CN104496971B - 一种作为raas系统双重抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

一种作为RAAS系统双重抑制剂的化合物，可用于治疗与阻断RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。具体涉及一种式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其药学上可接受的盐，可用于预防或者治疗高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素‑血管紧张素系统相关联的疾病。

Description

一种作为RAAS系统双重抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及一种作为肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统双重抑制剂的化合物，可用于治疗与RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。
背景技术
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素I转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun、c-fos、c-myc、egr-1等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。
血管紧张素Ⅱ是一种作用很强的血管收缩物质，其升血压的效力相当于去甲肾上腺素的50倍。血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)都可以抑制血管紧张素II的生成，从而有效地舒张血管，降低血压，已广泛应用于治疗高血压及相关疾病。
ACEI和ARB均作用于RAAS，理论上不能联合使用。但已有临床观察发现ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，随机对照试验也得出相同的结果。Val-Heft研究中93％患者合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI(和β受体阻滞剂)的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15％。ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可能产生协同作用，但是否具有普遍意义依然存疑。本发明人令人惊奇地发现了一种可以作用于RAAS系统的双重抑制剂，并未出现ACEI与ARB联合应用的风险。
发明内容
本发明提供一种具有血管紧张素I转换酶抑制作用和血管紧张素II受体拮抗作用的RAAS系统双重抑制剂，可用于预防或治疗与RAAS系统相关的疾病，包括高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。
本发明的一个发明，提供如下式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其药学上可接受的盐：
其中，
X代表-NH-、-S-或-O-；Y代表化学键或-CH2O-；n为0或1；
R1代表氢或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；
R2代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3代表氢、C1-6烷基、其中m代表1、2或3，R31代表氢或C1-6烷基；
R4代表酸性基团，优选为羧基、磷酸基、磺酸基或者四唑基；
R5代表相同或不同的1-2个选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团。
在一个实施方案中，Y代表化学键。
在另一个实施方案中，Y代表-CH2O-。
在一个优选实施方案中，X代表NH，且n为0。
在另一个优选实施方案中，X代表S或O，且n为1。
在另一个优选实施方案中，R1代表甲基。
在另一个优选实施方案中，R3代表氢、甲基、乙基、
在另一个优选实施方案中，R4代表四唑基。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如式(I)所示的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的药物可用于预防或治疗与肾素-血管紧张素系统相关联的疾病，所述疾病选自高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。
除非特别说明，这里所使用的“烷基”意在包括具有指定的碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪烃基团。例如，“C1-6烷基”或者“C1-C6烷基”代表具有指定碳原子数目的线性或者支链的烷基基团，包括所有的异构体。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
类似地，“环烷基”意在包括具有指定的碳原子数目的环状饱和脂肪烃基团。例如，“C3-6环烷基”或者“C3-C6环烷基”代表具有指定碳原子数目的环状烷基基团，包括所有的异构体。C3-6烷基的实例包括环正丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明的化合物的盐包括药学上可接受的盐类，包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸以及类似酸；与有机酸加成盐，包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、以及十一酸盐；例如无机或者有机酸或者碱的季胺盐类；酸碱式盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐以及钾盐、碱土金属盐例如钙盐以及镁盐、与有机碱形成的盐例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺，以及与氨基酸形成的盐例如精氨酸、赖氨酸，等等。同样的，所述的碱性含氮基团可以被例如低级卤代烷这样的试剂季胺化、例如甲基、乙基、丙基、以及丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基；以及二戊基硫酸盐、长链卤化物例如十一烷基、十二烷基、十四烷基以及十八烷基氯、溴以及碘、芳基烷基卤化物例如苯甲基以及苯乙基溴以及其他。
通用制备方法
本发明的化合物可采用以下通用制备方法获得，所述方法包括：
使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)化合物；
式(III)化合物可由式(VII)所示的酰氯与式(VIII)所示的脯氨酸衍生物缩合成式(VI)化合物，然后转化成式(V)所示的酰氯，再与式(IV)所示的醇缩合而得。
当Y代表-CH2O-时，式(IIa)化合物可由式(IX)所示的溴代物与式(X)化合物缩合形成式(XI)化合物，然后被固体光气氯甲酸酯化而得；当Y代表化学键时，将式(XI)化合物用氧化剂(例如高碘酸钠)氧化，然后用SOCl2处理得式(IIb)化合物：
式中取代基如上文所定义。可选地，上述式(II)～(XII)均可携带保护剂，关于保护基合适的例子是本领域公知的。
具体实施例
式(II)化合物的制备
1.(2-丁基-4-氯-1-((2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-yl)甲醇氯甲酸酯(中间体1)的制备
在低温下将氯沙坦和三乙胺的混合液缓慢滴加到固体光气的二氯甲烷溶液中(氯沙坦与固体光气的摩尔比1:0.5)，滴加完毕后，在温度为10℃下反应1小时。反应完成后再缓慢向反应液中滴加定量的水，使未反应的固体光气分解，并用水洗直到pH值为5～6。随后向反应混合物中加入三乙胺，搅拌混合，加入三苯甲基氯的二氯甲烷溶液，并且在室温下对得到的反应混合液进行搅拌。用水对所述反应混合液进行洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得标题化合物。
分子式：C42H36Cl2N6O2；质谱分析(m/z)：726.23(100.0％),728.22(63.9％),727.23(45.9％)；元素分析：C,69.32；H,4.99；Cl,9.74；N,11.55；O,4.40。
2.2-丁基-4-氯-1-((2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(中间体2)的制备
步骤A：在0℃下，向四口瓶中加入水(100ml)、氢氧化钾(152.4mmol)，随后加入氯沙坦(10.9mmol)，高碘酸钠(25.9mmol)以及一水合氯化钌(III)(0.5mmol)并且将所述反应混合液在0℃下搅拌过夜。对所述反应混合液进行过滤。在搅拌状态下向所述滤液中加入异丙醇，将所述溶液升温至25℃并且搅拌2.5小时，向其中加入磷酸，保持所述温度低于30℃。将所述混合液搅拌30分钟并且过滤得到的产物，用水进行洗涤，残余物真空干燥，得2-丁基-4-氯-1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸。
步骤B：向步骤A产物的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，随后加入三苯甲基氯的二氯甲烷溶液，并且在室温下对得到的反应混合液进行搅拌。用水对所述反应混合液进行洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，加载于硅胶柱上，利用20-80％的丙酮/正己烷进行洗脱，获得2-丁基-4-氯-1-{[2’-(2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸。
步骤C：将步骤B产物的乙酸乙酯溶液加入到四口烧瓶中，室温搅拌下慢慢滴加等摩尔量的二氯亚砜，滴加完成后升温至55℃，继续搅拌反应6h，减压蒸馏以回收溶剂，得产物中间体2，不必进一步分离，可直接用于下一步反应。
分子式：C41H34Cl2N6O；质谱分析(m/z)：696.22(100.0％),698.21(63.9％),697.22(44.8％)；元素分析：C,70.59；H,4.91；Cl,10.16；N,12.05；O,2.29。
式(III)化合物的制备
3.((S)-3-巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸甲酯(中间体3)的制备
向四口烧瓶中加入L-脯氨酸(2.8mmol)、8％的NaOH溶液(2.8mmol)，搅拌溶解，温度降低至0℃，开始滴加(S)-3-巯基-2-甲基丙酰氯(3.5mmol)，同时用8％的NaOH溶液维持反应体系的pH在7.5-9，温度保持在0-5℃，酰氯滴加完后，继续滴加8％的NaOH溶液，调节反应体系的pH为7，直至不变为止。室温搅拌反应3小时，然后低温下用盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用10％的NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂。回收溶剂得标题化合物。分子式：C9H15NO3S；质谱分析(m/z)：217.08(100.0％)；元素分析：C,49.75；H,6.96；N,6.45；O,22.09；S,14.75。
4.L-丙氨酰基-L-脯氨酸(中间体4)的制备
以L-丙氨酰氯代替(S)-3-巯基-2-甲基丙酰氯，根据制备中间体3的相同方法，使其与L-脯氨酸在碱存在下反应，获得L-丙氨酰基-L-脯氨酸。分子式：C8H14N2O3；质谱分析(m/z)：186.20(100.0％)；元素分析：C,51.60；H,7.58；N,15.04；O,25.78。
5.丙氨酰基-L-脯氨酸2,3-二硝氧基甘油酯(中间体5)的制备
将中间体4的乙酸乙酯溶液加入到四口烧瓶中，室温搅拌下慢慢滴加等摩尔量的二氯亚砜，滴加完成后升温至60℃，继续搅拌反应5h，减压蒸馏以回收溶剂。将产物溶于DMF中，加入碳酸钾，搅拌溶解，然后加入(3aS,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-硝酸酯，将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完成后，向其中加入水，用乙酸乙酯提取，硅胶柱层析分离，得产物。分子式：C14H21N3O8质谱分析(m/z)：359.13(100.0％)；元素分析：C,46.80；H,5.89；N,11.69；O,35.62。
类似地，使不同的氨基酸或巯基羧酸的酰氯与L-脯氨酸在碱存在下发生缩合反应，然后转化成酯，以形成中间体6-12(参见表1)。
表1
式(I)化合物的制备
实施例1
(3aS,6aR)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基(((1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸酯(化合物1)的制备
向四口烧瓶中加入中间体5(3.0mmol)、碳酸钾(3.0mmol)和DMF(100ml)，搅拌溶解，温度降低至0℃，开始滴加中间体1(3.0mmol)，同时用碳酸钾溶液维持反应体系的pH在7.0-8.0，温度保持在0℃，滴加完成后，继续滴加碳酸钾溶液，调节反应体系的pH为7，直至不变为止。室温搅拌反应3小时，然后向其中加入水，用乙酸乙酯抽提，回收溶剂。剩余物用硅胶吸附，正己烷/丙酮洗脱，得标题化合物。
分子式：C37H42ClN9O10，质谱分析：m/z:807.27(100.0％),808.28(40.9％),809.27(33.3％)；元素分析：C,54.98；H,5.24；Cl,4.39；N,15.60；O,19.79；1H NMR(CDCl3)：7.96(2H),7.60(2H),7.39(1H),7.34(4H),6.33(1H),5.46(2H),5.40(2H),5.22(1H),4.64(1H),4.29(1H),4.14(4H),3.85(3H),3.46(2H),2.87(2H),2.44(1H),2.19(1H),1.97-2.09(2H),1.59(2H),1.47(3H),1.30(2H),0.90(3H)。
实施例2
(3aS,6aR)-6-(硝氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基((1-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲酰基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸酯(化合物2)的制备
向四口烧瓶中加入中间体5(3.0mmol)、碳酸钾(3.0mmol)和DMF(100ml)，搅拌溶解，温度降低至0℃，开始滴加中间体2(3.0mmol)，同时用碳酸钾溶液维持反应体系的pH在7.0-8.0，温度保持在0℃，滴加完成后，继续滴加碳酸钾溶液，调节反应体系的pH为7，直至不变为止。室温搅拌反应2.5小时，然后向其中加入水，用乙酸乙酯抽提，回收溶剂。剩余物用硅胶吸附，正己烷/丙酮洗脱，得标题化合物。
分子式：C36H40ClN9O9；质谱分析(m/z)：777.26(100.0％),778.27(39.5％),779.26(33.1％)；元素分析：C,55.56；H,5.18；Cl,4.56；N,16.20；O,18.50。
1H NMR(CDCl3)：9.38(1H),7.93(2H),7.62(2H),7.36(4H),6.35(1H),5.46(2H),5.22(1H),4.64(1H),4.29(1H),4.01-4.15(4H),3.87(3H),3.45(2H),2.87(2H),2.45(1H),2.18(1H),1.90-2.03(2H),1.59(2H),1.47(3H),1.30(2H),0.90(3H)。
类似地，以中间体3-12分别与中间体1-2在碳酸钾等碱性试剂存在下反应，可以制备得到以下化合物(参见表2)：
表2
应用实施例
1.血管紧张素II受体拮抗活性的测试
根据王孝伟等(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的活性测定，《北京医科大学学报》1998年底30卷第4期，第370页)公开的方法进行测试。
在0.35ml大鼠肝细胞膜受体反应液中加入约100μg肝膜蛋白、固定量的125I-血管紧张素Ⅱ受体(约5,000计数率/min)与0.045ng到30ng不等的非标记的血管紧张素Ⅱ受体，非特异管加1μg血管紧张素Ⅱ受体，在25℃下反应70min，水浴终止反应，多头收集器将结合的125I-血管紧张素Ⅱ受体收集在玻璃纤维滤纸上(已用1mg/L血管紧张素Ⅱ受体预饱和)，每次每管用5ml冲洗液，共洗3～4次。γ计数器测量放射性，计算IC50值。
实验结果表明，本发明上述实施例化合物1-20的IC50≤2μmol。
2.血管紧张素转换酶I抑制试验
根据沈要林等(血管紧张素转化酶抑制剂抑制率的测定方法，《食品科技》2007年第3期第212-216页)公开的HPLC-ESI-MS法进行测试。结果显示，本发明上述实施例化合物1-20的IC50≤1μmol。
3.活性氮自由基(RNS)检测(二氨基萘检测)
依照Kostka以及Park提出的方法(参见Methods Enzymol.《酶学方法》1999年，301，227-235)，利用高效液相色谱(HPLC)荧光检测法，在经过乙二胺四乙酸(EDTA)处理的大鼠的血浆中探测S-亚硝基硫醇形式的活性氮自由基(RNS)。所述方法以荧光性2,3-萘酚三唑(NAT)的探测为基础，所述的荧光性2,3-萘酚三唑是通过酸化的2,3-二氨基萘(DAN)以及所述亚硝基硫醇(RSNOs)的亚硝半族之间发生的反应而产生的，其中所述的亚硝基硫醇的亚硝半族是由氯化汞介导的S-NO键的断裂而释放出的。利用反相高效液相色谱对所述反应混合液进行色谱化，并且对解析出的萘酚三唑(NAT)峰的荧光信号进行量化。
首先在未经处理的黑聚丙烯微滴定板中以1:1的比例用水(20微升)对血浆(20微升)进行稀释。加入二氨基萘(DAN)试剂(每孔100微升，存在于0.1N盐酸、4毫摩氯化汞中的100微摩二氨基萘)，并且立即使用不透明的垫板对所述微滴定板进行密封，旋转，并且在黑暗中培养10分钟。对所述板进行离心(2000x g，5分钟)并且冷却至4℃，之后进行高效液相色谱(HPLC)分析。在Agilent 1200系统中利用冷却的自动进样器(4℃)进行高效液相色谱(HPLC)。样本在C8柱(Zorbax Eclipse XDB-C8，4.6x 150毫米，5微米)中进行色谱反应，利用67％的甲醇、0.1％的醋酸铵作为流动相，以2毫升/分钟的流速进行无梯度洗脱。利用360纳米的激发波长在450纳米处监测萘酚三唑的荧光性。在对照血浆中利用亚硝酸钠制备校准曲线。
本发明上述实施例化合物1-20的活性氮自由基水平在大约1小时内达到高峰，通常为0.1至30微摩，从而证实本发明的硝氧基化合物在体内生成一氧化氮，从而对所施用的受试化合物产生应答。
4.降压试验
在有意识的自发性高血压大鼠(SHRs)中评价本发明化合物降血压的能力。连续3日给予各组SHRs(250-300g)等摩尔剂量的对照化合物或本发明化合物。给药后，通过远距测定法监测不同时间点的收缩期血压(SBP)和心搏率。结果如下表3所示：
表3、本发明化合物对收缩期血压的影响(mmHg)
化合物 基础血压 30min 12h 24h
化合物1 145 122 123 123
化合物2 145 123 124 125
化合物3 145 123 125 125
化合物4 145 123 124 126
对照化合物1 145 133 135 137
对照化合物2 145 135 136 137
对照化合物3 145 113 128 130
注：对照化合物1为氯沙坦钾，对照化合物2为卡托普利，对照化合物3为2-丁基-4-氯-1-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸-1-(((2-(2,3-二(硝氧基)丙氧基)乙氧基)羰基)氧基)乙酯
实验表明，本发明的化合物1-20均表现出上述类似的降压性质。与对照相比，在整个治疗期间，与对照化合物1-3相比，本发明的化合物1-20均均表现出持续而强烈地降低血压至正常水平的能力，并且不会导致血压大幅波动，避免了严重低血压的发生。

Claims (9)

1.如下式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其药学上可接受的盐：
其中，
X代表-NH-或-S-；
Y代表化学键或-CH2O-；
n为0或1；
R1代表氢或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自巯基或氨基的基团取代；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢、C1-6烷基、其中m代表1，R31代表氢；
R4代表四唑基；
R5代表不同的2个选自卤素或C1-6烷基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表NH，且n为0。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表S，且n为1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R1代表甲基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R3代表氢、甲基、乙基、
6.化合物，选自：
7.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-6任一项所述的化合物。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。
9.根据权利要求8所述的应用，所述的疾病选自高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍。
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