JP2019517461A - N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの多形体 - Google Patents
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの多形体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(1)5.5、9.5、12.7、14.7及び16.7;又は
(2)5.5、9.5、12.7、14.7、16.7、18.3及び20.2;又は
(3)5.5、9.5、12.7、14.7、15.5、16.7、18.3、19.3及び20.2
において呈する結晶形態を提供する。
(1)9.5、10.3、13.2、15.6及び16.9;又は
(2)6.5、9.5、10.3、13.2、14.1、15.6及び16.9;又は
(3)6.5、8.3、9.5、10.3、13.2、14.1、15.6、16.9及び25.3
において呈する結晶形態も提供する。
(1)12.3、13.7、20.7、26.2及び27.8;又は
(2)9.7、12.3、13.7、19.0、20.7、26.2及び27.8;又は
(3)9.7、12.3、13.7、17.7、19.0、20.7、23.2、26.2及び27.8
において呈する結晶形態も提供する。
回折管陽極:Cu;
発電機電圧:40kV;
回折管電流:40mA;
アルファ1の波長:1.5406Å;
アルファ2の波長:1.5444Å;
試料:XRPD用の、バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上で、静かに圧縮された、解析下の2mgの試料
により、Philips X−Pert MPD回折計を使用して記録されうる。
(a)5mgの試料を、アルミニウム製のDSCパンに秤量し、アルミニウム製の蓋により、非密閉的に閉止し;
(b)試料を、Perkin−Elmer Jade DSCにロードし、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、安定的な熱流応答が得られるまで、試料を、30℃に保持し;
(c)走査速度を10℃/分として、試料を、200〜300℃の間の温度に加熱し、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、結果として得られる熱流応答をモニタリングすること
により記録することができる。
以下の例において、以下の略号及び定義が使用される。
回折管陽極:Cu
発電機電圧:40kV
回折管電流:40mA
アルファ1の波長:1.5406Å
アルファ2の波長:1.5444Å
開始角[2θ]:4
終了角[2θ]:40
を使用して解析した。
A.1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.0g、31.93ミリモル)を、アセトン(150mL)中に溶解させた。2−ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3ミリモル)及び炭酸カリウム(13.24g、95.78ミリモル)を添加し、反応混合物を、50℃で、3時間攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空で除去し、残留物を、クロロホルム(100mL)中に採取した。この溶液を、水(30mL)、塩水(30mL)により洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空で蒸発させた。残留物を、3%のMeOH/97%のCHCl3を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンとして同定される白色の固体を得た(5.30g、24.62ミリモル、77%の収率)。
[M+Na]+=238
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.45g、39.3ミリモル)、乾燥DCM(80mL)及びトリエチルアミン(7.66ml、55.0ミリモル)を、氷冷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド(3.95ml、51.0ミリモル)を添加し、氷冷浴中、15分間にわたり攪拌した。氷冷浴を除去し、攪拌を、室温で、一晩持続させた。反応混合物を、DCM(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(100mL)の間で分割した。水性層を、さらなるDCM(2×50mL)により抽出し、組み合わされた有機物を、塩水(50mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過及び濃縮して、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンを、淡黄色の固体として得た(8.65g、36.6ミリモル、93%の収率)。
[M+H]+=234.1
炭酸カリウム(519mg、3.76ミリモル)を、メチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(320mg、1.88ミリモル;CAS番号:318496−66−1(WO2012/009009に記載された方法に従い合成された。))及び1−(4−(クロロメチル)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(527mg、2.26ミリモル)の、DMF(5mL)中溶液に添加し、60℃で、一晩加熱した。反応混合物を、EtOAc(50mL)により希釈し、塩水(2×100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、イソヘキサン中に0〜100%のEtOAc)により精製して、2つの位置異性体を得た。カラムからの第2の異性体を回収して、メチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを、無色のガムとして得た(378mg、1.01ミリモル、53.7%の収率)。
[M+H]+=368.2
THF(5mL)及びMeOH(5mL)中のメチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.77g、10.26ミリモル)に、2MのNaOH溶液(15.39ml、30.8ミリモル)を添加し、室温で、一晩攪拌した。1MのHCl(50mL)を添加し、EtOAc(50mL)により抽出した。有機層を、塩水(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮して、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を、白色の粉末として得た(1.22g、3.45ミリモル、33.6%の収率)。
[M+H]+=354.2
3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(621mg、1.76ミリモル)及び2,6−ジフルオロ−3−メトキシベンジルアミン(304mg、1.76ミリモル)を、DCM中、0℃で溶解させた。HOBt(285mg、2.11ミリモル)、トリエチルアミン(1.23mL、8.79ミリモル)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(471.6mg、2.46ミリモル)を添加し、混合物を、室温まで暖めた。2日間にわたり攪拌した後、DCM(50mL)を添加し、混合物を、塩水により洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムにより脱水し、真空で、濾過及び濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%のMeOH、95%のDCM)により精製し、溶媒を、真空で除去し、残留物を、アセトニトリル及び水中に採取し、凍結乾燥させて、表題化合物として同定された白色の固体を得た。
[M+H]+=509.0
1H NMR, (d6−DMSO): 3.20 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.49 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.21 (1H, dt, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.1Hz), 7.02 (1H, dt, J = 1.9, 9.2Hz), 7.12 (1H, dt, J = 5.3, 9.3Hz), 7.18−7.27 (4H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 9.2Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 5.3Hz).
形態AについてのGVSデータを、下記の表に列挙し、図15に示す。
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg)、アセトニトリル(2.0mL)中懸濁液を、40℃〜周囲温度の間で、一晩、約18〜24時間、温度サイクルに供した。結果として得られた生成物を、まず、窒素下で、過剰溶媒の蒸発により乾燥させ、次いで、真空オーブン内、50℃で、約6時間、恒量になるまで乾燥させて、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態1)を得た。
形態1のSTAデータを、図2に示す。
形態1のDSCデータを、図3に示す。
形態1についてのGVSデータを、下記の表に列挙し、図4に示す。
形態1の試料を、乾燥機内、40℃/75%RHの加速化安定性条件下において、ティッシュにより覆われたオープンバイアルに入れた。上記において記載された方法と同じ方法を使用して、試料を、7日後及び28日後に、XRPD、STA及びDSCにより再解析した。データを、図6〜図10に示す。
窒素下、5Lのフランジフラスコに、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(159.6g)及びIPA(3.2L)を添加した。混合物を、加熱し還流して、透明な溶液を得た。水で冷却する前に、混合物を、ゆっくりと、50℃まで冷却した。溶液を、30分間にわたり、50℃〜室温に冷却し、任意選択的に、氷/水浴中で、さらに冷却した。混合物を、室温で、30分間攪拌し、濾過した。固体を、IPA(480mL)により洗浄し、任意選択的に、ジエチルエーテルにより、さらに洗浄した。次いで、固体を、50℃で、真空で、週末に乾燥させ、合計153.9gのN−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態1)を得た(153.9g、96%)。1H NMRは、>95%の純度を示した。LCは、99.8%の純度を示した。
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドを、50/50のメタノール/水混合物中に溶解させた。溶媒を蒸発させ、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態2)を単離した。
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドを、メタノール中に溶解させた。その溶液を、ペンタンに添加した。N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態3)を、結果として得られた混合物から単離した。
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドが、血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、25℃で、蛍光性基質であるH−DPro−Phe−Arg−AFC及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
インビトロにおけるKLK1阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、25℃において、蛍光性基質であるH−DVal−Leu−Arg−AFC及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
インビトロにおけるFXIa阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトFXIa(Enzyme Research Laboratories)を、25℃において、蛍光性基質であるZ−Gly−Pro−Arg−AFC及び40μMの被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定した。
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドについての薬物動態研究を実施して、雄Sprague−Dawleyラットにおける単回経口投与後における薬物動態を評価した。2匹のラットに、媒体中に名目2mg/mL(10mg/kg)の被験化合物の組成物5mL/kgの単回のpo投与を施した。投与後、血液試料を、24時間にわたり回収した。試料採取時間は、5、15及び30分後であり、次いで、1、2、4、6、8及び12時間後であった。回収後、血液試料を遠心分離し、血漿画分を、LCMSにより、被験化合物の濃度について解析した。
Claims (30)
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、約5.5、9.5、12.7、14.7及び16.7において呈する、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの固体形態。
- 図1において示されたX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の固体形態。
- DSCサーモグラフにおいて、157±3℃に吸熱ピークを呈する、請求項1又は2に記載の固体形態。
- 図3において示されたDSCサーモグラフと実質的に同じDSCサーモグラフを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固体形態。
- DSCサーモグラフにおいて、157±3℃に吸熱ピークを呈する、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの固体形態。
- 図3において示されたDSCサーモグラフと実質的に同じDSCサーモグラフを有する、請求項5に記載の固体形態。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、約9.5、10.3、13.2、15.6及び16.9において呈する、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの固体形態。
- 図12において示されたX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項7に記載の固体形態。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、約12.3、13.7、20.7、26.2及び27.8において呈する、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの固体形態。
- 図13において示されたX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項9に記載の固体形態。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に、請求項1〜10のいずれか一項に記載の固体形態を含む、医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される、請求項13に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫から選択される、請求項13に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病性黄斑浮腫から選択される、請求項15に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項15に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項15に記載の固体形態。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、網膜静脈閉塞症である、請求項13に記載の固体形態。
- 患者の眼領域への注射に適した形態で投与される、特に、硝子体内注射に適した形態で投与される、請求項16に記載の固体形態。
- 固体形態を、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固体形態を調製するための方法。
- 溶媒又は溶媒の混合物が、イソプロパノールである、請求項21に記載の方法。
- 混合物が、約60〜85℃の温度に加熱される、請求項22に記載の方法。
- 加熱した後で、混合物が、約0〜40℃の温度に冷却される、請求項23に記載の方法。
- 固体形態を、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、請求項7〜8のいずれか一項に記載の固体形態を調製するための方法。
- 溶媒又は溶媒の混合物が、メタノール及び水である、請求項25に記載の方法。
- メタノール及び水が、蒸発させられる、請求項26に記載の方法。
- 固体形態を、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、請求項9〜10のいずれか一項に記載の固体形態を調製するための方法。
- 溶媒又は溶媒の混合物が、メタノール及びペンタンである、請求項28に記載の方法。
- 混合物が、N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのメタノール溶液を、ペンタンに添加することにより調製される、請求項29に記載の方法。
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