KR20110097770A - 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(ｒａａｓ) 관련 질병 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(ｒａａｓ) 관련 질병 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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인베이스크 테라퓨틱, 인크.
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Abstract

안지오텐신 전환 효소의 활성을 감소시키는데 유용할 수 있으며, 따라서 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 화합물이 제공된다. 이들 화합물은 프롤일 리포산 및 피페콜린일 리포산과 같은 리포산 유도체, 및 기타 화합물을 포함하며, 이들 화합물은 인간 또는 동물 환자에서 고혈압, 발작 또는 기타 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물을 이용하여 제조된 약학 조성물, 이들 화합물을 이용한 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(ＲＡＡＳ) 관련 질병 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF RENIN-ANGIOTENSIN ALDOSTERONE SYSTEM(RAAS)-RELATED DISORDERS}
관련 출원의 교차 참조
본원은 2008년 10월 17자로 출원된 미국 가출원 제 61/196,417호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.
본원에 개시된 청구 주제는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(renin-angiotensin aldosterone system, RAAS) 관련 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본원에 개시된 청구 주제는, 안지오텐신 전환 효소의 활성을 감소시키기 위해 사용될 수 있으며, 그 결과 고혈압, 발작, 진성 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 및 기타 심장 혈관 및 신장 질병과 같은 RAAS 관련 질병의 치료에 유용할 수 있는 프롤일 리포산 및 피페콜린일 리포산 아미드 및 이의 유도체를 포함하는 화합물, 및 기타 화합물에 관한 것이다.
미국 및 기타 국가에서 고혈압, 발작, 및 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)과 관련된 기타 질병은 전 세계에 걸쳐 수백만의 사람들에게 엄청난 고난 및 경제적 손실을 야기하는 광범위한 이병률(morbidity) 및 사망률(mortality)의 주요 원인이다. 예를 들어, 전 세계 약 6억의 사람들이 고혈압을 앓고 있으며, 이들 개인들 중 약 5천만 명이 미국에 거주하고 있는 것으로 추정된다. 추가로 2007년 미국에서만 고혈압 하나로 인해 664억 달러의 연간 지출을 초래한 것으로 추정된다.
고혈압 및 기타 관련 질환과 연관된 광범위한 고난 및 경제적 결과에도 불구하고, 많은 개인들에게 충분하면서도 적절한 고혈압의 치료는 여전히 어려운 상태로 남아 있다. 고혈압과 같은 질환의 병인은 종종 다원적이며, 정주 생활 습관(sedentary lifestyle), 비만, 염 감수성, 알코올 흡수, 비타민 D의 결핍, 유전적 돌연변이 및 가족력과 같은 다양한 원인을 포함한다. 추가로 최근의 증거에 따르면, 고혈압 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 및 염증의 발생과 병상 사이에는 관련성이 있다는 것을 강하게 보여주고 있다.
그러나 현재까지 산화적 스트레스 및 염증이 고혈합의 발생 및 병상에 유의한 역할을 한다는 증거의 증가하는 양에 상관없이, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme, ACE) 억제제는 계속해서 고혈압 치료에 가장 바람직한 약제들 중의 하나로 간주되고 있다. ACE는 10개의 아미노산으로 구성된 안지오텐신 I(AngI)로부터 C-말단 히스티딘-류신 디펩티드(C-terminal histidine- leucine dipeptide)를 개열하여 안지오텐신 II(AngII)를 생성하며, 이는 이어서 다양한 생리학적 반응을 중재할 수 있는 것으로 수년 동안 알려져 왔다. 예를 들어, 혈압의 증가 및 고혈압을 초래할 수 있는 AngII의 일반적인 혈관 수축 작용 이외에, AngII의 생리학적 효과로는 심실 비대 및 울혈성 심부전을 초래할 수 있는 심장의 심실 재형성; 혈관에서 유리 라디칼의 생성 증가; 결과적으로 혈액 부피의 증가 및 혈압의 증가를 초래하는 알도스테론(aldosterone)을 방출하도록 하는 부신 피질의 자극; 및 수분 유지력을 증가시키도록 신장에 작용하는 바소프레신(vasopressin, 항이뇨 호르몬(anti-diuretic hormone, ADH)으로도 알려짐)을 방출하기 위한 뇌하수체 후엽의 자극을 들 수 있다.
따라서 이들 광범위한 효과를 고려하여, RAAS는 고혈압, 진성 당뇨병, 당뇨병과 관련된 표적 기관의 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 후두염, 발작 및 레이노병(Reynaud's disease)의 발병에 광범위하게 연루되어 있다. 따라서 RAAS에 중추적 역할을 하는 AngII의 수준이 ACE의 활성에 의해 결정되기 때문에, ACE의 억제는 이들 질병의 치료에 대해 상당한 치료학적 가능성을 갖는다. 실제로, ACE 억제제는 높은 혈압(고혈압) 치료용으로 현재 승인되어 있으며, 또한 표적 기관의 손상, 수축성 심부전 및 급성 관동맥 증후군과 함께 당뇨병의 치료, 및 심장 발작 이후의 치료를 위해 널리 처방되고 있다. ACE 억제제가 혈압 강하 효과와는 별도로 임상적 결과를 향상시키는 것으로 나타나 있기 때문에, 이들 임상 상태에서 ACE 억제제의 사용은 치료의 기준을 충족시키기 위해 필수적인 것으로 간주된다. 그러나 이러한 다양한 질병을 치료하기 위한 ACE 억제제의 처방은 주로 이들 질병 모두는 아니지만 많은 질병에 의해 동반되는 근원적인 산화적 스트레스 및 염증을 여전히 크게 무시한다. 상기와 같이, 이들 질병을 앓고 있는 것으로 진단을 받은 개인은 근원적인 염증 및 산화적 스트레스를 치료하기 위해 부가적인 약물 치료에 의존해야 한다.
현재, 다수의 항염증제 및 항산화제가 이용 가능하거나, 자연적으로 발생하며, 환자에서 산화적 스트레스 또는 염증의 양을 줄일 수 있다. 식물 및 동물에서, 이같은 약제는 알파-리포산(alpha lipoic acid (ALA) 또는 리포산)이다. 치옥토산(thioctic acid)으로도 알려진 ALA는 자연적으로 발생하는 8-탄소 지방산으로서, 식물 및 인간을 포함한 동물에 의해 합성되며, 인체 내에서 몇몇 중요한 기능을 한다. ALA는 일반적으로 산화된 디설파이드 형태로 발견되지만 환원되어 티올을 형성할 수 있는 2개의 황 원자를 함유한다. 이러한 특징으로 인해 ALA의 리포미드(lipomide) 형태와 같은 ALA의 형태는 강력한 항산화제뿐만 아니라 몇몇 중요한 효소에 대한 보조 인자로서 작용하게 된다. 강력한 항산화제로서 ALA는 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical), 단일체 산소(singlet oxygen), 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite) 및 차아염소산(hypochlorous acid)을 포함하는 다양한 유리 라디칼 및 산화제를 제거할 수 있다. 이들 유리 라디칼이 다수의 만성 질환의 병리 생리학에 연관되어 있기 때문에, ALA의 약물 치료학적 효과는 주로 이의 항산화 특성에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러나 이의 항산화 특성 이외에도, ALA는 또한 강력한 항염증성 시약이다. ALA는 염증성 반응에서 중추적 역할을 하는 IKK/NF-κB 신호 전달의 활성화를 억제한다. 또한 최근 보고에 따르면, ALA는 적어도 부분적으로는 이의 항염증성 효과로 인해 아테롬성 동맥 경화증 병변을 억제하는 것으로 증명되었다.(예를 들어, Frei B 등, Circulation. 2008;1 17:421 -428 참조).
특정한 건강상 혜택이 외인성 ALA의 투여에 기인할지라도, ALA는 계속해서 아직까지 완전히 실현되지 않은 ALA의 근원적인 건강상 혜택의 나머지 부분을 가지고 기능성 식품 보충제로서만 간주되고 있다. 또한, ALA와 연관된 최대 이점을 얻기 위해 분자가 어떻게 구성되었는지에 관해 알려져 있지 않으며, 또한 하나의 기능을 수행하는 다양한 화학적 부분이 다른 기능을 수행하는 기타 부분을 간섭하기 때문에, 분자가 어떻게 안지오텐신 전환 효소 활성을 감소시키는데 유용한지에 관해 알려져 있지 않았다. 실제로 현재까지, 다중 질환 및 이들과 관련된 경로를 최소 독성으로 표적화함으로써 다양한 다기능 치료 효과를 나타낼 수 있는 하나의 화합물에 ALA의 유리한 특성 및 ACE 억제제의 유리한 특성을 조합하기 위해 ALA는 ACE 억제제와 효과적으로 결합하지 못했다.
따라서 리포산과 ACE 억제제의 특성이 결합된 화합물은 RAAS의 작용과 관련된 다양한 질병, 특히 근원적인 염증 및 산화적 스트레스에 의해 동반되는 질병을 치료하는데 매우 바람직할 수 있으며, 잠재적으로 매우 유리할 수 있다.
발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템((renin-angiotensin aldosterone system, RAAS) 관련 질병을 치료하는 화합물 및 방법을 제공하는 것이며, 여기서 상기 화합물 및 방법은 리포산의 유리한 특성을 제공할 수 있지만, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme, ACE)를 억제하고 상기 ACE의 이점을 이끌어내기 위해 상기 화합물의 기능을 간섭하지 않는다.
또한 본 발명의 목적은 ACE 활성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 ACE는 본 발명에 따른 유효량의 화합물과 접촉된다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 고혈압, 발작, 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 표적 기관의 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 후두염, 신장 질병 또는 레이노병과 같은 RAAS 관련 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 치료가 필요한 대상에 본 발명에 따른 유효량의 화합물이 투여되어 RAAS 관련 질병을 치료한다.
이들 및 기타 목적은, 리포산의 유리한 특성과 함께 ACE 억제제의 유리한 특성을 갖는 화합물을 포함하는 본 발명에 의해 제공된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00001
여기서, R1은
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (X)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (X)
Figure pct00004
여기서, R1은,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
R3은
CHOOH, CH2OH,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 일반 화학식 (XI)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (XI)
Figure pct00009
여기서, R1은,
Figure pct00010
Figure pct00011
, 및
Figure pct00012
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
(CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은,
Figure pct00015
Figure pct00016
및
Figure pct00017
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (XII)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 ( XII )
Figure pct00018
여기서, R1은,
Figure pct00019
및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 기타 바람직한 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (XIII)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (XIII)
Figure pct00025
여기서, R1은,
Figure pct00026
및
Figure pct00027
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
COOH,
Figure pct00028
및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (XIV)를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (XIV)
Figure pct00029
여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 기타 실시태양에서, 하기와 같은 일반 화학식 (XV)를 갖는 화합물이 제공된다.
화학식 (XV)
Figure pct00030
.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 일반 화학식 (XVI)을 갖는 화합물이 제공된다.
화학식 (XVI)
Figure pct00031
.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 일반 화학식 (XVII)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (XVII)
Figure pct00032
여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 일반 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (XVIII)
Figure pct00033
여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
Figure pct00034
및
Figure pct00035
으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
또한 본 발명은, 이하 본원에서 제공되는 본 발명의 상세한 설명에 추가로 개시된 바와 같이, 상기 화합물로 제조된 약학 조성물을 제공하며, 또한 상기 유효량의 화합물을 사용하는 고혈압, 발작 및 기타 질병과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 L-프롤린 메틸 에스테르 및 (DL)-알파 리포산으로부터 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 2는 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))의 형성을 확인하기 위해 사용된 박막 크로마토그래피 실험의 결과를 보여주는 개략도로서, 여기서 지점 A는 리포산을 나타내고, 지점 B는 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))을 나타낸다.
도 3은 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))을 특성화하기 위해 사용된 양성자 핵자기 공명(NMR) 분광 실험의 결과를 보여주며, 여기서 피크들은 γ4.448 (1H, 삼중체), 3.695 (3H, 단일체), 3.624-3.464 (2H, 다중체), 3.184-3.098 (2H, 다중체), 2.531-2.284 (2H, 다중체), 2.150-1.895 (6H, 다중체), 1.693-1.621 (5H, 다중체), 및 1.480-1.444 (4H, 다중체)를 포함하는 관측된 화학적 이동값(γ)에 기초하여 지정된다.
도 4는 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식(II))으로부터 L-프롤일 리포산(화학식(III))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 5는 L-프롤일 리포산(화학식(III))의 형성을 확인하기 위해 사용된 박막 크로마토그래피 실험의 결과를 보여주는 개략도로서, 여기서 지점 A는 L-프롤일 리포산(화학식(III))을 나타내고, 지점 B는 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))을 나타낸다.
도 6은 L-프롤일 리포산(화학식 (III))을 특성화하기 위해 사용된 양성자 핵자기 공명(NMR) 분광 실험의 결과를 보여주며, 여기서 피크들은 γ9.230 (1H, 넓은 단일체), 4.533 (1H, 삼중체), 3.584-3.453 (2H, 다중체), 3.155-3.070 (2H, 다중체), 2.458-2.410 (2H, 다중체), 2.363-3.316 (4H, 다중체), 2.265-2.243 (2H, 다중체), 2.069-2.041 (4H, 다중체), 및 2.031-1981 (4H, 다중체)를 포함하는 관측된 화학적 이동값(γ)에 기초하여 지정된다.
도 7은 L-프롤일 리포산(화학식 (III))의 화학적 명칭 및 대표적인 특징과 함께 이의 화학적 구조를 보여주는 도면이다.
도 8은 L-프롤일 리포산(화학식 (III))으로부터 L-프롤일 리포산의 디티올 유도체인 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산(화학식 (IV))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 9는 (DL)-피페콜린일산 메틸 에스테르 및 (DL)-알파 리포산으로부터 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(화학식(V))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 10은 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(화학식(V))의 형성을 확인하기 위해 사용된 박막 크로마토그래피 실험의 결과를 보여주는 개략도로서, 여기서 지점 A는 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(화학식(V))을 나타내고, 지점 B는 리포산을 나타낸다.
도 11은 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(화학식(V))으로부터 (DL)-피페콜린일 리포산(화학식(VI))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 12는 (DL)-피페콜린일 리포산(화학식(VI))으로부터 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피페리딘-2-카복실산(화학식 (VII))의 예시적인 합성을 보여주는 개략도이다.
도 13은 다양한 농도의 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2 카복실산(INB; 화학식(IV))에 반응하여 안지오텐신 전환 효소의 활성의 감소를 보여주는 투여량 반응 곡선이다.
도 14는 다양한 농도의 프롤일 리포산(화학식(III))에 반응하여 안지오텐신 전환 효소의 활성의 감소를 보여주는 투여량 반응 곡선이다.
도 15는 전-수축된 래트 대동맥 단편을 이완시키기 위한 프롤일 리포산(화학식(III)) 및 리포산의 능력을 보여주는 그래프이다.
도 16은 50 ㎎/㎏의 투여량으로 프롤일 리포산(화학식(III))의 1회 투여 전 및 투여 후의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트에서 동맥내 혈압 측정치를 보여주는 그래프이다.
도 17은 50 ㎎/㎏의 투여량으로 프롤일 리포산(화학식(III))의 1회 투여 전 및 투여 후의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 평균 12시간 수축기 혈압을 보여주는 그래프이다.
도 18은 50 ㎎/㎏의 농도로 프롤일 리포산(화학식(III))의 주사를 맞기 전후의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 혈압을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 19는 50 ㎎/㎏의 농도로 프롤일 리포산(화학식(III))의 주사를 맞기 전후의 다른 그룹의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 혈압을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 20은 100 ㎎/㎏의 농도로 캡토프릴(captopril)의 주사를 맞기 전후의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 혈압을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 21은 50 ㎎/㎏의 투여량의 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA)으로 처리된 자발성 고혈압 발작 민감형 래트, 또는 미처리된 5마리의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트(위약)의 대동맥 단편에서 페닐에프린 유도 전-수축율로서 이완 정도를 보여주는 그래프로서, 여기서 대동맥 단편은 0.3 μM의 페닐에프린으로 전-수축되고, 다양한 농도의 아세틸콜린(Ach)을 이용하여 이완된다.
도 22는 50 ㎎/㎏의 투여량의 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA)으로 처리된 자발성 고혈압 발작 민감형 래트, 또는 미처리된 5마리의 자발성 고혈압 발작 민감형 래트(위약)의 대동맥 단편에서 페닐에프린 유도 전-수축율로서 이완 정도를 보여주는 그래프로서, 여기서 대동맥 단편은 0.3 μM의 페닐에프린으로 전-수축되고, 다양한 농도의 니트로프루시드 나트륨(SNP)을 이용하여 이완된다.
도 23a 내지 도 23g는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 대동맥에서 다양한 염증성 유전자의 발현을 보여주는 그래프로서, ICAM1(도 23a), IL-6(도 23b), IL-1β(도 23c), MCP1(도 23d), TGF-β1(도 23e), VCAM1(도 23f) 및 TNF-α(도 23g)의 mRNA 발현량을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 24a 내지 도 24g는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 신장에서 다양한 염증성 유전자의 발현을 보여주는 그래프로서, ICAM1(도 24a), IL-1β(도 24b), IL-6(도 24c), MCP1(도 24d), TGF-β1(도 24e), TNF-α(도 24f) 및 VCAM1(도 24g)의 mRNA 발현량을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 25a 내지 도 25d는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 심장에서 다양한 염증성 유전자의 발현을 보여주는 그래프로서, ICAM1(도 25a), MCP1(도 25b), TGF-β1(도 25c) 및 TNF-α(도 25d)의 mRNA 발현량을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 26a 내지 도 26g는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 뇌에서 다양한 염증성 유전자의 발현을 보여주는 그래프로서, ICAM1(도 26a), IL-1β(도 26b), IL-6(도 26c), MCP1(도 26d), TGF-β1(도 26e), VCAM1(도 26g) 및 TNF-α(도 26g)의 mRNA 발현량을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 27a 및 도 27b는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트에서 대동맥 중막 비대에 대한 프롤일 리포산의 효과를 보여주는 이미지(도 27A) 및 그래프(도 27B)를 포함한다.
도 28은 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA)을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받거나 식염수 위약을 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트의 심장에서 CD68에 대한 면역 염색을 보여주는 이미지를 포함한다.
도 29는 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트로부터의 뇌 조직의 조직 단편에서 CD68 발현 정도를 보여주는 그래프이다.
도 30은 프롤일 리포산(화학식 (III); PLA) 또는 식염수 위약을 50 ㎎/㎏의 일일 투여량으로 투여받은 자발성 고혈압 발작 민감형 래트로부터의 신장 조직의 조직 단편에서 CD68 발현 정도를 보여주는 그래프이다.
본 발명에 따르면, 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS) 관련 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법이 제공된다. 특히, 본 발명은 리포산의 유리한 특성과 함께 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 염증 및 산화적 스트레스를 감소시킬 뿐만 아니라, 생체외 및 생체내 둘 모두에서 ACE 활성을 감소시키는데 유용하다. 또한 이들 화합물은 RAAS 관련 질병을 표적화하는데 또한 유용하다. 몇몇 실시태양에서, 화합물은 약학 조성물의 일부로 투여되어 대상에서 RAAS 관련 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양 중 하나에서 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (I)을 가질 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00036
여기서, R1은
Figure pct00037
및
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 화합물은 프롤일 리포산(prolyl lipoic acid), 프롤일 메틸 에스테르 리포산(prolyl methyl ester lipoic acid), 피페콜린일 리포산(pipecolinyl lipoic acid) 및 피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(pipecolinyl methyl ester lipoic acid)을 포함할 것이다. 특정의 실시태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 리포산 부분 중의 알킬쇄의 길이가 소수성에 영향을 미치도록 조정될 수 있으며, 최대 12개 탄소 원자의 알킬쇄를 포함할 수 있다. 상술한 일반 화학식 (I)에 따른 특정 화합물은 하기와 같이 개시된 하기 화학식 (II) 내지 (IX)를 가질 수 있다:
화학식 (II)
Figure pct00039
화학식 (III)
Figure pct00040
화학식 ( IV )
Figure pct00041
화학식 (V)
Figure pct00042
화학식 (VI)
Figure pct00043
화학식 ( VII )
Figure pct00044
화학식 (VIII)
Figure pct00045
화학식 (IX)
Figure pct00046
.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (X)을 가질 것이다
화학식 (X)
Figure pct00047
여기서, R1은,
Figure pct00048
및
Figure pct00049
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
R3은
CHOOH, CH2OH,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상술한 일반 화학식 (X)에 따른 특정 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함할 것이다.
Figure pct00052
Figure pct00053
및.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 일반 화학식 (XI)을 가질 것이다.
화학식 ( XI )
Figure pct00055
여기서, R1은,
Figure pct00056
Figure pct00057
, 및
Figure pct00058
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
(CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
Figure pct00059
및
Figure pct00060
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은,
Figure pct00061
Figure pct00062
및
Figure pct00063
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상술한 일반 화학식 (XI)에 따른 특정 화합물은 후술된 바와 같은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함할 것이다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
및
Figure pct00071
.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (XII)를 가질 것이다.
화학식 ( XII )
Figure pct00072
여기서, R1은,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
Figure pct00075
및
Figure pct00076
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은,
Figure pct00077
및
Figure pct00078
으로 이루어진 군에서 선택된다.
일반 화학식 (XII)에 따른 특정 화합물은 후술된 바와 같은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함할 것이다.
Figure pct00079
Figure pct00080
및
Figure pct00081
본 발명의 기타 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (XIII)을 가질 것이다:
화학식 ( XIII )
Figure pct00082
여기서, R1은,
Figure pct00083
및
Figure pct00084
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
COOH,
Figure pct00085
및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반 화학식 (XIII)에 따른 특정 화합물은 후술된 바와 같은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함할 것이다.
Figure pct00086
Figure pct00087
및
Figure pct00088
본 발명의 특정의 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (XIV)를 가질 것이다.
화학식 ( XIV )
Figure pct00089
여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 기타 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기와 같은 일반 화학식 (XV)를 가질 것이다.
화학식 ( XV )
Figure pct00090
.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 일반 화학식 (XVI)을 가질 것이다.
화학식 ( XVI )
Figure pct00091
.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 일반 화학식 (XVII)을 가질 것이다:
화학식 ( XVII )
Figure pct00092
여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 일반 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물이 제공된다.
화학식 ( XVIII )
Figure pct00093
상술한 일반 화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 실시태양에서, R1은 선택적이며, 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 또는 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2, COOH 또는 CONHR(여기서, R은 메틸 또는 에틸임)를 포함하는 치환된 페닐 고리로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 고리 구조상의 상술한 작용기의 포함은 추가의 유도체 형성(derivatization)을 목적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 또는 1차 아민기로부터 선택될 수 있다.
일반 화학식 (XVIII)의 화합물의 몇몇 실시태양에서, n은 1 내지 3의 정수이다. 예를 들어, n이 1인 경우, 화학식 (XVIII)의 화합물은 4번째 탄소 위치에서 OH, SH, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아미노 또는 메톡시기로 부가적으로 치환될 수 있거나, 이소인돌 부분(isoindole moiety)을 형성하기 위해 벤젠 고리와 부가적으로 융합될 수 있는 피롤리딘 고리를 포함할 수 있다. 다른 예로서, n이 2인 경우, 화학식 (XVIII)의 화합물은 테트라하이드로-이소퀴놀린 부분(tetrahydro-isoquinoline moiety)을 형성하기 위해 벤젠 고리와 부가적으로 융합될 수 있는 피페리딘 고리(piperidine ring)를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, n이 3인 경우, 화학식 (XVIII)의 화합물은 벤젠 고리와 부가적으로 융합될 수 있는 7원의 포화된 아제핀 고리(azepine ring)를 포함할 수 있다.
또한, 일반 화학식 (XVIII)의 화합물의 몇몇 실시태양에서, R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낼 수 있으며, 또한 접합 및 비접합된 모노엔, 디엔 및 트리엔 부분 둘 모두가 화학식 (XVIII)의 화합물에 혼입되도록 탄소 원자 사이에 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기를 나타낼 수 있다.
게다가 일반 화학식 (XVIII)의 화합물의 몇몇 실시태양에서, R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분이거나,
Figure pct00094
및
Figure pct00095
으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다. 예를 들어, X가 5원 또는 6원 디설파이드 부분을 나타내는 경우, 1,2-디티올란기와 같은 디설파이드 부분은 화학식 (XVIII)의 화합물에 혼입될 수 있다. 대안적으로, X가 디티올 부분을 나타내는 경우 디티올 부분은 화학식 (XVIII)의 화합물에 포함될 수 있으며, 아세틸, 벤조일 및 벤질기로 추가로 치환될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ACE 활성을 감소시키는데 유용하며, 또한 RAAS 관련 질병을 치료하는데 유용하다. 상기와 같이, 다양한 작용기가 상기 구조에 혼입되어, ACE 활성의 감소를 제공할 뿐만 아니라, RAAS 관련 질병의 효과적인 치료를 제공하였다. 상술한 화합물의 특정 일부분에서, 디설파이드(disulfide), 디티올(dithiol), 아세틸-치환된 디티올(acetyl-substituted dithiol), 메틸-치환된 디티올(methyl-substituted dithiol), 벤질-치환된 5원 및 6원 디설파이드 및 디티올기가 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있다. 몇몇 화합물에 티올기의 포함은 니트로소 작용기의 혼입용으로 사용될 수도 있으며, 상기 니트로소 작용기는 NO 공여 분자로서 추가로 사용될 수 있다. 상기 화합물에 나타나 있는 바와 같이, 이들 다양한 기 각각은 확장된 알킬쇄에 의해 화합물에 부착될 수 있으며, 이때 특정 화합물에서 상기 확장된 알킬쇄는 모노엔 및 디엔과 같은 불포화 이중 결합을 포함한다. 뿐만 아니라, 상술한 화합물의 특정 일부분에서, 5원 피롤리딘 및 5원 피페콜린일 고리는 화합물에 혼입될 수 있으며, 이들 고리 구조는, 예를 들어 알파-카복실산, 1차 알코올, 및 카복실릭 메틸 에스테르-치환된 아미드기를 추가로 포함할 수 있다. 특정 화합물에서 불소, 티올, 치환된 티올 및 아민 작용기는 5원 피롤리딘 고리에 포함된다. 기타 화합물에서 5원 고리는 융합된 고리 구조로 교체되거나, 7원 고리로 교체될 수 있다.
본 발명의 상술한 화합물의 특정 실시태양에서, 화합물은 본 발명의 화합물에 포함된 질소 원자에 인접한 입체 이성질체성 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 L-, D- 및 D,L-이성질체를 포함한다.
부가적으로, 본원에 사용된 화합물은 화학식을 참고하여 개시되며, 이들 실시태양에서, 이들 화학식을 참고하면 화합물의 하나 또는 그 이상의 부분의 입체이성질체를 포함할 수 있다. 이 같은 입체이성질체는 화합물의 몇몇 실시태양을 대표하지만, 본원에 개시된 화학식 및 상기 화학식의 인용은 도시된 화합물의 모든 활성 입체이성질체를 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 개시된 청구 주제의 화합물은 몇몇 실시태양에서 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 라세미 형태 밑 선택적으로 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 기타 형태 모두는 본 발명의 범주 내에 있는 것을 고려된다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체성 형태로 존재할 수 있으며, 이렇게 얻어진 생성물은 이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원에 개시된 청구 주제의 모든 화합물 및 약제는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 염은 적합한 산 및/또는 적합한 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 본원에 개시된 청구 주제의 약제와 염을 형성할 수 있는 적합한 산으로는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA), 염산(HCl), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 과염소산(perchloric acid), 질산(nitric acid), 티오시안산(thiocyanic acid), 황산(sulfuric acid), 포스포릭 아세트산(phosphoric acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 안트라닐산(anthranilic acid), 계피산(cinnamic acid), 나프탈렌 설폰산(naphthalene sulfonic acid), 설파닐산(sulfanilic acid) 등과 같은 무기산을 들 수 있다. 본원에 개시된 청구 주제의 약제와 염을 형성할 수 있는 적합한 염기로는 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기; 및 모노-, 디- 및 트리-알킬 및 아릴 아민(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민 등), 및 선택적으로 치환된 에탄올아민(예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민 등)과 같은 유기 염기를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "용매 화합물(solvate)"이란 용어는 용질, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하나 또는 그 이상의 분자, 및 용매의 하나 또는 그 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이 같은 용매 화합물은 전형적으로 용질과 용매의 실질적으로 고정된 몰비를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매 화합물은 수화물이다. 상기와 같이, "이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물(pharmaceutically-acceptable salt or solvate thereof)"이란 용어는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매 화합물과 같은 용매 화합물과 염의 모든 변경을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 하기에 상세하게 개시된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle), 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 함께 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물의 고체 제형은 적합한 담체, 또는 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 아카시아 고무, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 제2인산칼슘, 탄산칼슘, 염화나트륨 또는 알긴산과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 사용 가능한 붕해제로는 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 글리콜산 전분 나트륨, 및 알긴산을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 사용 가능한 정제 결합제로는 아카시아 고무, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(POVIDONETM), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 수크로스, 전분, 및 에틸셀룰로스를 들 수 있다. 사용 가능한 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘액, 탈크, 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카를 들 수 있다. 추가로, 고체 제형은 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연하기 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있으며, 따라서 보다 긴 기간에 걸쳐 유지/연장 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)는 유지/연장 서방형 제형을 제공하기 위해 이용될 수 있다.
또한, 경구 투여용 화합물의 액체 제형은 물 또는 기타 수성 비히클에서 제조될 수 있으며, 메틸셀룰로스, 알기네이트, 트래거캔스 고무, 펙틴, 켈긴(kelgin), 카라기닌, 아카시아 고무, 폴리비닐피롤리돈과 같은 다양한 현탁제(suspending agent)를 함유할 수 있다. 또한 상기 액체 제형은 조성물의 활성 성분과 더불어 습윤제, 감미료, 착색제 및 향신제를 포함하는, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔를 포함한다. 다양한 액체 및 분말 제형은 치료될 대상의 폐 내로의 흡입을 위해 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
조성물의 주사용 제형은 식물유, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 등과 같은 다양한 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 주사를 위해 수용성 형태의 화합물이 적하법에 의해 투여될 수 있으며, 이로 인해 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 제형이 주입된다. 생리학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 기타 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 근육내 투여용 제제, 예를 들어 화합물의 적합한 가용성 염의 형태인 멸균 제형은 주사용수, 0.9% 식염수 또는 5% 글루코스 용액과 같은 약학 부형제에 용해되어 투여될 수 있다. 화합물의 적합한 불용성 형태는 수성 베이스, 또는 장쇄 지방산의 에스테르(예를 들어, 에틸 올리에이트)와 같은 약학적으로 허용 가능한 오일 베이스에서 현탁액으로서 제조되어 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염s 또는 용매 화합물을 효소와 접촉시킴으로써 안지오텐신 전환 효소의 활성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 안지오텐신 전환 효소는 불활성 데카펩티드 안지오텐신 I(AngI)의 카복시 말단에서 히스티딘-류신 디펩티드의 개열을 촉매하여 AngII를 형성하는 펩티딜카복시펩티다제이고, 또한 브라키나아제(bradykinase)의 불활성화에 책임이 있다. 상기와 같이, "감소시키기(reducing)" 또는 "감소(reduction )"란 용어는 AngI의 카복시 말단으로부터 디펩티드의 개열을 감소시키고, 브라키나아제의 불활성화를 감소시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 감소의 정도가 절대적일 필요는 없으며(예를 들어, 어떠한 디펩티드도 AngI으로부터 개열되지 않는 ACE 활성의 완전 억제), ACE 활성의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 및 약 99% 의 감소량을 포함하지만 이에 한정되지 않는 중간 정도의 감소도 본 발명에 의해 고려되는 것으로 이해된다.
ACE 활성의 감소를 측정하기 위한 다양한 방법이 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다. 예를 들어, ACE 활성을 시험관내에서 측정하기 위한 하나의 예시적인 방법으로서, 히퓨릴(hippuryl)-L-히스티딜-L-류신 기질을 이용하는 형광 측정 과정이 이용될 수 있다. 이러한 검증법에서, ACE 활성의 감소는, ACE 효소 및 목적한 량의 특정 ACE 억제제(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)와 함께 기질을 공-배양하고, 형광 측정기를 이용하여 효소 촉매 산물인 L-히스티딜-L-류신의 형광 부산물의 양을 측정함으로서 결정된다. ACE 활성의 감소를 측정하는 다른 예로서, ACE 활성은 방사능 표지된 기질을 이용하여 시험관내에 검증될 수 있으며, 이어 기질의 가수분해를 검출함으로써 검증될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 Orfanos 등, Assays of Pulmonary Microvascular Endothelial Angiotensin-Converting Enzyme In Vivo: Comparison of Three Probes, Tox. Appl. Pharm., 1994;124(1): 99-111을 참조한다. ACE 활성의 감소를 측정하는 또 다른 예로서, ACE 활성은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 상업적으로 이용 가능한 키트를 이용하여 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플(예를 들어, 조직 샘플, 소변 샘플, 타액 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플 또는 이의 하위 분획)에서 결정될 수 있다.
당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 ACE 효소의 접촉에 의해 ACE 활성이 감소되는 실시태양에서, ACE 활성을 감소시키기 위해 사용된 화합물의 적정량은 목적하는 감소 정도에 따라 다를 수 있다. 특정의 실시태양에서, ACE 활성은 약 1 내지 약 200 nM 범위의 농도, 예를 들어 약 100 nM의 농도로 화합물을 ACE와 접촉시킴으로써 감소된다. 기타 실시태양에서, ACE 활성은 1일 약 2.5 내지 약 400 ㎎의 투여량으로 화합물을 대상에 투여하여 유효량의 화합물과 ACT를 접촉시킴으로써 감소된다. 물론, 특정 응용분야에서 사용된 본 발명의 화합물의 사용량에 대한 결정 및 조절, 및 이를 언제 및 어떻게 상기 조절이 이루어지는지에 대한 여부는 통상적인 실험을 통해서만 확인될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상술한 화합물을 이용하여 RAAS 관련 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 대상에 투여하여 상기 대상에서 질병을 치료하는 단계를 포함하는, RAAS 관련 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료(treatment)" 또는 "치료하기(treating)"란 용어는 예방적 치료 및 치료학적 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 RAAS 관련 질병의 치료를 지칭한다. 상기와 같이, "치료" 또는 "치료하기"란 용어로는 RAAS 관련 질병 또는 RAAS 관련 질병의 발생을 예방하고; RAAS 관련 질병의 진행을 억제하고; RAAS 관련 질병의 추가적인 발생을 저지하거나 예방하고; RAAS 관련 질병의 증증도를 감소시키고; RAAS 관련 질병과 연관된 증상을 완화시키거나 경감시키고; RAAS 관련 질병 또는 RAAS 관련 질병과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 퇴화를 야기하는 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병(renin-angiotensin aldosterone system-related disorder)" 또는 "RAAS 관련 질병(RAAS- related disorder)"이란 용어는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템의 작용에 의해 적어도 부분적으로 야기되거나, 악화된 질병을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본원에서 언급된 바와 같이, AngII는 RAAS 작용의 중추적인 매개 물질이고, 대상에서 다양한 효과를 중재한다. 이때 상기 효과로는, 혈압 및 고혈압의 증가를 초래할 수 있는 혈관 수축; 심실 비대 및 울혈성 심부전을 초래할 수 있는 심장의 심실 재형성; 혈관에서 유리 라디칼의 생성 증가; 결과적으로 혈액 부피의 증가를 초래하여 혈압의 증가를 초래하는 알도스테론을 방출하기 위한 부신 피질의 자극; 수분 유지를 증가시키기 위해 신장에 대해서도 작용하는 바소프레신(항이뇨 호르몬(ADH)으로도 알려짐)을 방출하기 위한 뇌하수체 후엽의 자극; 염증의 증가, 및 감염 대상에서 염증을 초래할 수 있는 다양한 염증성 유전자 발현의 증가; 상피세포 기능장애; 및 동맥 플라크 발생을 들 수 있다. AngII의 작용 이외에, 또한 RAAS의 활성화는, 예를 들어 반응성 산소 종의 발생; 단핵 세포의 활성화 및 혈관벽에 대한 접착; 아테롬성 "거품 세포(foam cell)"를 생성하는 변형된 저밀도 지질 단백질의 단핵 세포내로의 흡수 증가; 및 산화질소의 상피세포성 합성의 감소와 연관되어 있었다. 이들 광범위한 RAAS의 효과, 특히 AngII의 효과를 예를 들면, RAAS는 또한 고혈압, 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 표적 기관의 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 후두염, 발작 및 레이노병을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는 다양한 질병과 연관되어 있었다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용되는 Ferrario CM, Role of Angiotensin II in Cardiovascular Disease: Therapeutic Implications of More Than a Century of Research, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2006; 7: 3-14를 참조한다. 상기와 같이, 특정의 실시태양에서, RAAS 관련 질병은 고혈압, 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 표적 기관의 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 후두염, 발작, 신장의 질병 및 레이노병으로부터 선택된다.
본원에 개시된 바와 같은 치료 화합물의 투여를 위해, 쥐 동물 모델에 투여되는 투여량에 기초한 인간 투여량을 외삽(extrapolation)하는 통상적인 방법은 마우스 투여를 인간 투여로 환산하기 위한 전환 인자를 이용하여 수행되었다: 인간 투여량/㎏ = 마우스 투여량/㎏ × 12(Freireich 등, (1966) Cancer Chemother Rep. 50:219-244). 또한 약물 투여량은 또한 체중 이외의 이러한 방법으로 특정 물질 대사 기능 및 분비 기능에 대한 양호한 보정이 달성되기 때문에 체표면적의 제곱미터 당 수 밀리그램으로 표시될 수 있다. 게다가, 체표면적은 Freireich 등(Freireich 등, (1966) Cancer Chemother Rep. 50:219-244)에 의해 개시된 바와 같이 성인 및 어린이뿐만 아니라 상이한 동물 종에서 약물 투여를 위한 공통 인자로서 사용될 수 있다. 간단하게는, 임의의 주어진 종에서 등가량 ㎎/sq m의 투여량으로서 ㎎/㎏ 투여량을 나타내기 위해 투여량을 적절한 km 인자로 곱한다. 성인 인간에서 100 ㎎/㎏은 100 ㎎/㎏ × 37 ㎏/sq m = 3700 ㎎/㎡에 상응한다.
본 발명의 방법에 따라 화합물을 투여하기 위한 적합한 방법으로는 전신 투여, 비경구 투여(혈관내, 근육내, 동맥내 투여를 포함함), 경구 전달, 구강 전달, 피하 투여, 복막내 투여, 흡입, 호흡기내 설치, 수술에 의한 이식, 경피적 전달, 국부 주사 및 초고속 주사/충격(bombardment)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 적용 가능한 경우 연속 주입은 표적 위치에서 약물 축적을 증강시킬 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제 6,180,082호 참조).
투여 경로와는 무관하게, 본 발명의 화합물은 전형적으로 목적하는 반응을 달성하기에 유효한 양으로 투여된다. 상기와 같이, "유효량(effective amount)"이란 용어는 측정 가능한 생물 반응(예를 들어, ACE 활성의 감소)을 발생하기에 충분한 치료 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 비히클, 담체 또는 부형제)의 양을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본 발명의 치료 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 대상 및/또는 응용분야에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하기에 유효한 양의 활성 화합물(들)을 투여하기 위해 변경될 수 있다. 물론, 임의의 특정한 경우에 유효량은 치료 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 기타 약물 또는 치료제와의 조합, 치료될 상태의 중증도, 및 치료될 대상의 건강 상태 및 이전의 의료 이력을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다. 바람직하게는, 최소 투여량으로 투여되며, 투여량은 투여량 제한 독성의 부재시 최소 유효량까지 증가된다. 치료학적 유효량의 결정 및 조절, 및 이를 언제 및 어떻게 상기 조절이 이루어지는지에 대한 평가도 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.
본원에 개시된 RAAS 관련 질병을 치료하기 위한 방법의 특정의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 생물 반응을 달성하기 위해 1일 약 2.5 내지 약 400 ㎎의 투여량으로 대상에 투여될 수 있다.
제형 및 투여량과 관련한 부가적인 지시에 대해서는 미국 특허 제 5,326,902호 및 제 5,234,933호; PCT 국제 공개공보 제 WO 93/25521호; Berkow 등, (1997) The Merck Manual of Medical Information, Home ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, New Jersey; Goodman 등, (2006) Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. McGraw-Hill Health Professions Division, New York; Ebadi. (1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology. CRC Press, Boca Raton, Florida; Katzung, (2007) Basic & Clinical Pharmacology, 10th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Pub. Division, New York; Remington 등, (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Pub. Co., Easton, Pennsylvania; Speight 등, (1997) Avery's Drug Treatment: A Guide to the Properties, Choice, Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in Disease Management, 4th ed. Adis International, Auckland/Philadelphia; 및 Duch 등, (1998) Toxicol. Lett. 100-101:255-263을 참조하며, 이들 내용은 본원에서 참고로 인용된다.
RAAS 관련 질병을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법의 특정의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 대상에 투여하면 상기 대상에서 ACE의 화설이 감소한다. 언급된 바와 같이, ACE는 AngI를 AngII로 전환하는데 완전한 역할을 하며, 따라서 혈압 조절 역할을 한다. 대상에 본 발명의 화합물의 투여에 의해 본 발명의 화합물이 ACE의 활성을 감소시키고, 그 결과 RAAS 관련 질병에 감염된 대상의 혈압을 저하시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기와 같이, 치료 방법의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물의 투여는 대상에서 혈압을 저하시킨다.
치료 방법의 기타 실시태양에서, 대상에 화합물의 투여는 대상에서 염증성 유전자의 발현량을 감소시킨다. 본원에서 또한 언급된 바와 같이, 최근 증거에 따르면 대상에서 증가된 AngII의 수준에 의해 부분적으로 중재되는 고혈압은 대상에서 산화적 스트레스 및 염증의 양과 밀접하게 관련이 있는 것으로 나타났다. RAAS 관련 질병을 앓고 있는 대상에 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대상, 특히 RAAS 관련 질병에 가장 심각하게 감염된 대상의 기관 및 조직에서 염증성 유전자의 발현량을 유리하게 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 특정의 실시태양에서, 대상에 화학식 (I)의 화합물의 투여는 ICAM1, IL-6, IL-1β, MCP1 , TGF-β1, VCAM1, TNF-α 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염증성 유전자의 양을 감소시킨다. 몇몇 실시태양에서, 염증성 유전자의 발현량은 대상의 대동맥, 심장 또는 신장 조직에서 감소된다. 기타 실시태양에서, 염증성 유전자인 IL-6 및 ICAM1의 발현량은 대상의 뇌 조직에서 감소된다.
당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법은 대상에서 염증성 유전자의 발현량의 감소를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정의 실시태양에서 대상에서의 염증성 유전자의 발현량은, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 RNA 확인 검증법을 이용하여 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플(예를 들어, 조직 샘플, 소변 샘플, 타액 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플 또는 이의 하위 분획)에서 염증성 유전자(예를 들어, ICAM1, IL-6, IL-1β, MCP1, TGF-β1, VCAM1, TNF-α)의 mRNA에 대해 탐침함으로써 결정될 수 있다. 간단하게는, RNA는 상기 샘플로부터 추출되고, 증폭되고, cDNA로 전환되고, 표지될 수 있으며, 기질, 예를 들어, 어레이(array) 또는 미세어레이 상에 고정된 공지의 RNA 혼성화 탐침과 같은 공지된 서열의 탐침과 혼성화될 수 있거나, 실시간 PCR(예를 들어, 미국 캘리포니아주 에르큘레스 소재의 바이오-라드 레보레토리스(Bio-Rad Laboratories)로부터 구입 가능한 바와 같은 정량적 실시간 PCR)에 의해 정량화될 수 있다. 샘플의 핵산 분자가 결합된 탐침이 공지되어 있기 때문에 샘플 중의 분자를 확인할 수 있다. 이와 관련하여 염증성 유전자에 의해 암호화된 하나 또는 그 이상의 mRNA에 대한 DNA 탐침은 기질 상에 고정될 수 있으며, 본 발명에 따른 방법을 실행하는데 사용하기 위해 제공될 수 있다.
추가로 샘플에서 염증성 유전자의 발현량을 결정하는 것과 관련하여, 질량 분석 및/또는 면역 검증 장치 및 방법은, 기타 방법이 또한 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있을지라도, 샘플 중의 염증성 유전자의 펩티드 생성물을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체가 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 제 6,143,576호; 제 6,113,855호; 제 6,019,944호; 제 5,985,579호; 제 5,947,124호; 제 5,939,272호; 제 5,922,615호; 제 5,885,527호; 제 5,851,776호; 제 5,824,799호; 제 5,679,526호; 제 5,525,524호; 및 제 5,480,792호를 참조한다. 면역 검증 장치 및 방법은 샌드위치형, 경쟁적 또는 비-경쟁적 검증 포맷으로 표지된 분자를 이용하여, 해당되는 분석물질의 존재 및 양과 관련한 신호를 생성할 수 있다. 부가적으로, 바이오센서 및 광학 면역 검증법과 같은 특정 방법 및 장치는 표지된 분자에 대한 요구없이 분석물질의 존재 및 양을 결정하가 위해 이용될 수 있다. 예를 들어,본원에서 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제 5,631,171호; 및 제 5,955,377호를 참조한다.
임의의 적합한 면역 검증법, 예를 들어 효소 면역 검증법(enzyme-linked immunoassay, ELISA), 방사성면역 검증법(radioimmunoassay, RIA), 경쟁적 결합 검증법 등이 이용될 수 있다. 펩티드에 대한 항체의 특정 면역학적 결합은 직접 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 직접 표지물질로는 항체에 부착되는 형광성 또는 발광성 태그(luminescent tag), 금속, 염료, 방사성 뉴클레오티드(radionucleotide) 등을 들 수 있다. 간접 표지물질로는 알칼라인 포스포타제(alkaline phosphatase), 호스라디시 페록시다제(horseradish peroxidase) 등과 같은 당해 기술분야에 널리 공지된 다양한 효소를 들 수 있다.
염증성 유전자의 펩티드 생성물에 대해 특이적인 고정화 항체 또는 이의 단편의 사용이 또한 본 발명에서 고려되고 있다. 항체는 자성 또는 크로마토그래프 매트릭스 입자, 검증 플레이트(예를 들어, 미세정량 웰(microtiter well))의 표면, 고체 기질 물질(예를 들어 플라스틱, 나일론, 종이)의 일부분 등과 같은 다양한 고체 지지체 상에 고정될 수 있다. 검증 스트립(assay strip)은 고체 지지체 상의 어레이에 항체 또는 복수의 항체를 코팅함으로써 제조될 수 있다. 이어 이러한 스트립은 생물학적 시료 샘플에 침지시킨 후, 신속하게 세척 및 검출 단계를 통해 가공하여, 예를 들어 컬러 스팟(colored spot)과 같은 측정 가능한 신호를 생성하였다.
질량 분석(mass spectrometry, MS)법을 단독으로 또는 기타 방법(예를 들어, 면역 검증법)과 함께 이용하여 대상에서 염증성 유전자의 존재 및 발현량을 결정하였다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 예시적인 MS법으로는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS); 예를 들어, 직접 스팟 MALDI-TOF 또는 액체 크로마토그래피 MALDI-TOF 질량 분석법과 같은 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간 MS법(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight MS analysis); 예를 들어, 액체 크로마토그래피(LC) ESI-MS와 같은 전자스프레이 이온화 MS(electrospray ionization MS, ESI-MS); 및 표면 증강 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량 분석법(surface enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry analysism SELDI-TOF-MS)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 유형의 MS법 각각은, 예를 들어 3중사극자 질량 분석기와 같은 상업적으로 이용 가능한 질량 분석기를 이용하여 달성될 수 있다. MS법을 이용하여 생물학적 샘플 중의 펩티드의 존재 및 양을 검출하기 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 추가의 유도에 대해서는 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 제 6,925,389 호; 제 6,989,100 호; 및 제 6,890,763 호를 참조한다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시태양이 대상에서 염증성 유전자의 발현 유무에 대한 정성적 평가만을 요구하고 있을지라도, 상기 방법의 기타 실시태양은 대상에서 염증성 유전자 각각의 발현량에 대한 정성적 평가를 요구한다. 이 같은 정성적 평가는, 예를 들어 당해 기수분야의 숙련자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상술한 방법 중 하나를 이용하여 이루어질 수 있다.
또한 당해 기수분야의 숙련자라면 대상에서 염증성 유전자의 발현량의 감소를 측정하는 것이 통계적 분석임을 이해할 것이다. 예를 들어, 대상에서 염증성 유전자의 발현량의 감소는 대조군 발현 수준에 비교될 수 있으며, 대조군 수준과 동일하거나 미만인 염증성 유전자의 발현은, 통계학적 유의성 수준에서 증명된 바와 같이 발현량의 감소를 나타낼 수 있다. 통계학적 유의성은 종종 2개 또는 그 이상의 개체를 비교함으로써 결정되며, 또한 신뢰 구간 및/또는 p값을 결정함으로써 결정된다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York, 1983을 참조한다. 본 발명의 청구 주제의 바람직한 신뢰 구간은 90%, 95%, 97.5%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 및 99.99%인 반면, 바람직한 p는 0.1, 0.05, 0.025, 0.02, 0.01, 0.005, 0.001 및 0.0001이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 상술한 바와 같은 화학식을 갖는 유효량의 화합물과 안지오텐신 전환 효소를 접촉시킴으로써 고혈압을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법이 치료가 필요한 대상에서 실시되는 경우, 고혈압을 감소시키기에 유효한 양으로 이 같은 화합물을 대상에 투여하는 것이 바람직하다. 상술한 바와 같이, 임의의 특정 대상을 위한 유효량은 대상의 환경에 따라 변할 것이며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 특정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물이 발작을 치료하기에 유효한 양으로 치료가 필요한 대상에 투여되는, 발작을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 또한 임의의 특정 대상을 위한 유효량이 환자의 환경에 따라 변할 것이고, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
더 나아가, 상술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 리포산의 유리한 특성과 함께 ACE 억제제의 유리한 특성을 포함하도록 설계된다. 상기와 같이, 본원에 개시된 화합물은 강력한 항산화제 및 항염증성 화합물로서 유용하며, 미토콘드리아 보호제로서도 유용한 것으로 여겨진다. 결과적으로, 본원에 개시된 화합물은 ACE 활성의 감소 또는 리포산의 유리한 특성이 나타나는 다수의 RAAS 관련 질병의 치료에 유용할 수 있는 것으로 추가로 고려된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료에 특히 유용할 것으로 고려된다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 산화적 스트레스를 감소시키고, 인슐린 신호 전달을 향상시키고, 반응성 산소 및 질소 종의 과다 생산으로 발생하는 당뇨 합병증을 치료하고, 과혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 이상 지질혈증(dyslipidemia), 및 산화적 스트레스의 혈장 마커의 연령 의존성 발생을 예방하는데 유용할 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 당뇨병에서 발생하는 물질 대사 장애의 상당한 부분을 차지하도록 가설되었던 미토콘드리아 분해를 방지하는데 유용할 것으로 또한 고려된다.
다른 예로서, 본 발명의 화합물은 고혈압, 심근 경색, 발작, 아테롬성 동맥 경화증 및 당뇨병과 같은 다양한 RAAS 관련 질병에 의해 동반되는 표적 기관의 손상을 표적화하는데 유용할 것으로 또한 고려된다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 아세틸콜린 유도성이면서 상피세포 의존성인 혈관 이완을 향상시키고, 분자 및 주화인자(chemokine)의 접착을 감소시키고, 혈중 중성지방을 감소시키고, 염증성 유전자의 발현을 감소시킴으로써 상피세포 기능장애를 향상시킬 수 있을 것으로 고려된다.
본 발명의 또 다른 적용에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 이들이 NO기를 추가로 혼입하는 실시태양을 가질 것으로 고려되며, 본 발명의 화합물은 혈관 확장을 위해 NO 분자가 상피 세포에 이용 가능하게 하고, 그 결과 대상에 나타날 수 있는 관동맥 혈관경련(coronary vasospasm)을 반전시키거나 억제함으로써 후두염을 치료하는데 유용할 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상(subject)"이란 용어는 인간 및 동물 대상 둘 모두를 포함한다. 따라서 수의학적 치료 용도가 본원에 개시된 청구 주제에 따라 제공된다. 상기와 같이, 본원에 개시된 청구 주제는 인간과 같은 포유동물의 치료를 제공하며, 또한 시베리안 호랑이와 같이 멸종 위기에 처해짐에 따라 중요성을 갖는 포유동물; 인간에 의한 소비용으로 농장에서 길러지는 동물과 같은 경제적 중요성을 갖는 동물; 및/또는 애완동물로서 또는 동물원에서 길러지는 동물과 같이 인간에 있어 사회적 중요성을 갖는 동물의 치료를 제공한다. 이 같은 동물의 예로는 고양이 및 개와 같은 육식 동물; 새끼 돼, 성장한 돼지 및 멧돼지를 포함하는 돼지; 축우, 황소, 양, 기린, 순록, 염소, 들소 및 낙타와 같은 반추 동물 및/또는 유제 동물; 및 말을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 멸종 위기에 있고 및/또는 동물원에서 길러지는 이들 종류의 조류뿐만 아니라, 가금류, 더욱 특정적으로는 가축, 예를 들어 칠면조, 닭, 오리, 거위, 뿔닭 등과 같은 가금류의 치료를 포함하여 조류의 치료가 제공되는데 이는 이들 조류가 또한 인간에 있어 경제적 중요성을 갖기 때문이다. 따라서 가축용 돼지, 반추 동물, 유제 동물, 말(경주마를 포함함), 가금류 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는 가축의 치료가 또한 제공된다.
본원에 개시된 바와 같은 청구 주제의 실시태양은 변형 대상이며, 본 발명의 범주 내에서의 기타 변형된 실시태양은 이러한 문헌에 제공되는 정보에 대한 검토 이후에 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 이러한 문헌에 제공되는 정보, 특히 개시된 예시적인 실시태양의 특정 세부사항은 우선적으로 이해의 명확성을 위해 제공되며, 본 발명으로부터 이해를 위해 임의의 불필요한 한정이 없어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어가 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 보다 용이하게 이해되는 것으로 여겨질지라도, 본원에 개시된 청구 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 용어의 정의가 개시되어 있다. 추가로 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 기술분야의 통산의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 방법, 장치 및 재료와 유사하거나 상응하는 임의의 방법, 장치 및 재료는 본원에 개시된 청구 주제의 실시 또는 검증에 사용될 수 있을지라도, 대표적인 방법, 장치 및 재료는 현재 개시되어 있다.
다년간 지속된 특허법 조약에 따라 특허청구범위를 포함하여 본 명세서에 사용되는 경우 부정관사 "a", "an" 및 정관사 "the"란 용어는 "하나 또는 그 이상"을 지칭한다. 따라서 "안지오텐신 전환 효소"에 대한 인용은, 예를 들어 이 같은 복수의 효소 등을 포함한다.
본원에서 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건과 같은 특성 등을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에 있어 "약(about)"이란 용어에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 개시된 수치 매개범주는 본 발명에 의해 수득되는 것으로 추구되는 목적하는 특성에 따라 변경될 수 있는 근사치이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질량, 중량, 시간, 부피, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 지칭하는 경우에 "약"이란 용어는 규정된 양으로부터 몇몇 실시태양의 경우에는 몇몇 실시태양에서 ±20 %, 몇몇 실시태양에서는 ±10 %, 몇몇 실시태양에서는 ±5 %, 몇몇 실시태양에서는 ±1 %, 몇몇 실시태양에서는 ±0.5 %, 및 몇몇 실시태양에서는 ±0.1 %의 변화량을 포함하는 것으로 의미되며, 이는 이 같은 변화량이 개시된 방법을 수행하기에 적합하기 때문이다.
실시예
본 발명의 바람직한 실시태양의 양태를 예시하는 하기 실시예가 제공된다. 하기 실시예에 개시된 기법들이 본 발명의 실시에 충분히 기능을 하도록 본 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하도록 고려될 수 있는 것으로 당업계의 숙련자에 의해 인지되어야 한다. 그러나 본 발명의 숙련자라면, 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본원에 개시되어 동일하거나 유사한 결과를 여전히 수득하는 특정 실시태양에서 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 본 발명의 개시내용을 고려하여 인지해야 한다.
실시예 1: 예시적인 화합물 합성 반응식
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 3개의 기본적인 단계를 포함하는 일반적인 합성 접근법을 이용하였다. 제 1 단계에서, 커플링 반응을 수행하여 피롤리딘 질소 함유 고리 구조를 리포산의 카복실산기와 연결하여 불활성 아미드 결합을 형성한다. 이러한 과정의 단계에서 사용될 수 있는 적합한 커플링 시약으로는 EDCI(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(EDCI(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride); DCC(디사이클로헥실 카보디이미드)(DCC (dicyclohexyl carbodiimide); 및 CDMT(2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)(CDMT(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine))을 들 수 있다. 또한 제 1 단계에서, 이용 가능한 염기로는 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine), 트리에틸아민(triethylamine) 및 피리딘(pyridine)을 들 수 있다. 제 1 단계에서 이용될 수 있는 적합한 염소화 유기 용매로는 디클로로메탄(메틸렌클로라이드)(dichloromethane(methylenechloride)), 클로로포름(chloroform), 사염화탄소(carbon tetrachloride), 디클로로에탄(dichloroethane) 및 테트라클로로에탄(tetrachloroethane)을 들 수 있다.
간단하게는 반응의 제 1 단계는 질소 분위기 하에서 수행된다. 리포산 유사 분자(1 mM), α-카복시-피롤리딘- 또는 피페리딘-형 분자(1 mM) 및 1 등가량의 염기를 먼저 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 모은다. 플라스크의 내용물을 염소화 유기 용매(40 ㎖)에서 용해하고, 실온에서 10분 동안 충분히 교반한다. 이어 플라스크의 내용물을 동시에 교반하면서 3시간에 걸쳐 커플링 시약(1.5 mM)을 적가한다. 박막 크로마토그래피를 이용하여 반용이 완료되었는지 모니터링한다. 하룻밤 동안 교반한 이후에 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 용매를 증발시킨다. 이어, 화합물의 분리가 허용 가능한 범위 이내에 있도록 적합한 크로마토그래피용 용매를 이용한 형광체 제조용 박막(fluorescent preparative thin layer, FPTL)크로마토그래피를 이용하여 얻어진 조생성물을 정제한다. 이어, 필요한 화합물 밴드를 스크랩핑(scraping)하고, 화합물은 에틸아세테이트로 연속적으로 용출하여 상기 밴드로부터 추출한다. 후속적으로, 용매를 건조 상태가 될 때까지 증발하고, 마지막 미량의 용매도 진공 펌프에서 제거한다. 이어, 화합물을 양성자 핵자기 공명(NMR) 분광법을 이용하여 특성화한다.
이어, 필요한 경우에 반응 과정의 제 2 단계는 수성 알코올성 수산화칼륨(1 mM) 용액 또는 수성 알코올성 수산화나트륨(1 mM) 용액을 이용하여 염기 촉매화 가수분해를 포함할 수 있다. 간단하게는, 반응 과정의 제 2 단계에서 커플링된 화합물은 환류 조건하에서 1M의 수성 알코올성 알칼리 시약을 첨가함으로써 탈에스테르화된다. 커플링된 화합물(0.5 mM)은 환류 응축기가 구비된 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 이어, 25 ㎖의 1 mM 알코올성 알칼리 시약을 첨가하고, 24시간 동안 환류하도록 설정한다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 하룻밤 동안의 환류 이후에 감압 하에 반응 혼합물로부터 에탄올을 제거하고, 에탄올의 제거는 물의 첨가 이후에 이루어진다. 이어 수성 상을 염소화 유기 용매를 이용하여 추출하고(2회 추출), 조심스럽게 삼각 플라스크로 전달하고, 빙설에서 충분히 냉각시키고, 상기 용액의 pH가 산성이 될 때까지 1 N 염산으로 산성화한다. 이어, 수성 상을 염소화 용매로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과한다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 얻어진 화합물을 양성자 NMR 분광법을 이용하여 특성화한다. 상기 양성자 NMR 분광법에서 피크는 화합물의 화학적 이동값에 기초하여 지정된다.
필요한 경우, 반응 과정의 제 3 단계는 수소화 붕소나트륨(예를 들어, 온건한 조건)과 같은 환원 시약, 및 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올성 매질을 이용할 수 있다. 이러한 반응 과정의 제 3 단계에서, 분자의 디설파이드 일부분은 디티올 부분으로 전환된다. 간단하게는, 디설파이드 화합물을 25 ㎖의 에탄올에 용해하고, 5분 동안 충분히 교반한다. 이어 수소화 붕소나트륨(2 등가량)을 2시간에 걸쳐 용액에 적가할 수 있다. 이어, 조생성물을 유도하기 위해 감압 하에 에탄올을 증발하고, 이어 포화된 염화암모늄으로 처리한다. 이어 수성 상 중의 유기 화합물을 염소화 유기 용매로 추출하고, 감압 하에서 건조 상태가 될 때까지 증발한다. 이어, 얻어진 메르캅토 유도체를 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 정제된 형태의 화합물을 얻는다.
실시예 2: 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산의 합성
1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산(1-(6,8-dimercaptooctanyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 합성은 선택적으로 활성인 L-프롤린 메틸 에스테르 및 알파 리포산을 출발물질로 하여 3단계 과정에 의해 수행되었다. L-프롤일 메틸 에스테르 리포산은 도 1에 도시된 바와 같이 적합한 커플링 시약을 이용하여 커플링 L-프롤린 메틸 에스테르 및 리포산에 의해 합성되었다. 간단하게는, 반응의 제 1 단계는 질소 분위기 하에서 수행되었다. 0.206 g(1 mM)의 리포산, 0.166 g(1 mM)의 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염, 1 등가량의 디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.122 g(1 mM)) 및 0.101 g(0.140 ㎖)의 트리에틸아민을 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 모았다. 플라스크의 내용물을 메틸렌클로라이드(40 ㎖)에 용해하고, 실온에서 10분 동안 충분히 교반하였다. 플라스크의 내용물을 동시에 교반하면서 커플링 시약으로서 0.287 g(1.5 mM)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI)를 3시간 동안 적가하였다. 도 2에 도시된 바와 같이 출발 물질의 소실과 새로운 생성물의 형성을 비교함으로써 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완료되었는지 모니터링하였다.
하룻밤 동안의 교반 이후에 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 메틸렌클로라이드를 증발시켰다. 에틸아세테이트:헥산:메탄올의 비가 90:5:10인 형광체 제조용 박막(FPTL)크로마토그래피를 이용하여 얻어진 조생성물을 정제하였다. 필요한 화합물 밴드를 스크랩핑하였으며, 화합물은 에틸아세테이트(350 ㎖)로 연속적으로 용출하여 상기 밴드로부터 추출하였다. 용매를 건조 상태가 될 때까지 증발하고, 마지막 미량의 용매도 진공 펌프에서 제거하였다. 황색의 반고체가 62%의 수율로 수득되었다. 화합물을 양성자 핵자기 공명(NMR) 분광법을 이용하여 특성화하고, 피크는 도 3에 도시된 바와 같이 화합물의 화학적 이동값에 기초하여 지정되었다. 화합물의 질량은 318.1(M+1)이었고, 반응 중 이 시점에 화합물은 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (II))인 것으로 결정되었다.
반응 과정의 제 2 단계에서, L-프롤일 리포산은 도 4에 도시된 바와 같이 환류 조건 하에 1 M의 에탄올성 수산화칼륨에서 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산의 탈에스테르화에 의해 합성되었다. 반응 과정의 제 1 단계와 유사하게, 이러한 반응 단계는 질소 분위기 하에서 또한 수행되었다. 간단하게는, 0.158 g(0.5 mM)의 L-프롤일 메틸 에스테르 리포산을 환류 응축기가 구비된 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 25 ㎖의 1 mM 에탄올성 수산화칼륨을 첨가하고, 24시간 동안 환류하도록 설정하였다. 도 5에서 도시된 바와 같이, 출발 물질의 소실과 새로운 생성물의 형성을 비교함으로써 반응의 진행을 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다.
하룻밤 동안의 환류 이후에 감압 하에 반응 혼합물로부터 에탄올을 제거하였으며, 에탄올의 제거는 30 ㎖의 물을 첨가한 이후에 수행되었다. 이어 디클로로메탄(2 × 25 ㎖)으로 수성 상을 추출하고, 조심스럽게 100 ㎖의 삼각 플라스크에 옮기고, 빙설에서 충분히 냉각시키고, 용액의 pH가 산성이 될 때까지 1 N 염산으로 산성화시켰다. 디클로로메탄(2 × 50 ㎖)으로 수성 상을 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켰으며, 황색의 반고체가 75%의 수율로 수득되었다. 양성자 NMR 분광법을 이용하여 얻어진 화합물을 특성화하였으며, 피크는 도 6에 도시된 바와 같이 화합물의 화학적 이동값을 기초하여 지정되었다. 화합물의 질량은 326.1(M+23) 및 607.3(이량체)이었으며, 여기서 M+23은 나트륨 부산물(Na MW = 23)을 나타내며, 반응 중 이 시점에 화합물은 L-프롤일 리포산(화학식 (III); 도 7)인 것으로 결정되었다.
반응 과정의 제 3 단계에서, L-프롤일 리포산의 디설파이드 일부분은 디티올 부분으로 전환되어, 도 8에 도시된 바와 같은 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산(화학식 (IV))을 생성하였다. 이러한 L-프롤일 리포산의 디티올 유도체로의 전환을 수행하기 위해 0.15 g의 L-프롤일 리포산을 25 ㎖의 에탄올에서 용해하고, 5분 동안 충분히 교반하였다. 수소화 붕소나트륨(37 ㎎)을 2시간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 이어, 조생성물을 유도하기 위해 감압 하에 에탄올을 제거한 후, 포화된 염화암모늄(15 ㎖)으로 처리하였다. 수성 상 중의 유기 화합물을 디클로로메탄(2 × 50 ㎖)으로 추출하고, 감압 하에서 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 디메르캅토 유도체를 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 정제된 형태의 화합물을 얻었다.
디티올 화합물의 존재를 확인하기 위해, 티올 화합물의 독특한 특징이 산화질소 가스와 반응시 니트로소 유도체를 형성하는 것이기 때문에, 디티올 화합물은 산화질소 가스와 반응시킴으로써 검증되었다. 이러한 분석을 수행하기 위해 에탄올(25 ㎖)에 중간체를 용해하고, 드라이아이스 및 아세톤을 이용하여 -20 ℃까지 냉각시켰다. 동시에 아질산나트륨과 농축 염산의 반응에 의해 산화질소 가스가 발생하였다. 이어, 산화질소 가스를 2시간 동안 디티올 용액에 통과시켰다. 용액은 진한 핑크색으로 변했으며, 이는 S-니트로소 화합물의 특징이다. 이러한 진한 핑크색 용액에 대한 UV-가시 스펙트럼 분석에 따르면, 330 및 540 ㎚에서 2개의 독특한 흡수 피크가 나타났으며, 디티올 화합물의 존재를 확인하였다.
실시예 3: 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피페리딘-2-카복실산의 합성
1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피페리딘-2-카복실산(1-(6,8-dimercaptooctanyl) piperidine-2-carboxylic acid)의 합성은 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 및 (DL)-알파 리포산으로부터 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산의 합성으로부터 시작되는 3단계 과정에 의해 수행되었다. 간단하게는, (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산의 합성은 도 9에 도시된 바와 같이 적합한 커플링 시약을 이용하여 (DL)-피페콜린산 메틸 에스테르과 (DL)-알파 리포산을 결합시킴으로써 완성되었다. 반응의 제 1 단계는 질소 분위기 하에 수행되었다. 0.206 g(1 mM)의 (DL)-알파-리포산; 0.166 g(1 mM)의 (DL)-피페콜린산 메틸 에스테르 염산염; 0.122 g(1 mM)의 디메틸아미노피리딘; 및 0.101 g(1 mM, 0.140 ㎖)의 트리에틸아민을 메틸렌 클로라이드(35 ㎖)에 용해하고, 100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 모았다. 플라스크의 내용물을 실온에서 5분 동안 충분히 교반하였다. 플라스크의 내용물을 동시에 교반하면서 커플링 시약으로서 0.287 g(1.5 mM)의 EDCI를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 도 10에 도시된 바와 같이 출발 물질의 소실과 새로운 생성물의 형성을 비교함으로써 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완료되었는지 모니터링하였다.
하룻밤 동안 교반 이후에 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 에틸아세테이트:헥산:메탄올의 비가 90:5:10인 형광체 제조용 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 조생성물을 정제하였다. 목적하는 화합물 밴드를 스크랩핑하고, 화합물은 에틸아세테이트(350 ㎖)로 연속적으로 용출하여 상기 밴드로부터 추출하였다. 용매를 건조 상태가 될 때까지 증발하였다. 연황색이며 점성이 매우 높은 액체를 59%의 수율로 수득하였으며, 이는 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산(화학식 (V))인 것으로 결정되었다.
반응 과정의 제 2 단계에서, (DL)-피페콜린일 리포산은 도 11에 도시된 바와 같이 환류 조건 하에 1M의 에탄올성 수산화칼륨에서 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산의 탈에스테르화에 의해 합성되었다. 간단하게는, 반응은 질소 분위기 하에 수행되었으며, 0.158 g(0.5 mM)의 (DL)-피페콜린일 메틸 에스테르 리포산을 환류 응축기가 구비된 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 25 ㎖의 1 mM 에탄올성 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물은 24시간 동안 환류하도록 하였다. 반응의 진행은 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 하룻밤 동안의 환류 이후에 감압 하에 에탄올을 제거한 후, 30 ㎖의 물을 첨가하였으며, 수성 상을 디클로로메탄(2 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 수성 상을 조심스럽게 100 ㎖의 삼각 플라스크로 옮기고, 빙설에서 충분히 냉각시킨 후, 용액의 pH가 산성이 될 때까지 1 N 염산으로 산성화시켰다. 이어 수성 상을 디클로로메탄(2 × 50 ㎖)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 황색의 반고체를 75%의 수율로 얻었으며, 이는 (DL)-피페콜린일 리포산(화학식 (VI))인 것으로 결정되었다.
반응 과정의 제 3 단계에서, 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피페리딘-2-카복실산(화학식 (VII))은 도 12에 도시된 바와 같이 피페콜린일 리포산으로부터 합성되었다. 이러한 반응 과정의 단계를 수행하기 위해 먼저 0.165 g의 L-피페콜린일 리포산을 25 ㎖의 에탄올에 용해하고, 5분 동안 충분히 교반하였다. 이어 수소화 붕소나트륨(37 ㎎)을 2시간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 다음으로, 조생성물을 유도하기 위해 감압 하에 에탄올을 증발시킨 후, 포화된 염화암모늄(15 ㎖)으로 처리하였다. 수성 상 중의 유기 화합물을 디클로로메탄(2 × 50 ㎖)으로 추출하고, 감압 하에 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 얻어진 디메르캅토 유도체를 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 정제된 형태의 화합물을 얻었다.
또한, 티올 화합물의 독특한 특징이 산화질소 가스와 반응시 니트로소 유도체를 형성하는 것이기 때문에, 얻어진 디티올 화합물은 산화질소 가스와 반응시킴으로써 이의 존재를 확인하기 위해 검증되었다. 또한 간단하게는, 에탄올(25 ㎖)에 중간체를 용해하고, 드라이아이스 및 아세톤을 이용하여 -20 ℃까지 냉각시켰다. 동시에 아질산나트륨과 농축 염산의 반응에 의해 산화질소 가스를 발생시켰다. 이어, 산화질소 가스를 2시간 동안 디티올 용액에 통과시켰다. 용액은 진한 핑크색으로 변했으며, 이는 S-니트로소 화합물의 특징이었다. 이러한 진한 핑크색 용액에 대한 UV-가시 스펙트럼 분석에 따르면, 330 및 540 ㎚에서 2개의 독특한 흡수 피크이 나타났으며, 디티올 화합물의 존재를 확인하였다.
실시예 4: 안지오텐신 전환 효소 활성의 시험관내 억제
본원에 개시된 청구 주제의 화합물이 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 효소적 활성을 감소시킬 수 있는 지를 결정하기 위해 ACE 검증을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다(예를 들어, 본원에서 참고로 인용되는 Schwager 등, A high-throughput fluorimetric assay for angiotensin I-converting enzyme, Nature Protocols, 2006; 1 (4): 1961 -1964를 참조). ACE 검증은 기질인 히류릴-L-히스티딜-L-류신(HHL)을 사용하는 형광 측정 과정을 포함하며, 효소 촉매 산물의 형광체 부산물인 L-히스티딜-L-류신을 형광 측정법으로 정량화되었다. 추가로 상기 검증은 시간 및 시료 둘 모두에 대해 상당한 자료 및 보다 우수한 효능을 생성하기 위해 96웰 플레이트 포맷용으로 또한 개조되었다. 상기 검증 결과는 3회 측정된 각 농도에 대해 96웰 플레이트 판독기에서 분석하였다.
간단하게는, 총 250 ㎕의 검증 부피에 10 ㎕의 ACE 효소(미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma Chemical Co.) 및 10 ㎕의 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산 또는 프롤일 리포산(화학식 (III)을 첨가하였다. 화합물 둘 모두를 37℃에서 30분 동안 효소와 함께 배양하였다. 이어, 완충액 중의 ACE 기질로서 6 ㎕의 HHL을 각각의 웰에 첨가한 후, 45℃에서 30분 동안 배양하였다. 170 ㎕의 0.3 M 수산화나트륨 용액을 상기 용액에 첨가한 후, 메탄올 중의 프탈알데하이드 용액에 첨가하였다. 이어, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하도록 방치하였다. 이 단계 이후에 32 ㎕의 2 N 염산을 각 웰에 첨가하고, 후속적으로 360 ㎚의 여기 파장 및 480 ㎚의 발광 파장에서 형광도를 측정하였다. 3개의 대조군이 판독 결과를 비교하기 위해 사용되었으며, 이때 대조군은 효소가 없는 웰, 화합물이 없는 웰 및 HHL 효소 기질이 없는 웰을 포함한다.
상기 결과의 분석시, 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산 및 프롤일 리포산(화학식 (III) 둘 모두는 효소 촉매 산물인 L-히스티딜-L-류신의 형성을 효과적으로 감소시키는 것으로 관측되었으며, 따라서 ACE 활성을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 본 발명의 화합물이 ACE 활성을 감소시키는 방법에 유용하다는 것을 보여준다. 추가로, 화합물의 IC50값은 도 13(1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산) 및 도 14(프롤일 리포산(화학식 (III))에 도시된 바와 같이 상기 실험에서 사용된 다양한 농도의 화합물에 대해 형광 계수치를 플롯팅함으로써 산정되었다.
이들 그래프에 기초하여 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산의 IC50값이 약 29 μM인 것으로 처음으로 발견되었다. 그러나 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산 화합물의 티올기의 절대량에 대한 IC50값을 추가로 검토하기 위해, 반응 혼합물 중의 티올기의 양을 엘만법(Ellman's method)에 따라 또한 측정하였다(예를 들어, 본원에서 참고로 인용되는 Simpson RJ, Estimation of free thiols and disulfide bonds using Ellman's reagent, CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY, 2003; 및 Ellman GL, Tissue sulfhydral groups, Arch. Biochem. Biophys., 1959; 82: 70-77 참조). 간단하게는, 티올이 화합물과 반응하기 때문에 티올기의 양을 측정하기 위한 화학 물질로서 5,5'-디티오비스-(2-니트로벤젠산) 또는 DTNB를 사용하였으며, 상기 화합물과 티올의 반응에 의해 디설파이드 결합이 개열되어 2-니트로-5-티오벤조에이트(TNB-)를 형성하며, 이어 이는 중성 및 알칼리성 pH의 물에서 TNB2- 음이온쌍으로 이온화된다. 얻어진 TNB2- 이온은 황색을 띠며, 반응은 신속하게 이루어지며, 티올 1몰의 첨가에 의해 TNB 1몰이 방출되어 화학량론적이다. 이어TNB2-는 희석 완충 용액에 대해 14,15O M-1 cm-1의 흡광 계수 및 6 M 구아니딘 염산염 또는 8 M 우레아와 같이 고농도 염에 대해 13,700 M-1 cm-1의 흡광 계수를 이용하여 412 ㎚에서의 가시광선 흡광도를 측정함으로써 분광광도계에서 정량화될 수 있다. 이와 관련하여 이 같은 반응 프로토콜에는 완충액에서 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산의 다중 농축 이후, 완충액(인산나트륨, pH 8.0) 중의 DTNB 시약의 첨가를 포함하여 300 ㎕의 총 검증 부피가 포함되어 있다. 반응은 3회 측정되었다. 흡광도는 412 ㎚에서 측정되었다. 엘만법에 의한 티올 정량화에 기초하여 1-(6,8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산 화합물에는 산화된 화합물(예를 들어, 디설파이드, 금속 입자, 불용성 염 등)이 포함되었으며, 티올 정량화 이후에 1-(6, 8-디메르캅토옥탄일) 피롤리딘-2-카복실산에 대한 IC50값은 6.6 μM인 것으로 다시 산정되었다.
실시예 5: 혈관 확장에 대한 리포산 및 프롤일 리포산의 효과
혈관 확장에 대한 리포산 및 프롤일 리포산(화학식 (III))의 효과를 결정하기 위해 웅성 스프라그 다울리(Sprague-Dawley) 래트(n=2)로부터의 대동맥을 이용하였다. 간단하게는, 먼저 각 동물을 희생시키고, 이들의 대동맥을 제거하였다. 이어 대동맥을 44 mM의 글루코스를 포함하는 인산 완충 식염수(phosphate-buffered-saline, PBS)에서 4시간 동안 배양하였다. 이어, 흉부 대동맥의 8개의 5 ㎜ 크기의 단편을 하기 조성은 부피부로 포함하는 그렙스(Krebs) 완충액(pH 7.40)으로 채워진 근육 작용 기록실(myograph chamber)에서 현탁되었다: 118.3의 NaCl; 4.69의 KCl; 1.87의 CaCl2; 1.20의 MgSO4; 1.03의 K2HPO4; 25.0의 NaHCO3; 및 11.1의 글루코스. 이후 1시간 동안 휴지기 장력(resting tension)을 증가시켜 KCl에 대한 노출로 인한 수축을 최적화하였다. 이어, 혈관 단편을 페닐에프린(PE; 0.1 μM)으로 미리 수축시킨 후, 프롤일 리포산(화학식 (III)) 또는 리포산에 적용하였다.
이어, L-프롤일 리포산(1 × 10-4 M) 또는 리포산(1 × 10-4 M)(둘 모두는 수성 매질에 용해됨)에 대한 반응하여 나타난 래트 대동맥 환에서 혈관 확장은 글루코스(44 mM)로 4시간 동안 배양한 이후에 측정되었다. 대동맥 환에서의 상피세포의 기능은 페닐에프린의 EC50까지 대동맥 환을 미리 수축시킨 후, 상기 환을 최대 아세틸콜린 투여량(10-5 M)에 적용함으로써 또한 측정되었다.
상기 결과의 분석에서 리포산 및 프롤일 리포산(화학식 (III)) 둘 모두는 사용된 투여량에서 전-수축된 래트 대동맥 단편을 이완시켰으며(도 15), 프롤일 리포산은 리포산에 비해 이완율의 증가를 야기하는 것으로 관측되었다. 추가로, 프롤일 리포산은 또한 아세틸콜린의 투여 이후 혈관 확장의 증가에 의해 증명된 바와 같이, 대동맥 환에서의 상피세포의 기능을 향상시키는 것으로 나타났다.
실시예 6: 고혈압에 대한 프롤일 리포산의 효과
고혈압의 동물 모델에서 프롤일 리포산(화학식 (III))의 효과를 결정하기 위해, 먼저 자발성 고혈압 발작 민감형 래트(SHRSP)를 6주령 시기에 찰스리버(Charles River)로부터 구입하였다(미국 매사추세츠주 윌밍턴 소재의 Charles River Laboratories). 4주의 적응 시간 이후에 래트의 복부 대동맥에 원격 측정 장치와 함께 동맥내 카테터를 이식하여 수축기 혈압을 측정하였다. 간단하게는, 원격 측정 장치를 이식하기 위한 수술 과정은 375 ㎎/㎏의 2,2,2-트리브로모에탄올(미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma Chemical Co.)로 동물을 마취시키는 단계를 포함하였다. 이어, 복부를 절개하고, 대동맥을 노출시켰다. 조합 압력 변환기에 부착된 0.4 ㎜ 크기의 카테터, 송신기 및 배터리는 모두 이식 형 미소 전자 모니터(PA-C20, 미네소타주 세인트폴 소재의 Data Sciences International)에 내장되어 있는데, 이어 이들을 삽입하였다. 이러한 캡슐 형태의 장치는 1.9 cc의 부피를 가졌으며, 25 내지 27 그램(g) 이상의 마우스에서 혈압의 장기간 측정에 효과적인 것으로 앞서 나타나 있다.
원격 측정 장치의 이식 이후에 동물은 회복하도록 하였으며, 각 동물의 대동맥 압력을 연속적으로 모니터링하였다. 동물이 충분히 회복되면, 래트는 50 ㎎/㎏의 프롤일 리포산을 1회 투여량으로 투여받았으며, 이때 상기 프롤일 리포산은 수성 매질에 용해되었다. 이어 12시간에 걸쳐 혈압을 측정하고, 이전 12기간 동안의 것과 비교하였다. 상기 결과의 분석에서 프롤일 리포산은 고혈압의 유전 모델에서 1회 투여 이후에 급격한 방식으로 혈압을 유의성 있게 감소시키는 것으로 관측되었다(도 16 및 도 17).
고혈압에 대한 프롤일 리포산(화학식 (III))의 효과를 추가로 검토하기 위해, 장기간에 걸쳐 자발성 고혈압 래트에서 프롤일 리포산의 효과를 검토하였다. 간단하게는, 자발성 고혈압 래트(SHRSP 래트, 10주령, n = 10/그룹)를 6주의 기간 동안에 위약 또는 프롤일 리포산(50 ㎎/㎏) 그룹으로 무작위 분류하였다. 동물을 케이지 당 2마리씩 사육하였으며, 임의적으로 할란-테클라드 시험실용 설치류 식이(Harlan-Teklad Laboratory Rodent Diet)를 따랐다(인디애나주의 인디애노폴리스 소재의 Harlan Laboratories). 프롤일 리포산 또는 식염수 위약을 매일 복막내(IP) 투여를 통해 래트에 투여하였다.
6주의 실험 기간 동안에 신장내 대동맥에서 동맥내 카테터의 설치 및 약물 투여 이전에 프롤일 리포산의 단시간 투여에 의해 프롤일 리포산으로 무작위 분류된 4마리의 동물로 이루어진 하위 그룹에서 혈압 측정을 수행하였다. 부가적으로, 4마리의 SHRSP 래트(12주령)의 복부 대동맥에 원격 측정 송신기(미네소타주 세인트폴 소재의 DataSciences Inc.)를 이식하였으며, 혈압은 DSI 시스템(DataSciences Inc.)을 이용하여 측정되었다. 이들 후자의 실험에서, 혈압은 24시간에 걸쳐 연속하여 기록되었으며, 약제의 투여 이후 12시간 동안 혈압의 변화로서 기록되었다.
6주의 만기 이후, 치명적인 펜토바르비탈 주사액으로 17주령의 동물을 마취하고, 동물로부터 조직을 제거하였다. 조직 제거 시에 상피세포의 기능을 평가하였다. 상피세포의 기능은 NO의 온전한 생성 또는 이의 이용 가능성, 및/또는 상피세포 유래 이완 및 수축 요소(예를 들어, ET-1, 안지오텐신 및 산화제)의 이완성 수축의 균형을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다. 실제로, 당뇨병에서 상피세포 기능장애는 ET-1의 비정상적인 생성(고인슐린혈증 또는 혈당과다증에 의해 자극됨)과 결합된 NO 이용 가능성의 감소(인슐린 저항성에 부차적임)로부터 야기될 수 있다. 또한 상피세포 기능장애는 공지된 모든 심장 혈관의 질환의 발병 및 임상적 경과에 연루되어 있었으며, 미래에 심각한 심장 혈관 질환의 발병 위험성과 연관이 있다. 상기와 같이, 동물로부터 조직이 제거되면 상피세포의 기능은 0.3 μM의 페닐에프린에 의한 전-수축 이후에 아세틸콜린 또는 니트로프루시드 나트륨에 대한 이완율(%)로서 근육 작용에 의해 실험군에서 측정되었다.
또한, 염증성 유전자의 발현은 다양한 염증성 유전자의 mRNA 전사체에 대해 탐침함으로써 대동맥, 심장, 뇌 및 신장에서 평가되었다. 대동맥 및 심장 콜라겐 합성은 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red) 염색 및 메이섬 트리크롬(Massom-Trichrome) 염색으로 또한 평가되었으며, 자동 역치화 프로그램(automated thresholding program)으로 정량화하였다.
부가적으로, 10마리의 동물(각 그룹 당 5 마리)에 대해 각 기관의 4 내지 8개의 단편을 CD68 또는 H&E로 염색하고, 이미지를 명시야 현미경법으로 200배 배율로 수득하였다. 메타모프(Metamorph) 소프트웨어를 자동 역치화용으로 사용하였다. 사진의 역치화된 면적의 비율(%)을 기록하고, 보고하였다. 또한 래트 당 약 12개의 기관 단편을 10마리의 래트(각 그룹 당 5 마리)에 대해 준비하였다. 이들 단편은 5마이크로(μ) 크기였으며, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색되었다. 명시야 현미경법을 이용하여 40배 배율의 이미지를 수득하고, 메타모프 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 각 이미지에 대해 드로잉 기구를 이용하여 대동맥의 외부 탄성층을 투영하였으며, 이러한 면적을 기록하였다. 또한 탄성층을 측정하였다. 따라서 내피층(tunica intima) 및 중피층(tunica media)은 이들 측정에 포함되었지만, 외막(tunica adventitia)은 포함되지 않았다. 벽두께는 벽 면적으로부터 내강면적(luminal area)을 뺌으로써 산정되었다.
상기 실험 결과의 분석시, 프롤일 리포산(화학식 (III))은 50 ㎎/㎏의 투여량에서 혈압을 급격하게 감소시키는 것으로 관측되었다. 혈압에 대한 프롤일 리포산의 이러한 효과(도 18-19)는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 캡토프릴 효과와 필적하였다(도 20).
실험군의 조직 샘플의 분석시, 50 ㎎/㎏의 투여량에서 프롤일 리포산(화학식 (III))은 SHRSP 모델에서 6주간의 치료 이후에 상피세포의 기능을 향상시키는 것으로 또한 관측되었다(도 21 및 도 22). 또한 프롤일 리포산은 대동맥(도 23a 내지 도 23g), 신장(도 24a 내지 도 24g) 및 심장(도 25a 내지 도 25d) 조직에서 염증성 유전자의 발현을 현저히 감소시켰다. 상기 조식에서 관측된 염증성 유전자의 발현의 현저한 감소는 뇌 조직 샘플(도 26a 내지 도 26g)에서는 그렇게 두드러지지 않았지만, 뇌 조직에서 ICAM1 및 IL-6에 대해 발현량의 일부 감소가 관측되었다(도 26a 및 26c 각각).
또한 프롤일 리포산(화학식 (III))은 심장 및 신장의 염증성 세포의 보충에 대해 바람직한 효과를 갖는다. 추가로 상기 결과에 따르면, 프롤일 리포산이 심근, 뇌 또는 신장(도 28 내지 도 30)에서 CD68 발현에 영향을 미치지 않으면서 대동맥 중막 비대(도 27a 및 도 27b)를 저하시키는 효과를 갖는 것으로 증명되었다. 이는 이들 조직 및 기관으로 마크로파지의 보충을 나타낸다.
본 발명에 대한 다양한 세부사항은 본원에 개시된 청구 주제의 범주를 벗어나지 않는 한 변경될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 상술한 상세한 설명은 한정이 목적이 아니라, 단지 예시를 목적으로 한다.

Claims (40)

  1. 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 (I)
    Figure pct00096

    여기서, R1은
    Figure pct00097
    및
    Figure pct00098
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
    R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (II)
    Figure pct00099
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (III)
    Figure pct00100
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 ( IV )
    Figure pct00101
    .
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (V)
    Figure pct00102
    .
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (VI)
    Figure pct00103
    .
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VII)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (VII)
    Figure pct00104
    .
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VIII)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (VIII)
    Figure pct00105
    .
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IX)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 (IX)
    Figure pct00106
    .
  10. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 화학식 (X)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 (X)
    Figure pct00107

    여기서, R1은,
    Figure pct00108
    및
    Figure pct00109
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
    R3은
    CHOOH, CH2OH,
    Figure pct00110
    및
    Figure pct00111
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
    및
    Figure pct00115
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 화학식 (XI)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 ( XI )
    Figure pct00116

    여기서, R1은,
    Figure pct00117
    Figure pct00118
    , 및
    Figure pct00119
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    (CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
    Figure pct00120
    및
    Figure pct00121
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00122
    Figure pct00123
    및
    Figure pct00124
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00125
    Figure pct00126
    Figure pct00127
    Figure pct00128
    Figure pct00129
    Figure pct00130
    Figure pct00131
    Figure pct00132
    및
    Figure pct00133
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 화학식 (XII)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 (XII)
    Figure pct00134

    여기서, R1은,
    Figure pct00135
    및
    Figure pct00136
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    Figure pct00137
    및
    Figure pct00138
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00139
    및
    Figure pct00140
    으로 이루어진 군에서 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00141
    Figure pct00142
    및
    Figure pct00143
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 화학식 (XIII)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 ( XIII )
    Figure pct00144

    여기서, R1은,
    Figure pct00145
    및
    Figure pct00146
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    COOH,
    Figure pct00147
    및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00148
    및
    Figure pct00149
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 화학식 (XIV)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    화학식 ( XIV )
    Figure pct00150

    여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 화학식 (XV)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
    화학식 ( XV )
    Figure pct00151
    .
  21. 화학식 (XVI)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
    화학식 ( XVI )
    Figure pct00152
    .
  22. 화학식 (XVII)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
    화학식 ( XVII )
    Figure pct00153

    여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 화학식 (XVIII)을 갖는 화합물:
    화학식 ( XVIII )
    Figure pct00154

    여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
    R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
    R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
    R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
    Figure pct00155
    및
    Figure pct00156
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
  24. 안지오텐신 전환 효소 활성을 감소시키는 방법에 있어서,
    하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물과 안지오텐신 전환 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 안지오텐신 전환 효소 활성의 감소 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00157

    여기서, R1은
    Figure pct00158
    및
    Figure pct00159
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
    R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 (X)
    Figure pct00160

    여기서, R1은,
    Figure pct00161
    및
    Figure pct00162
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
    R3은
    CHOOH, CH2OH,
    Figure pct00163
    및
    Figure pct00164
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XI )
    Figure pct00165

    여기서, R1은,
    Figure pct00166
    Figure pct00167
    , 및
    Figure pct00168
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    (CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
    Figure pct00169
    및
    Figure pct00170
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00171
    Figure pct00172
    및
    Figure pct00173
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XII )
    Figure pct00174

    여기서, R1은,
    Figure pct00175
    및
    Figure pct00176
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    Figure pct00177
    및
    Figure pct00178
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00179
    및
    Figure pct00180
    으로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 ( XIII )
    Figure pct00181

    여기서, R1은,
    Figure pct00182
    및
    Figure pct00183
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    COOH,
    Figure pct00184
    및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XIV )
    Figure pct00185

    여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XV )
    Figure pct00186

    화학식 ( XVI )
    Figure pct00187

    화학식 ( XVII )
    Figure pct00188

    여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XVIII )
    Figure pct00189

    여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
    R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
    R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
    R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
    Figure pct00190
    및
    Figure pct00191
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환 효소는 약 1 내지 약 200 nM 범위의 농도를 갖는 화합물과 접촉되는 것을 특징으로 하는 안지오텐신 전환 효소 활성의 감소 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환 효소는 상기 화합물을 1일 약 2.5 내지 약 400 ㎎의 투여량으로 대상에 투여함으로써 유효량의 상기 화합물과 접촉되는 것을 특징으로 하는 안지오텐신 전환 효소 활성의 감소 방법.
  27. 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 치료가 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00192

    여기서, R1은
    Figure pct00193
    및
    Figure pct00194
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
    R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 (X)
    Figure pct00195

    여기서, R1은,
    Figure pct00196
    및
    Figure pct00197
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
    R3은
    CHOOH, CH2OH,
    Figure pct00198
    및
    Figure pct00199
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XI )
    Figure pct00200

    여기서, R1은,
    Figure pct00201
    Figure pct00202
    , 및
    Figure pct00203
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    (CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
    Figure pct00204
    및
    Figure pct00205
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00206
    Figure pct00207
    및
    Figure pct00208
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XII )
    Figure pct00209

    여기서, R1은,
    Figure pct00210
    및
    Figure pct00211
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    Figure pct00212
    및
    Figure pct00213
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00214
    및
    Figure pct00215
    으로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 ( XIII )
    Figure pct00216

    여기서, R1은,
    Figure pct00217
    및
    Figure pct00218
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    COOH,
    Figure pct00219
    및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XIV )
    Figure pct00220

    여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XV )
    Figure pct00221

    화학식 ( XVI )
    Figure pct00222

    화학식 ( XVII )
    Figure pct00223

    여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XVIII )
    Figure pct00224

    여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
    R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
    R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
    R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
    Figure pct00225
    및
    Figure pct00226
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병은 고혈압, 진성 당뇨병, 진성 당뇨병과 관련된 표적 기관의 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 후두염, 발작, 신장 질병 및 레이노병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 대상에 상기 화합물을 투여하는 단계는 상기 대상에서 혈압을 저하시키는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 대상에 상기 화합물을 투여하는 단계는 상기 대상에서 안지오텐신 전환 효소의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 대상에 상기 화합물을 투여하는 단계는 상기 대상에서 염증성 유전자의 발현량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 염증성 유전자는 ICAM1, IL-6, IL-1β, MCP1, TGF-β1, VCAM1, TNF-α, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 염증성 유전자의 발현량은 대상의 대동맥, 심장 또는 신장 조직에서 감소되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 상기 염증성 유전자의 발현량은 대상의 뇌 조직에서 감소되고, 상기 염증성 유전자는 IL-6 및 ICAM1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 비경구, 근육내, 복막내, 피하 및 경구 투여 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 상기 대상에 투여되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  36. 제 27 항에 있어서, 상기 대상은 포유동물인 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  38. 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 1일 당 약 2.5 내지 약 400 ㎎의 농도로 대상에 투여되는 것을 특징으로 하는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 관련 질병의 치료 방법.
  39. 고혈압을 감소시키는 방법에 있어서,
    하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물과 안지오텐신 전환 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 고혈압의 감소 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00227

    여기서, R1은
    Figure pct00228
    및
    Figure pct00229
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
    R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 (X)
    Figure pct00230

    여기서, R1은,
    Figure pct00231
    및
    Figure pct00232
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
    R3은
    CHOOH, CH2OH,
    Figure pct00233
    및
    Figure pct00234
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XI )
    Figure pct00235

    여기서, R1은,
    Figure pct00236
    Figure pct00237
    , 및
    Figure pct00238
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    (CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
    Figure pct00239
    및
    Figure pct00240
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00241
    Figure pct00242
    및
    Figure pct00243
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XII )
    Figure pct00244

    여기서, R1은,
    Figure pct00245
    및
    Figure pct00246
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    Figure pct00247
    및
    Figure pct00248
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00249
    및
    Figure pct00250
    으로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 ( XIII )
    Figure pct00251

    여기서, R1은,
    Figure pct00252
    및
    Figure pct00253
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    COOH,
    Figure pct00254
    및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XIV )
    Figure pct00255

    여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XV )
    Figure pct00256

    화학식 ( XVI )
    Figure pct00257

    화학식 ( XVII )
    Figure pct00258

    여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XVIII )
    Figure pct00259

    여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
    R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
    R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
    R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
    Figure pct00260
    및
    Figure pct00261
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
  40. 발작을 치료하는 방법에 있어서,
    하기 화학식 (I) 및 화학식 (X) 내지 화학식 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 발작의 치료 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00262

    여기서, R1은
    Figure pct00263
    및
    Figure pct00264
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고; 및
    R3은 CH3 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 (X)
    Figure pct00265

    여기서, R1은,
    Figure pct00266
    및
    Figure pct00267
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 하이드록실 치환체를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조, 또는 8원 또는 10원 바이사이클릭 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 구조를 완성하고;
    R3은
    CHOOH, CH2OH,
    Figure pct00268
    및
    Figure pct00269
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XI )
    Figure pct00270

    여기서, R1은,
    Figure pct00271
    Figure pct00272
    , 및
    Figure pct00273
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    (CH2)2CH3, (CH2)3NH2, (CH2)3OH, (CH2)4COOH,
    Figure pct00274
    및
    Figure pct00275
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00276
    Figure pct00277
    및
    Figure pct00278
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XII )
    Figure pct00279

    여기서, R1은,
    Figure pct00280
    및
    Figure pct00281
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    Figure pct00282
    및
    Figure pct00283
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은,
    Figure pct00284
    및
    Figure pct00285
    으로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 ( XIII )
    Figure pct00286

    여기서, R1은,
    Figure pct00287
    및
    Figure pct00288
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는,
    COOH,
    Figure pct00289
    및 CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3은 H, CH3 및 COCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XIV )
    Figure pct00290

    여기서, R1은 OH, NO2, NH2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XV )
    Figure pct00291

    화학식 ( XVI )
    Figure pct00292

    화학식 ( XVII )
    Figure pct00293

    여기서, R1은 OH, NO2, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 ( XVIII )
    Figure pct00294

    여기서, R1은 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 페닐 고리, 및 상기 페닐 고리상의 치환체가 OH, OCH3, NH2, NO2 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 선택적 고리이고;
    R2는 유리 카복실, 메틸 또는 에틸 에스테르, 1차 알코올 및 1차 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, 질소 함유 고리는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 및 포화된 아제핀 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리이고;
    R3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 하나 또는 그 이상의 접합되거나 비접합된 이중 결합을 포함할 수 있는 알킬기이고; 및
    R4는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 디설파이드 부분, 또는
    Figure pct00295
    및
    Figure pct00296
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 또는 6원 디티올 부분이다.
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