mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.97(2H, m), 3.20-3.65(3H, m), 4.36-4.56(2H, m), 5.19(2H, s), 5.18-5.36(1H, m), 6.74-7.65(16H, m), 7.65-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:573(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgと3-(エチルアミノ)ベンジルアルコール91mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物180mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.9Hz), 2.54-2.97(2H, m), 3.17-3.70(3H, m), 4.49(2H, s), 5.17(2H, s), 5.30(1H, brs), 6.77-7.62(16H, m), 7.67-7.83(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:573(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-フェニルエタノールアミン82mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物172mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.60-2.98(2H, m), 3.19-3.70(5H, m), 4.63(1H, brs), 5.17(2H, s), 6.79-7.63(17H, m), 7.63-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:559(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-イソプロピルアニリン81mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物162mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.75-0.95(6H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.75-2.98(1H, m), 3.00-3.20(1H, m), 4.59-4.80(1H, m), 5.20(2H, s), 6.63-6.81(1H, m), 6.83-7.64(16H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS:557(M+H)+。
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-メチルアリルアミン143μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.64-2.94(5H, m), 3.67-3.96(3H, m), 4.86-5.10(2H, m), 5.17(2H, s), 5.50-5.70(1H, m), 7.09-7.62(12H, m), 7.66-7.80(2H, m), 12.04(1H, brs).
MS:493(M+H)+。
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.00gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.88(2H, m), 3.50-3.70(1H, m), 2.82-4.20(2H, m), 4.98-5.32(2H, m), 6.90-8.65(14H, m), 12.55(1H, brs).
上記化合物4.62gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.62-2.84(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 4.94-5.18(2H, m), 7.00-8.20(13H, m), 8.56(1H, s), 12.65(2H, brs).
上記化合物232mgとN-(2-メトキシエチル)エチルアミン62mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物62mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.90(3H, m), 2.63-2.86(2H, m), 2.97-3.48(9H, m), 3.68-3.90(1H, m), 5.00-5.20(2H, m), 7.00-7.19(3H, m), 7.19-7.43(4H, m), 7.61-7.88(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.57(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:549(M+H)+。
実施例420(2)で得た化合物232mgとN, N-ジメチル-N’-エチルエチレンジアミン70mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものをトリフルオロ酢酸で処理することにより白色粉末の表題化合物41mgを得た。
MS:562(M+H)+。
実施例420(2)で得た化合物232mgとN-メチルエタノールアミン45mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-2.90(5H, m), 2.95-4.05(5H, m), 4.95-5.20(2H, m), 6.96-7.40(7H, m), 7.58-7.86(3H, m), 7.97-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.30(2H, brs).
MS:521(M+H)+。
実施例420(2)で得た化合物232mgとモルホリン52mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-2.80(2H, m), 2.97-3.50(8H, m), 3.79(1H, t, J = 6.9Hz), 5.00-5.25(2H, m), 6.89-7.49(7H, m), 7.78-7.87(3H, m), 7.92-8.23(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:532(M+H)+。
実施例420(2)で得た化合物200mgとN-エチルアニリン52mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 2.64-2.69(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.09-3.13(1H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.66-3.71(1H, m), 5.10(2H, s), 6.94(1H, s), 7.08(1H, s), 7.15-7.26(5H, m), 7.29-7.35(3H, m), 7.61-7.68(3H, m), 7.89-8.01(5H, m), 8.65(1H, s), 10.39(1H, brs).
MS:567(M+H)+。
(1)[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メタノール
2-(2, 4-ジフルオロフェニル)チアゾリル-4-カルボン酸エチル1.93gを用い、実施例128(2)と同様の方法により橙色固体の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.66(2H, d, J = 6.0Hz), 5.43(1H, t, J = 6.0Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.48-7.54(1H, m), 7.61(1H, s), 8.21-8.27(1H, m).
上記化合物1.19gを用い、実施例371(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法を用いて加水分解することにより白色固体の表題化合物251mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 3.27(2H, d, J = 7.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.48-7.55(2H, m), 8.20-8.26(1H, m), 13.00(1H, brs).
上記化合物250mgとN-エチルアニリン200μLを用い、実施例335(1)と同様の方法により油状の表題化合物157mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.1Hz), 1.13(3H, t, J = 7.1Hz), 3.10-3.30(3H, m), 3.58(2H, q, J = 7.1Hz), 3.69-3.78(1H, m), 4.03(2H, q, J = 7.1Hz), 6.92(2H, brs), 7.22-7.55(6H, m), 7.96-8.06(1H, m).
上記化合物156mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 3.31(1H, dd, J = 13.8, 4.8Hz), 3.43(1H, dd, J = 13.8, 9.3Hz), 3.60-3.79(2H, m), 3.89(1H, dd, J = 9.3, 4.8Hz), 6.85(2H, brs), 6.93-7.03(2H, m), 7.15(1H, s), 7.15-7.30(3H, m), 7.85(1H, brs), 8.04-8.12(1H, m).
上記化合物81mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド36mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, d = 7.1Hz), 3.07-3.30(2H, m), 3.46-3.72(2H, m), 3.80-3.91(1H, m), 7.08-7.50(12H, m), 7.57(1H, d, J = 16.1Hz), 7.64-7.85(2H, m), 8.06-8.20(1H, m), 11.85(1H, brs).
MS:582(M+H)+。
(1)2-(2-アニリノ-4-チアゾリル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
2-アニリノ-4-(クロロメチル)チアゾール920mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.14(9H, t, J = 7.2Hz), 3.38(2H, s), 4.17(6H, q, J = 7.2Hz), 6.55(1H, s), 6.87-6.94(1H, m), 7.19-7.30(2H, m), 7.56(2H, d, J = 8.4Hz), 10.01(1H, s).
上記化合物910mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物522mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(3H, t, J = 7.0Hz), 3.20-3.36(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.3Hz), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 6.30(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.26-7.40(5H, m).
上記化合物510mgとN-エチルアニリン320μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物317mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.07(3H, t, J = 7.0Hz), 1.25(3H, t, J = 7.0Hz), 3.09(1H, dd, J = 13.9, 4.5Hz), 3.23(1H, dd, J = 13.9, 10.0Hz), 3.61-3.80(3H, m), 4.15(2H, q, J = 7.0Hz), 6.32(1H, s), 6.90(2H, brs), 7.04-7.09(1H, m), 7.16-7.38(8H, m).
上記化合物313mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物292mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.95-3.24(2H, m), 3.57-3.75(3H, m), 6.26(1H, s), 6.94(2H, brs), 7.07-7.14(1H, m), 7.20-7.42(8H, m).
上記化合物292mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド135mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.83-3.05(2H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.66-3.76(2H, m), 6.27(1H, s), 6.92-6.95(1H, m), 7.18-7.20(2H, m), 7.27-7.38(6H, m), 7.47-7.58(6H, m), 7.77-7.79(2H, m), 10.04(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:561(M+H)+。
(1)2-(4-クロロベンジル)-4-(クロロメチル)チアゾール
2-(4-クロロフェニル)チオアセトアミド3.51gの1, 4-ジオキサン20mL溶液に、室温にてジクロロアセトン2.64gと炭酸水素ナトリウム1.75gを加え3日間攪拌した。不溶物をろ去しろ液に塩化チオニル1.52mLを加え、70℃にて30分間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8〜9とし、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物4.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.34(2H, s), 4.78(2H, s), 7.36-7.42(4H, m), 7.61(1H, s).
上記化合物3.77gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物7.35gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.11(9H, t, J = 7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.11(6H, q, J = 7.2Hz), 4.34(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).
上記化合物7.35gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.08-1.13(3H, m), 3.15(2H, d, J = 7.6Hz), 3.77(1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.11(2H, m), 4.28(2H, s), 7.18(1H, s), 7.32-7.40(4H, m), 12.92(1H, brs).
上記化合物1.16gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物570mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 3.07-3.30(6H, m), 4.01-4.13(3H, m), 4.27(2H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).
上記化合物570mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.29(6H, m), 3.99-4.04(1H, m), 4.27(2H, s), 7.08(1H, s), 7.31-7.40(4H, m), 12.58(1H, brs).
上記化合物480mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド230mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 3.07-3.33(6H, m), 4.11(1H, t, J = 7.2Hz), 4.23(2H, s), 7.08(1H, s), 7.29-7.49(8H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.70(2H, d, J = 6.8Hz), 12.05(1H, brs).
MS:546(M+H)+。
(1)2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-(クロロメチル)-2-(4-フルオロフェニル)オキサゾール520mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.26(9H, t, J = 7.2Hz), 3.49(2H, s), 4.27(6H, q, J = 7.2Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.57(1H, s), 7.95-7.98(2H, m).
上記化合物1.00gを用い、実施例117(2)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物750mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.15(3H, t, J = 7.1Hz), 3.02(2H, d, J = 7.6Hz), 3.74(1H, t, J = 7.6Hz), 4.12(2H, q, J = 7.1Hz), 7.34-7.40(2H, m), 7.96(1H, s), 7.96-8.01(2H, m), 11.99(1H, brs).
上記化合物750mgとN-エチルアニリン370μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-3.08(2H, m), 3.57-3.68(3H, m), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 7.06(2H, brs), 7.36-7.42(5H, m), 7.88(1H, s), 7.91-7.96(2H, m).
上記化合物660mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物614mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 2.99(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.56-3.62(3H, m), 7.02(2H, brs), 7.34-7.43(5H, m), 7.86(1H, s), 7.92-7.96(2H, m), 12.75(1H, brs).
上記化合物614mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド295mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物311mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(1H, dd, J = 15.0, 5.4Hz), 3.02(1H, dd, J = 15.0, 7.8Hz), 3.55-3.69(3H, m), 7.21(2H, brs), 7.29-7.48(9H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.73-7.78(3H, m), 7.88-7.93(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:548(M+H)+。
(1)1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル
トルエン100mL/エタノール100mL/水50mLの混合溶媒にベンジルブロミド10.7gとアジ化ナトリウム10.1gを加え5時間加熱還流した。この反応液にアクリル酸エチル38.8mLのエタノール200mL溶液を滴下し12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより油状の表題化合物5.66gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.37-1.40(3H, m), 4.40-4.42(2H, m), 5.58(2H, s), 7.28-7.56(5H, m), 7.96(1H, s).
上記化合物5.32gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.15gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.43-2.46(1H, m), 4.75-4.77(2H, m), 5.52(2H, s), 7.27-7.28(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.44(1H, s).
上記化合物4.15gを用い、実施例128(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.66gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.68(2H, s), 5.52(2H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.36-7.41(3H, m), 7.48(1H, s).
上記化合物4.10gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物3.25gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23-1.31(3H, m), 3.32-3.34(2H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.11-4.27(2H, m), 5.48(2H, m), 7.22-7.25(3H, m), 7.33(1H, s), 7.35-7.38(2H, m).
上記化合物3.25gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.04gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物1.68gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ3.44-3.52(3H, m), 3.76-3.84(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00(1H, d, J = 15.2Hz), 7.17-7.19(2H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.47-7.52(4H, m), 7.67(1H, d, J = 15.2Hz).
上記化合物1.68gとN-エチルアニリン479μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物606mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.05(3H, m), 3.13-3.15(1H, m), 3.24-3.26(1H, m), 3.47-3.51(1H, m), 3.64-3.68(2H, m), 5.38-5.45(2H, m), 6.80-6.95(2H, m), 6.99(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.32-7.36(7H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.51-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J = 15.6Hz), 11.20(1H, brs).
MS:544(M+H)+。
実施例429(5)で得た化合物1.27gとN-エチル-4-フルオロアニリン418mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.09(3H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.25-3.31(1H, m), 3.49-3.53(1H, m), 3.57-3.68(2H, m), 5.36-5.46(2H, m), 6.88-6.89(1H, m), 6.94-7.06(3H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.26-7.33(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.40-7.44(3H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.68(1H, d, J = 15.2Hz), 10.11(1H, brs).
MS:562(M+H)+。
(1)2-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
5-(クロロメチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール2.91gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物5.14gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.31(1H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.94-2.03(2H, m), 3.66(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.2Hz), 4.48-4.57(1H, m).
上記化合物5.14gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.85gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.56(6H, m), 1.73-2.12(7H, m), 3.41(2H, d, J = 7.4Hz), 4.08-4.39(4H, m).
上記化合物3.85gとN-エチルアニリン2.00mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96-1.04(3H, m), 1.07-1.30(4H, m), 1.37-1.52(2H, m), 2.63-2.02(7H, m), 3.22-3.42(2H, m), 3.55-3.71(2H, m), 3.87-3.95(1H, m), 3.95-4.07(2H, m), 4.40-4.50(1H, m), 7.29(2H, d, J = 7.2Hz), 7.36-7.51(3H, m).
上記化合物1.07gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, t, J = 7.6Hz), 1.23-1.52(3H, m), 1.73-2.11(7H, m), 3.25(1H, dd, J = 15.6, 5.2Hz), 3.48(1H, dd, J = 15.6, 9.6Hz), 3.69-4.09(2H, m), 4.12(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 4.20-4.33(1H, m), 7.21-7.29(2H, m), 7.37-7.50(3H, m).
上記化合物970mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド480mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物168mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86-1.00(3H, m), 1.17-1.31(1H, m), 2.35-2.52(2H, m), 1.62-2.05(7H, m), 3.08(1H, dd, J = 16.0, 4.8Hz), 3.38(1H, dd, J = 16.0, 9.6Hz), 3.49-3.61(2H, m), 4.02(1H, dd, J = 9.6, 4.8Hz), 4.46-4.52(1H, m), 7.15-7.44(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz), 7.44-7.45(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.75-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS:537(M+H)+。
(1)3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロピオン酸
ブロモ酢酸tert-ブチル10.4gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを塩化メチレン100mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸30mLを加え20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水200mLとクロロホルム100mLを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物9.90gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 2.96(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 12.52(1H, brs).
上記化合物2.45gとベンジルアミン1.10mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.99gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 2.97(2H, s), 4.15(6H, q, J = 7.2Hz), 4.25(2H, d, J = 6.0Hz), 7.21-7.33(5H, m), 8.44(1H, t, J = 6.0Hz).
上記化合物2.99gの塩化メチレン40mL溶液に、氷冷下、五塩化りん1.64gを加え、室温にて3時間攪拌した。この反応液に氷冷下、トリメチルシリルアジド2.10mLを加え、室温にて28時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8とし、クロロホルム100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物3.19gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(9H, t, J = 7.2Hz), 3.50(2H, s), 4.28(6H, q, J = 7.2Hz), 5.62(2H, s), 7.22-7.26(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).
上記化合物3.19gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.11-1.20(3H, m), 3.29-3.37(2H, m), 3.94-4.17(3H, m), 5.70(2H, s), 7.26-7.43(5H, m), 13.05(1H, brs).
上記化合物2.40gとN-エチルアニリン1.20mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.12(1H, dd, J = 15.6, 5.6Hz), 3.39(1H, dd, J = 15.6, 10.0Hz), 3.65-3.75(2H, m), 4.02(1H, dd, J = 10.0, 5.6Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.56(1H, d, J = 15.6Hz), 5.66(1H, d, J = 15.6Hz), 7.21-7.26(4H, m), 7.32-7.45(6H, m).
上記化合物1.17gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.94-1.02(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 3.76-3.80(1H, m), 5.60(1H, d, J = 15.6Hz), 5.65(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22-7.27(4H, m), 7.34-7.49(6H, m), 12.89(1H, brs).
上記化合物1.08gとトランス-β-スチレンスルホンアミド520mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物460mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.1Hz), 3.01-3.14(1H, m), 3.36-3.45(1H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.95-4.04(1H, m), 5.65(2H, s), 7.16-7.51(14H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS:545(M+H)+。
(1)N-エチル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物2.31gと70% エチルアミン水溶液640mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.04gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 2.73(2H, s), 2.99-3.06(2H, m), 4.15(6H, q, J = 7.2Hz), 7.87-7.92(1H, m).
上記化合物1.97gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.13gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 1.58(3H, t, J = 7.2Hz), 3.60(2H, s), 4.31(6H, q, J = 7.2Hz), 4.40(2H, q, J = 7.2Hz).
上記化合物2.13gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.07gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.22(3H, t, J = 6.8Hz), 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 3.35-3.42(2H, m), 3.99(1H, t, J = 7.6Hz), 4.09-4.37(2H, m), 4.37-4.43(2H, m), 13.21(1H, brs).
上記化合物1.05gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン800mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, d, J = 6.9Hz), 1.00(3H, d, J = 6.9Hz), 1.14(3H, t, J = 7.2Hz), 1.38(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24-3.27(2H, m), 3.71(1H, dd, J = 10.8, 6.9Hz), 3.94-4.10(2H, m), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.23-7.39(4H, m).
上記化合物920mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物852mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, d, J = 6.7Hz), 0.96(3H, d, J = 6.7Hz), 1.34(3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.29(2H, m), 3.58-3.67(1H, m), 4.34(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75(1H, sept, J = 6.7Hz), 7.18-7.36(4H, m), 12.96(1H, brs).
上記化合物852mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド440mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.4Hz), 1.39(3H, t, J = 7.2Hz), 3.06(1H, dd, J = 15.9, 4.8Hz), 3.34-3.42(1H, m), 3.81(1H, dd, J = 9.5, 4.8Hz), 4.37(2H, q, J = 7.2Hz), 4.57-4.73(1H, m), 6.94-7.15(2H, m), 7.33-7.62(7H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS:515(M+H)+。
(1)N-メチル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物5.04gと2mol/Lメチルアミン THF溶液9.55mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.51gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 2.31(2H, s), 3.06(3H, s), 4.29(6H, q, J = 7.2Hz), 5.85(1H, brs).
上記化合物3.45gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.47gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 3.61(2H, s), 4.08(3H, s), 4.31(6H, q, J = 7.2Hz).
上記化合物1.47gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物760mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.17(3H, t, J = 7.1Hz), 3.29-3.36(2H, m), 3.96(1H, t, J = 7.7Hz), 4.02(3H, s), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 13.07(1H, brs).
上記化合物760mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン620mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.90(3H, d, J = 6.9Hz), 1.05(3H, d, J = 6.9Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.20(1H, dd, J = 15.3, 4.8Hz), 3.48(1H, dd, J = 15.3, 10.2Hz), 3.90(1H, dd, J = 10.2, 4.8Hz), 4.06(3H, s), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 4.84(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.01-7.24(4H, m).
上記化合物1.08gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物820mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-1.00(6H, m), 3.17-3.31(2H, m), 3.60(1H, dd, J = 8.4, 6.4Hz), 3.96(3H, s), 4.75(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.14-7.36(4H, m), 12.91(1H, brs).
上記化合物765mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド420mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物432mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.91(6H, m), 3.06(1H, dd, J = 15.6, 5.2Hz), 3.35(1H, dd, J = 15.6, 9.2Hz), 3.62-3.81(1H, m), 3.98(3H, s), 4.67(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.27-7.43(3H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.87(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:501(M+H)+。
(1)N-フェニル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物2.00gとアニリン750μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物2.22gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 3.14(2H, s), 4.19(6H, q, J = 7.2Hz), 7.03(1H, t, J = 7.6Hz), 7.28(2H, t, J = 7.6Hz), 7.52(2H, d, J = 7.6Hz), 10.05(1H, s).
上記化合物2.05gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.28(9H, t, J = 7.2Hz), 3.63(2H, s), 4.30(6H, q, J = 7.2Hz), 7.47-7.50(2H, m), 7.57-7.61(3H, m).
上記化合物2.19gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13-1.19(3H, m), 3.29-3.89(2H, m), 4.00-4.13(3H, m), 7.62-7.75(5H, m), 13.24(1H, brs).
上記化合物1.31gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン830mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物974mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, d, J = 6.9Hz), 1.00(3H, d, J = 6.9Hz), 1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 3.18-3.38(2H, m), 3.75-3.82(1H, m), 3.91-4.02(2H, m), 4.72(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.21-7.41(5H, m), 7.63-7.70(5H, m).
上記化合物974mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-1.02(6H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.72(1H, t, J = 7.6Hz), 4.68-4.78(1H, m), 7.21-7.40(5H, m), 7.62-7.69(5H, m), 12.93(1H, brs).
上記化合物690mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド320mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物255mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 3.09-3.30(2H, m), 3.87-3.96(1H, m), 4.64(1H, sept, J = 7.2Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.23-7.60(7H, m), 7.67(5H, brs), 7.80-7.82(2H, m), 11.87(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]プロピオン酸エチル
実施例435(3)で得た化合物2.96gとジエチルアミン1.30mLを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 1.24(3H, t, J = 7.1Hz), 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 3.19-3.30(1H, m), 3.36-3.70(5H, m), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 4.63(1H, dd, J = 8.1, 5.7Hz), 7.59(5H, brs).
上記化合物1.80gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.63gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.96(3H, m), 1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 3.17-3.45(5H, m), 3.54-3.62(1H, m), 4.37-4.41(1H, m), 7.66-7.71(5H, m), 12.97(1H, brs).
上記化合物1.60gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.21gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.79(3H, t, J = 7.0Hz), 0.98(3H, t, J = 7.0Hz), 3.06-3.25(6H, m), 4.41-4.45(1H, m), 7.52-7.62(5H, m), 7.68-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 7.9Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 7.9Hz), 8.55(1H, s), 12.73(1H, brs).
MS:507(M+H)+。
(1)3-[N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例434(3)で得た化合物1.23gとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン1.32gを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物1.22gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.95(3H, m), 0.96-1.04(3H, m), 1.12-1.20(3H, m), 3.23(1H, dd, J = 16.0, 5.9Hz), 3.33-3.42(1H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 4.79(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.50-7.66(2H, m), 7.75-7.79(1H, m), 7.82-7.90(1H, m).
上記化合物1.22gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-1.02(6H, m), 3.17-3.38(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 3.95(3H, s), 4.79(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.80-7.89(1H, m), 13.05(1H, brs).
上記化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物830mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.96(6H, m), 2.95-3.24(2H, m), 3.64-3.80(1H, m), 3.91(3H, s), 4.60-4.75(1H, m), 6.94-7.32(1H, m), 7.42-7.92(6H, m), 8.02-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:575(M+H)+。
(1)3-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物1.23gと4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン930mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.86gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 3.17(2H, s), 3.42-3.71(8H, m), 4.16(6H, q, J = 7.2Hz), 7.02(2H, d, J = 9.6Hz), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz).
上記化合物1.86gを用い、実施例117(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物1.47gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 2.92(2H, d, J = 8.0Hz), 3.48-3.71(9H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.02(2H, d, J = 9.6Hz), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz), 12.95(1H, brs).
上記化合物500mgとN-エチルアニリン175μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物330mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.15(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82(1H, dd, J = 16.4, 4.8Hz), 3.15(1H, dd, J = 16.4, 9.2Hz), 3.40-3.57(4H, m), 3.70-3.83(6H, m), 3.92(1H, dd, J = 9.2, 4.8Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 6.79-6.83(2H, m), 7.34-7.47(5H, m), 8.08-8.12(2H, m).
上記化合物330mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.73-2.90(2H, m), 3.46-3.66(11H, m), 7.01(2H, d, J = 9.6Hz), 7.37-7.48(5H, m), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz), 12.57(1H, brs).
上記化合物251mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド100mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により黄色固体の表題化合物153mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.56-2.66(1H, m), 2.88-2.98(1H, m), 3.40-3.69(11H, m), 7.01(2H, d, J = 9.6Hz), 7.19-7.60(10H, m), 7.72-7.88(2H, m), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz), 11.72(1H, brs).
MS:620(M+H)+。
実施例438で得た化合物135mgを用い、実施例137(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを4mol/L塩酸-ジオキサンにて塩酸塩とすることにより淡褐色固体の表題化合物45mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.61(1H, dd, J = 16.4, 4.4Hz), 2.92-3.20(5H, m), 3.46-3.68(7H, m), 7.05(2H, d, J = 9.2Hz), 7.22-7.58(12H, m), 7.80-7.82(2H, m), 9.98(3H, brs), 11.70(1H, brs).
MS:590(M+H)+。
(1)3-[4-(5-シアノ-2-ピリジル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物1.31gと1-(5-シアノ-2-ピリジル)ピペラジン1.02gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 3.17(2H, s), 3.53-3.74(8H, m), 4.15(6H, q, J = 7.2Hz), 6.94(2H, d, J = 9.2Hz), 7.89(1H, dd, J = 9.2, 2.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.4Hz).
上記化合物2.08gを用い、実施例117(2)と同様の方法により目的化合物を得た。このものとN-エチルアニリン625μLを、実施例1(4)と同様の方法にて縮合することにより油状の表題化合物422mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.15(3H, t, J = 7.1Hz), 1.22-1.29(3H, m), 2.76-2.87(1H, m), 3.07-3.19(1H, m), 3.68-3.96(11H, m), 4.07-4.14(2H, m), 6.63-6.67(1H, m), 7.35-7.45(5H, m), 7.63-7.68(1H, m), 8.40(1H, d, J = 1.9Hz).
上記化合物400mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.15(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82-2.90(1H, m), 3.07-3.15(1H, m), 3.62-3.86(11H, m), 6.59(2H, d, J = 9.2Hz), 7.35-7.45(5H, m), 7.65(1H, dd, J = 9.2, 2.0Hz), 8.42(1H, d, J = 2.0Hz).
上記化合物140mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド60mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物50mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.56-2.64(1H, m), 2.90-2.98(1H, m), 3.40-3.77(11H, m), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 7.19-7.60(10H, m), 7.80(2H, brs), 7.85-7.92(1H, m), 8.50(1H, d, J = 2.0Hz), 11.65(1H, brs).
MS:601(M+H)+。
(1)3-(3, 4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物1.70gと1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン890μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.08gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.28(9H, t, J = 7.1Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.27-3.28(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.28(2H, q, J = 7.1Hz), 4.67-4.72(2H, m), 7.06-7.22(4H, m).
上記化合物1.97gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物394mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.17(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.97(4H, m), 3.64-3.73(3H, m), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 4.57(1H, s), 4.68(1H, s), 7.18-7.21(4H, m), 12.88(1H, brs).
上記化合物390mgとN-エチルアニリン200μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物204mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.29(6H, m), 2.78-2.95(3H, m), 3.15-3.24(1H, m), 3.66-3.95(5H, m), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 4.61-4.74(2H, m), 7.08-7.22(4H, m), 7.31-7.48(5H, m).
上記化合物204mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物190mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.99(3H, t, J = 7.1Hz), 2.68-2.97(4H, m), 3.53-3.72(5H, m), 4.54-4.64(2H, m), 7.17-7.21(4H, m), 7.36-7.50(5H, m), 12.47(1H, brs).
上記化合物190mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド91mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物112mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.54-2.75(2H, m), 2.79-2.88(1H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.45-3.74(5H, m), 4.52-4.62(2H, m), 7.10-7.59(14H, m), 7.74-7.85(2H, m), 11.65(1H, brs).
MS:546(M+H)+。
(1)2-(ジメチルアミノカルボニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物4.17gとジメチルアミン塩酸塩1.41gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物4.52gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 2.95(3H, s), 3.06(3H, s), 3.18(2H, s), 4.28(6H, q, J = 7.2Hz).
上記化合物4.52gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.48gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 2.97-3.11(2H, m), 2.99(3H, s), 3.08(3H, s), 3.81(1H, dd, J = 7.2, 4.8Hz), 4.22-4.28(2H, m).
上記化合物521mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン410mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物462mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.01(3H, d, J = 6.8Hz), 1.10(3H, d, J = 6.8Hz), 1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 2.63-2.73(1H, m), 2.91(3H, s), 3.02(3H, s), 3.08-3.18(1H, m), 3.67-3.73(1H, m), 4.09(2H, q, J = 7.1Hz), 4.92-5.05(1H, m), 7.00-7.21(3H, m), 7.45-7.54(1H, m).
上記化合物462mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物412mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, d, J = 6.6Hz), 0.96(3H, d, J = 6.6Hz), 2.58-2.81(2H, m), 2.66(3H, s), 2.92(3H, s), 3.32-3.37(1H, m), 4.76(1H, sept, J = 6.6Hz), 7.16-7.44(4H, m), 12.43(1H, brs).
上記化合物400mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド226mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.91(6H, m), 2.42-2.51(1H, m), 2.75(3H, s), 2.83-2.92(1H, m), 2.93(3H, s), 3.42-3.50(1H, m), 4.67-4.77(1H, m), 6.96-7.07(2H, m), 7.28-7.40(3H, m), 7.47-7.60(4H, m), 7.78-7.86(2H, m), 11.60(1H, brs).
MS:490(M+H)+。
(1)2-(ピロリジノカルボニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物4.74gとピロリジン1.64mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物5.60gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.1Hz), 1.80-2.00(4H, m), 3.11(2H, s), 3.48(4H, t, J = 6.7Hz), 4.28(6H, q, J = 7.1Hz).
上記化合物5.60gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.46gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25-1.32(3H, m), 1.88-2.07(4H, m), 2.91(1H, dd, J = 16.8, 4.0Hz), 3.03(1H, dd, J = 16.8, 7.2Hz), 3.44-3.57(4H, m), 3.82(1H, dd, J = 7.2, 4.0Hz), 4.20-4.30(2H, m).
上記化合物980mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン680mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, d, J = 6.9Hz), 1.00(3H, d, J = 6.9Hz), 1.14(3H, t, J = 7.2Hz), 1.69-1.90(4H, m), 2.55-2.80(2H, m), 3.18-3.47(5H, m), 3.93-4.03(2H, m), 4.77(1H, sept, 6.9Hz), 7.18-7.45(4H, m).
上記化合物1.09gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物963mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-1.01(6H, m), 1.69-1.90(4H, m), 2.53-2.78(2H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.32-3.42(3H, m), 4.71-4.82(1H, m), 7.20-7.49(4H, m), 12.49(1H, brs).
上記化合物1.05gとトランス-β-スチレンスルホンアミド550mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物930mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.93(6H, m), 1.69-1.90(4H, m), 2.44(1H, dd, J = 16.0, 4.4Hz), 2.81(1H, dd, J = 16.0, 9.6Hz), 3.17-3.24(2H, m), 3.31-3.42(2H, m), 3.49(1H, dd, J = 9.6, 4.4Hz), 4.69-4.76(1H, m), 6.97-7.07(2H, m), 7.28-7.38(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.80-7.82(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:516(M+H)+。
(1)アリルマロン酸モノエチル
アリルマロン酸ジエチル10.0gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物7.50gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22-1.28(3H, m), 2.04-2.70(2H, m), 3.46-3.50(1H, m), 4.09-4.16(1H, m), 4.19-4.24(2H, m), 5.07-5.17(2H, m), 5.74-5.85(1H, m).
上記化合物7.50gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物15.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.59(2H, m), 3.27-3.31(1H, t, J = 7.2Hz), 4.14-4.22(2H, m), 4.94-4.99(2H, m), 5.54-5.59(1H, m), 7.59-7.70(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.67(1H, s), 9.74(1H, s).
上記化合物15.5gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物15.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.62-2.64(2H, m), 3.38(1H, t, J = 6.9Hz), 4.95-5.01(2H, m), 5.57-5.66(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.67(1H, s).
上記化合物14.3gとN-エチルアニリン5.40mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物15.5gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.95(3H, brs), 2.13-2.25(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 3.46-3.51(1H, m), 3.56-3.66(2H, m), 4.71-4.79(2H, m), 5.45-5.64(1H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.27-7.46(3H, m), 7.71-7.96(3H, m), 8.14-8.19(1H, m), 8.21-8.30(2H, m), 8.60(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS:437(M+H)+。
(1)2-アリル-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例444(1)で得た化合物9.05gとトランス-β-スチレンスルホンアミド9.16gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物7.86gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.71-2.75(2H, m), 3.46(1H, t, J = 6.9Hz), 5.11-5.18(2H, m), 5.70-5.79(1H, m), 6.92(1H, d, J = 15.3Hz), 7.42-7.77(5H, m), 7.74(1H, d, J = 15.3Hz), 9.52(1H, brs).
上記化合物500mgと2-(メチルアミノ)エタノール240mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物169mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.65(3H, s), 3.01-3.13(2H, m), 3.58-3.71(2H, m), 3.77-3.87(3H, m), 5.04-5.17(2H, m), 5.68-5.78(1H, m), 6.99-7.06(1H, m), 7.39-7.42(3H, m), 7.42-7.52(2H, m), 7.66-7.72(1H, m).
MS:367(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgと1-(5-シアノ-2-ピリジル)ピペラジン301mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物485mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.66-2.69(2H, m), 3.59-3.67(5H, m), 3.68-3.82(4H, m), 5.11-5.19(2H, m), 5.67-5.77(1H, m), 6.59(1H, d, J = 9.2Hz), 7.03(1H, d, J = 15.2Hz), 7.26-7.46(3H, m), 7.50-7.51(2H, m), 7.52-7.73(2H, m), 8.42(1H, s), 10.42(1H, brs).
MS:480(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgと1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペラジン351mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.63-2.73(2H, m), 3.60-3.62(2H, m), 3.66-3.71(5H, m), 3.73-3.85(2H, m), 5.12-5.19(2H, m), 5.67-5.77(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.31-7.49(4H, m), 7.51-7.59(2H, m), 7.61-7.63(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.43(1H, brs).
MS:511(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgと1-(7-トリフルオロメチル-4-キノリル)ピペラジン341mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物558mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ3.70-3.80(5H, m), 3.82-4.02(4H, m), 4.05-4.18(2H, m), 5.13-5.21(2H, m), 5.68-5.84(1H, m), 6.90-7.07(2H, m), 7.39-7.48(4H, m), 7.49-7.53(2H, m), 6.51-6.73(1H, m), 7.01-7.85(1H, m), 8.11-8.19(1H, m), 8.63(1H, s), 8.98(1H, brs).
MS:573(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgと1-(3, 4-ジメチルフェニル)ピペラジン303mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物366mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.50-1.70(2H, m), 1.82-1.99(2H, m), 2.21-2.23(6H, m), 2.65-2.72(4H, m), 3.12-3.23(1H, m), 3.69-3.72(1H, m), 3.96-3.99(1H, m), 4.76-4.80(1H, m), 5.08-5.21(2H, m), 5.69-5.79(1H, m), 6.88-6.95(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.38-7.41(3H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.53-7.71(1H, m), 10.80-11.00(1H, m).
MS:481(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgとベンズヒドリルアミン352mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.67-2.69(2H, m), 3.16-3.18(1H, m), 5.07-5.14(2H, m), 5.60-5.77(1H, m), 6.17-6.19(1H, m), 6.45-6.49(1H, m), 7.00(1H, d, J = 15.6Hz), 7.17-7.18(4H, m), 7.28-7.32(6H, m), 7.42-7.49(3H, m), 7.50-7.51(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.09(1H, m).
MS:475(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgと1-(3-メチル-1-フェニル-5-ピラゾリル)ピペラジン388mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物20mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.28(3H, s), 2.60-2.64(3H, m), 2.81-2.88(4H, m), 3.48-3.53(2H, m), 3.68-3.70(2H, m), 5.09-5.15(2H, m), 5.64-5.71(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.27-7.31(2H, m), 7.39-7.45(5H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.68-7.72(3H, m), 10.45(1H, brs).
MS:534(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物119mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05-1.20(6H, m), 2.60-2.66(2H, m), 3.21-3.38(3H, m), 3.51-3.58(2H, m), 5.07-3.15(2H, m), 5.65-5.76(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.70(1H, brs).
MS:365(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgとN-エチルアニリン240μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物515mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.17(3H, m), 2.40-2.66(2H, m), 3.20-3.32(1H, m), 3.67-3.85(2H, m), 5.01-5.06(2H, m), 5.49-5.60(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.09-7.12(2H, m), 7.30-7.42(6H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.69(1H, d, J = 15.6Hz), 10.47(1H, brs).
MS:413(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物500mgとN-エチル-1-ナフチルアミン277μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.15-1.22(3H, m), 2.34-2.70(2H, m), 2.92-3.30(1H, m), 3.32-3.53(1H, m), 4.19-4.40(1H, m), 4.85-5.08(2H, m), 5.31-5.59(1H, m), 6.98-7.04(1H, m), 7.22-7.76(11H, m), 7.80-7.99(2H, m), 10.10-10.04(1H, brs).
MS:463(M+H)+。
実施例444(3)で得た化合物540mgとN-エチル-1-ナフチルアミン279μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12-1.20(3H, m), 2.19-2.45(2H, m), 2.79-2.94(1H, m), 3.21-3.53(1H, m), 4.11-4.40(1H, m), 4.66-4.88(2H, m), 5.15-5.47(1H, m), 6.82-6.97(1H, m), 7.24-8.03(12H, m), 8.62-8.67(1H, m), 10.14-10.67(1H, m).
MS:487(M+H)+。
実施例444(1)で得た化合物344mgと[(E)-2-(2-チアゾリル)エチレン]スルホンアミド380mgを、実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法により加水分解し白色粉末469mgを得た。このものとN-エチル-2-ナフチルアミン373mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物84mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.30(3H, m), 2.48-2.53(1H, m), 2.56-2.64(1H, m), 3.29(1H, t, J = 6.8Hz), 3.82-3.89(2H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.49-5.59(1H, m), 7.18-7.21(1H, m), 7.39(1H, d, J = 14.8Hz), 7.52-7.78(4H, m), 7.81-7.83(2H, m), 7.87-7.93(2H, m), 7.97-7.98(1H, m), 10.61(1H, brs).
MS:470(M+H)+。
N-エチル-1-ナフチルアミン514μLを用い、実施例456と同様の方法により白色粉末の表題化合物116mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17-1.21(3H, m), 2.30-2.70(2H, m), 2.90-3.10(1H, m), 4.20-4.40(2H, m), 4.90-5.10(2H, m), 5.30-5.60(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.47-7.59(5H, m), 7.78-7.81(1H, m), 7.91-7.94(1H, m), 7.97-7.98(3H, m), 10.25(1H, brs).
MS:470(M+H)+。
実施例444(1)で得た化合物344mgと[(E)-2-(3-ピリジル)エチレン]スルホンアミド369mgを、実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。このものとN-エチル-2-ナフチルアミン504mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物25mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 2.47-2.52(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.69-3.87(2H, m), 5.02-5.06(2H, m), 5.51-5.58(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.52-7.73(2H, m), 7.81-7.83(1H, m), 7.88-7.93(4H, m), 8.65(1H, s), 8.75(1H, s).
MS:464(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと2, 3-ジクロロ-N-エチルアニリン570mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物44mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12-1.18(3H, m), 2.42-2.68(2H, m), 3.02-3.10(1H, m), 3.43-4.50(1H, m), 3.93-4.26(1H, m), 4.98-5.25(2H, m), 5.50-5.79(1H, m), 6.97-7.12(2H, m), 7.21-7.31(1H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.55-7.65(3H, m), 7.72(1H, d, J = 15.2Hz).
MS:480(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと2, 3-ジメチル-N-エチルアニリン448mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物92mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.15(3H, m), 2.09(3H, s), 2.30(3H, s), 2.40-2.45(1H, m), 2.50-2.55(1H, m), 3.04-3.15(2H, m), 4.21-4.26(1H, m), 4.97-5.04(2H, m), 5.50-5.57(1H, m), 6.78-6.80(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.07-7.11(1H, m), 7.18-7.19(1H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J = 15.2Hz), 10.12(1H, brs).
MS:441(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-エチル-4-フルオロアニリン418mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物110mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.13(3H, brs), 2.45-2.59(2H, m), 3.17-3.21(1H, m), 3.66-3.81(2H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.49-5.58(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.09-7.15(4H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz), 10.28(1H, brs).
MS:431(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-メチル-1-ナフチルアミン581mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物458mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.41-2.49(2H, m), 3.12-3.16(1H, m), 3.44(3H, s), 4.87-5.08(2H, m), 5.29-5.40(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.32-7.61(6H, m), 7.66-7.34(2H, m), 7.89-7.91(2H, m), 7.93-7.96(2H, m), 10.06(1H, brs).
MS:449(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと4-クロロ-N-エチルアニリン467mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物707mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.14(3H, brs), 2.46-2.59(2H, m), 3.17-3.21(1H, m), 3.66-3.71(1H, m), 3.76-3.82(1H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.51-5.57(1H, m), 7.00-7.06(3H, m), 7.26-7.45(5H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.25(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと2, 5-ジフルオロ-N-エチルアニリン425mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物92mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.15(3H, m), 2.40-2.70(2H, m), 3.12-3.29(1H, m), 3.47-3.67(1H, m), 3.82-3.89(1H, m), 4.97-5.10(2H, m), 5.53-5.70(1H, m), 6.91-6.94(1H, m), 6.99-7.21(4H, m), 7.31-7.43(2H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.04-10.14(1H, m).
MS:449(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと4-クロロ-N-メチルアニリン425mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.47-2.59(2H, m), 3.27-3.31(4H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.48-5.57(1H, m), 7.00-7.09(3H, m), 7.39-7.45(5H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.18(1H, brs).
MS:432(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-エチル-2-フルオロアニリン418mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物263mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.11(3H, m), 2.40-2.70(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.51-3.57(1H, m), 3.80-3.95(1H, m), 4.96-5.08(2H, m), 5.51-5.71(1H, m), 6.99-7.04(1H, m), 7.14-7.24(4H, m), 7.50-7.55(3H, m), 7.58-7.62(2H, m), 7.88(1H, d, J = 15.2Hz), 10.18-10.30(1H, brs).
MS:431(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-エチル-2, 4, 6-トリフルオロアニリン525mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17(3H, brs), 2.46-2.53(1H, m), 2.57-2.63(1H, m), 3.05-3.09(1H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.84-3.93(1H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.51-5.61(1H, m), 6.74-6.84(2H, m), 7.00(1H, d, J = 15.6Hz), 7.26-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 9.91(1H, brs).
MS:467(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-エチル-2, 4-ジフルオロアニリン550mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物5mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.26-1.30(3H, m), 2.66-2.70(2H, m), 3.37-3.41(1H, m), 4.20-4.25(2H, m), 5.08-5.14(2H, m), 5.70-5.72(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.2Hz), 7.40-7.45(4H, m), 7.51-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J = 15.2Hz), 9.60(1H, brs).
MS:449(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgとN-エチル-3, 4-メチレンジオキシアニリン496mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物627mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.45-2.61(2H, m), 3.29-3.32(1H, m), 3.69-3.70(2H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.53-5.63(1H, m), 6.04(2H, s), 6.54-6.56(2H, m), 6.78-6.80(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.32-7.40(3H, m), 7.41-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J = 15.6Hz), 10.38(1H, brs).
MS:457(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物928mgと5-ブロモインドリン594mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物96mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.69-2.78(2H, m), 3.17-3.21(2H, m), 3.58-3.62(1H, m), 4.05-4.21(2H, m), 5.10-5.21(2H, m), 5.71-5.81(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33-7.39(2H, m), 7.40-7.46(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 10.35(1H, brs).
MS:491(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgと6-フルオロ-2-メチル-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン330mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物236mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12(3H, brs), 1.20-1.32(1H, m), 2.34-2.61(5H, m), 3.73-3.78(1H, m), 4.75-4.80(1H, m), 4.93-4.99(2H, m), 5.30-5.39(1H, m), 6.92-6.96(3H, m), 7.07(1H, d, J = 15.2Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.75(1H, d, J = 15.2Hz), 10.29(1H, brs).
MS:457(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物741mgとN-ベンジルアニリン439mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物268mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.46-2.53(1H, m), 2.57-2.64(1H, m), 3.24-3.27(1H, m), 4.78-4.82(1H, m), 4.93-5.07(3H, m), 5.49-5.59(1H, m), 6.87(2H, d, J = 2.4Hz), 7.01(1H, d, J = 15.2Hz), 7.13-7.23(2H, m), 7.28-7.36(6H, m), 7.39-7.46(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz), 10.36(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物674mgと1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン266mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物650mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.62-2.75(2H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.71-3.78(3H, m), 4.59-4.80(2H, m), 4.98-5.17(2H, m), 5.63-5.76(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.06-7.23(4H, m), 7.26-7.45(3H, m), 7.52-7.64(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.70-10.80(1H, m).
MS:425(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとN-エチル-4-メチルチオアニリン1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物282mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.14(3H, brs), 2.45-2.60(5H, m), 3.23-3.26(1H, m), 3.65-3.81(2H, m), 5.02-5.07(2H, m), 5.51-5.58(1H, m), 6.99-7.05(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz), 10.42(1H, brs).
MS:459(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとN-エチル-3-トリフルオロメチルアニリン1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物321mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.14(3H, brs), 2.45-2.51(1H, m), 2.52-2.63(1H, m), 3.10-3.14(1H, m), 3.73-3.82(2H, m), 5.05-5.24(2H, m), 5.49-5.59(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.29-7.31(1H, m), 7.33-7.46(4H, m), 7.51-7.62(2H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.74-8.06(2H, m), 10.31(1H, brs).
MS:481(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとN-エチル-4-トリフルオロメチルアニリン1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物398mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.16(3H, m), 2.45-2.52(1H, m), 2.53-2.63(1H, m), 3.16(1H, t, J = 7.2Hz), 3.68-3.87(2H, m), 5.04-5.08(2H, m), 5.48-5.57(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.6Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.61-7.73(3H, m), 10.17(1H, s).
MS:481(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとN-メチル-1-ナフチルメチルアミン塩酸塩415mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.60-2.80(2H, m), 2.88-3.15(3H, m), 3.53-3.73(1H, m), 4.93-5.28(4H, m), 5.58-5.77(1H, m), 6.99(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33-7.58(9H, m), 7.71-8.09(4H, m), 10.40-10.82(1H, m).
MS:463(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとジベンジルアミン394mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物288mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.62-2.67(2H, m), 3.65-3.69(1H, m), 4.39-4.54(3H, m), 4.84-4.88(1H, m), 5.04-5.12(2H, m), 5.60-5.66(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.07-7.09(2H, m), 7.19-7.21(2H, m), 7.29-7.34(6H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.2Hz), 10.43(1H, brs).
MS:489(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgとN-エチル-3-フルオロアニリン278mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物372mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12(3H, brs), 2.40-2.80(2H, m), 3.21-3.69(1H, m), 3.71-3.84(2H, m), 5.04-5.22(2H, m), 5.50-5.82(1H, m), 6.85-6.93(2H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.11-7.16(1H, m), 7.30-7.41(5H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.70(1H, d, J = 15.6Hz), 10.30(1H, brs).
MS:431(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物337mgとN-(4’-フルオロ-4-ビフェニル)-N-エチルアミン430mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物241mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12(3H, brs), 2.40-2.65(2H, m), 3.27-3.49(1H, m), 3.70-3.89(2H, m), 5.03-5.25(2H, m), 5.52-5.85(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.09-7.22(4H, m), 7.39-7.49(3H, m), 7.51-7.54(6H, m), 7.75(1H, d, J = 15.6Hz), 10.40(1H, brs).
MS:507(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物618mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン306mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物265mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00(3H, d, J = 6.8Hz), 1.09(3H, d, J = 6.8Hz), 2.17-2.49(1H, m), 2.52-2.58(1H, m), 3.02-3.06(1H, m), 4.93-4.97(1H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.50-5.57(1H, m), 6.99-7.05(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J = 15.6Hz), 10.29(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物309mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物96mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.74-1.51(6H, m), 2.15-2.60(2H, m), 2.96-3.22(1H, m), 4.67-5.00(3H, m), 5.42-5.75(1H, m), 7.13-7.95(11H, m), 11.59(1H, brs).
MS:495(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物619mgと4-フルオロ-N-(3-ペンチル)アニリン435mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物357mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-0.90(6H, m), 0.90-1.38(4H, m), 2.11-2.32(1H, m), 2.36-2.56(1H, m), 3.06-3.23(1H, m), 4.25-4.50(1H, m), 4.78-4.99(2H, m), 5.50-5.76(1H, m), 6.84-7.04(1H, m), 7.04-7.23(2H, m), 7.23-7.40(2H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.91(2H, m), 11.59(1H, brs).
MS:473(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物619mgと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン327mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.75-1.00(6H, m), 2.13-2.55(2H, m), 2.60-3.08(1H, m), 4.60-5.00(3H, m), 5.48-5.74(1H, m), 7.00-7.90(9H, m), 8.38(1H, brs), 8.59(1H, brs), 11.58(1H, brs).
MS:428(M+H)+。
実施例445(1)で得た化合物619mgとN-エチルシクロヘキシルアミン305mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物113mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-1.80(13H, m), 2.31-2.52(2H, m), 2.98-4.10(4H, m), 4.89-5.05(2H, m), 5.57-5.88(1H, m), 7.23-7.61(5H, m), 7.61-7.79(2H, m), 12.14(1H, brs).
MS:419(M+H)+。
(1)(3-メチル-2-ブテニル)マロン酸モノエチル
1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン5.00gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物5.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.26-1.33(3H, m), 1.64(3H, s), 1.69(3H, s), 2.59-2.68(2H, m), 3.37-3.43(1H, m), 4.19-4.27(2H, m), 5.06-5.10(1H, m).
上記化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.75gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物3.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.11(3H, s), 2.21(3H, s), 3.39-3.45(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 5.01-5.10(2H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.21-7.54(5H, m), 7.74(1H, d, J = 15.6Hz), 9.42(1H, brs).
上記化合物674mgとN-エチル-4-フルオロアニリン278mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物201mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.14(3H, m), 1.50(3H, s), 1.63(3H, s), 2.41-2.44(1H, m), 2.52-2.54(1H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 4.86-4.88(1H, m), 7.02-7.13(5H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz), 10.36(1H, brs).
MS:459(M+H)+。
(1)プロピルマロン酸モノエチル
プロピルマロン酸ジエチル5.00gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.31gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.5Hz), 1.08-1.48(5H, m), 1.74-2.02(2H, m), 3.39(1H, t, J = 7.2Hz), 4.23(2H, q, J = 7.2Hz), 7.27(1H, brs).
上記化合物4.31gとトランス-β-スチレンスルホンアミド4.18gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物8.17gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.92(3H, t, J = 7.4Hz), 1.07-1.48(5H, m), 1.74-2.00(2H, m), 3.32(1H, t, J = 7.4Hz), 4.22(2H, q, J = 7.4Hz), 6.89-7.79(7H, m), 9.60(1H, brs).
上記化合物8.17gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.13gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.4Hz), 1.08-1.34(2H, m), 1.50-1.78(2H, m), 3.36(1H, t, J = 7.4Hz), 7.07-7.80(7H, m), 12.45(2H, brs).
上記化合物1.25gとN-エチル-1-ナフチルアミン822mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物186mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.62(3H, t, J = 6.9Hz), 0.80-1.47(6H, m), 1.60-1.86(1H, m), 2.70-2.87(1H, m), 3.04-3.45(1H, m), 3.97-4.18(1H, m), 7.08-8.14(14H, m), 11.36(1H, brs).
MS:465(M+H)+。
実施例487(3)で得た化合物1.25gとN-エチル-4-フルオロアニリン668mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物274mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70(3H, t, J = 7.2Hz), 0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.00-1.20(2H, m), 1.40-1.83(2H, m), 3.00-3.72(3H, m), 6.97-7.61(9H, m), 7.63-7.88(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:432(M+H)+。
実施例487(3)で得た化合物623mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン368mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物627mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.71(3H, t, J = 7.5Hz), 0.77-0.97(6H, m), 0.97-1.20(2H, m), 1.33-1.57(1H, m), 1.57-1.78(1H, m), 2.89-3.08(1H, m), 4.61-4.86(1H, m), 6.80-7.40(5H, m), 7.40-7.60(4H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.54(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
(1)イソプロピルマロン酸モノエチル
イソプロピルマロン酸ジエチル5.06gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.35gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(6H, t, J = 6.5Hz), 1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 2.09-2.30(1H, m), 3.07(1H, d, J = 8.3Hz), 4.11(2H, q, J = 7.3Hz)、12.80(1H, brs).
上記化合物1.39gとN-イソプロピル-4-フルオロアニリン1.47gを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.63gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.83(3H, d, J = 6.6Hz), 0.92(3H, d, J = 6.9Hz), 1.01(3H, d, J = 6.6Hz), 1.07(3H, d, J = 6.6Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.33-2.55(1H, m), 2, 79(1H, d, J = 9.6Hz), 4.00-4.24(2H, m), 4.90-5.14(1H, m), 6.95-7.24(4H, m).
上記化合物1.63gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.48gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.76(3H, d, J = 6.6Hz), 0.83(3H, d, J = 6.7Hz), 0.92(3H, d, J = 6.8Hz), 1.00(3H, d, J = 6.8Hz), 2.00-2.32(1H, m), 2, 65(1H, d, J = 9.5Hz), 4.66-4.95(1H, m), 7.05-7.40(2H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物1.48gとトランス-β-スチレンスルホンアミド890mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物517mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.65-0.80(12H, m), 2.11-2.37(1H, m), 2.64-2.89(1H, m), 4.63-4.83(1H, m), 6.77-7.02(1H, m), 7.05-7.25(2H, m), 7.25-7.66(6H, m), 7.66-7.89(2H, m), 11.29(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
(1)4-メチル-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}吉草酸
イソブチルマロン酸ジエチル10.0gを用い、実施例1(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.91gを、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得、さらに実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより油状の表題化合物4.99gを得た。
上記化合物651mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン306mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物269mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.62(3H, d, J = 7.2Hz), 0.75(3H, d, J = 7.2Hz), 0.94(3H, d, J = 7.2Hz), 1.03(3H, d, J = 7.2Hz), 1.43-1.49(1H, m), 1.63-1.72(2H, m), 3.03-3.06(1H, m), 4.90-4.97(1H, m), 7.01-7.05(3H, m), 7.06-7.14(2H, m), 7.39-7.51(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.5Hz), 10.19(1H, brs).
MS:461(M+H)+。
(1)2-{[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]カルボニル}-4-メチル吉草酸エチル
実施例491(1)で得られる中間体イソブチルマロン酸モノエチル5.00gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン4.08gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物5.97gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.97-0.98(6H, m), 1.01-1.08(6H, m), 1.24-1.31(3H, m), 1.44-1.47(1H, m), 1.66-1.79(2H, m), 3.11(1H, t, J = 7.3Hz), 4.08-4.13(2H, m), 5.02(1H, t, J = 6.7Hz), 7.07-7.14(3H, m), 7.18-7.21(1H, m).
上記化合物5.00gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.94gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.50-0.55(3H, m), 0.71-0.77(3H, m), 1.04-1.52(3H, m), 1.11-1.13(3H, m), 1.47-1.60(2H, m), 1.75-1.86(1H, m), 2.35-3.13(1H, m), 4.94-5.01(1H, m), 7.09-7.26(4H, m).
上記化合物295mgと[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エチレン]スルホンアミド201mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.62(3H, d, J = 6.4Hz), 0.75(3H, d, J = 6.4Hz), 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.10(3H, d, J = 6.4Hz), 1.60-1.72(2H, m), 3.02-3.06(1H, m), 4.09-4.15(1H, m), 4.90-4.97(1H, m), 6.95(1H, d, J = 15.5Hz), 7.03-7.15(6H, m), 7.50-7.54(2H, m), 7.67(1H, d, J = 15.5Hz), 10.22(1H, brs).
MS:479(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物295mgとフェネチルスルホンアミド185mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物70mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.66(3H, d, J = 6.4Hz), 0.77(3H, d, J = 6.4Hz), 1.02(3H, d, J = 6.4Hz), 1.10(3H, d, J = 6.4Hz), 1.46-1.53(1H, m), 1.61-1.66(1H, m), 3.04-3.17(4H, m), 3.63-3.70(2H, m), 4.92-4.95(1H, m), 7.06-7.07(2H, m), 7.08-7.23(4H, m), 7.24-7.25(1H, m), 7.30-7.34(2H, m), 10.20(1H, brs).
MS:463(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物443mgとベンゼンスルホンアミド338mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物78mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.56(3H, d, J = 6.6Hz), 0.66(3H, d, J = 6.6Hz), 0.98(3H, d, J = 6.6Hz), 1.07(3H, d, J = 6.6Hz), 1.22-1.27(1H, m), 1.49-1.59(2H, m), 2.91(1H, t, J = 7.4Hz), 4.87-4.94(1H, m), 6.77-6.99(1H, m), 7.01-7.11(3H, m), 7.51-7.55(2H, m), 7.61-7.63(1H, m), 8.04-8.06(2H, m), 10.21(1H, brs).
MS:435(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物443mgとナフタレン-2-スルホンアミド311mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物278mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.54(3H, d, J = 6.7Hz), 0.63(3H, d, J = 6.7Hz), 0.94(3H, d, J = 6.7Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7Hz), 1.20-1.28(1H, m), 1.52-1.58(2H, m), 2.90(1H, t, J = 7.8Hz), 4.86-4.93(1H, m), 6.67-6.71(1H, m), 6.88-6.93(1H, m), 6.97-7.01(1H, m), 7.04-7.08(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.65(1H, s), 10.28(1H, brs).
MS:485(M+H)+。
(1)3-フェノキシプロパンスルホンアミド
3-フェノキシプロピルブロミド6.74gの水67mL溶液に、亜硫酸ナトリウム5.30gを加え、24時間加熱還流した。反応液にトルエンを加え、有機層を減圧下濃縮した。残渣をベンゼン100mLに溶解させ、DMF 0.67gを加えた。攪拌しながら塩化チオニル4.40gを滴下し、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にTHF 100mLを加え、氷冷下28% アンモニア水をゆっくりと滴下した。反応終了後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物3.75gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ2.09-2.17(2H, m), 3.11-3.15(2H, m), 4.00-4.10(2H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.26-7.31(3H, m), 7.43-7.46(2H, m).
実施例492(2)で得た化合物295mgと上記化合物215mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物208mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.65(3H, d, J = 6.5Hz), 0.77(3H, d, J = 6.5Hz), 1.01(3H, d, J = 6.5Hz), 1.10(3H, d, J = 6.5Hz), 1.44-1.52(1H, m), 1.62-1.72(2H, m), 2.26-2.33(2H, m), 3.08(1H, t, J = 7.2Hz), 3.60-3.64(2H, m), 4.07-4.09(2H, m), 4.90-4.95(1H, m), 6.94-6.98(2H, m), 7.01-7.02(1H, m), 7.04-7.08(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.28-7.30(2H, m), 10.08(1H, brs).
MS:493(M+H)+。
(1)4-フェニルブタンスルホンアミド
4-フェニルブチルブロミド5.00gを用い、実施例496(1)と同様の方法により、表題化合物5.93gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.69-1.74(2H, m), 2.49-2.50(2H, m), 2.53-2.61(2H, m), 2.98-3.11(2H, m), 6.71-6.72(2H, m), 7.15-7.21(3H, m), 7.26-7.29(2H, m).
実施例492(2)で得た化合物443mgと上記化合物398mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物288mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.76(3H, d, J = 6.5Hz), 0.91(3H, d, J = 6.5Hz), 1.02(3H, d, J = 6.5Hz), 1.10(3H, d, J = 6.5Hz), 1.42-1.54(1H, m), 1.60-1.66(2H, m), 1.75-1.88(4H, m), 2.62-2.66(2H, m), 3.05(1H, t, J = 7.6Hz), 3.36-3.44(2H, m), 4.89-4.96(1H, m), 7.01-7.08(2H, m), 7.11-7.18(5H, m), 7.28-7.29(2H, m), 9.93(1H, brs).
MS:491(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物586mgと4-ビフェニルスルホンアミド467mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物568mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.56(3H, d, J = 6.4Hz), 0.67(3H, d, J = 6.4Hz), 0.98(3H, d, J = 6.4Hz), 1.08(3H, d, J = 6.4Hz), 1.26-1.27(2H, m), 1.58-1.60(1H, m), 2.92-2.96(1H, m), 4.89-4.93(1H, m), 6.80-6.87(1H, m), 7.02-7.09(3H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.59-7.61(2H, m), 7.72-7.74(2H, m), 8.10-8.12(2H, m), 10.27(1H, brs).
MS:511(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと3-(エチルアミノ)ベンジルアルコール181mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物262mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.55(3H, d, J = 6.3Hz), 0.65(3H, d, J = 6.6Hz), 0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12-1.70(3H, m), 3.10-3.56(2H, m), 3.59-3.80(1H, m), 4.40-4.60(2H, m), 5.15-5.38(1H, m), 6.98-7.14(1H, m), 7.19(1H, s), 7.27-7.65(7H, m), 7.65-7.86(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:459(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと3-(イソプロピルアミノ)ベンジルアルコール198mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物33mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.58(3H, d, J = 6.3Hz), 0.67(3H, d, J = 6.3Hz), 0.74-1.03(3H, m), 0.99(3H, d, J = 6.6Hz), 1.12-1.49(2H, m), 1.49-1.75(1H, m), 2.89-3.18(1H, m), 4.38-4.61(2H, m), 4.61-4.83(1H, m), 5.12-5.37(1H, m), 6.73-7.92(11H, m), 11.68(1H, brs).
MS:473(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物111mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.24-0.78(6H, m), 0.78-1.77(9H, m), 2.84-3.15(1H, m), 4.64-4.90(1H, m), 7.16-7.95(11H, m), 11.75(1H, brs).
MS:511(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン136mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものに1mol/L塩酸を加え濃縮することにより、白色粉末の表題化合物45mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.37-1.14(12H, m), 1.14-1.75(3H, m), 2.90-3.15(1H, m), 4.61-4.91(1H, m), 7.10-8.02(9H, m), 8.30-8.88(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:444(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgとN-フェニルエタノールアミン165mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物221mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.53(3H, d, J = 6.3Hz), 0.64(3H, d, J = 6.6Hz), 1.17-1.67(3H, m), 3.07-3.52(3H, m), 3.52-3.71(2H, m), 4.49-4.73(1H, m), 7.14-7.60(10H, m), 7.65-7.85(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgとN-イソプロピルベンジルアミン179mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物50mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.50-1.10(12H, m), 1.18-1.80(3H, m), 3.10-4.68(4H, m), 7.00-7.84(12H, m), 12.19(1H, brs).
MS:457(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと4-フルオロ-N-イソプロピルベンジルアミン201mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.50-1.15(12H, m), 1.15-1.80(3H, m), 3.10-4.64(4H, m), 6.85-7.80(11H, m), 12.19(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと3-フルオロ-N-イソプロピルベンジルアミン201mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.50-1.18(12H, m), 1.18-1.81(3H, m), 3.13-4.64(4H, m), 6.80-7.80(11H, m), 12.22(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgとN-イソプロピルフェネチルアミン196mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物28mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-0.89(6H, m), 0.89-1.18(6H, m), 1.35-1.75(3H, m), 2.45-4.22(6H, m), 7.10-7.80(12H, m), 12.11(1H, brs).
MS:471(M+H)+。
実施例491(1)で得た化合物325mgと2-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルエチルアミン218mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物40mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68-0.91(6H, m), 0.91-1.20(6H, m), 1.33-1.77(3H, m), 2.57-4.38(6H, m), 6.98-7.82(11H, m), 12.08(1H, brs).
MS:489(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物295mgと[(E)-2-(2-チアゾリル)エチレン]スルホンアミド190mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.61(3H, d, J = 6.3Hz), 0.69(3H, d, J = 6.3Hz), 0.88(3H, d, J = 6.9Hz), 0.96(3H, d, J = 6.6Hz), 1.25-1.48(2H, m), 1, 54-1.75(1H, m), 2.91-3.17(1H, m), 4.60-4.88(1H, m), 6.92-7.51(5H, m), 7.60-7.89(1H, m), 7.97-8.18(2H, m), 11.92(1H, brs).
MS:468(M+H)+。
(1)2-(2-チアゾリル)エタンスルホンアミド
[(E)-2-(2-チアゾリル)エチレン]スルホンアミド500mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ3.29-3.54(4H, m), 6.98(2H, brs), 7.64(1H, d, J = 3.2Hz), 7.73(1H, d, J = 3.2Hz).
上記化合物270mgと実施例492(2)で得た化合物415mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物177mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.54(3H, d, J = 6.6Hz), 0.69(3H, d, J = 6.6Hz), 0.93(3H, d, J = 6.6Hz), 0.99(3H, d, J = 6.6Hz), 1.16-1.39(1H, m), 1.39-1.67(2H, m), 3.10(1H, t, J = 6.6Hz), 3.25-3.53(2H, m), 3.82(2H, t, J = 7.5Hz), 4.62-4.87(1H, m), 7.12-7.40(4H, m), 7.65(1H, d, J = 3.3Hz), 7.74(1H, d, J = 3.6Hz), 11.70(1H, brs).
MS:470(M+H)+。
実施例492(2)で得た化合物295mgと[(E)-2-(3-ピリジル)エチレン]スルホンアミド184mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物266mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68(3H, d, J = 6.3Hz), 0.83(3H, d, J = 6.3Hz), 0.88(3H, d, J = 6.3Hz), 0.96(3H, d, J = 6.6Hz), 1.18-1.49(2H, m), 1.51-1.78(1H, m), 2.92-3.14(1H, m), 4.59-4.88(1H, m), 7.04-7.42(4H, m), 7.43-7.70(3H, m), 8.28(1H, d, J = 8.1Hz), 8.57-8.70(1H, m), 8.95(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:462(M+H)+。
(1)5-イソペンチル-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
イソ吉草酸12.3gを用い、実施例214(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物10.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.92(6H, d, J = 6.6Hz), 1.26-1.37(2H, m), 1.48-1.70(1H, m), 1.76(3H, s), 1.78(3H, s), 2.02-2.19(2H, m), 3.49(1H, t, J = 4.8Hz).
上記化合物1.07gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン2.14gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物660mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.79(6H, d, J = 6.6Hz), 0.80-1.10(8H, m), 1.20-1.43(1H, m), 1.49-1.73(2H, m), 2.84(1H, t, J = 7.4Hz), 4.65-4.90(1H, m), 7.10-7.40(4H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物660mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド361mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物382mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.62-0.83(6H, m), 0.83-1.02(8H, m), 1.25-1.40(1H, m), 1.40-1.58(1H, m), 1.58-1.78(1H, m), 2.86-3.03(1H, m), 4.62-4.82(1H, m), 6.90-7.17(2H, m), 7.17-7.40(3H, m), 7.40-7.61(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.54(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-ネオペンチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
トリメチルアセトアルデヒド90mLを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物8.52gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.97(9H, s), 1.76(3H, s), 1.84(3H, s), 2.12(2H, d, J = 5.2Hz), 3.30(1H, t, J = 5.2Hz).
上記化合物3.01gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン8.47gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物472mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.66(9H, s), 0.93(3H, d, J = 6.8Hz), 0.99(3H, d, J = 6.8Hz), 1.06(2H, t, J = 6.7Hz), 2.90(1H, t, J = 6.0Hz), 4.78(1H, m), 7.64(2H, brs), 8.31(2H, brs).
上記化合物472mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド291mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物212mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.59(9H, s), 0.83(3H, d, J = 6.8Hz), 0.97(3H, d, J = 6.8Hz), 1.53(1H, dd, J = 13.7, 5.7Hz), 1.77(1H, dd, J = 13.7, 6.4Hz), 3.06(1H, t, J = 5.9Hz), 4.65-4.76(1H, m), 7.10-7.40(5H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.76-7.82(2H, m), 11.73(1H, s).
MS:475(M+H)+。
(1)2-シクロプロピルメチル-3-[N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
実施例214(1)で得た化合物740mgとN-エチル-4-フルオロアニリン2.08gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物750mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.20)-(-0.02)(2H, m), 0.20-0.38(2H, m), 0.40-0.61(1H, m), 1.18(3H, t, J = 7.5Hz), 1.54(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.20(1H, m), 3.65(2H, q, J = 7.2Hz), 7.25-7.45(4H, m), 12.50(1H, brs).
上記化合物750mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド486mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物357mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.35)-(-0.20)(1H, m), (-0.20)-(-0.02)(1H, m), 0.15-0.34(2H, m), 0.45-0.64(1H, m), 0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.43(1H, m), 1.56-1.77(1H, m), 3.18-3.75(3H, m), 7.06-7.64(9H, m), 7.66-7.95(2H, m), 11.64(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
(1)2-シクロプロピルメチル-3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソプロピオン酸
実施例214(1)で得た化合物793mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン613mgを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物570mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.26)-(-0.10)(2H, m), 0.19-0.38(2H, m), 0.40-0.64(1H, m), 0.88-1.06(6H, m), 1.54(2H, t, J = 7.2Hz), 3.01(1H, t, J = 6.9Hz), 4.70-4.90(1H, m), 7.15-7.40(4H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物570mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド329mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.30)-(-0.02)(2H, m), 0.18-0.36(2H, m), 0.47-0.70(1H, m), 0.80-1.06(6H, m), 1.17-1.40(1H, m), 1.65-1.86(1H, m), 3.05-3.17(1H, m), 4.62-4.86(1H, m), 6.95-7.40(5H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.89(2H, m), 11.55(1H, brs).
MS:459(M+H)+。
実施例515で得た化合物19.2gのメタノール300mL懸濁液に、(S)-フェニルエチルアミン5.33mLを加え、室温にて溶液となるまで攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣にジイソプロピルエーテル300mLを加え、60℃にて20分間攪拌した。不溶物をろ取し、得られた固体にさらにジイソプロピルエーテル100mLにて3回同じ操作を繰り返すことにより、白色固体の表題化合物の(S)-フェニルエチルアミン塩8.12g(光学純度>98% d.e.)を得た。同様にして得られた表題化合物の(S)-フェニルエチルアミン塩19.9gに酢酸エチル500mLと1mol/L塩酸500mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物16.2g(光学純度>98% e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例515と同じ。
比旋光度:〔α〕D = -64°(c = 0.54, クロロホルム)。
(1)2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルマロンアミド
実施例515(1)で得た化合物1.00gを用い、実施例114(5)と同様の方法により白色粉末の表題化合物864mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.01)-0.01(1H, m), 0.08-0.12(1H, m), 0.39-0.46(2H, m), 0.58-0.63(1H, m), 1.02-1.04(3H, m), 1.10-1.12(3H, m), 1.65-1.69(1H, m), 1.79-1.87(1H, m), 3.03-3.07(1H, m), 4.97-5.04(1H, m), 5.24(1H, brs), 7.05-7.17(5H, m).
上記化合物585mgと3, 5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド491mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.12)-(-0.10)(2H, m), 0.33-0.36(2H, m), 0.46-0.49(1H, m), 1.01(3H, d, J = 6.4Hz), 1.09(3H, d, J = 6.4Hz), 1.59-1.64(2H, m), 3.03(1H, t, J = 6.8Hz), 4.91-4.98(1H, m), 6.94-6.96(1H, m), 7.03-7.06(1H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.59(1H, s), 7.94(2H, s), 10.68(1H, brs).
MS:501(M+H)+。
実施例517(1)で得た化合物200mgと3, 4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド167mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物191mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.29)-(-0.08)(2H, m), 0.29-0.38(2H, m), 0.44-0.50(1H, m), 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.10(3H, d, J = 6.4Hz), 1.53-1.67(2H, m), 3.02(1H, t, J = 7.2Hz), 4.91-4.98(1H, m), 6.94-6.96(1H, m), 7.02-7.06(1H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.60(1H, d, J = 8.8Hz), 7.90(1H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, s), 10.62(1H, brs).
MS:501(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと4-クロロベンゼンスルホンアミド383mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物105mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.13)-(-0.12)(2H, m), 0.30-0.34(2H, m), 0.45-0.46(1H, m), 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.09(3H, d, J = 6.4Hz), 1.53-1.61(2H, m), 2.99(1H, t, J = 7.2Hz), 4.92-4.95(1H, m), 6.91-6.92(1H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.50(2H, d, J = 8.4Hz), 7.99-8.02(2H, m), 10.48(1H, brs).
MS:467(M+H)+。
実施例517(1)で得た化合物584mgと4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド465mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物552mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.18)-(-0.14)(2H, m), 0.24-0.30(2H, m), 0.40-0.42(1H, m), 0.99(3H, d, J = 5.2Hz), 1.07(3H, d, J = 5.2Hz), 1.33(9H, s), 1.53-1.63(2H, m), 2.95-2.97(1H, m), 4.91-4.96(1H, m), 6.80-6.81(1H, m), 7.02-7.06(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.96-7.98(2H, m), 10.22(1H, brs).
MS:489(M+H)+。
実施例517(1)で得た化合物585mgと4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド521mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物211mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.16)-(-0.14)(2H, m), 0.28-0.32(2H, m), 0.42-0.45(1H, m), 0.99(3H, d, J = 6.8Hz), 1.09(3H, d, J = 6.8Hz), 1.57-1.61(2H, m), 2.99(1H, t, J = 7.2Hz), 4.90-4.97(1H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.34(2H, d, J = 8.8Hz), 8.13(2H, d, J = 8.8Hz), 10.49(1H, brs).
MS:517(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと4-トルエンスルホンアミド342mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物267mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.22)-(-0.09)(2H, m), 0.28-0.33(2H, m), 0.43-0.44(1H, m), 1.00(3H, d, J = 6.8Hz), 1.08(3H, d, J = 6.8Hz), 1.54-1.57(2H, m), 2.43(3H, s), 2.98(1H, t, J = 7.2Hz), 4.94(1H, t, J = 6.8Hz), 6.86-6.89(1H, m), 7.02-7.11(3H, m), 7.30-7.32(2H, m), 7.93-7.95(2H, m), 10.27(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと4-イソブチルベンゼンスルホンアミド427mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物202mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.19)-(-0.14)(2H, m), 0.24-0.30(2H, m), 0.40-0.42(1H, m), 0.89(6H, d, J = 6.4Hz), 0.99(3H, d, J = 6.4Hz), 1.08(3H, d, J = 6.4Hz), 1.55-1.61(2H, m), 1.87-1.90(1H, m), 2.54(2H, d, J = 7.2Hz), 2.97(1H, t, J = 7.2Hz), 4.92-4.96(1H, m), 6.84-6.87(1H, m), 7.02-7.09(3H, m), 7.27-7.29(2H, m), 7.95(2H, d, J = 6.4Hz), 10.26(1H, brs).
MS:489(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgとベンジルスルホンアミド342mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.41-0.43(2H, m), 0.49-0.55(1H, m), 0.98(3H, d, J = 6.8Hz), 1.07(3H, d, J = 6.8Hz), 1.49-1.50(2H, m), 1.53-1.67(2H, m), 3.05-3.13(1H, m), 4.62(2H, s), 4.82-4.91(1H, m), 7.00-7.09(2H, m), 7.10-7.23(2H, m), 7.37(5H, brs), 9.84(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと4-メトキシベンゼンスルホンアミド374mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物70mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.20)-(-0.09)(2H, m), 0.33-0.37(2H, m), 0.39-0.48(1H, m), 0.99(3H, d, J = 6.8Hz), 1.64(3H, d, J = 6.8Hz), 1.59-1.79(2H, m), 2.98(1H, t, J = 7.2Hz), 3.87(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 6.96-6.97(1H, m), 6.98-7.01(2H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.07-7.52(2H, m), 7.97-8.00(2H, m), 10.23(1H, brs).
MS:463(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgとプロピルスルホンアミド648mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物37mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.01-0.08(2H, m), 0.42-0.49(2H, m), 0.58-0.62(1H, m), 1.03-1.12(9H, m), 1.67-1.81(2H, m), 1.83-1.91(2H, m), 3.12(1H, t, J = 6.8Hz), 3.34-3.38(2H, m), 4.94-5.01(1H, m), 7.05-7.20(4H, m), 10.06(1H, brs).
MS:399(M+H)+。
実施例517(1)で得た化合物200mgと4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド183mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物85mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.13)-(-0.12)(2H, m), 0.25-0.30(2H, m), 0.41-0.49(1H, m), 1.00(3H, d, J = 7.2Hz), 1.09(3H, d, J = 7.2Hz), 1.59-1.61(2H, m), 2.99-3.01(1H, m), 4.94-4.96(1H, m), 6.88-6.95(1H, m), 7.02-7.13(7H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.38-7.43(2H, m), 8.01(2H, d, J = 7.2Hz), 10.32(1H, brs).
MS:525(M+H)+。
実施例517(1)で得た化合物200mgと4-ビフェニルスルホニルクロリド172mgを用い、実施例114(6)と同様の方法により白色粉末の表題化合物131mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.15)-(-0.12)(2H, m), 0.27-0.33(2H, m), 0.45-0.46(1H, m), 1.00(3H, d, J = 6.8Hz), 1.09(3H, d, J = 6.8Hz), 1.59-1.64(2H, m), 3.00(1H, t, J = 7.2Hz), 4.93-4.97(1H, m), 6.85-6.92(1H, m), 7.03-7.09(3H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.62-7.75(2H, m), 8.11-8.13(2H, m), 10.38(1H, brs).
MS:509(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgとフェネチルスルホンアミド370mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物237mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.02-0.07(2H, m), 0.42-0.45(2H, m), 0.54-0.59(1H, m), 1.02(3H, d, J = 6.8Hz), 1.11(3H, d, J = 6.8Hz), 1.60-1.74(2H, m), 3.09-3.15(3H, m), 3.61-3.71(2H, m), 4.93-5.00(1H, m), 7.06-7.24(7H, m), 7.29-7.33(2H, m), 10.16(1H, brs).
MS:461(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgとナフタレン-2-スルホンアミド415mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物195mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.20)-(-0.10)(2H, m), 0.21-0.33(2H, m), 0.40-0.47(1H, m), 0.97(3H, d, J = 6.9Hz), 1.07(3H, d, J = 6.9Hz), 1.56-1.65(2H, m), 2.97(1H, t, J = 7.3Hz), 4.91-4.97(1H, m), 6.75-6.82(1H, m), 6.97-7.09(3H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.66(1H, s), 10.43(1H, brs).
MS:483(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと3-フェノキシプロパンスルホンアミド430mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.01-0.05(2H, m), 0.42-0.45(2H, m), 0.57-0.60(1H, m), 1.02(3H, d, J = 6.9Hz), 1.11(3H, d, J = 6.9Hz), 1.67-1.77(2H, m), 2.27-2.33(2H, m), 3.12-3.15(1H, m), 3.59-3.66(2H, m), 4.06-4.11(2H, m), 4.93-5.00(1H, m), 6.86-6.88(2H, m), 6.94-7.15(5H, m), 7.28-7.30(2H, m), 10.21(1H, brs).
MS:491(M+H)+。
(1)2-シクロプロピルメチル-3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ペンチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
実施例214(1)で得た化合物991mgと4-フルオロ-N-(3-ペンチル)アニリン1.81gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物970mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.24)-(-0.05)(2H, m), 0.20-0.42(2H, m), 0.42-0.60(1H, m), 0.78-1.00(6H, m), 1.07-1.70(6H, m), 2.98-3.11(1H, m), 4.34-4.57(1H, m), 7.08-7.40(4H, m), 12.45(1H, brs).
上記化合物970mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド426mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物92mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.28)-0.04(2H, m), 0.13-0.39(2H, m), 0.47-0.68(1H, m), 0.68-0.98(6H, m), 0.98-1.40(5H, m), 1.70-1.96(1H, m), 3.00-3.25(1H, m), 4.29-4.51(1H, m), 6.80-7.29(3H, m), 7.29-7.70(6H, m), 7.70-7.92(2H, m), 11.58(1H, brs).
MS:487(M+H)+。
(1)2-シクロプロピルメチル-3-(N, N-ジイソプロピルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
実施例214(1)で得た化合物991mgとジイソプロピルアミン1.40mLを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.21gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.06)-0.09(2H, m), 0.20-0.40(2H, m), 0.49-0.72(1H, m), 0.93-1.35(12H, m), 1.38-1.58(1H, m), 1.58-1.77(1H, m), 3.32-3.50(1H, m), 3.55-3.77(1H, m), 4.08-4.30(1H, m), 12.42(1H, brs).
上記化合物1.21gとトランス-β-スチレンスルホンアミド707mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物320mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.18)-0.10(2H, m), 0.19-0.38(2H, m), 0.45-0.75(1H, m), 0.99(3H, t, J = 6.6Hz), 1.07(3H, t, J = 6.6Hz), 1.10-1.43(7H, m), 1.60-1.80(1H, m), 3.19-3.47(1H, m), 3.59(1H, t, J = 6.9Hz), 3.75-4.00(1H, m), 7.27-7.60(5H, m), 7.60-7.80(2H, m), 12.02(1H, brs).
MS:407(M+H)+。
(1)3-(N-シクロヘキシル-N-イソプロピルアミノ)-2-シクロプロピルメチル-3-オキソプロピオン酸
実施例214(1)で得た化合物991mgとN-イソプロピルシクロヘキシルアミン2.83gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物880mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.10)-0.10(2H, m), 0.20-0.42(2H, m), 0.49-0.70(1H, m), 0.70-1.80(18H, m), 2.10-2.46(1H, m), 2.80-4.30(2H, m), 12.40(1H, brs).
上記化合物880mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド524mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.18)-0.45(4H, m), 0.50-1.88(19H, m), 2.05-3.00(1H, m), 3.15-4.00(2H, m), 7.25-7.63(5H, m), 7.63-7.79(2H, m), 12.16(1H, brs).
MS:447(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと1-ブタンスルホンアミド274mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物124mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.38)-(-0.20)(1H, m), (-0.14)-0.02(1H, m), 0.15-0.33(2H, m), 0.45-0.67(1H, m), 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 0.96(6H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.77(6H, m), 3.08-3.20(1H, m), 3.20-3.44(2H, m), 4.64-4.88(1H, m), 7.10-7.42(4H, m), 11.37(1H, brs).
MS:413(M+H)+。
実施例515(1)で得た化合物587mgと1-オクタンスルホンアミド387mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物490mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.39)-(-0.20)(1H, m), (-0.17)-0.02(1H, m), 0.13-0.39(2H, m), 0.42-0.67(1H, m), 0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 0.96(6H, t, J = 7.2Hz), 1.13-1.76(14H, m), 3.13(1H, t, J = 6.6Hz), 3.17-3.40(2H, m), 4.63-4.89(1H, m), 7.10-7.47(4H, m), 11.36(1H, brs).
MS:469(M+H)+。
(1)2-メチル-2-プロペンスルホンアミド
2-メチル-2-プロペンスルホン酸ナトリウム塩7.91gにDMF 50mL、次いで氷冷下塩化チオニル7.26mLを加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水100mLとトルエン100mLの混液中に注ぎ抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣にTHF 60mL、次いで氷冷下アンモニア水40mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物3.11gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.86(3H, s), 3.69(2H, s), 5.00(1H, brs), 5.08(1H, brs), 6.80(2H, brs).
実施例515(1)で得た化合物587mgと上記化合物270mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.40)-(-0.20)(1H, m), (-0.17)-0.02(1H, m), 0.15-0.35(2H, m), 0.46-0.69(1H, m), 0.81-1.09(6H, m), 1.27-1.44(1H, m), 1.60-1.79(1H, m), 1.82(3H, s), 2.97-3.19(1H, m), 3.88-4.15(2H, m), 4.66-4.88(1H, m), 4.95(1H, s), 5.12(1H, s), 7.05-7.44(4H, m), 11.42(1H, brs).
MS:411(M+H)+。
(1)5-(2-メトキシエチル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
メトキシ酢酸3.60gを用い、実施例214(1)と同様の方法により油状の表題化合物930mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.76(3H, s), 1.81(3H, s), 5.61(2H, q, J = 5.6Hz), 3.32(3H, s), 3.63(2H, t, J = 5.9Hz), 3.74(1H, t, J = 5.5Hz).
上記化合物930mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン2.82gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-1.05(6H, m), 1.70-2.01(2H, m), 2.95-3.30(6H, m), 4.65-4.90(1H, m), 7.10-7.40(4H, m), 12.50(1H, brs).
上記化合物600mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド341mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物164mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.77-1.00(6H, m), 1.67-1.85(1H, m), 1.85-2.04(1H, m), 2.97-3.26(6H, m), 4.62-4.84(1H, m), 6.95-7.15(2H, m), 7.15-7.29(1H, m), 7.29-7.40(2H, m), 7.40-7.60(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:463(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-[2-(メチルチオ)エチル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
メチルチオ酢酸3.48mLを用い、実施例214(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.78(3H, s), 1.84(3H, s), 2.09(3H, s), 2.40(2H, q, J = 5.7Hz), 2.80(2H, t, J = 6.9Hz), 4.02(1H, t, J = 5.4Hz).
上記化合物1.00gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン2.82gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.02gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-1.02(6H, m), 1.76-2.00(5H, m), 2.31(2H, t, J = 7.1Hz), 3.12(1H, t, J = 7.4Hz), 4.68-4.88(1H, m), 7.13-7.40(4H, m), 12.60(1H, brs).
上記化合物1.02gとトランス-β-スチレンスルホンアミド551mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物339mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.78-1.00(6H, m), 1.68-1.85(1H, m), 1.85-2.09(4H, m), 2.14-2.40(2H, m), 3.00-3.19(1H, m), 4.60-4.84(1H, m), 6.94-7.18(2H, m), 7.18-7.40(3H, m), 7.40-7.67(4H, m), 7.67-7.89(2H, m), 11.66(1H, brs).
MS:479(M+H)+。
実施例539で得た化合物100mgのメタノール5mL溶液に、氷冷下、過よう素酸ナトリウム49mgの水1mL溶液を加え、氷冷下2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1mol/L塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物103mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.20(1H, m), 2.35-2.58(4H, m), 2.58-2.78(1H, m), 3.09-3.33(1H, m), 4.64-4.88(1H, m), 6.91-7.17(2H, m), 7.17-7.40(3H, m), 7.40-7.67(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:495(M+H)+。
実施例539で得た化合物100mgの塩化メチレン5mL溶液に、m-クロロ過安息香酸79mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水、1mol/L塩酸、クロロホルムを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をTHF-クロロホルム混合液で洗浄することにより白色粉末の表題化合物12mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(6H, d, J = 6.7Hz), 1.80-2.00(1H, m), 2.00-2.28(1H, m), 2.80-3.08(5H, m), 3.08-3.35(1H, m), 4.68-4.87(1H, m), 6.88-7.09(2H, m), 7.09-7.60(7H, m), 7.62-7.89(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:511(M+H)+。
実施例216(2)で得た化合物300mgとN-エチルアニリン123μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物145mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.13(3H, m), 2.15-2.40(4H, m), 3.25-3.28(1H, m), 3.67-3.76(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.13-7.15(2H, m), 7.41-7.54(8H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS:426(M+H)+。
実施例153(3)で得た化合物1.00gとN-エチルアニリン379μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物687mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, m), 1.91-2.02(1H, m), 2.09-2.21(3H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.82-3.91(1H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.35-7.62(3H, m), 7.63-7.71(2H, m), 7.92-7.93(1H, m), 7.99-8.04(3H, m), 8.67(1H, s), 10.16(1H, s).
MS:450(M+H)+。
実施例216(2)で得た化合物657mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン306mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物334mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05(3H, d, J = 6.8Hz), 1.11(3H, d, J = 6.8Hz), 2.03-2.09(1H, m), 2.16-2.39(3H, m), 3.09-3.14(1H, m), 4.94-4.97(1H, m), 7.00-7.09(2H, m), 7.10-7.19(3H, m), 7.43-7.47(3H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 9.96(1H, brs).
MS:458(M+H)+。
(1)(2-シアノメチル)マロン酸モノエチル
クロロアセトニトリル1.63mLを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法にて加水分解することにより油状の表題化合物3.81gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.32-1.36(3H, m), 2.91-2.99(2H, m), 3.69-3.79(1H, m)4.25-4.34(2H, m).
上記化合物3.81gとN-エチルアニリン2.70mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより油状の表題化合物1.07gを得た。
上記化合物500mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.25gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19(3H, m), 2.51-2.56(1H, m), 2.80-2.87(1H, m)3.38-3.42(1H, m), 3.73-3.87(2H, m), 6.87-7.05(2H, m), 7.39-7.40(3H, m), 7.66-7.71(2H, m), 7.92-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 9.77(1H, brs).
MS:436(M+H)+。
実施例545(2)で得た化合物500mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド372mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物66mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.15(3H, m), 2.61-2.74(1H, m), 2.87-2.97(1H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.74-3.89(2H, m), 6.91-7.02(1H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.21-7.57(8H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 9.48(1H, brs).
MS:412(M+H)+。
実施例152(2)で得た化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド3.23gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解後、4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.29gを実施例1(4)と同様の方法で縮合することにより粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.25gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(3H, d, J = 6.8Hz), 1.11(3H, d, J = 6.8Hz), 2.04(1H, s)2.57-2.64(1H, m), 2.70-2.77(1H, m), 3.18-3.22(1H, m), 4.94-4.99(1H, m), 6.99-7.05(2H, m), 7.09-7.15(3H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.50-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 9.87(1H, brs).
MS:443(M+H)+。
(1)シクロペンチルマロン酸モノエチル
シクロペンチルマロン酸ジエチル10.0gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物8.6gを得た。
上記化合物540mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド500mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解後、4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン414mgを実施例1(4)と同様の方法で縮合することにより粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物103mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00(3H, d, J = 5.4Hz), 1.03-1.10(1H, m), 1.12(3H, d, J = 5.4Hz), 1.26-1.31(1H, m), 1.48-1.49(4H, m), 1.55-1.62(1H, m), 1.61-1.79(1H, m), 2.31-2.42(1H, m), 2.76(1H, d, J = 10.4Hz), 4.93-5.02(1H, m), 6.96-7.14(5H, m), 7.39-7.50(3H, m), 7.52-7.69(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.4Hz), 9.90(1H, brs).
MS:473(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgのDMF 5mL溶液に、3-ブロモピリジン237mg、酢酸パラジウム145mg、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド416mg、トリフェニルホスフィン52mgおよび酢酸カリウム294mgを加え、80℃にて18時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物345mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, brs), 2.39-2.45(1H, m), 3.53-3.61(3H, m), 6.23(2H, s), 7.01-7.03(2H, m), 7.08-7.40(5H, m), 7.55-7.57(1H, m), 7.59-7.79(3H, m), 7.98-8.03(2H, m), 8.14-8.16(1H, m), 8.30-8.40(2H, m), 8.52(1H, s).
MS:514(M+H)+。
実施例549で得た化合物100mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.29-1.36(2H, m), 1.67-1.76(2H, m), 2.27-2.38(2H, m), 3.01-3.04(1H, m), 3.57-3.82(1H, m), 3.84-3.37(1H, m), 6.89-6.90(2H, m), 7.07-7.10(1H, m), 7.17-7.19(1H, m), 7.32-7.34(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.01(4H, m), 8.21(1H, s), 8.39(1H, d, J = 4.4Hz), 8.67(1H, s).
MS:516(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、1-(4-ブロモベンジル)イミダゾール356mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.61-2.64(2H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.77-3.84(1H, m), 5.24(2H, s), 5.76-5.82(1H, m), 6.09-6.20(1H, m), 6.94-6.95(1H, m), 7.03-7.20(5H, m), 7.30-7.40(5H, m), 7.58-7.67(3H, m), 7.85-8.01(5H, m)8.65(1H, s), 8.85(1H, brs).
MS:593(M+H)+。
実施例551で得た化合物108mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物17mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05-1.10(3H, m), 1.35-1.40(2H, m), 1.69-1.74(2H, m), 2.36-2.42(2H, m), 3.60-3.62(2H, m), 3.82-3.84(1H, m), 5.20(2H, s), 6.89-6.90(2H, m), 6.99-7.02(2H, m), 7.07-7.08(2H, m), 7.10-7.24(2H, m), 7.31-7.32(3H, m), 7.37-7.38(1H, m)7.63-7.65(2H, m), 7.67-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 8.69(1H, brs).
MS:595(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、2-ブロモナフタレン310mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物14mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.47-2.56(1H, m), 2.60-2.81(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.63-3.66(1H, m), 3.68-3.85(1H, m), 5.81-5.87(1H, m), 6.29(1H, d, J = 16.0Hz), 6.95-6.97(2H, m), 7.30-7.60(7H, m), 7.65-7.85(7H, m), 7.89-7.99(2H, m), 8.67(1H, s), 10.82(1H, brs).
MS:563(M+H)+。
実施例553で得た化合物34mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物33mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, m), 1.76-1.82(2H, m), 2.46-2.53(2H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.81(2H, d, J = 7.6Hz), 6.99-7.03(3H, m), 7.05-7.31(2H, m), 7.37-7.38(2H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.44-7.71(4H, m), 7.74-8.01(5H, m), 8.70(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:565(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、4-ブロモアニソール281mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物11mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05(3H, brs), 2.42-2.52(1H, m), 2.54-2.70(1H, m), 3.11-3.25(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.77-3.83(4H, m), 5.17-5.76(1H, m), 6.08-6.17(1H, m), 6.65-6.78(2H, m), 6.87-6.98(3H, m), 7.29-7.41(4H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.97-8.07(2H, m), 8.67(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:543(M+H)+。
実施例555で得た化合物84mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物11mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, brs), 1.07-1.30(2H, m), 1.45-1.70(2H, m), 2.29-2.33(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.56-3.59(2H, m), 3.72(3H, s), 6.54-6.59(1H, m), 6.71-6.75(2H, m), 6.80-6.87(1H, m), 7.01-7.09(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.72-7.81(3H, m), 8.11-8.16(1H, m), 8.18-8.22(1H, m), 8.24-8.35(1H, m), 8.54(1H, s), 11.98(1H, brs).
MS:545(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、4-ブロモビフェニル350mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物10mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.52-2.61(1H, m), 3.20-3.24(1H, m), 3.64-3.69(1H, m), 3.80-3.85(1H, m), 5.71-5.75(1H, m), 6.18(1H, d, J = 15.6Hz), 6.96-7.06(1H, m), 7.09-7.12(2H, m), 7.33-7.41(4H, m), 7.43-7.54(5H, m), 7.55-7.63(5H, m), 7.82-7.86(2H, m), 7.95-7.99(2H, m), 8.62(1H, s).
MS:589(M+H)+。
実施例557で得た化合物94mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物19mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, brs), 1.12-1.40(2H, m), 1.43-1.70(2H, m), 2.33-2.51(2H, m), 3.50-3.86(3H, m), 7.04-7.06(4H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.56-7.63(4H, m), 7.71-7.76(2H, m), 7.79-8.10(3H, m), 8.16-8.55(3H, m), 11.95(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:591(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、4-ブロモイソキノリン363mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物61mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99(3H, brs), 2.77-2.79(1H, m), 3.28-3.30(1H, m), 3.63-3.84(1H, m), 3.86-3.93(1H, m), 5.79-5.85(1H, m), 6.69-6.65(1H, m), 6.95-7.00(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 7.42-7.48(3H, m), 7.48-7.58(2H, m), 7.59-7.31(3H, m), 7.73-8.05(5H, m), 8.29(1H, s), 8.65(1H, s), 9.05(1H, s).
MS:564(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、3-ブロモベンゾチオフェン319mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物10mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.50-2.60(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 3.23-3.32(1H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.80-3.89(1H, m), 5.72-5.79(1H, m), 6.35(1H, d, J = 15.6Hz), 6.96-6.99(2H, m), 7.01-7.02(1H, m), 7.30-7.37(5H, m), 7.48-7.55(2H, m), 7.58-7.80(3H, m), 7.82-7.98(3H, m), 8.60(1H, s), 10.70(1H, brs).
MS:569(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、3-ブロモチオフェン244mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物1mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, brs), 2.40-2.48(1H, m), 2.51-2.65(1H, m), 3.16-3.19(1H, m), 3.61-3.69(1H, m), 3.78-3.85(1H, m), 5.49-5.57(1H, m), 6.16(1H, d, J = 15.6Hz), 6.83-6.99(4H, m), 7.16-7.18(1H, m), 7.31-7.34(3H, m), 7.52-7.68(2H, m), 7.86-7.88(2H, m), 7.92-7.99(2H, m), 8.65(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:519(M+H)+。
実施例444で得た化合物1.31gと、4-ブロモ安息香酸エチル1.24gを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.12gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, brs), 1.42(3H, brs), 2.49-2.55(1H, m), 2.59-2.64(1H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.63-3.70(1H, m), 3.78-3.85(1H, m), 4.35-4.41(2H, m), 5.75-5.83(1H, m), 6.15(1H, d, J = 16.0Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.31-7.37(3H, m), 7.57-7.65(2H, m), 7.81-7.84(4H, m), 7.94-7.98(2H, m), 8.63(1H, s), 10.65(1H, brs).
MS:585(M+H)+。
実施例562で得た化合物1.10gを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.22-1.32(2H, m), 1.41(3H, brs), 1.68-1.73(2H, m), 2.31-2.42(2H, m), 2.99-3.03(1H, m), 3.56-3.63(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 4.35-4.40(2H, m), 6.87-6.94(4H, m), 7.29-7.34(3H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.83-8.02(6H, m), 8.67(1H, s), 10.61(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例444で得た化合物436mgと、4-ブロモ-1-フルオロベンゼン263mgを用い、実施例549と同様の方法により白色粉末の表題化合物52mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 2.41-2.52(1H, m), 2.54-2.67(1H, m), 3.20-3.21(1H, m), 3.61-3.70(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 5.54-5.72(1H, m), 6.08(1H, d, J = 16.0Hz), 6.71-6.88(2H, m), 6.92-6.99(4H, m), 7.31-7.35(3H, m), 7.52-7.65(2H, m), 7.82-7.89(2H, m), 7.91-8.00(2H, m), 8.65(1H, s), 10.61(1H, brs).
MS:531(M+H)+。
実施例564で得た化合物40mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物11mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 1.20-1.36(2H, m), 1.61-1.82(2H, m), 2.22-2.37(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 3.79-3.88(1H, m), 6.79-6.89(5H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.29-7.36(3H, m), 7.60-7.63(2H, m), 7.65-8.00(4H, m), 8.71(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:533(M+H)+。
(1)N-エチル-5-ヒドロキシ-1-(2-ナフチルスルホニル)-2-オキソ-N-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
実施例444で得た化合物10.1gのエタノール60mL/水60mL混合液に、四酸化オスミウム200mgおよび過よう素酸ナトリウム8.90gを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、析出物をろ取することにより白色粉末の表題化合物439mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91-0.97(3H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.63-2.67(1H, m), 3.59-3.63(2H, m), 3.65-3.70(1H, m), 5.89-5.93(1H, m), 6.91-6.93(1H, m), 7.25-7.30(2H, m), 7.33-7.37(1H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.69-7.78(2H, m), 7.93-7.95(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12-8.21(2H, m), 8.63(1H, brs).
上記化合物439mgの塩化メチレン5mL溶液に、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン228mg、酢酸580μLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.02gを加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物227mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, t, J = 7.2Hz), 1.80-1.95(1H, m), 1.97-2.04(1H, m), 2.28-2.34(1H, m), 2.46-2.53(1H, m), 2.56-2.58(4H, m), 3.39-3.42(4H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.56-3.64(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.77-6.81(2H, m), 6.97-6.99(2H, m), 7.29-7.32(3H, m), 7.58-7.66(2H, m), 7.88-8.01(4H, m), 8.09-8.14(2H, m), 8.64(1H, brs).
MS:630(M+H)+。
実施例566で得た化合物154mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 6.4Hz), 1.06-1.19(3H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.82-2.84(2H, m), 3.36-3.43(3H, m), 3.51-3.61(4H, m), 4.02-4.04(1H, m), 6.50-6.52(2H, m), 6.67-6.69(2H, m), 7.18-7.28(5H, m), 7.60-7.61(2H, m), 7.80-7.82(1H, m), 7.96-7.98(2H, m), 8.05-8.06(1H, m), 8.34(1H, s).
MS:600(M+H)+。
ジフルオロマロン酸ジエチル1.00gを用い、実施例1(1)と同様の方法により加水分解し油状の目的化合物を得た。このものとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.94gを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法にて加水分解し、これとN-エチル-1-ナフチルアミン805mgを用いて実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物22mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.85(3H, t, J = 6.8Hz), 3.30-3.34(1H, m), 4.35-4.38(1H, m), 6.87(1H, d, J = 15.6Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.41-7.58(8H, m), 7.67-7.87(2H, m), 7.89-7.91(2H, m).
MS:459(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
ジメチルマロン酸ジエチル10.0gを用い、実施例1(1)と同様の方法により加水分解し油状の目的化合物を得た。このカルボン酸体3.20gとトランス-β-スチレンスルホンアミド3.67gを実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物1.38gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.48(6H, s), 7.07(1H, d, J = 14.4Hz), 7.27-7.29(3H, m), 7.40-7.42(2H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.71(1H, d, J = 14.4Hz).
上記化合物594mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン306mgを用い、実施例1(4)と同様の方法にて粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.02(3H, s), 1.04(3H, s), 1.90(6H, brs), 4.89-4.93(1H, brs), 6.99-7.10(5H, m), 7.41-7.52(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.2Hz), 8.45-8.48(1H, brs).
MS:433(M+H)+。
(1)1-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}シクロブタンカルボン酸
1, 1-シクロブタンジカルボン酸ジエチル10.0gを用い、実施例1(1)と同様の方法により加水分解し油状の目的化合物を得た。このカルボン酸体3.44gとトランス-β-スチレンスルホンアミド3.67gを実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物3.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.97-2.07(2H, m), 2.60-2.65(2H, m), 2.70-2.73(2H, m), 7.09(1H, d, J = 13.4Hz), 7.31-7.34(2H, m), 7.41-7.42(3H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.71(1H, d, J = 13.4Hz).
上記化合物618mgとN-ベンジルアニリン367mgを用い、実施例1(4)と同様の方法にて粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物249mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.48-1.51(2H, m), 1.87-1.89(2H, m), 2.29-2.32(2H, m), 4.88(2H, s), 6.70-6.75(2H, m), 6.85(1H, d, J = 15.6Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.16-7.20(3H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.41-7.46(5H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 8.75(1H, brs).
MS:475(M+H)+。
実施例570(1)で得た化合物618mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物26mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04-1.13(6H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.93-1.96(1H, m), 2.57-2.63(4H, m), 3.02-3.08(2H, m), 3.33-3.38(2H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.41-7.52(3H, m), 7.53-7.72(2H, m), 7.74(1H, d, J = 15.6Hz), 8.30(1H, brs).
MS:365(M+H)+。
実施例570(1)で得た化合物1.00gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン490mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物71mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04-1.06(6H, m), 1.49-1.53(1H, m), 1.69-1.75(1H, m), 1.82-1.86(2H, m), 2.30-2.38(2H, m), 4.89-4.92(1H, m), 6.96-6.98(4H, m), 7.09(1H, d, J = 15.6Hz), 7.42-7.47(3H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.76(1H, d, J = 15.6Hz), 8.63(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
(1-メチルエチリデン)マロン酸ジエチル5.00gを実施例1(1)と同様の方法により加水分解し、得られたカルボン酸とトランス-β-スチレンスルホンアミド953mgを実施例152(3)と同様の方法により縮合後、実施例1(3)と同様の方法にて加水分解した。このものと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン805mgを、実施例1(4)と同様の方法により縮合し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物13mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.80-1.10(6H, m), 2.40-2.50(6H, m), 5.50-5.80(1H, m), 6.99-7.06(2H, m), 7.09-7.14(1H, m), 7.40-7.45(4H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.68-7.74(1H, m), 10.30(1H, brs).
MS:445(M+H)+。
(1)2, 2-ジメチル-5-(4-ニトロベンジリデン)-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ニトロベンズアルデヒド15.1gに、室温にてトルエン180mL溶液、メルドラム酸14.4g、ピペリジン300μLおよび酢酸300μLを加え5時間攪拌した。不溶物をろ取し、得られた固体を酢酸エチル80mLで洗浄した。得られた沈殿物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物19.3gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.61(6H, s), 8.07(1H, d, J = 8.7Hz), 8.30(2H, d, J = 8.8Hz), 8.51(1H, s).
上記化合物15.2gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.22gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83(3H, t, J = 7.1Hz), 1.07(3H, t, J = 7.1Hz), 3.00-3.70(4H, m), 7.67(1H, s), 7.79(2H, d, J = 8.8Hz), 8.27(2H, d, J = 8.7Hz).
上記化合物1.22gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物930mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.59(3H, t, J = 7.0Hz), 0.97(3H, t, J = 7.0Hz), 2.84-3.60(4H, m), 7.50-8.39(11H, m), 8.67(1H, s).
MS:482(M+H)+。
(1)2-(4-アミノベンジリデン)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例574で得た化合物560mgを用い、実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物50mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.99(1H, m), 3.04-3.39(2H, m), 3.69-3.91(1H, m), 6.55(2H, d, J = 8.7Hz), 7.17(2H, d, J = 8.7Hz), 7.46(1H, s), 7.50-7.75(2H, m), 7.83-8.12(4H, m), 8.70(1H, s).
上記化合物50mgを用い、実施例9と同様の方法により白色粉末の表題化合物36mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.64(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-3.60(4H, m), 7.37-8.30(16H, m), 8.62(1H, s), 10.45(1H, s).
MS:556(M+H)+。
実施例115で得た化合物170mgを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物27mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 1.02(3H, t, J = 7.1Hz), 2.92-3.20(5H, m), 3.41-3.47(1H, m), 3.61(1H, dd, J = 9.2, 5.8Hz), 6.80(1H, d, J = 7.7Hz), 7.14(1H, t, J = 7.7Hz), 7.34(1H, s), 7.49(2H, t, J = 7.2Hz), 7.53-7.69(4H, m), 7.79(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 7.2Hz), 7.90(1H, d, J = 7.9Hz), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 7.99-8.04(2H, m), 8.67(1H, s), 10.98(1H, brs).
MS:558(M+H)+。
実施例115で得た化合物150mgとピコリン酸クロリド塩酸塩67mgを用い実施例9と同様の方法にて得た反応混合物に、希塩酸を加えpH = 1〜2とし酢酸エチル50mL×2で抽出した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物84mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.81(3H, t, J = 7.2Hz), 0.99(3H, t, J = 7.1Hz), 2.78-2.97(2H, m), 3.01-3.21(3H, m), 3.42-3.53(1H, m), 3.63(1H, dd, J = 10.2, 5.1Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8Hz), 7.13(1H, t, J = 7.8Hz), 7.46-7.51(2H, m), 7.58-7.69(3H, m), 7.88-7.94(2H, m), 7.97(1H, d, J = 8.8Hz), 8.00-8.05(2H, m), 8.27(1H, d, J = 7.8Hz), 8.61(1H, d, J = 4.6Hz), 8.68(1H, s), 9.95(1H, brs), 10.94(1H, brs).
MS:559(M+H)+。
実施例115で得た化合物300mgと5-フルオロアントラニル酸100mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 1.02(3H, t, J = 7.1Hz), 2.85-3.20(5H, m), 3.42-3.53(1H, m), 3.60(1H, dd, J = 9.5, 5.6Hz), 6.69(1H, dd, J = 8.9, 4.6Hz), 6.81(1H, d, J = 7.9Hz), 7.02(1H, ddd, J = 8.9, 7.8, 2.8Hz), 7.13(1H, t, J = 7.9Hz), 7.16(1H, dd, J = 9.2, 2.8Hz), 7.33(1H, s), 7.46(1H, d, J = 7.9Hz), 7.58-7.69(2H, m), 7.75(1H, brs), 7.90(1H, d, J = 8.0Hz), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 7.98-8.04(2H, m), 8.67(1H, s).
MS:591(M+H)+。
実施例115で得た化合物250mgと6-フルオロアントラニル酸86mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の表題化合物64mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.81(3H, t, J = 7.2Hz), 1.01(3H, t, J = 7.1Hz), 2.78-2.97(2H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.42-3.55(1H, m), 3.61(1H, dd, J = 10.0, 5.0Hz), 5.95(2H, brs), 6.40(1H, dd, J = 13, 8.1Hz), 6.48(1H, d, J = 8.3Hz), 6.81(1H, d, J = 7.6Hz), 7.07-7.19(2H, m), 7.36(1H, s), 7.42(1H, d, J = 8.2Hz), 7.58-7.68(2H, m), 7.90(1H, d, J = 7.8Hz), 7.96(1H, d, J = 8.7Hz), 7.99-8.05(2H, m), 8.23(1H, d, J = 17Hz), 8.67(1H, s), 10.95(1H, brs).
MS:591(M+H)+。
実施例145で得た化合物200mgを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物180mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.1Hz), 1.97-2.08(1H, m), 2.08-2.19(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.94-3.13(2H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J = 8.3, 6.2Hz), 3.39-3.50(1H, m), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.46-7.53(4H, m), 7.56(1H, t, J = 7.3Hz), 7.59-7.69(2H, m), 7.74(1H, brs), 7.86(2H, d, J = 7.0Hz), 7.91(1H, d, J = 8.0Hz), 7.96(1H, d, J = 9.2Hz), 7.99-8.05(2H, m), 8.68(1H, s), 10.94(1H, brs).
MS:572(M+H)+。
実施例145で得た化合物200mgを用い、実施例577と同様の方法によりオイル状の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.1Hz), 1.97-2.09(1H, m), 2.09-2.20(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.18-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J = 8.3, 6.2Hz), 3.38-3.50(1H, m), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48(1H, ddd, J = 7.5, 4.7, 1.1Hz), 7.59-7.69(4H, m), 7.88-7.93(2H, m), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 8.00-8.04(2H, m), 8.28(1H, d, J = 7.8Hz), 8.61(1H, d, J = 4.4Hz), 8.68(1H, s), 9.96(1H, brs), 10.94(1H, brs).
MS:573(M+H)+。
実施例145で得た化合物250mgを用い、実施例578と同様の方法により白色固体の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.1Hz), 1.10(3H, t, J = 7.1Hz), 1.95-2.20(2H, m), 2.45-2.58(2H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.20-3.32(1H, m), 3.36(1H, dd, J = 8.2, 6.3Hz), 3.40-3.50(1H, m), 6.69(1H, dd, J = 8.8, 4.5Hz), 6.99-7.10(3H, m), 7.17(1H, dd, J = 9.2, 2.7Hz), 7.42(2H, d, J = 8.1Hz), 7.59-7.73(3H, m), 7.91(1H, d, J = 8.2Hz), 7.96(1H, d, J = 8.7Hz), 8.00-8.06(2H, m), 8.68(1H, s).
MS:605(M+H)+。
実施例145で得た化合物250mgを用い、実施例579と同様の方法により白色固体の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.1Hz), 1.95-2.18(2H, m), 2.43-2.57(2H, m), 2.93-3.14(2H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J = 8.3, 6.3Hz), 3.39-3.50(1H, m), 5.95(2H, brs), 6.40(1H, dd, J = 13, 8.2Hz), 6.48(1H, d, J = 8.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.13(1H, td, J = 8.2, 6.5Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.59-7.69(2H, m), 7.91(1H, d, J = 7.9Hz), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 8.00-8.04(2H, m), 8.25(1H, d, J = 17Hz), 8.68(1H, s), 10.92(1H, brs).
MS:605(M+H)+。
実施例147で得た化合物200mgを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.55(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.41-2.57(2H, m), 3.19(2H, q, J = 7.2Hz), 3.23-3.48(3H, m), 6.98(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44-7.69(7H, m), 7.73(1H, brs), 7.87(2H, d, J = 7.0Hz), 7.91(1H, d, J = 8.1Hz), 7.94(1H, d, J = 8.8Hz), 7.96-8.04(2H, m), 8.68(1H, s), 10.83(1H, brs).
MS:586(M+H)+。
実施例147で得た化合物200mgを用い、実施例577と同様の方法によりオイル状の表題化合物180mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.3Hz), 1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 1.43-1.54(2H, m), 1.76-1.87(2H, m), 2.40-2.57(2H, m), 3.18(2H, q, J = 7.2Hz), 3.23-3.33(1H, m), 3.35(1H, t, J = 7.4Hz), 3.37-3.48(1H, m), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1Hz), 7.57-7.70(4H, m), 7.89-8.03(5H, m), 8.30(1H, d, J = 7.7Hz), 8.63(1H, d, J = 4.8Hz), 8.66(1H, s), 9.96(1H, brs), 10.88(1H, brs).
MS:587(M+H)+。
実施例147で得た化合物200mgを用い、実施例578と同様の方法により白色固体の表題化合物210mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 1.43-1.54(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.40-2.58(2H, m), 3.20(2H, q, J = 7.1Hz), 3.23-3.48(3H, m), 6.69(1H, dd, J = 8.9, 4.6Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.02(1H, ddd, J = 8.9, 7.9, 2.9Hz), 7.19(1H, dd, J = 9.1, 2.9Hz), 7.38(2H, d, J = 8.4Hz), 7.59-7.72(3H, m), 7.92(1H, d, J = 8.1Hz), 7.95(1H, d, J = 8.8Hz), 7.97-8.04(2H, m), 8.66(1H, s).
MS:619(M+H)+。
実施例147で得た化合物200mgを用い、実施例579と同様の方法により白色固体の表題化合物130mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.1Hz), 1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 1.40-1.53(2H, m), 1.76-1.87(2H, m), 2.40-2.56(2H, m), 3.19(2H, q, J = 7.1Hz), 3.23-3.50(3H, m), 5.96(2H, brs), 6.42(1H, dd, J = 13, 8.2Hz), 6.49(1H, d, J = 8.2Hz), 6.96(2H, d, J = 8.2Hz), 7.14(1H, td, J = 8.2, 6.9Hz), 7.39(2H, d, J = 8.2Hz), 7.60-7.70(2H, m), 7.91(1H, d, J = 8.0Hz), 7.94(1H, d, J = 8.9Hz), 7.97-8.05(2H, m), 8.24(1H, d, J = 17Hz), 8.66(1H, s), 10.84(1H, brs).
MS:619(M+H)+。
(1)シクロヘキサンスルホンアミド
シクロヘキサンスルホン酸ナトリウム2.5gのDMF 15mL懸濁液に、氷冷下、塩化チオニル1.96mLを加え、室温にて29時間攪拌した。反応混合物を氷冷水100mLとトルエン100mLの混合液に加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣にTHF 50mLを加え、この溶液に氷冷下、28% アンモニア水10mLを滴下し室温にて17時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に水100mLと酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物760mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.04-1.37(5H, m), 1.61-1.64(1H, m), 1.77-1.80(2H, m), 2.04-2.07(2H, m), 2.70-2.77(1H, m), 6.62(2H, brs).
実施例188(2)で得た化合物1.37gの塩化メチレン50mL懸濁液に、氷冷下、オキサリルクロリド800μLと触媒量のDMFを加え、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレン8mLを加え、この溶液を氷冷下、上記化合物760mgのTHF 50mLと4-ジメチルアミノピリジン1.71gの混合液に滴下した。室温にて17時間攪拌後、希塩酸100mLを加え、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物1.67gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94-1.98(17H, m), 3.17-3.33(6H, m), 4.06(1H, t, J = 7.5Hz), 7.54(2H, d, J = 9.0Hz), 8.18(2H, d, J = 9.0Hz), 11.76(1H, brs).
上記化合物1.67gのTHF 50mLとトリエチルアミン1.06mLの混合溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム炭素500mgを加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液に氷冷下、ベンゾイルクロリド465μLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物617mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97-1.35(12H, m), 1.54-1.61(2H, m), 1.67-1.81(2H, m), 1.94-2.00(1H, m), 2.96(1H, dd, J = 13.6, 6.4Hz), 3.08(1H, dd, J = 13.6, 8.3Hz), 3.19-3.28(4H, m), 3.94-4.02(1H, m), 7.20(2H, d, J = 8.5Hz), 7.51-7.61(3H, m), 7.69(2H, d, J = 8.5Hz), 7.92(1H, d, J = 1.3Hz), 7.94(1H, s), 10.21(1H, s), 11.64(1H, s).
MS:514(M+H)+。
ヒト組換えAT1受容体を発現させたCHO細胞から得られた市販の受容体膜画分(PerkinElmer、Cat No. 6110533)を用い、受容体結合試験を実施した。125I-[Sar1, Ile8]-Ang II(2.4 kBq、最終濃度0.3 nmol/L)および各種濃度の本発明化合物を、受容体膜画分を含む50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4)、125 mmol/L NaCl、6.5 mmol/L MgCl2、1 mmol/L EDTA組成の溶液に加えて、室温にて60分間インキュベートした。結合と遊離の125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIをガラス繊維フィルター(Millipore、MultiScreen FB Plate)により分離し、受容体に結合した125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIの放射活性を計測した。125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIと受容体の結合を50%阻害する本発明化合物の濃度であるIC50値を濃度反応曲線より算出した。一方、本発明化合物非存在下におけるAT1受容体に対する125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIのKd値をScatchard解析により求めた。濃度反応曲線より得られたIC50値および125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIのKd値を用い、本発明化合物のKi値を算出してAT1受容体への親和性の指標とした。
ヒト組換えAT2受容体を発現させたHeLa細胞から得られた市販の受容体膜画分(PerkinElmer、Cat No. 6110538)を用い、受容体結合試験を実施した。125I-[Sar1, Ile8]-Ang II(0.8 kBq、最終濃度0.1 nmol/L)および各種濃度の本発明化合物を、受容体膜画分を含む50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4)、125 mmol/L NaCl、6.5 mmol/L MgCl2、1 mmol/L EDTA組成の溶液に加えて、室温にて90分間インキュベートした。結合と遊離の125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIをガラス繊維フィルター(Millipore、MultiScreen FB Plate)により分離し、受容体に結合した125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIの放射活性を計測した。125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIと受容体の結合を50%阻害する本発明化合物の濃度であるIC50値を濃度反応曲線より算出した。一方、本発明化合物非存在下におけるAT2受容体に対する125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIのKd値をScatchard解析により求めた。濃度反応曲線より得られたIC50値および125I-[Sar1, Ile8]-Ang IIのKd値を用い、本発明化合物のKi値を算出してAT2受容体への親和性の指標とした。
Stroth et al (Mol. Brain Res. 78 (2000), 175-180)の方法に準じ、本発明化合物のAT2受容体アゴニスト作用を調べた。即ち、増殖培地にて培養したPC12W細胞(ラット副腎クロム親和細胞腫)を低血清培地にて培養し、無血清培地に交換して3時間培養した。その後、最終濃度3〜30 ng/mLのNGFおよび各種濃度の本発明化合物を添加し、37℃、5% CO2 条件下で10分間共存させた。その後、30分間氷上にて細胞を可溶化し、細胞可溶化液中のリン酸化ERK量をPhospho-p44/42 MAPK認識抗体を用いて検出した。リン酸化ERK量の低下効果を指標として、本発明化合物のAT2受容体アゴニスト作用を調べた。
Claims (14)
- 下記一般式(II)
[式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し;
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16はメチルで置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示す。}、-(CH2)2-R16’(式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。)、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し;
R15はジ(C1-6アルキル)アミノまたは下式
(式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。)を示し、
R 16 における置換されていてもよいヘテロサイクルは、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニル、またはベンゾチアゾリルで置換されていてもよいピぺリジニルであり、
Ar 2 における置換されていてもよいヘテロアリールは、C 1-6 アルコキシで置換されていてもよいピリジル;フェニルで置換されていてもよいベンゾオキサゾリル;C 1-6 アルキル、イソペンテニル、クロロフェニル、ベンジル、アミノベンジル、フルオロベンジル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、またはフェニルプロペニルで置換されていてもよいピラゾリル;クロロベンジル、フェニルアミノ、またはジフルオロフェニルで置換されていてもよいチアゾリル;フルオロフェニルで置換されていてもよいオキサゾリル;ベンジルで置換されていてもよいトリアゾリル;または、C 1-6 アルキル、C 3-10 シクロアルキル、フェニル、またはベンジルで置換されていてもよいテトラゾリルであり、
Ar 2 における置換されたフェニルの置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、グアニジノ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く)、-NHCOAr 3 、-NHSO 2 Ar 3 (式中、Ar 3 は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、メチル、水酸基、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、およびシアノから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいC 6-14 アリール、または塩素原子、臭素原子、アミノ、メチル、エチル、およびニトロから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、-NHCOR 18 (式中、R 18 はC 1-6 アルキル、またはC 1-6 アルキルで置換されていてもよいC 3-10 シクロアルキルを示す。)、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、C 1-6 アルコキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、C 1-6 アルコキシカルボニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、メチルベンズイミダゾリルメチル、フルオロフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジルオキシ、クロロピリジルオキシ、または下式
であり、
Ar 3 における塩素原子、臭素原子、アミノ、メチル、エチルおよびニトロから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、またはチアゾリルである。]で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - R13又はR14におけるAr2が下式
{式中、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、-NHCOAr3 、-NHSO2Ar 3 (式中、Ar3は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、メチル、水酸基、アミノ、およびジメチルアミノから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいC 6-14 アリールまたは塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、およびニトロから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、-NHCOR18(式中、R18 はC 1-6アルキル、またはC 1-6 アルキルで置換されていてもよいC3-10シクロアルキルを示す。)、C 1-6アルコキシカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C 1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、C 1-6 アルコキシカルボニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、メチルベンズイミダゾリルメチル、フルオロフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジルオキシ、またはクロロピリジルオキシを示し、Ar 3 における塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、およびニトロから選ばれる同一又は異なる1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、またはチアゾリルである。}で表される置換フェニルである、請求項1記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 下記一般式(III)
[式中、R12、R17、Y及びZは請求項1と同義であり、R19、R20のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、シクロプロピルメチル、または-CH2-Ar2(式中、Ar2は請求項1と同義である。)を示す。]で表される、請求項1記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 下記一般式(IV)
(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は請求項1と同義である。)で表される、請求項1記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - Ar2が下記式
[式中、R21はフッ素原子、塩素原子、ニトロ、シアノ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、2‐ピリジルオキシ、1-イミダゾリル、または下式
(式中、Ar3は請求項2と同義である。)を示す。]で表される置換フェニルである、請求項4記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - Ar2が下式
{式中、Ar4は2-チエニル、2-フリル、4-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリジルまたは下式
(式中、R22及びR25は、同一または異なって水素原子、アミノ、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、または塩素原子を示し、R23は水素原子、またはフッ素原子を示し、R24は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、アミノ、メトキシ、またはシアノを示す。)を示す。}で表される置換フェニルであり、かつnが1である、請求項4記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩。 - 下記の化合物である、請求項1記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S)-N,N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド、
(2S)-N,N-ジエチル-2-{4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N,N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-{4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S)-2-{4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N,N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-{4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N,N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S)-N, N-ジエチル-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。 - 下記の化合物である、請求項7記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩:
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド。 - 請求項1ないし13のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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