CN102256970A - 用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(raas)相关性障碍的组合物以及方法 - Google Patents

用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(raas)相关性障碍的组合物以及方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种化合物，所述的化合物能够有效的用于降低一种血管紧张素转化酶所具有的活性并且因此可以被用来治疗或者预防一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统相关性障碍。这些化合物包括硫辛酸衍生物例如脯氨酰基硫辛酸以及哌啶甲酰基硫辛酸，以及其他的化合物，并且这些化合物能够有效的用于对人类患者或者动物患者的高血压、脑卒中、或者其他的肾活素-血管紧张素醛固酮系统相关性障碍进行治疗。本发明同样提供了使用这样的化合物制备的药物组合物以及使用这样的化合物的治疗方法。

Description

用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的组合物以及方法
相关申请的交叉参考
本申请要求享有申请日为2008年10月17日的系列号为No.61/196417的美国临时申请所享有的权益，上述文献的全部公开内容通过引证全部并入本发明中。
发明的领域
本发明公开的主题涉及到用于治疗一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的化合物以及方法。特别的，本发明公开的主题涉及到这样的化合物，所述的化合物包括脯氨酰基硫辛酸以及哌啶甲酰基硫辛酸酰胺以及它们的衍生物，以及其他的化合物，其中所述的其他化合物可以被用来降低血管紧张素转化酶所具有的活性并且因此能够被有效的用于肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的治疗，所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍例如是高血压，脑卒中，糖尿病，动脉硬化症，以及其他的心血管疾病和肾脏障碍。
发明的背景
在美国以及其他的国家，高血压、脑卒中、以及其他与所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关的障碍是普遍的发病率以及死亡率的一个主要的原因，为全世界的上百万人群引发了巨大的苦难以及经济损失。例如，已经估计出在世界范围内有将近六亿人受到高血压的影响，在他们之中有将近五千万人居住在美国。此外，同样已经评估出：2007年，仅在美国仅仅由高血压就造成了664亿美元的年均花费。
且不论由高血压以及其他的相关性疾病所带来的普遍的苦难以及经济结果，对高血压所采取的足够的以及适合的治疗对于许多个体而言仍然是难以得到的。所述的例如高血压的这些疾病所具有的病因学通常是多因素的并且包括各种不同的原因，例如久坐的生活方式，肥胖症，盐敏感性，酒精的摄取，维生素D的缺乏，遗传突变，以及家族病史。除此之外，近来的证据已经强烈的表明，高血压的形成以及病理学与氧化应激和炎症之间存在着关联。
然而，到目前为止，并且不考虑所述证据的数量的增加，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂一直以来被认为是用于进行高血压治疗的最为优选的试剂中的一种，其中所述的证据能够证明氧化应激以及炎症能够在所述高血压的形成以及病理学中起到重要的作用。血管紧张素转化酶(ACE)能够从所述的10个氨基酸的血管紧张素I(AngI)上切断一个C-末端的组氨酸-亮氨酸二肽从而生成血管紧张素II(AngII)，这已经被知晓了许多年，所述的血管紧张素II(AngII)随之能够介导各种不同的生理学应答。例如，除了血管紧张素II(AngII)所具有的常见的血管收缩作用之外，所述的血管紧张素II(AngII)所具有的生理学作用同样包括：心脏的心室重构，其能够导致心室肥大以及充血性心力衰竭；血管中增加的游离自由基的生成；对肾上腺皮质的刺激作用从而释放醛固酮，所述的醛固酮随后能够导致血管体积的增加以及血压的增加；以及，对垂体后叶的刺激作用从而释放后叶加压素(也被称之为抗利尿激素，ADH)，所述的后叶加压素能够作用于肾脏从而增加水的滞留，其中，所述的常见的血管收缩作用能够导致血压的增加以及高血压。
鉴于这些覆盖面广泛的作用，所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)因此已经被广泛的牵扯到下述疾病的发病机理中：高血压，糖尿病，靶向器官损伤相关性糖尿病，动脉硬化症，冠心病，心绞痛，脑卒中，以及雷诺氏病。因此，并且由于血管紧张素II(AngII)的水平是由所述的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性来决定的，对所述的血管紧张素转化酶(ACE)所进行的抑制作用因此具有巨大的治疗潜能，用于对这些障碍进行治疗，其中所述的血管紧张素II(AngII)在所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)中起到了至关重要的作用。的确，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂目前已经被批准用于对高血压(高血压)进行的治疗中并且其同样被广泛的用于处方之中，用来对具有靶向器官损伤的糖尿病、心脏收缩性心力衰竭、急性冠脉综合症进行治疗，以及用于进行心脏病发作之后的治疗。在这些临床病症中，对所述的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的使用被认为对于满足所述的护理标准而言是必需的，因为它们已经表现出能够改善临床结果，这不依赖于它们所具有的血压降低的功效。然而，在用于对这些各种不同的障碍所进行的治疗中的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的处方仍然在很大程度上忽略了潜在的氧化应激以及炎症，这些氧化应激以及炎症即使不是存在于所有的这些障碍中，也存在于其中的许多障碍中。这样一来，被诊断为患有这些障碍的个体必需依靠额外的药物治疗来治疗所述的潜在的炎症以及氧化应激。
目前，许多抗炎症试剂以及抗氧化剂是可以获得的，或者是天然存在的，并且能够减少患者体内的氧化应激或者炎症的量。在植物以及动物中，一种这样的试剂是α硫辛酸(ALA或者硫辛酸)。α硫辛酸(ALA)，也被称之为硫辛酸(thioctic acid)，是一种天然存在的8碳脂肪酸，所述的脂肪酸是由植物以及动物来合成的，并且供应着机体内的几种重要的功能，其中所述的动物包括人类。α硫辛酸(ALA)中含有两个硫原子，所述的硫原子正常情况下是以一种氧化的二硫化物的形式出现，但是它们可以被还原从而形成硫醇。这一特征允许各种形式的α硫辛酸(ALA)能够作为几种重要的酶的辅助因子以及一种可能的抗氧化剂来发挥功效，其中所述的α硫辛酸(ALA)例如是lipomide形式的α硫辛酸(ALA)。作为一种可能的抗氧化剂，α硫辛酸(ALA)能够清除各种不同的游离自由基以及氧化物，包括羟基自由基，单线态氧，过氧化亚硝酸盐，以及次氯酸。由于这些游离自由基已经被牵扯在许多慢性疾病的病理生理学中，可以确信所述的α硫辛酸(ALA)所具有的药物治疗作用在很大程度上归因于它所具有的抗氧化性质。然而，除了它的抗氧化性质之外，α硫辛酸(ALA)同样是一种可能的抗炎症试剂。α硫辛酸(ALA)能够抑制信号κB抑制蛋白激酶/核转录因子-κB(IKK/NF-κB)的活化作用，所述的活化作用在炎症应答中起到了至关重要的作用。此外，近来的报道已经证明了α硫辛酸(ALA)能够对动脉硬化性损伤的形成起到抑制作用，这至少在一定程度上归因于它所具有的抗炎症作用(参见，例如，Frei B等人于2008年在Circulation《循环》117：421-428中发表的文章)。
尽管已经将某些健康益处归因于所述的外生性α硫辛酸(ALA)的施用，α硫辛酸(ALA)仍然继续被广泛的只视为一种营养补充剂，它所具有的其他的潜在的健康益处仍然需要被完全的意识到。此外，仍然未知的是，一个分子应当被进行怎样的构建，使得能够获得由α硫辛酸(ALA)所带来的最大益处并且同时能够被有效的用于降低血管紧张素转化酶的活性，因为许多化学半族在实现一种功能时可能会影响到其他半族实现另外一种功能。的确，迄今为止，α硫辛酸(ALA)没有能够被有效的与一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂进行结合，这样的结合使得所述的α硫辛酸(ALA)所具有的有益性质以及血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂所具有的有益性质能够被整合到一种化合物之中，从而能够通过以最低程度的毒性作用于多种疾病以及它们的相关途径的方式来展现出各种不同的多功能的治疗作用。
因此，一种结合有硫辛酸以及血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的性质的化合物应当是高度令人期望的，并且在治疗与所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的作用相关的各种不同的障碍中可能是非常有益的，特别是那些伴随有潜在的炎症以及氧化应激的障碍。
发明概述
因此本发明的一个目的是提供化合物以及方法，所述的化合物以及方法被用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍，其中所述的化合物以及方法能够提供硫辛酸所具有的有益性质，并且不会对所述化合物所具有的功能产生影响，从而能够同样对血管紧张素转化酶(ACE)进行抑制并且从中得到益处。
本发明的另外一个目的是提供一种方法，用以降低血管紧张素转化酶(ACE)的活性，其中将血管紧张素转化酶(ACE)与有效剂量的本发明所述的化合物进行接触。
本发明的一个进一步的目的是提供一种方法，用以治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍，例如高血压，脑卒中，糖尿病，靶向器官损伤相关性糖尿病，动脉硬化症，冠心病，心绞痛，肾脏障碍，或者雷诺氏病，其中向需要接受治疗的宿主施用有效剂量的本发明所述的化合物，从而对所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍进行治疗。
这样的以及其他的目的是通过本发明来提供的，本发明中包括这样的化合物，它包括所述的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的有益性质以及硫辛酸所具有的有益性质。在本发明的一种优选的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(I)的化合物：
Figure BPA00001389373600061
其中：
R1选自由所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；
并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中。
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(X)的化合物：
其中：
R1选自由
Figure BPA00001389373600072
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中
Figure BPA00001389373600073
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，提供了一种具有一般结构式(XI)的化合物：
Figure BPA00001389373600074
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600081
R2选自由下列基团所组成的组中：
(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure BPA00001389373600082
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600083
Figure BPA00001389373600091
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XII)的化合物：
Figure BPA00001389373600092
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600093
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600101
Figure BPA00001389373600102
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600103
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XIII)的化合物：
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600111
R2选自由下列基团所组成的组中：
COOH，
Figure BPA00001389373600112
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：H，CH3，以及COCH3。
在本发明的某些实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XIV)的化合物：
Figure BPA00001389373600113
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中。
在本发明的另外一种实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XV)的化合物：
Figure BPA00001389373600121
在本发明的进一步的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XVI)的化合物：
Figure BPA00001389373600122
在本发明的进一步的实施方式中，提供了一种具有如下所示的一般结构式(XVII)的化合物：
Figure BPA00001389373600123
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中。
在本发明的另外一种实施方式中，提供了一种具有一般结构式(XVIII)的化合物：
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600132
除此之外，本发明提供了由所述的化合物制备的药物组合物以及利用有效剂量的所述化合物来治疗疾病的方法，其中所述的疾病例如是高血压，脑卒中，以及其他的障碍，这将在下文中提供的本发明的详细描述中进行进一步的描述。
附图的简要说明
附图1是通过L-脯氨酸甲酯以及(DL)-α硫辛酸进行L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))的范例性的合成的示意图。
附图2是一个来自于薄层色谱试验的结果的示意图，其中所述的薄层色谱试验被用来确认所述的L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))的生成，其中点A代表的是硫辛酸，并且点B代表的是L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))。
附图3表示的是一个质核磁共振(NMR)光谱试验的结果，所述的光谱试验被用来对L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))进行鉴定，其中根据所观察到的化学位移值(δ)对峰值进行分配，包括δ4.448(1H，三线态)，3.695(3H，单线态)，3.624-3.464(2H，多线态)，3.184-3.098(2H，多线态)，2.531-2.284(2H，多线态)，2.150-1.895(6H，多线态)，1.693-1.621(5H，多线态)，以及1.480-1.444(4H，多线态)。
附图4是通过L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))进行L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))的范例性的合成的示意图。
附图5是一个来自于薄层色谱试验的结果的示意图，其中所述的薄层色谱试验被用来确认所述的L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))的生成，其中点A代表的是L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))，并且点B代表的是L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))。
附图6表示的是一个质核磁共振(NMR)光谱试验的结果，所述的光谱试验被用来对L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))进行鉴定，其中根据所观察到的化学位移值(δ)对峰值进行分配，包括δ9.230(1H，宽单线态)，4.533(1H，三线态)，3.584-3.453(2H，多线态)，3.155-3.070(2H，多线态)，2.458-2.410(2H，多线态)，2.363-3.316(4H，多线态)，2.265-2.243(2H，多线态)，2.069-2.041(4H，多线态)，以及2.031-1.981(4H，多线态)。
附图7是一个图表，表示的是所述的L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))所具有的化学结构以及它的化学名称和典型特征。
附图8是进行L-脯氨酰基硫辛酸的二硫醇衍生物的范例性的合成的示意图，是通过L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))来合成的，其中所述的L-脯氨酰基硫辛酸的二硫醇衍生物是1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸(结构式(IV))。
附图9是通过(DL)-哌啶甲酰基酸甲酯以及(DL)-α硫辛酸进行(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸(结构式(V))的范例性的合成的示意图。
附图10是一个来自于薄层色谱试验的结果的示意图，其中所述的薄层色谱试验被用来确认所述的(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸(结构式(V))的生成，其中点A代表的是(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸(结构式(V))，并且点B代表的是硫辛酸。
附图11是进行(DL)-哌啶甲酰基硫辛酸(结构式(VI))的范例性合成的示意图，其中所述的合成是通过(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸(结构式(V))来进行的。
附图12是进行1-(6，8-二巯基辛酰基)哌啶-2-羧酸(结构式(VII))的范例性的合成的示意图，其中所述的合成是通过(DL)-哌啶甲酰基硫辛酸(结构式(VI))来进行的。
附图13是一个剂量应答曲线，表示的是所述的血管紧张素转化酶所具有的活性的降低，这种降低是对各种不同浓度的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸(INB；结构式(IV))所进行的应答。
附图14是一个剂量应答曲线，表示的是所述的血管紧张素转化酶所具有的活性的降低，这种降低是对各种不同浓度的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))所进行的应答。
附图15是一个图表，表示的是所述的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))以及硫辛酸在松弛预先收缩的大鼠大动脉片段方面所具有的能力。
附图16是一个图表，表示的是在接受单一的50毫克/千克剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))之前以及之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内的动脉内血压测量值。
附图17是一个图表，表示的是在接受单一的50毫克/千克剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))之前以及之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内的平均12小时的心脏收缩血压。
附图18中包括的图表表示的是在接受脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))的注射之前以及之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内的血压，其中所述的注射是在50毫克/千克的浓度下进行的。
附图19中包括的图表表示的是在接受脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))的注射之前以及之后，在另外一组具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内的血压，其中所述的注射是在50毫克/千克的浓度下进行的。
附图20中包括的图表表示的是在接受卡托普利的注射之前以及之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内的血压，其中所述的注射是在100毫克/千克的浓度下进行的。
附图21是一个图表，表示的是所述的松弛作用的程度，这种程度是大动脉片段中的由苯肾上腺素诱导的预先收缩作用的百分数，其中所述的大动脉片段来自于接受了脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)治疗的具有本能性高血压性脑卒中倾向的大鼠，或者来自于5个未经治疗的具有本能性高血压性脑卒中倾向的大鼠(安慰剂)，其中所述的脯氨酰基硫辛酸是以50毫克/千克的剂量进行施用的，其中所述的大动脉片段预先经过了0.3微摩的苯肾上腺素的处理，并且使用各种不同浓度的乙酰胆碱(Ach)对其进行了松弛。
附图22是一个图表，表示的是所述的松弛作用的程度，这种程度是大动脉片段中的由苯肾上腺素诱导的预先收缩作用的百分数，其中所述的大动脉片段来自于接受了脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)治疗的具有本能性高血压性脑卒中倾向的大鼠，或者来自于5个未经治疗的具有本能性高血压性脑卒中倾向的大鼠(安慰剂)，其中所述的脯氨酰基硫辛酸是以50毫克/千克的剂量进行施用的，其中所述的大动脉片段预先经过了0.3微摩的苯肾上腺素的处理，并且使用各种不同浓度的亚硝基铁氰化钠(SNP)对其进行了松弛。
附图23A-G是图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，各种不同的炎症基因在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠的大动脉内所进行的表达，其中包括这样的图表，所述的图表表示出的是细胞间粘附分子1(ICAM1)(附图23A)、白细胞介素-6(IL-6)(附图23B)、白细胞介素-1β(IL-1β)(附图23C)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)(附图23D)、转化生长因子-β1(TGF-β1)(附图23E)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)(附图23F)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(附图23G)所进行的mRNA表达。
附图24A-G包括图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，各种不同的炎症基因在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠的肾脏内所进行的表达，其中包括这样的图表，所述的图表表示出的是细胞间粘附分子1(ICAM1)(附图24A)、白细胞介素-1β(IL-1β)(附图24B)、白细胞介素-6(IL-6)(附图24C)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)(附图24D)、转化生长因子-β1(TGF-β1)(附图24E)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(附图24F)、以及血管细胞粘附分子1(VCAM1)(附图24G)所进行的mRNA表达。
附图25A-D包括图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，各种不同的炎症基因在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠的心脏内所进行的表达，其中包括这样的图表，所述的图表表示出的是细胞间粘附分子1(ICAM1)(附图25A)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)(附图25B)、转化生长因子-β1(TGF-β1)(附图25C)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(附图25D)所进行的mRNA表达。
附图26A-G是图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，各种不同的炎症基因在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠的脑部所进行的表达，其中包括这样的图表，所述的图表表示出的是细胞间粘附分子1(ICAM1)(附图26A)、白细胞介素-1β(IL-1β)(附图26B)、白细胞介素-6(IL-6)(附图26C)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)(附图26D)、转化生长因子-β1(TGF-β1)(附图26E)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)(附图26F)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(附图26G)所进行的mRNA表达。
附图27A以及27B包括图像(附图27A)以及图表(附图27B)，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内，所述的脯氨酰基硫辛酸在大动脉中层肥大方面所产生的作用。
附图28包括图像，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者接受了生理盐水安慰剂之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠的心脏内CD68的免疫染色。
附图29是一个图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内，CD68在脑组织的组织切片中的表达的程度。
附图30是一个图表，表示的是在接受了50毫克/千克的每日剂量的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；PLA)或者生理盐水安慰剂之后，在具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠体内，CD68在肾脏组织的组织切片中的表达的程度。
优选实施方式的详细说明
根据本发明，提供了用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的化合物以及方法。特别的，本发明提供了这样的化合物，所述的化合物包括了血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂所具有的有益性质以及硫辛酸所具有的有益性质。这些化合物能够被有效的用于在体外以及体内降低血管紧张素转化酶(ACE)的活性，以及减少炎症和氧化应激。进一步的，这些化合物同样能够被有效的用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍。在一些实施方式中，所述的化合物可以作为一种药物组合物中的一部分来进行施用，从而对宿主的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍进行治疗。
在本发明的优选实施方式中的一种之中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(I)
其中：
R1选自由
Figure BPA00001389373600202
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；
并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中。
这些化合物将包括脯氨酰基硫辛酸，脯氨酰基甲酯硫辛酸，哌啶甲酰基硫辛酸以及哌啶甲酰基甲酯硫辛酸。在某些实施方式中，可以对所述的结构式(I)所示的化合物进行修饰，这样一来，存在于所述的硫辛酸半族中的烷基链所具有的长度可以被进行裁剪，从而能够对疏水性产生影响并且可以包括共计12个碳原子的烷基链。根据上文中所述的一般结构式(I)的具体化合物将包括如下面所列出的下述结构式(II)至(IX)：
Figure BPA00001389373600211
在本发明的另外一种优选实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(X)：
其中：
R1选自由
Figure BPA00001389373600232
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600233
根据上文中所述的一般结构式(X)的具体化合物将包括选自下述结构式的化合物：
Figure BPA00001389373600241
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XI)：
Figure BPA00001389373600242
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600252
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：
(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure BPA00001389373600253
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600254
Figure BPA00001389373600261
根据上文中所述的一般结构式(XI)的具体化合物将包括选自如下面所列出的下述结构式的化合物：
Figure BPA00001389373600271
在本发明中的另外一种优选的实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XII)：
Figure BPA00001389373600272
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600281
以及一个苯甲酰基基团，例如
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600283
Figure BPA00001389373600284
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600285
根据上文中所述的一般结构式(XII)的具体化合物将包括选自如下面所列出的下述结构式的化合物：
Figure BPA00001389373600291
在本发明中的其他优选的实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XIII)：
Figure BPA00001389373600292
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600293
R2选自由下列基团所组成的组中：
COOH，
Figure BPA00001389373600301
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：H，CH3，以及COCH3。
根据上文中所述的一般结构式(XIII)的具体化合物将包括选自如下面所列出的下述结构式的化合物：
Figure BPA00001389373600302
在本发明的某些实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XIV)：
Figure BPA00001389373600303
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中。
在本发明的其他实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XV)：
在本发明的进一步的实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XVI)：
Figure BPA00001389373600312
在本发明的进一步的实施方式中，可以被有效的用于本发明的化合物将具有如下所示的一般结构式(XVII)：
Figure BPA00001389373600313
其中R1选自由下列基团所组成的组中：OH，NO2，OCH3，以及NH2。
在本发明的另外一种实施方式中，所提供的化合物具下述的一般结构式(XVIII)：
Figure BPA00001389373600321
在上文中描述的一般结构式(XVIII)所示的化合物的某些实施方式中，R1是任选的并且其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，或者一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的各种不同的取代基可以包括：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH，或者CONHR，其中R是甲基或者乙基。在一些实施方式中，在所述的环状结构中，上述官能团的存在可以被用于进一步的衍生的目的。在一些实施方式中，R2可以选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，或者伯胺基团。
在所述的一般结构式(XVIII)所示的化合物的一些实施方式中，n是一个从1至3的整数。例如，当n是1时，所述的结构式(XVIII)所示的化合物可以包括一个吡咯烷环，其中在所述的吡咯烷环的第四个碳原子的位置上可以额外的利用OH、SH、环己基、环戊基、氨基、或者甲氧基基团进行取代，或者所述的吡咯烷环可以额外的与一个苯环发生稠合，从而形成一个异吲哚半族。作为另外一个例子，当n为2时，所述的结构式(XVIII)所示的化合物可以包括一个哌啶环，其中所述的哌啶环可以额外的与一个苯环发生稠合，从而形成一个四氢异喹啉半族。作为另外一个例子，当n为3时，所述的结构式(XVIII)所示的化合物可以包括一个具有七个成员的饱和的氮杂(azepine)环，其中所述的氮杂(azepine)环可以额外的与一个苯环发生稠合。
除此之外，在所述的一般结构式(XVIII)所示的化合物的一些实施方式中，R3可以表示烷基基团，所述的烷基基团中包括1至3个碳原子，并且其中在所述的碳原子之间可以包括一个或者多个双键，这样一来，可以向所述的结构式(XVIII)所示的化合物中导入共轭的以及未发生共轭的单烯、二烯、以及三烯基团。
进一步的，在所述的一般结构式(XVIII)所示的化合物的一些实施方式中，R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
Figure BPA00001389373600331
例如，当X表示的是一个有5个成员或者6个成员的二硫化物半族时，可以向所述的结构式(XVIII)所示的化合物之中导入一个二硫化物半族，所述的二硫化物半族例如是一个1，2二噻茂烷基团。或者可供选择的，当X表示的是一个二硫醇半族时，可以向所述的结构式(XVIII)所示的化合物之中导入一个二硫醇半族，并且所述的二硫醇半族可以进一步的被乙酰基、苯甲酰基、以及苯甲基基团进行取代。
正如所注释的，本发明中所述的化合物可以被有效的用于降低血管紧张素转化酶(ACE)的活性并且同样可以被有效的用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍。这样一来，各种不同的官能团已经被导入到上述的结构之中，从而不仅仅能够提供对血管紧张素转化酶(ACE)活性的降低作用，同时还能够提供对肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的有效治疗。在上述化合物中的某些部分中，二硫化物、二硫醇、乙酰基取代的二硫醇、甲基取代的二硫醇、苯甲基取代的、以及有五个成员和六个成员的二硫化物以及二硫醇基团可以被导入到本发明所述的化合物之中。在一些所述的化合物之中，一种硫醇基团的导入同样可以被用来进行一种亚硝基官能团的导入，其中所述的亚硝基官能团可以进一步的被用来作为一个NO供体分子。正如在上述的化合物中所表示出的，这些各种不同的基团中的每一种均可以通过一个延伸的烷基链被连接在所述的化合物之上，在某些实施方式中，所述的延伸的烷基链包括不饱和的双键例如单烯以及二烯。此外，在上述化合物中的某些部分中，有五个成员的吡咯烷以及有六个成员的哌啶甲酰基环可以被导入到所述的化合物之中，并且这些环状的结构可以进一步的包括，例如，α-羧酸，伯醇，以及由羧甲基酯取代的酰胺基团。在某些化合物中，氟、硫醇、被取代的硫醇、以及胺官能团被包含在一个有五个成员的吡咯烷环中。在其他的化合物中，所述的有五个成员的环可以被稠合的环结构或者被一个具有七个成员的环进行替换。
在上文中所表示的本发明所述化合物的某些实施方式中，所述的化合物中可以包括一个立体异构化的碳原子，其中所述的碳原子与在本发明所述的化合物之中的环结构中含有的氮原子最为接近。这样一来，本发明所述的化合物进一步的含有前述化合物的L-异构体，D-异构体，以及D，L-异构体。
除此之外，本发明中所述的化合物是根据结构式对其进行描述的，并且在这些实施方式中，对于这些结构式的提及可以包括所述化合物中的一个或者多个半族的立体异构体。这样的立体异构体是所述化合物的某些实施方式中的代表；然而，在本发明中公开的所述的结构式以及对所述结构式的提及意在涵盖所描述的化合物的所有有活性的立体异构体。此外，在一些实施方式中，本发明公开的主题中所述的化合物中可以含有一个或者多个不对称的碳原子并且可以以外消旋形式以及旋光形式存在。所有这些其他的形式被预期落入本发明所具有的范围之内。本发明中所述的化合物可以以立体异构体的形式存在并且由此获得的所述产物可以是所述的异构体的混合物。
根据本发明，在本发明所公开的主题中的全部的化合物以及试剂可以以一种药物可接受性盐或者溶剂化物的形式来提供，这应当是本领域技术人员能够认识到的。可以使用一种适合的酸和/或一种适合的碱来形成一种盐。能够与本发明所公开的主题中的所述试剂一同形成盐类的适合的酸包括无机酸例如三氟乙酸(TFA)，盐酸(HCl)，氢溴酸，高氯酸，硝酸，硫氰酸，硫酸，磷乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，氨基苯甲酸，苯乙烯酸，萘基磺酸，磺胺酸，或者类似的无机酸。能够与本发明所公开的主题中的所述试剂一同形成盐类的适合的碱包括无机碱例如氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钾以及类似的无机碱；以及有机碱例如单烷基、二烷基以及三烷基胺和芳基胺(例如，三乙胺，二异丙胺，甲胺，二甲胺，以及类似的物质)，以及任选被取代的乙醇胺(例如，乙醇胺，二乙醇胺，以及类似的物质)。
当在本发明中进行使用时，所述的术语“溶剂化物”指的是一种复合物或者聚合物，其中所述的复合物或者聚合物是通过溶质的一个或者多个分子以及溶剂的一个或者多个分子而形成的，其中所述的溶质例如是本发明中所述的化合物或者是所述化合物的一种药物可接受性盐。这样的溶剂化物一般而言是结晶的固体，具有基本上固定的溶质以及溶剂的摩尔比。代表性的溶剂包括，但不局限于，水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸，以及类似的溶剂。当所述的溶剂为水时，所形成的溶剂化物是一种水合物。这样一来，所述的术语“药物可接受性盐或者是所述盐的溶剂化物”意在包括盐类以及溶剂化物的所有的排列，例如本发明所述的化合物的药物可接受性盐的溶剂化物。
在本发明的一个进一步的实施方式中，正如将在下文中进一步的描述的，提供了一种药物组合物，其中所述的药物组合物中包括在本发明中所描述的所述化合物以及一种药物可接受性溶媒，载体或者赋形剂。例如，用于进行口服给药的所述组合物的固体制剂可以含有适合的载体或者赋形剂，例如玉米淀粉，凝胶，乳糖，阿拉伯树胶，蔗糖，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，磷酸二钙，碳酸钙，氯化钠，或者褐藻酸。可以使用的崩解剂包括，但不局限于，微晶纤维素，玉米淀粉，羧基乙酸淀粉钠，以及褐藻酸。可以使用的片剂粘合剂包括阿拉伯树胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONETM)，羟丙基甲基纤维素，蔗糖，淀粉，以及乙基纤维素。可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸，硅树脂流体，滑石，蜡，油类，以及胶体二氧化硅。进一步的，所述的固体制剂可以是未经涂层的或者可以通过已知的技术对它们进行涂层，从而对它们在胃肠道内的崩解以及吸收进行延迟，并且从而在一段更为长久的时间段内提供一种持续的/延长的作用。例如，单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯可以被用来提供一种持续/延长释放的制剂。
此外，用于进行口服给药的所述化合物的液体制剂可以在水或者其他的水性溶媒中进行制备，并且其中可以含有各种不同的悬浮试剂例如甲基纤维素，褐藻酸盐，黄芪胶，果胶，kelgin，角叉菜胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，并且包括溶液，乳液，糖浆，以及酏剂，在上述的试剂中同样含有所述组合物的活性组分，润湿剂，甜味剂，以及着色剂和风味剂。可以通过常规方法来制备各种不同的液体以及粉末制剂，用来进行需要接受治疗的宿主的肺内吸入。
所述组合物的可注射型制剂中可以含有各种不同的载体例如植物油，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乳酸乙酯，碳酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，乙醇，多元醇(丙三醇，丙二醇，液体聚乙二醇)，以及类似的载体。为了进行静脉内的注射，可以通过滴注的方法对所述化合物的水溶性版本进行施用，其中灌注的是一种药物制剂，所述的药物制剂中含有本发明所述的化合物以及一种生理学可接受性的赋形剂。生理学可接受性的赋形剂可以包括，例如，5％的右旋糖，0.9％的生理盐水，罗格氏溶液或者其他适合的赋形剂。可以在一种药物赋形剂中溶解并且施用所述化合物的肌肉内制剂，其中所述的肌肉内制剂例如是所述化合物的一种适合的可溶性盐形式的无菌制剂，其中所述的药物赋形剂例如是注射用水，0.9％的生理盐水，或者5％的葡萄糖溶液。可以制备所述化合物的一种适合的不溶形式，并且作为一种悬浮液来进行施用，其中所述的悬浮液存在于一种水性基质或者一种药物可接受性油性基质之中，其中所述的油性基质例如是一种长链脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)。
根据本发明，提供了一种方法，用于降低一种血管紧张素转化酶所具有的活性，所述的方法是通过下述方式来实现的：将所述的酶与有效剂量的一种化合物进行接触，其中所述的化合物选自下述结构式(I)以及(X)至(XVIII)中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。血管紧张素转化酶是一种肽基羧肽酶，所述的肽基羧肽酶能够催化存在于所述的灭活的十肽血管紧张素I(AngI)的羧基末端之上所具有的组氨酸-亮氨酸二肽的断裂，从而形成血管紧张素II(AngII)并且同样能够负责所述的布雷迪激酶(bradykinase)的灭活作用。这样一来，“降低”或者“所述的降低作用”包括，但不局限于，降低来自于所述的血管紧张素I(AngI)的羧基末端上的所述二肽的断裂，并且降低所述的布雷迪激酶所具有的灭活作用。进一步的，能够理解的是，所述的降低作用所具有的程度并不必须是完全的(例如，对血管紧张素转化酶的活性所产生的完全抑制，这样一来不会有二肽从血管紧张素I上被切断)，并且具有中间水平的降低作用是被本发明所预期的，这样的中间水平包括，但不局限于，大约5％的降低作用，大约10％，大约15％，大约20％，大约30％，大约40％，大约50％，大约60％，大约70％，大约75％，大约80％，大约85％，大约90％，大约95％，以及大约99％的降低作用，其中所述的降低作用指的是对所述的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性的量的降低作用。
对血管紧张素转化酶(ACE)的活性所产生的降低作用的各种不同的测量方法是本领域普通技术人员已知的。例如，作为一种范例性的方式用以在体外确定血管紧张素转化酶(ACE)的活性，一种荧光测定操作是可以被使用的，在所述的荧光测定操作中使用到一种马尿酰-L-组氨酸-L-亮氨酸底物。在这项检测中，通过利用一种血管紧张素转化酶(ACE)以及所期望剂量的一种特定的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，结构式(I)所示的化合物)对所述的底物进行共同培养的方式，对所述的血管紧张素转化酶(ACE)的活性的降低作用进行测定，并且在此之后对所述的酶催化产品的荧光加合物所具有的剂量进行测量，其中所述的荧光加合物是L-组氨酰基-L-亮氨酸。作为用以确定血管紧张素转化酶(ACE)的活性的降低作用的另外一个例子，可以通过利用放射性标记的底物对体内的血管紧张素转化酶(ACE)活性进行评价，并且随后对所述底物所发生的水解作用进行探测。参见，例如，Orfanos等人于1994年在Tox.Appl.Pharm.《毒物学以及应用药理学》124(1)：99-111中发表的文章Assaysof Pulmonary Microvascular Endothelial Angiotensin-ConvertingEnzyme In Vivo：Comparison of Three Probes《肺部微血管的内皮血管紧张素转化酶的体外检测：三种探针的比较》，上述文章通过这种提及方式被引入本发明之中。作为用以确定血管紧张素转化酶(ACE)的活性的降低作用的另外一个例子，可以通过使用能够商业购买获得的试剂盒的方式对来自于一个宿主的生物学样本(例如，组织样本，尿样本，唾液样本，血液样本，血清样本，血浆样本，或者是上述样本的亚成分)中的血管紧张素转化酶(ACE)的活性进行测定，这对于本领域普通技术人员而言将是可以认识到的。
正如本领域普通技术人员将同样能够认识到的，当利用一种能够对血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性进行降低的化合物与一种血管紧张素转化酶(ACE)进行接触时，其中所述的化合物选自由下述结构式(I)以及(X)至(XVIII)所组成的组中，在这样的实施方式中，被用来降低血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性的所述化合物的最适宜的剂量可能存在变化，这取决于所期望的降低作用的程度。在某些实施方式中，通过利用一定浓度的所述化合物与血管紧张素转化酶(ACE)进行接触的方式来降低血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性，其中所述的浓度存在于大约1纳摩至大约200纳摩的范围之内，例如是大约100纳摩的浓度。在其他的实施方式中，通过每天向宿主施用大约2.5毫克至大约400毫克剂量的所述化合物的方式，将所述的有效剂量的化合物与血管紧张素转化酶(ACE)进行接触。当然，可以仅仅使用常规的试验，对被用在一种特定的应用之中的本发明所述化合物的剂量进行确定以及调整，以及何时进行这样的调整，和怎样进行这样的调整。
根据本发明，提供了用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的方法，在所述的方法中使用到上述的化合物。在一种优选的实施方式中，提供了一种用于治疗肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的方法，所述的方法包括：向宿主施用一种有效剂量的化合物，其中所述的化合物选自由下述的结构式(I)以及(X)至(XVIII)所组成的组中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或溶剂化物，从而对所述宿主体内的所述障碍进行治疗。
当在本发明中被使用时，所述的术语“治疗”指的是对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所进行的任何的治疗，包括但不局限于预防性的治疗以及治疗性的治疗。这样一来，所述的术语“治疗”包括，但不局限于：对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所进行的预防，或者对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的形成所进行的预防；对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所产生的恶化所进行的抑制；对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所发生的进一步的发展所进行的阻止或者预防；对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所具有的严重程度的降低；对由一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所带来的症状的缓解或者解除；以及对一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的衰退所进行的引发，或者对由一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍所带来的一种或者多种症状的衰退所进行的引发。
所述的术语“肾活素-血管紧张素醛固酮系统相关性障碍”或者“RAAS相关性障碍”当在本发明中被使用时，指的是至少在一定程度上由所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统所引发的障碍，或者至少在一定程度上由所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统所加剧的障碍。正如本发明中所注释的，血管紧张素II(AngII)是所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)所具有的行为的一种至关重要的调节剂，并且它介导了在宿主体内的各种不同的作用，所述的作用更包括：血管收缩作用，其能够导致血压的增加以及高血压；心脏的心室重构，其能够导致心室肥大以及充血性心力衰竭；血管内的增加的游离自由基的生成；对肾上腺皮质的刺激作用，从而释放出醛固酮，其中所述的醛固酮随后会导致血管体积的增加以及因此导致血压的增加；对脑垂体后叶的刺激作用，从而释放出后叶加压素(也被称之为抗利尿激素，ADH)，其中所述的后叶加压素同样能够作用于肾脏从而增加水的滞留；增加的炎症以及各种不同的炎症基因的表达，其能够在受到侵袭的宿主体内导致炎症；内皮功能紊乱；以及血管斑块的形成。除了所述的血管紧张素II(AngII)所具有的作用之外，所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)所具有的活化作用已经被牵扯到下述情形之中，例如：活性氧种类的形成；单核细胞的活化以及单核细胞在血管壁上的粘附；经过修饰的低密度脂蛋白在单核细胞中的增加的吸收，这种增加的吸收生成了导致动脉粥样硬化的“泡沫细胞”；以及降低的氧化一氮的内皮合成。已经知晓了所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)所具有的这种广泛的作用，并且尤其是血管紧张素II(AngII)所具有的这种广泛的作用，所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)因此已经被牵扯到各种不同的障碍之中，所述的障碍包括，但不局限于，高血压，糖尿病，靶向器官损伤相关性糖尿病，动脉硬化症，冠心病，心绞痛，脑卒中，以及雷诺氏病。参见，例如，Ferrario CM于2006年在J Renin AngiotensinAldosterone Syst，《肾活素血管紧张素醛固酮系统杂志》7：3-14中发表的文章Role of Angiotensin II in Cardiovascular Disease：Therapeutic Implications of More Than a Century of Research《血管紧张素II在心血管疾病中的作用：一个多世纪的研究所具有的治疗性的含义》，上述文章在本发明中被引入作为参考。这样一来，在某些实施方式中，所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍选自高血压，糖尿病，靶向器官损伤相关性糖尿病，动脉硬化症，冠心病，心绞痛，脑卒中，肾病障碍，以及雷诺氏病。
为了按照本发明中所公开的方法对一种治疗性的化合物进行施用，可以实施外推人类剂量的常规方法，所述的常规方法以施用给一种鼠科动物的动物模型的剂量为基础，使用所述的换算因子将所述的小鼠剂量转化成人类剂量：每千克人类的剂量＝每千克小鼠的剂量x 12(参见Freireich等人(于1966年)在CancerChemother Rep.《癌症化学疗法报告》50：219-244中发表的文章)。同样可以以毫克每平方米机体表面积的方式给出药物剂量，因为与体重相比，这种方法与某些代谢功能以及排泄功能之间建立了一种良好的相关性。而且，机体的表面积可以作为一种药物剂量的公分母被用在成人和儿童以及用在不同的动物物种之中，正如Freireich等人所描述的(参见Freireich等人(于1966年)在CancerChemother Rep.《癌症化学疗法报告》50：219-244中发表的文章)。简要的说，为了将任意给定的物种中的毫克/千克剂量表达为所述的等价的毫克/平方米剂量，将适宜的km因子乘以所述的剂量即可。在一个成人人类中，100毫克/千克等价于100毫克/千克x 37千克/平方米＝3700毫克/平方米。
根据本发明中所述的方法，用于施用一种化合物的适当的方法包括，但不局限于，全身性施用，肠胃外施用(包括血管内施用，肌肉内施用，动脉内施用)，口服递送，口腔递送，皮下施用，腹膜内施用，吸入，气管内安置，外科手术植入，透皮递送，局部注射，以及超高速注射/撞击。在适宜的情况下，连续的灌注能够增强在一个靶向位点上的药物的积累(参见，例如，美国专利No.6180082)。
不论是怎样的给药途径，本发明中所述的化合物在一般情况下是以能够有效的实现所期望的应答的剂量来进行施用的。这样一来，所述的术语“有效剂量”当在本发明中被使用时指的是所述的治疗组合物(例如，结构式(I)所示的化合物以及一种药物可接受性溶媒，载体，或者赋形剂)所具有的剂量，其中所述的剂量足以能够制造一种可以测量的生物学应答(例如，一种血管紧张素转化酶活性的降低作用)。存在于本发明所述的一种治疗组合物之中的活性成分所具有的实际的剂量水平可以是存在变化的，其目的在于能够施用一种剂量的所述活性化合物，所述的剂量能够有效的在一个特定的宿主和/或应用中实现所期望的治疗性的应答。当然，在任何特定的情形下所述的有效剂量将取决于各种不同的因素，这样的因素包括所述的治疗组合物所具有的活性，制剂形式，所述的给药途径，与其他药物或者治疗的结合，所述的接受治疗的病症的严重程度，以及所述的接受治疗的宿主的身体状况和先前的药物史。优选的，施用一种最低程度的剂量，并且当缺乏针对最低程度的有效剂量所产生的剂量限制毒性时，对剂量进行逐步的加大。对一种治疗有效剂量所进行的确定以及调整，以及对何时进行这样的调整和怎样进行这样的调整所进行的评估，是本领域普通技术人员已知的。
在本发明所公开的用于治疗一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的方法的某些实施方式中，可以以每天大约2.5毫克至大约400毫克的剂量向宿主施用本发明中所述的化合物，从而实现所期望的生物学应答。
为了获取关于制剂以及剂量方面的更多指导，可以参见美国专利No.5326902以及5234933；PCT国际公开No.WO 93/25521；Berkow等人(于1997年)发表的The Merck Manual of MedicalInformation《默克医药信息手册》Home ed.(家庭版)，MerckResearch Laboratories(默克研究实验室)，Whitehouse Station(白宫站)，New Jersey(新泽西)；Goodman等人(于2006年)发表的Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis ofTherapeutics《Goodman & Gilman’s治疗学的药理学基础》11th ed.(第11版)，McGraw-Hill Health Professions Division，New York(纽约)；Ebadi(于1998年)发表的CRC Desk Reference of ClinicalPharmacology《CRC临床药理学桌面参考书》，CRC Press(CRC出版社)，Boca Raton，Florida(福罗里达)；Katzung(于2007年)发表的Basic & Clinical Pharmacology《基础&临床药理学》10th ed.(第10版)，Lange Medical Books/McGraw-Hill MedicalPub.Division，New York(纽约)；Remington等人(于1990年)发表的Remington’s Pharmaceutical Sciences《雷明顿药物科学》，18th ed.(第18版)，Mack Pub.Co.，(Mack出版公司)，Easton，Pennsylvania(宾夕法尼亚州)；Speight等人(于1997年)发表的Avery’s Drug Treatment：A Guide to the Properties，Choice，Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in DiseaseManagement《Avery药物治疗：疾病管理中的药物性质、选择、治疗用途以及经济价值指南》4th ed.(第4版)，Adis InternationalAuckland/Philadelphia；以及Duch等人(于1998年)在Toxicol.Lett.《毒物学》100-101：255-263中发表的文章，上述文章中的每一篇均在本发明中被引入作为参考。
在本发明所公开的用于治疗一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的方法的某些实施方式中，向所述的宿主施用本发明中所述的化合物能够降低存在于所述宿主体内的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性。正如所注释的，血管紧张素转化酶(ACE)能够在将血管紧张素I(AngI)转化为血管紧张素II(AngII)的过程中起到整体的作用并且因此在对血压所进行的调节作用中能够发挥作用。通过向宿主施用本发明所述的化合物，已经发现本发明所述的化合物能够降低所述的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性并且因此能够对宿主的血压进行降低，其中所述的血压受到了一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的影响。这样一来，在本发明所述的治疗方法的某些实施方式中，施用本发明中所述的化合物能够降低所述宿主的血压。
在所述的治疗方法的其他实施方式中，向所述的宿主施用所述的化合物能够减少一种炎症基因在宿主体内的表达的剂量。同样正如在本发明中所注释的，近来的证据已经表明，高血压与存在于宿主体内的所述的氧化应激以及炎症所具有的剂量是紧密相关的，其中所述的高血压在一定程度上是通过存在于宿主体内的增加的血管紧张素II(AngII)的水平来介导的。已经发现了通过向宿主施用本发明中所述的化合物，存在于所述宿主体内的所述的炎症基因的表达剂量可以被有利的减少，其中所述的宿主受到一种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的侵袭，特别是在受到所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍侵袭最为严重的所述宿主的器官以及组织当中。在某些实施方式中，向宿主施用一种结构式(I)所示的化合物能够减少一种炎症基因所具有的剂量，其中所述的炎症基因选自细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，或者是上述炎症基因的组合。在一些实施方式中，在宿主的大动脉、心脏、或者肾脏组织中，一种炎症基因的表达所具有的剂量被得以降低。在其他的实施方式中，在宿主的脑部组织中，所述的炎症基因白细胞介素-6(IL-6)以及细胞间粘附分子1(ICAM1)的表达所具有的剂量被得以降低。
可以使用本领域技术人员已知的各种不同的方法来确定一种炎症基因在宿主体内的表达所具有的剂量的降低。例如，在某些实施方式中，可以通过对来自于所述的宿主处的一种生物学样本(例如，组织样本，尿样本，唾液样本，血液样本，血清样本，血浆样本，或者是它们的子成分)之中的所述的炎症基因的mRNA进行探针检测的方式来确定存在于所述宿主体内的一种炎症基因(例如，细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达所具有的剂量，这种确定使用到了本领域技术人员已知的任意的RNA识别检测。简要的说，可以从所述的样本中提取RNA，扩增，转化成为cDNA，标记，并且允许其与一个具有已知序列的探针进行杂交，或者通过实时聚合酶链式反应(PCR)(例如，定量实时聚合酶链式反应，例如可以从Bio-Rad Laboratories，Hercules，California，U.S.A处获得)对其进行量化，其中所述的具有已知序列的探针例如是被固定在一种底物之上的已知的RNA杂交探针，所述的底物例如是阵列，或者微阵列。由于这些与所述的样本中的核酸分子进行了结合的所述的探针是已知的，可以将存在于所述的样本之中的所述分子识别出来。就这一点而言，可以将作用于由所述的炎症基因编码的所述一种或者多种mRNA的DNA探针固定在一种底物之上，并且提供这样的探针用于实践根据本发明所述的方法。
为了进一步的确定存在于样本之中的炎症基因的表达所具有的剂量，质谱和/或免疫检测装置以及方法可以被用来对存在于样本之中的所述的炎症基因所具有的肽产物进行测量，尽管其他的方法同样是本领域技术人员所熟知的。参见，例如，美国专利No.6143576；6113855；6019944；5985579；5947124；5939272；5922615；5885527；5851776；5824799；5679526；5525524；以及5480792，上述文献中的每一篇的全部内容均在本发明中被引入作为参考。免疫检测装置以及方法能够在各种不同的夹心检测格式、竞争性检测格式、或者非竞争性检测格式中利用被标记的分子，从而生成一种信号，其中所述的信号与一种目标被分析物的存在或者剂量有关。除此之外，某些方法以及装置，例如生物传感器以及光学免疫检测，可以被用来确定所述的被分析物的存在或者剂量，而不需要使用到一种被标记的分子。参见，例如，美国专利No.5631171；以及5955377，上述文献中的每一篇的全部内容均在此被引入作为参考。
可以利用任何适合的免疫检测，其中所述的免疫检测例如是，酶联免疫检测法(ELISA)，放射性免疫检测法(RIA)，竞争性结合检测，以及类似的免疫检测方法。可以直接的或者间接的检测出所述的抗体与所述的肽之间的特异性的免疫结合。与所述的抗体发生连接的直接标记包括荧光标签或者发光标签，金属，染料，放射性核苷酸，以及类似的标记。间接的标记包括本领域熟知的各种不同的酶，例如碱性磷酸酶，辣根过氧化物酶以及类似的酶。
所述的固定化抗体或其片段的使用同样是被本发明所预期到的，其中所述的固定化抗体或其片段对所述的炎症基因的肽产物具有特异性。所述的抗体可以被固定在各种不同的固体支持物之上，其中所述的固体支持物例如是磁性基质颗粒或者色析法的基质颗粒，一种检测培养板的表面(例如微滴定孔)，固体底物材料层(例如，塑料，尼龙，纸张)，以及类似的固体支持物。可以通过将所述的抗体或者多种抗体以一种阵列的方式涂覆在一个固体支持物上的方式来制备一种检测条带。这种条带在此之后可以被浸泡在所述的受试生物学样本之中并且随后经由冲洗以及探测的步骤对其进行快速的处理，从而生成一种可以测量的信号，其中所述的信号例如是一种带有颜色的斑点。
可以以单独使用或者与其他的方法(例如，免疫检测)组合使用的方式使用质谱(MS)分析，用来确定一种炎症基因的表达在宿主体内是否存在和/或所述表达所具有的量。根据本发明，可以被使用的范例性的质谱(MS)分析包括，但不局限于：液相色谱-质谱联用(LC-MS)；基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱分析(MALDI-TOF-MS)，例如direct-spot基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)或者液相色谱基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱分析；电喷雾电离质谱(ESI-MS)，例如液相色谱(LC)电喷雾电离质谱(ESI-MS)；以及表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱分析(SELDI-TOF-MS)。可以使用商业购买获得的质谱仪来完成这些类型的质谱(MS)分析中的每一种，其中所述的可商业购买获得的质谱仪例如是三重串联四级杆质谱仪。利用质谱(MS)分析在生物学样本中探测所述的肽的存在以及数量的方法是本领域已知的。参见，例如，美国专利6925389；6989100；以及6890763，可以获得进一步的指导，上述文献中的每一篇均以这种被提及的方式被引入到本发明中。
尽管在本发明中公开的所述方法的某些实施方式中仅仅要求对宿主体内的一种炎症基因的表达的存在或者不存在进行定性的评价，在所述方法的其他实施方式中要求对存在于所述的宿主体内的所述每一种炎症基因所进行的表达的剂量进行定量的评价。这样的定量评价可以通过例如使用上述提及的方法中的一种来进行，这将是本领域技术人员能够理解的。
所述的技术人员将同样能够理解的是，对存在于宿主体内的一种炎症基因的表达所具有的剂量的降低所进行的测量是一种统计学分析。例如，可以将存在于宿主体内的一种炎症基因的表达所具有的剂量的降低与对照水平的表达进行比较，并且所述的炎症基因的表达少于或者等于所述的对照水平可以意味着所述的表达剂量所发生的降低，这可以用一种统计学显著性水平作为证据来证明。统计学显著性通常是通过下述方式来确定的：对两个或者多个群体进行比较，并且确定出一个置信区间和/或一个p值。参见，例如，Dowdy以及Wearden于1983年发表的Statisticsfor Research《研究统计学》，John Wiley & Sons，New York(纽约)，上述文章的全部内容在本发明中被引入作为参考。本发明所述的主题所具有的优选的置信空间是90％，95％，97.5％，98％，99％，99.5％，99.9％以及99.99％，而优选的p值是0.1，0.05，0.025，0.02，0.01，0.005，0.001，以及0.0001。
在本发明中的一种具体的实施方式中，提供了一种使高血压降低的方法，所述的方法是通过下述方式来实现的：将一种有效剂量的化合物与一种血管紧张素转化酶进行接触，其中所述的化合物具有按照上文中所描述的结构式。当在有此需要的宿主体内实践所述的方法时，优选的向所述的宿主施用一定剂量的这样的化合物，其中所述的剂量能够有效的降低高血压。正如上文中所指明的，对于任意特定的宿主而言，所述的有效剂量将是存在变化的，这种变化是以所述宿主的状况为基础的，并且这对于本领域普通技术人员而言应当是容易确定的。
在本发明中的另外一种具体的实施方式中，提供了一种用于治疗脑卒中的方法，在所述的方法中向需要接受这种治疗的宿主施用一定剂量的一种根据本发明所述的化合物，其中所述的剂量能够有效的治疗脑卒中。再一次的，对于任意特定的宿主而言，所述的有效剂量将是存在变化的，这种变化是以所述宿主的状况为基础的，并且这对于本领域普通技术人员而言应当是容易确定的。
更进一步的，正如上文中所注释的，本发明中所述的化合物被设计成为包含所述的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂所具有的有益性质以及硫辛酸所具有的有益性质。这样一来，可以确信本发明中公开的所述化合物将能够被有效的用来作为一种可能的抗氧化剂，抗炎症化合物，以及作为线粒体保护试剂。因此，可以被进一步的预期的是本发明公开的所述化合物可以被有效的用来进行各种肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍的治疗，其中血管紧张素转化酶(ACE)的活性的降低或者所述的硫辛酸所具有有益性质是被显现出来的。
例如，可以预期的是本发明中所述的化合物将能够格外有效的被用于进行糖尿病的治疗。就这一点而言，可以预期的是本发明中所述的化合物将能够有效的被用于降低氧化应激，改善胰岛素信号，治疗糖尿病并发症，以及预防高血糖症、高血胰岛素症、血脂障碍、和氧化应激血浆标记物的年龄依赖性形成，其中所述的糖尿病并发症发生在活性氧以及氮种类的过度生产中。此外，同样可以预期的是本发明所述的化合物将能够被有效的用于预防所述的线粒体衰退，其中所述的线粒体衰退已经被认定为是相当一部分在糖尿病中发生的代谢功能紊乱的原因。
作为另外一个例子，同样可以预期的是本发明中所述的化合物将能够被有效的用于治疗靶向器官的损伤，其中所述的靶向器官的损伤是伴随着各种不同的肾活素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关性障碍而来的，例如是高血压，心肌梗塞，脑卒中，动脉硬化症，以及糖尿病。就这一点而言，可以预期的是本发明中所述的化合物将能够通过例如下述的方式来改善内皮功能的紊乱：改善由乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张作用，减少粘附分子以及趋化因子，降低血清甘油三酯，并且降低炎症基因的表达。
在本发明中的一个进一步的应用中，可以预期的是在本发明中所描述的所述化合物将具有这样的实施方式，其中它们进一步的被导入了NO基团，并且可以预期的是本发明中所述的化合物将能够被有效的用于治疗心绞痛，其中所述的治疗是通过制造内皮可以利用的NO分子的方式来实现的，并且从而对可能发生在宿主体内的冠状血管痉挛进行逆转或者抑制，其中内皮利用所述的NO分子来进行血管舒张作用。
当在本发明中被使用时，所述的术语“宿主”同时包括人类以及动物宿主。因此，依照本发明所公开的主题，提供了兽用的治疗用途。这样一来，本发明所公开的主题提供了对哺乳动物例如人类所进行的治疗，以及那些由于濒临灭亡而具有重要意义的哺乳动物，例如西伯利亚虎；具有经济学重要意义的哺乳动物，例如用于被人类进行消费的农场饲养动物；和/或对于人类而言具有社会方面的重要意义的动物，例如作为宠物饲养的动物或者在动物园饲养的动物。这样的动物的例子包括但不局限于：食肉动物例如猫以及狗；猪，包括猪，肉猪，以及野猪；反刍动物和/或蹄类动物例如牛，公牛，绵羊，长颈鹿，鹿，山羊，野牛，以及骆驼；以及马类。同样提供的是对于鸟类的治疗，包括对于那些濒临灭亡的鸟类和/或被饲养在动物园的那些种类的鸟类所进行的治疗，以及家禽，并且更为具体的是家养的家禽，即，家禽例如火鸡，鸡，鸭，鹅，珍珠鸡，以及类似的家禽，因为它们对于人类而言同样是具有经济学重要意义的。因此，同样提供的是对于家畜所进行的治疗，包括，但不局限于，家养的猪，反刍动物，蹄类动物，马类(包括赛马)，家禽，以及类似的动物。
可以对本发明中所列出的所述公开的主题所具有的实施方式进行修饰，并且在学习了在这篇文献中提供的所述信息之后，存在于本发明所具有的范围之内的其他经过修饰的实施方式对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。在这篇文献中所提供的信息，并且特别是在所描述的范例性的实施方式中的具体的细节，主要是出于清楚的理解的原因而被提供的，并且不能够从它们中理解出不必要的限定作用。
尽管可以确信在所述的申请中使用到的所述术语对于本领域普通技术人员而言将是很容易理解的，所列出的定义是为了帮助对本发明所公开的主题进行解释。进一步的，除非另外定义，在本发明中使用到的全部的技术术语以及科学术语将具有与发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在这里描述了代表性的方法、装置、以及材料，尽管与本发明所描述的那些相类似的或者等价的任意方法、装置、以及材料均可以被用在本发明公开的所述主题的实践或者测试中。
按照长期存在的专利法律惯例，所述的术语“一个”，“一种”，以及“所述的”当被用于本申请中时指的是“一个或者多个”，包括所述的权利要求。因此，例如，在提及“一种血管紧张素转化酶”时包括这样的酶的复数形式，诸如此类。
除非另外指明，在所有的情形中，用以表达成分的数量、例如反应条件的性质、以及在所述的说明书和权利要求书中使用到的诸如此类的全部的数值均利用所述的术语“大约”对其进行了修饰。因此，除非有相反的指示，在本说明书以及权利要求书中列出的所述的数量参数均为近似值，所述的近似值将存在变化，这种变化取决于认为通过本发明所获得的所期望的性质。
当在本发明中被使用时，所述的术语“大约”当指的是一个数值或者是质量、重量、时间、提及、浓度、或者百分数的量时，意在涵盖所述的具体剂量的变量，在一些实施方式中所述的变量为+/-20％，在一些实施方式中所述的变量为+/-10％，在一些实施方式中所述的变量为+/-5％，在一些实施方式中所述的变量为+/-1％，在一些实施方式中所述的变量为+/-0.5％，并且在一些实施方式中所述的变量为+/-0.1％，只要这样的变量适宜完成所公开的方法即可。
实施例
提供了下述的实施例，所述的实施例范例性的列举了本发明中的优选实施方式的各个方面。本领域技术人员应当意识到的是，在所述的实施例中公开的所述的技术在依照由本发明人探索的代表性的技术进行实施时能够在本发明的实践中很好的发挥功能，并且因此所述的技术可以被认为构成了用于其实践的优选的方式。然而，根据本发明公开，本领域技术人员应当意识到，可以对所公开的所述的具体实施方式进行各种改变，并且仍然能够获得一种相像的或者类似的结果，这样不会背离本发明所具有的精神以及范围。
实施例1——范例性的化合物合成方案
为了合成本发明中所述的化合物，利用一种一般性的合成方式，其中所述的合成方式包括三个基本的步骤。在所述的第一个步骤中，进行一种耦合反应，用以将一个含氮的吡咯烷环结构与所述的硫辛酸的羧基基团进行连接，从而形成一个惰性的酰胺键。可以被用在所述的操作方法的这一步骤之中的适合的耦合试剂包括：EDCI(盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；DCC(二环己基碳二亚胺)；以及CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三吖嗪)。同样的，在这个第一步骤中，所使用的碱可以包括二甲基氨基吡啶，三乙胺；以及吡啶。可以在所述的第一步骤中被使用的适合的经过氯化的有机溶剂包括：二氯甲烷(亚甲基氯)，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，以及四氯乙烷。
简要的说，上述反应中的所述第一个步骤是在氮气环境下实现的。首先在一个100毫升的圆底烧瓶内混合硫辛酸样分子(1毫摩)，α-羧基-吡咯烷或者哌啶类分子(1毫摩)，以及1当量碱。将所述的烧瓶中的内容物溶解于经过氯化的有机溶剂(40毫升)之中并且在室温下进行10分钟的完全搅拌。在此之后，在3个小时的时间段内分部分的加入所述的耦合试剂(1.5毫摩)，同时对所述的烧瓶中的内容物进行搅拌。使用薄层层析法对所述反应的完成进行监测。经过过夜的搅拌之后，随后使用一种旋转蒸发仪在减压的条件下对所述的溶剂进行蒸发。在此之后使用荧光制备薄层(FPTL)层析法对上述得到的粗产物进行纯化，其中在所述的荧光制备薄层层析法中使用了适合的层析溶剂，这样一来所述的化合物在可以接受的范围内发生了分离。在此之后对所需要的化合物带进行刮擦，并且通过利用乙酸乙酯进行的连续洗脱使所述的化合物从所述的带上被提取出来。随后，蒸发所述溶剂至干燥并且在真空泵的作用下将最后痕量的所述溶剂去除。在此之后，使用质核磁共振(NMR)光谱对所述的化合物进行鉴定。
所述的反应操作过程中的第二个步骤，如果期望的话，可以随后包括碱催化的水解，其中使用到氢氧化钾的含水酒精溶液(1毫摩)或者氢氧化钠的含水酒精溶液(1毫摩)。简要的说，在所述的反应操作过程中的所述第二个步骤中，通过在回流条件下进行1摩的碱性试剂的含水酒精溶液的添加对所述的耦合的化合物进行脱酯化处理。将所述的耦合化合物(0.5毫摩)放置在一个50毫升的圆底烧瓶内，其中在所述的圆底烧瓶上装配有一个回流冷凝器。在此之后，向其中加入25毫升1毫摩的碱性试剂的酒精溶液并且将其设定为回流24小时。通过薄层层析法对上述反应的进展进行监测。经过过夜的回流之后，此后在减压条件下从所述的反应混合液中除去所述的乙醇，并且在进行了所述的乙醇的去除之后进行水的添加。此后利用经过氯化的有机溶剂(两次)对所述的水相进行提取并且小心的将其转移至一个锥形烧瓶之中，在碎冰屑上使所述的锥形烧瓶进行完全的冷却并且利用1N的盐酸对其进行酸化，直至所述溶液的pH变为酸性。在此之后利用经过氯化的溶剂对所述的水相进行提取，利用盐水对其进行洗涤，通过无水硫酸镁对其进行干燥，并且过滤。在减压条件下对所述的溶剂进行蒸发并且使用质核磁共振(NMR)光谱对上述得到的化合物进行鉴定，其中根据所述的化合物所具有的化学位移值对所述的峰进行分配。
所述的反应操作过程中的第三个步骤，如果期望的话，可以随后利用一种还原试剂以及一种酒精性的介质，其中所述的还原试剂例如是硼氢化钠(例如，用于温和的条件)，所述的酒精性介质例如是乙醇或者甲醇。在所述的反应操作步骤中的第三个步骤中，将所述分子所具有的二硫化物的部分转化成为一个二硫醇半族。简要的说，将所述的二硫化物化合物溶解在25毫升的乙醇之中并且进行5分钟的完全搅拌。在此之后通过在2个小时的时间段内分部分的方式向所述的溶液中加入硼氢化钠(2当量)。接下来，为了得到所述的粗产物，在减压条件下对所述的乙醇进行蒸发，此后利用饱和的氯化铵对其进行处理。在此之后利用经过氯化的有机溶剂对存在于所述的水相之中的所述有机化合物进行提取并且在减压条件下将其蒸发至干燥。在此之后在柱层析法中对上述得到的含有巯基的衍生物进行纯化，从而获得以一种纯化的形式存在的所述化合物。
实施例2——1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸的合成
对所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸所进行的合成是通过一个三步骤的操作过程来实现的，在所述的操作过程中以具有光学活性的L-脯氨酸甲酯以及α硫辛酸为起始。正如在附图1中所表示出的，通过使用一种适合的耦合试剂使L-脯氨酸甲酯与硫辛酸发生耦合的方式来合成L-脯氨酰基甲酯硫辛酸。简要的说，所述的反应中所具有的第一个步骤是在氮气环境下实现的。首先在一个100毫升的圆底烧瓶内混合硫辛酸0.206克(1毫摩)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐0.166克(1毫摩)，1当量的二甲基氨基吡啶(DMAP)0.122克(1毫摩)，以及三乙胺0.101克(0.140毫升)。将所述的烧瓶中的内容物溶解于亚甲基氯(40毫升)之中并且在室温下进行10分钟的完全搅拌。在3个小时的时间段内分部分的加入所述的耦合试剂1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)0.287克(1.5毫摩)，同时对所述的烧瓶中的内容物进行搅拌。使用薄层层析法对所述反应的完成进行监测，其中所述的监测是通过比较所述的起始物质的消失以及所述的新产物的形成来实现的，正如在附图2中所表示出的。
经过过夜的搅拌之后，使用旋转蒸发仪在减压条件下对所述的亚甲基氯进行蒸发。使用荧光制备薄层(FPTL)层析对上述得到的粗产物进行纯化，其中在所述的荧光制备薄层层析中使用比例为90∶5∶10的乙酸乙酯∶己烷∶甲醇。对所需要的化合物带进行刮擦，并且通过利用乙酸乙酯(350毫升)进行的连续洗脱使所述的化合物从所述的带上被提取出来。蒸发所述溶剂至干燥并且在真空泵的作用下将最后痕量的所述溶剂去除。以62％的产率获得了一种黄色的半固体。使用质核磁共振(NMR)光谱对所述的化合物进行鉴定，并且根据所述化合物所具有的化学位移值对所述的峰进行分配，这正如附图3中所表示出的。所述的化合物的质量为318.1(M+1)，并且，在所述反应的此时此刻，所述的化合物被确定为L-脯氨酰基甲酯硫辛酸(结构式(II))。
在所述的反应操作过程中的所述第二个步骤中，正如在附图4中所表示出的，通过在回流条件下在1摩的氢氧化钾的酒精溶液中对所述的L-脯氨酰基甲酯硫辛酸进行脱酯化处理的方式来进行L-脯氨酰基硫辛酸的合成。与所述的反应操作过程中的第一个部分相类似的，这个反应步骤同样是在一种氮气的环境下实现的。简要的说，将L-脯氨酰基甲酯硫辛酸0.158克(0.5毫摩)放置在一个50毫升的圆底烧瓶内，其中在所述的圆底烧瓶上装配有一个回流冷凝器。向其中加入25毫升1毫摩的氢氧化钾的酒精溶液并且将其设定为回流24小时。通过薄层层析法对上述反应的进展进行监测，其中所述的监测是通过比较所述的起始物质的消失以及所述的新产物的形成来实现的，正如在附图5中所表示出的。
经过过夜的回流之后，此后在减压条件下从所述的反应混合液中除去所述的乙醇，并且在进行了所述的乙醇的去除之后进行30毫升的水的添加。此后利用二氯甲烷(2x 25毫升)对所述的水相进行提取并且小心的将其转移至一个100毫升的锥形烧瓶之中，在碎冰屑上使所述的锥形烧瓶进行完全的冷却并且利用1N的盐酸对其进行酸化，直至所述溶液的pH变为酸性。利用二氯甲烷(2x 50毫升)对所述的水相进行提取，利用盐水对其进行洗涤，通过无水硫酸镁对其进行干燥，并且过滤。在减压条件下对所述的溶剂进行蒸发，并且以75％的产率获得了一种黄颜色的半固体。使用质核磁共振(NMR)光谱对上述得到的化合物进行鉴定，其中根据所述的化合物所具有的化学位移值对所述的峰进行分配，这正如在附图6中所表示出的。所述的化合物的质量为326.1(M+23)，607.3(二聚物)，其中M+23代表着是一个钠的加合物(Na的分子量等于23)，并且，在所述反应的此时此刻，所述的化合物被确定为L-脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)；附图7)。
在所述的反应操作步骤中的第三个步骤中，将所述的L-脯氨酰基硫辛酸所具有的二硫化物的部分转化成为一个二硫醇半族，从而生成1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸，这正如附图8中所表示出的。为了实现从L-脯氨酰基硫辛酸向一种二硫醇衍生物的这种转化，将L-脯氨酰基硫辛酸0.15克溶解在25毫升的乙醇之中并且进行5分钟的完全搅拌。通过在2个小时的时间段内分部分的方式向所述的溶液中加入硼氢化钠(37毫克)。接下来，为了得到所述的粗产物，在减压条件下对所述的乙醇进行蒸发，此后利用饱和的氯化铵(15毫升)对其进行处理。利用二氯甲烷(2x 50毫升)对存在于所述的水相之中的所述有机化合物进行提取并且在减压条件下将其蒸发至干燥。在柱层析法中对上述得到的含有二巯基的衍生物进行纯化，从而获得以一种纯化的形式存在的所述化合物。
为了证实所述的二硫醇化合物的存在，通过将所述的二硫醇化合物与一氧化氮气体进行反应的方式对其进行测试，因为所述的硫醇化合物所具有的鉴定特征能够诱导一种亚硝基衍生物的形成，其中所述的亚硝基衍生物的形成是发生在与一氧化氮气体之间的反应中的。为了实现这样的分析，将所述的中间产物溶解于乙醇(25毫升)之中并且使用干冰以及丙酮将其冷却至-20℃。同时，通过利用亚硝酸钠以及浓盐酸进行反应的方式生成一氧化氮气体。在此之后使所述的一氧化氮气体流入所述的二硫醇溶液并持续两小时。所述的溶液变成深粉色，这是一种S-亚硝酸化合物所具有的特征。对这种深粉色的溶液所进行的紫外可见光谱分析进一步的表明了在330纳米以及540纳米处存在两个特征的吸收峰，这证实了所述的二硫醇化合物的存在。
实施例3——1-(6，8-二巯基辛酰基)哌啶-2-羧酸的合成
对所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)哌啶-2-羧酸所进行的合成是通过一个三步骤的操作过程来实现的，其中所述的操作过程是从对所述的(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸所进行的合成开始的，上述的合成是通过(DL)-哌啶甲酰基甲酯与(DL)-α-硫辛酸来完成的。简要的说，正如在附图9中所表示出的，通过使用一种适合的耦合试剂使(DL)-哌啶甲酸甲酯与(DL)-α-硫辛酸进行混合的方式来完成(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸的合成。所述的反应中所具有的第一个步骤是在氮气环境下实现的。在一个100毫升的圆底烧瓶内，将(DL)-α-硫辛酸0.206克(1毫摩)，(DL)-哌啶甲酸甲酯盐酸盐0.166克(1毫摩)，二甲基氨基吡啶0.122克(1毫摩)，以及三乙胺0.101克(1毫摩，0.140毫升)溶解于亚甲基氯(35毫升)之中并且对它们进行混合。将所述的烧瓶中的内容物在室温下进行5分钟的完全搅拌。在1.5个小时的时间段内分部分的加入所述的耦合试剂1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)0.287克(1.5毫摩)，同时对所述的烧瓶中的内容物进行搅拌。使用薄层层析法对所述反应的完成进行监测，其中所述的监测是通过比较所述的起始物质的消失以及所述的新产物的形成来实现的，正如在附图10中所表示出的。
经过过夜的搅拌之后，使用旋转蒸发仪在减压条件下对所述的亚甲基氯进行蒸发。使用荧光制备薄层(FPTL)层析对上述得到的粗产物进行纯化，其中在所述的荧光制备薄层层析中使用比例为90∶5∶10的乙酸乙酯∶己烷∶甲醇。对所需要的化合物带进行刮擦，并且通过利用乙酸乙酯(350毫升)进行的连续洗脱使所述的化合物从所述的带上被提取出来。蒸发所述溶剂至干燥。以59％的产率获得了一种灰黄色的高度粘稠的液体，并且将所述的液体确定为(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸(结构式(V))。
在所述的反应操作过程中的所述第二个步骤中，正如在附图11中所表示出的，通过在回流条件下在1摩的氢氧化钾的酒精溶液中对所述的(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸进行脱酯化处理的方式来进行(DL)-哌啶甲酰基硫辛酸的合成。简要的说，所述的反应是在氮气环境下进行的，并且将(DL)-哌啶甲酰基甲酯硫辛酸0.158克(0.5毫摩)放置在一个50毫升的圆底烧瓶内，其中在所述的圆底烧瓶上装配有一个回流冷凝器。向其中加入25毫升1毫摩的氢氧化钾的酒精溶液并且允许所述的混合液进行24小时的回流。经过过夜的回流之后，在减压条件下除去所述的乙醇，并且在进行了所述的乙醇的去除之后进行30毫升的水的添加，并且利用二氯甲烷(2x 25毫升)对所述的水相进行提取。小心的将所述的水相转移至一个100毫升的锥形烧瓶之中，在碎冰屑上使所述的锥形烧瓶进行完全的冷却并且利用1N的盐酸对其进行酸化，直至所述溶液的pH变为酸性。在此之后利用二氯甲烷(2x 50毫升)对所述的水相进行提取，利用盐水对其进行洗涤，通过无水硫酸镁对其进行干燥，并且过滤。在减压条件下对所述的溶剂进行蒸发，并且以75％的产率获得了一种黄颜色的半固体，所述的半固体被确定为(DL)-哌啶甲酰基硫辛酸(结构式(VI))。
在所述的反应操作步骤中的第三个步骤中，通过哌啶甲酰基硫辛酸来合成1-6，8-二巯基辛酰基哌啶-2-羧酸(结构式(VII))，这正如附图12中所表示出的。为了实现所述的反应操作步骤中的这个步骤，首先将L-哌啶甲酰基硫辛酸0.165克溶解在25毫升的乙醇之中并且进行5分钟的完全搅拌。在此之后在2个小时的时间段内逐步的向所述的溶液中加入硼氢化钠(37毫克)。接下来，为了得到所述的粗产物，在减压条件下对所述的乙醇进行蒸发，此后利用饱和的氯化铵(15毫升)对其进行处理。利用二氯甲烷(2x 50毫升)对存在于所述的水相之中的所述有机化合物进行提取并且在减压条件下将其蒸发至干燥。在柱层析法中对上述得到的含有二巯基的衍生物进行纯化，从而获得以一种纯化的形式存在的所述化合物。
再一次的，由于所述的硫醇化合物所具有的鉴定特征包括能够与一氧化氮气体通过反应形成一种亚硝基衍生物，为了证实所述的二硫醇化合物的存在，通过将所述得到的二硫醇化合物与一氧化氮气体进行反应的方式对其进行测试。再一次的，简要的说，将所述的中间产物溶解于乙醇(25毫升)之中并且使用干冰以及丙酮将其冷却至-20℃。同时，通过利用亚硝酸钠以及浓盐酸进行反应的方式生成一氧化氮气体。在此之后使所述的一氧化氮气体流入所述的二硫醇溶液并持续两小时。所述的溶液变成深粉色，这是一种S-亚硝酸化合物所具有的特征。对这种深粉色的溶液所进行的紫外可见光谱分析进一步的表明了在330纳米以及540纳米处存在两个特征的吸收峰，这证实了所述的二硫醇化合物的存在。
实施例4——对血管紧张素转化酶活性的体外抑制作用
为了确定本发明公开的主题所表示的化合物是否能够降低所述的血管紧张素转化酶(ACE)所具有的酶活性，根据标准方案实施一种血管紧张素转化酶(ACE)检测(参见，例如，Schwager等人于2006年在Nature Protocols 1(4)：1961-1964中发表的文章A high-throughput fluorimetric assay for angiotensin 1-convertingenzyme《对血管紧张素转化酶所进行的一种高通量的荧光测定检测》，上述文献通过这种被提及的方式被引入到本发明中)。所述的血管紧张素转化酶(ACE)检测包括一个荧光测定的步骤，在所述的荧光测定步骤中所使用的底物为马尿酰基-L-组氨酰基-L-亮氨酸(HHL)，并且通过荧光测定的方式对所述的酶催化产物L-组氨酰基-L-亮氨酸的荧光加合物进行量化。进一步的，所述的检测同样适用于96孔培养板的形式，用以生成可比较的数据，并且在时间以及试剂两方面均能产生更高的效率。在一个96孔培养板阅读器内对来自于所述检测的所述结果进行分析，其中对每一种浓度进行三次测量。
简要的说，在一个250微升的整体检测体积中，添加10微升的血管紧张素转化酶(ACE)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)以及10微升的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸或者脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))中的任意一种。在37℃下，利用酶对两种化合物进行30分钟的培养。在此之后，向每一个孔内添加6微升存在于缓冲液之中的所述的血管紧张素转化酶(ACE)底物马尿酰基-L-组氨酰基-L-亮氨酸(HHL)，随后在45℃下进行30分钟的培养。向上述溶液中添加170微升0.3摩的氢氧化钠溶液，此后进行苯甲醛的甲醇溶液的添加。在此之后允许对所述的混合液进行5分钟的震荡。在这个步骤之后，向每一个孔内添加32微升2N的盐酸并且随后在360纳米的激发波长以及480纳米的发射波长的条件下进行所述荧光的测量。利用三组对照对所述的读数进行比较，其中所述的对照包括：不含有所述酶的孔，不含有所述化合物的孔，以及不含有所述的马尿酰基-L-组氨酰基-L-亮氨酸(HHL)酶反应底物的孔。
通过对所述的结果所进行的分析，可以观察到1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸以及脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))均有效的减少了所述的酶催化产物L-组氨酰基-L-亮氨酸的形成，并且因此表现出对血管紧张素转化酶(ACE)所具有的活性的有效降低，这表明本发明中所述的化合物能够被有效的用于降低血管紧张素转化酶(ACE)的活性的方法之中。此外，通过绘制荧光计数的方式对所述的化合物所具有的IC50值进行了计算，其中所述的绘制针对的是在所述的试验中所使用到的所述化合物的各种不同的浓度，这正如在附图13中所表示出的(1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸)以及在附图14中所表示出的(脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)))。
根据这些图表，首先发现了所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸所具有的IC50值为大约29微摩。然而，为了进一步的检验所述的IC50值与所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸所具有的硫醇基团的绝对数量之间存在的相关性，依照Ellman的方法，同样对存在于所述的反应混合液之中的所述的硫醇基团的数量进行了测量(参见，例如，Simpson RJ于2003年发表的Estimation of free thiols and disulfide bonds using Ellman’sreagent《使用Ellman试剂对游离的硫醇以及二硫键所进行的估算》，CSHL Press，Cold Spring Harbor冷泉港，NY纽约；以及，Ellman GL于1959年在Arch.Biochem.Biophys.《生物化学与生物物理学档案》82：70-77中发表的文章Tissue sulfhydral groups《组织巯基基团》，上述文献中的每一篇均通过这种被提及的方式在本发明中被引入)。简要的说，所述的方法中利用5，5’-二硫醇双-(2-硝基苯甲酸)或者DTNB作为一种化学试剂，用于对所述的硫醇基团所具有的数量进行测量，当所述的硫醇与那种化合物发生反应时，能够切断所述的二硫键从而形成2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB-)，所述的2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB-)能够在中性pH以及碱性pH条件下在水中发生离子化反应从而形成所述的2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB2-)二价阴离子。上述得到的2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB2-)离子呈黄色，并且所述的反应是快速且可以进行化学计算的，添加一摩尔的硫醇能够释放出一摩尔的2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB)。在此之后，可以通过在412纳米处测量所述的可见光吸收率的方式在光谱仪中对所述的2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB2-)进行量化，其中对于稀释的缓冲溶液而言使用的是14150M-1cm-1的消光系数，并且对于高盐浓度而言使用的是的13700M-1cm-1的系数，例如是6M的盐酸胍或者8M的尿素。就这一点而言，所述的反应方案因此包含了300微升的整体检测体积，其中含有存在于缓冲液之中的多种浓度的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸，在此之后进行存在于缓冲液(磷酸钠，pH为8.0)之中的所述的5，5’-二硫醇双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)试剂的添加。以三次测量的方式完成所述的反应。在412纳米处对所述的吸光率进行测量。根据Ellman的方法对所述的硫醇所进行的量化，所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸中包括被氧化了的化合物(例如，二硫化物，金属粒子以及不溶性盐类，等等)，并且，经过了硫醇的量化之后，所述的1-(6，8-二巯基辛酰基)吡咯烷-2-羧酸所具有的IC50值被重新计算为6.6微摩。
实施例5——硫辛酸以及脯氨酸酰基硫辛酸在血管舒张作用 上起到的作用
为了确定所述的硫辛酸以及脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))在血管舒张上所起到的作用，利用了来自于雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝2)的大动脉。简要的说，首先对每个动物实施安乐死并且去除它们的大动脉。在此之后在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中对所述的大动脉进行5小时的培养，其中在所述的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中含有44毫摩的葡萄糖。在此之后将八个5毫米的胸部大动脉环状片段悬浮于肌动描记器的腔室内，其中在所述的腔室内充填有一种具有下述组分的克雷布斯缓冲液：氯化钠，118.3；氯化钾，4.69；氯化钙，1.87；硫酸镁，1.20；磷酸氢二钾，1.03；磷酸一氢钠25.0；以及葡萄糖11.1；所有数值的单位为毫摩，pH为7.40。在接下来的一小时内，对所述的静止张力进行增强，用以对收缩作用进行最优化，其中所述的收缩作用是由于被暴露于氯化钾之中的原因。在此之后利用苯肾上腺素(PE；0.1微摩)对所述的血管片段进行预先收缩并且利用脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))或者硫辛酸对其进行处理。经过利用葡萄糖(44毫摩)进行的4个小时的培养之后，对发生在所述的大鼠体内的大动脉环中的血管舒张进行测量，这种血管舒张作用是对L-脯氨酰基硫辛酸(1x 10-4摩)或者硫辛酸(1x 10-4摩)(均被溶解在水性介质中)所产生的应答。通过利用下述方式同样对存在于所述的大动脉环内的内皮细胞的功能进行测量：使所述的大动脉环进行预先收缩从而达到所述的苯肾上腺素的EC50并且在此之后向所述的环施用最大的乙酰胆碱剂量(10-5摩)。
经过对上述结果所进行的分析，已经观察到，硫辛酸以及脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))均能够在其所使用的剂量下对预先收缩的大鼠的动脉片段进行松弛(附图15)，与硫辛酸相比，脯氨酰基硫辛酸引起了松弛作用的增强。此外，脯氨酰基硫辛酸同样表现出对所述的大动脉环所具有的内皮功能进行了改善，这种改善是通过增强的血管舒张作用来证实的，其中所述的增强的血管舒张作用发生在进行了所述的乙酰胆碱的施用之后。
实施例6——脯氨酰基硫辛酸在高血压方面所起到的作用
为了确定脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)在一种动物模型中对高血压所起到的作用，首先从Charles River(Charles RiverLaboratories，Wilmington，Massachusetts，U.S.A)处获得六周大小的具有本能性的高血压性脑卒中倾向的大鼠(SHRSP)。经过了四周时间的环境适应之后，随后在所述大鼠的腹部大动脉内植入动脉内导管以及一个放射性生物遥测学监测装置，用以对心脏收缩性血压进行评价。简要的说，为了植入所述的放射性生物遥测学装置，所述的操作步骤包括利用375毫克/千克的2，2，2-三溴乙醇(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)对所述的动物实施麻醉。在此之后在所述的腹部之上进行切割并且将所述的大动脉暴露出来。在此之后插入一个0.4毫米的导管，所述的导管连接于一个有压力传感器，发射器，以及电池的集成器之上，其中所述的压力传感器，发射器以及电池全部以胶囊的形式被包封在一个可植入性的超小型电子监测器(PA-C20，Data SciencesInternational，St.Paul，MN)内。这种胶囊形状的装置具有1.9cc的体积并且先前已经表现出其能够有效的用于在25-27克以及更大的小鼠体内进行慢性血压的测量。
经过了所述的放射性生物遥测学装置的植入之后，允许所述的动物进行恢复并且对每一个动物所具有的大动脉压力进行连续的监测。一旦所述的动物发生了完全的恢复，此后使所述的大鼠接受50毫克/千克的脯氨酰基硫辛酸，其中所述的脯氨酰基硫辛酸是被溶解于水性介质之中的，并且是以单一的剂量形式被使用的。在此之后在12小时的时间段内对所述的血压进行测量并且将其与先前的12小时的时间段进行比较。通过对所述结果所进行的分析，已经观察到，在所述的高血压遗传模型中，经过一剂量之后，脯氨酰基硫辛酸以一种急性的方式显著的降低了血压(附图16-17)。
为了进一步的检查所述的脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))在高血压方面所起到的作用，在一段更长的时间段内在本能性的高血压大鼠体内对所述的脯氨酰基硫辛酸所具有的作用进行了检查。简要的说，在一段六周的时间段内，将具有本能性的高血压的大鼠(SHRSP大鼠，10周大小，n＝10/组)随机分为安慰剂组或者脯氨酰基硫辛酸(50毫克/千克)组。使所述的动物每两只居住在一个笼内并且随意给予其Harlan-Teklad实验室啮齿动物膳食(Laboratory Rodent Diet)(Harlan Laboratories，Indianapolis印第安纳波利斯，IN印度)。通过每日腹膜内(IP)给药的方式向所述的大鼠施用脯氨酰基硫辛酸或者盐水安慰剂。
在上述六周的试验阶段过程中，在由4个动物所组成的亚组中进行了血压的测量，其中所述的亚组被随机分配为脯氨酰基硫辛酸组，这是通过在所述的肾下大动脉内进行的动脉内导管的放置以及脯氨酰基硫辛酸的急性施用来实现的，这种施用发生在药物的施用之前。除此之外，在四只具有本能性的高血压性脑卒中倾向(SHRSP)大鼠(12周大小)的腹部大动脉内植入放射性生物遥测学发射器(DataSciences Inc.，St.Paul，MN)并且使用所述的DSI系统(DataSciences Inc.)对其血压进行测量。在这些后续的试验中，在24小时的时间段内对血压进行连续的记录并且将其报告为在经过所述试剂的施用之后的12小时的时间段内所述血压所发生的变化。
在完成了上述六周的时间段之后，通过进行致命因子戊巴比妥的注射对所述的17周大小的动物实施安乐死并且从所述的动物体内去除组织。经过了所述组织的去除之后，对内皮的功能进行评价。已经知晓的是，内皮的功能能够涉及到一氧化氮所具有的未被削弱的生成或者一氧化氮的可利用率和/或存在于相对贡献之间的平衡关系，其中所述的相对贡献指的是来自于内皮的松弛因子以及收缩因子(例如内皮素-1(ET-1)，血管紧张素，以及氧化剂)的贡献。的确，糖尿病中的内皮功能紊乱可能起因于一氧化氮的生物可利用率的降低(仅次于胰岛素抗性)，其中所述的生物可利用率的降低耦联着内皮素-1(ET-1)的加速生成(受到血胰岛素过多或者血糖过多的刺激)。内皮的功能紊乱同样已经被牵扯到所有已知的心血管疾病所具有的发病机理以及临床过程之中，并且其与不利的心血管事件所具有的未来风险之间存在关系。这样一来，一旦所述的组织被从所述的动物体内除去，可以利用肌动描记器对存在于所述的试验组中的内皮细胞的功能进行评价，这种评价是针对在利用0.3微摩的苯肾上腺素产生预先的收缩作用之后，乙酰胆碱或者硝普钠所起到的松弛作用的百分比来进行的。
此外，在所述的大动脉、心脏、大脑以及肾脏中对炎症基因的表达进行了评价，所述的评价是通过对所述的各种不同的炎症基因所具有的mRNA转录水平进行探针测定的方式来实现的。同样通过天狼星红染色以及Massom三色染色的方式对大动脉胶原的合成以及心脏胶原的合成进行评价，并且通过一种自动阈值程序对其进行量化。
除此之外，利用CD68或者苏木素&伊红(H&E)对10只动物(每组5只)所具有的每一种器官的四到八个片段进行染色并且通过亮视野显微镜在两百倍放大的条件下获得所述的图像。利用MetaMorph软件来实现自动的阈值处理。对所述图片中的阈值区域所占的百分比进行记录并且报告。除此之外，针对10只大鼠(每组5只)进行每只大鼠大约12个器官切片的制备。这些切片具有5微米的尺寸并且利用苏木素以及伊红(H&E)对其进行了染色。使用亮视野显微镜在四十倍放大的条件下获得所述的图像并且使用MetaMorph软件对其进行分析。对于每一个图像而言，使用绘图工具对所述的大动脉所具有的外部弹性层进行描绘，并且对这一区域进行标记(logged)。同样对所述的层粘连区域进行测量。因此，所述的内膜以及所述的中膜被包含在这些测量值之中，而所述的外膜不被包含在其中。通过从所述的壁面积中减去所述的层粘连面积的方式能够计算出所述壁的厚度。
通过对来自于前述试验中的结果所进行的分析，已经观察到，脯氨酰基硫辛酸(结构式(III)在50毫克/千克的剂量之下能够快速的降低血压。脯氨酰基硫辛酸在血压方面所具有的这样的作用(附图18-19)与所述的血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利相当(附图20)。
通过对来自于所述的试验组中的所述组织样本所进行的分析，同样已经观察到，在所述的具有本能性的高血压性脑卒中倾向(SHRSP)的大鼠模型中，经过6周的治疗之后，脯氨酰基硫辛酸在50毫克/千克的剂量之下能够改善内皮所具有的功能(附图21-22)。脯氨酰基硫辛酸同样能够显著的降低炎症基因在大动脉(附图23A-G)、肾脏(附图24A-G)以及心脏(附图25A-D)组织中的表达。在前述的组织中观察到的炎症基因的表达所发生的显著的减少在所述的脑部组织样本中没有显著的表现出来(附图26A-G)；然而，对于细胞间粘附分子1(ICAM1)以及白细胞介素-6(IL-6)(分别为附图26A以及26C)而言，已经观察到了所述的表达作用在脑部组织中的某种程度的减少。
在炎症细胞向心脏以及肾脏处的补充方面，脯氨酰基硫辛酸(结构式(III))同样具有有利的作用。此外，所述的结果证明了脯氨酰基硫辛酸在降低大动脉的平均肥大中能够产生作用(附图27A-B)，而不会对CD68在心肌层、大脑或者肾脏中的表达产生影响(附图28-30)，这种表达预示着巨噬细胞向那些组织以及器官所进行的补充。
应当被理解的是，可以在不背离本发明所公开的所述主题所具有的范围的前提下对本发明所具有的各种不同的细节进行改变。此外，前述的说明仅仅是出于描述的目的，并不是出于限制的目的。

Claims (40)

1.一种具有下述的结构式(I)的化合物：
Figure FPA00001389373500011
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500012
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中；
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(II)：
Figure FPA00001389373500013
3.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(III)：
Figure FPA00001389373500021
4.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(IV)：
Figure FPA00001389373500022
5.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(V)：
Figure FPA00001389373500023
6.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(VI)：
7.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(VII)：
8.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(VIII)：
9.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有下述的结构式(IX)：
Figure FPA00001389373500033
10.一种药物组合物，其中包括根据权利要求1中所述的化合物以及药物可接受性溶媒，载体或者赋形剂。
11.一种具有下述的结构式(X)的化合物：
Figure FPA00001389373500041
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500042
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：COOH，CH2OH，
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
12.根据权利要求11中所述的化合物，其中所述的化合物具有选自由下列结构式所组成的组中的结构式：
Figure FPA00001389373500051
13.一种具有下述的结构式(XI)的化合物：
Figure FPA00001389373500052
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500053
Figure FPA00001389373500054
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：
(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure FPA00001389373500061
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500062
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
14.根据权利要求13中所述的化合物，其中所述的化合物具有选自由下列结构式所组成的组中的结构式：
Figure FPA00001389373500071
Figure FPA00001389373500081
15.一种具有下述的结构式(XII)的化合物：
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500091
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500092
Figure FPA00001389373500093
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500094
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
16.根据利要求15中所述的化合物，其中所述的化合物具有选自由下列结构式所组成的组中的结构式：
Figure FPA00001389373500101
17.一种具有下述的结构式(XIII)的化合物：
Figure FPA00001389373500102
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500103
R2选自由下列基团所组成的组中：
COOH，
Figure FPA00001389373500111
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
H，CH3，以及COCH3，
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
18.根据权利要求17中所述的化合物，其中所述的化合物具有选自由下述结构式所组成的组中的结构式：
19.一种具有下述的结构式(XIV)的化合物：
Figure FPA00001389373500113
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中，
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
20.一种具有下述的结构式XV的化合物：
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
21.一种具有下述的结构式XVI的化合物：
Figure FPA00001389373500122
或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
22.一种具有下述的结构式XVII的化合物：
Figure FPA00001389373500123
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中；或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物。
23.一种具有下述的结构式XVIII的化合物：
Figure FPA00001389373500131
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500132
24.一种有效剂量的化合物在制备用于降低血管紧张素转化酶的活性的药物中的应用，其中所述的化合物选自由下述的结构式(I)以及(X)-(XVIII)所组成的组中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物：
Figure FPA00001389373500141
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500142
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中；
Figure FPA00001389373500143
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500144
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500151
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500153
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure FPA00001389373500154
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500161
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500162
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500172
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500173
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500181
R2选自由下列基团所组成的组中：COOH，
Figure FPA00001389373500182
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
H，CH3，以及COCH3，
Figure FPA00001389373500183
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中；
Figure FPA00001389373500184
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中；以及
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500201
25.根据权利要求24中所述的应用，其中所述的血管紧张素转化酶与一定浓度所述化合物进行了接触，所述的浓度存在于大约1至大约200纳摩的范围之内。
26.根据权利要求24中所述的应用，其中所述的血管紧张素转化酶与一种有效剂量的所述化合物进行了接触，所述的接触是通过向宿主施用大约2.5至大约400毫克/天的剂量的所述化合物的方式来实现的。
27.一种有效剂量的化合物在制备用于治疗有此需要的宿主的肾活素-血管紧张素醛固酮系统相关性障碍的药物中的应用，其中所述的化合物选自由下述的结构式(I)以及(X)-(XVIII)所组成的组中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物：
Figure FPA00001389373500211
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500212
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中；
Figure FPA00001389373500213
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500214
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500222
Figure FPA00001389373500223
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500225
Figure FPA00001389373500231
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500232
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500233
Figure FPA00001389373500234
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500241
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500242
R2选自由下列基团所组成的组中：COOH，
Figure FPA00001389373500243
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：H，CH3，以及COCH3，
Figure FPA00001389373500251
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中；
Figure FPA00001389373500252
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中；以及
Figure FPA00001389373500261
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
28.根据权利要求27中所述的应用，其中所述的肾活素-血管紧张素醛固酮系统相关性障碍选自由下列疾病所组成的组中：高血压，糖尿病，靶向器官损伤相关性糖尿病，动脉硬化症，冠心病，心绞痛，脑卒中，以及雷诺氏病。
29.根据权利要求27中所述的应用，其中向所述的宿主进行所述化合物的施用能够降低所述宿主的血压。
30.根据权利要求27中所述的应用，其中向所述的宿主进行所述化合物的施用能够降低存在于所述宿主体内的血管紧张素转化酶所具有的活性。
31.根据权利要求27中所述的应用，其中向所述的宿主进行所述化合物的施用能够降低存在于所述宿主体内的炎症基因的表达数量。
32.根据权利要求31中所述的应用，其中所述的炎症基因选自由下述基因所组成的组中：细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，或者是上述炎症基因的组合。
33.根据权利要求31中所述的应用，其中在所述宿主的大动脉、心脏或者肾脏组织中，所述的炎症基因的表达所具有的数量发生了减少。
34.根据权利要求31中所述的应用，其中在所述宿主的大脑组织中，所述的炎症基因的表达所具有的数量发生了减少，并且其中所述的炎症基因选自由白细胞介素(IL-6)以及细胞间粘附分子1(ICAM1)所组成的组中。
35.根据权利要求27中所述的应用，其中通过下述途径向所述的宿主施用所述的化合物，所述的途径选自由下述途径所组成的组中：肠胃外，肌肉内，腹膜内，皮下，以及口服施用。
36.根据权利要求27中所述的应用，其中所述的宿主是一种哺乳动物。
37.根据权利要求36中所述的应用，其中所述的哺乳动物是人类。
38.根据权利要求27中所述的应用，其中以大约2.5至大约400毫克每日的浓度向宿主施用所述的化合物。
39.一种有效剂量的化合物在制备用于降低血压的药物中的应用，其中所述的化合物选自由下述的结构式(I)以及(X)-(XVIII)所组成的组中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物：
Figure FPA00001389373500281
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500282
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中；
Figure FPA00001389373500291
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500292
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500293
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500301
Figure FPA00001389373500302
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure FPA00001389373500303
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500304
Figure FPA00001389373500311
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500312
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500313
Figure FPA00001389373500314
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500322
R2选自由下列基团所组成的组中：COOH，
Figure FPA00001389373500323
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：H，CH3，以及COCH3，
Figure FPA00001389373500331
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中；
Figure FPA00001389373500332
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中；以及
Figure FPA00001389373500341
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
40.一种有效剂量的化合物在制备用于治疗有此需要的宿主的脑卒中的药物中的应用，其中所述的化合物选自由下述的结构式(I)以及(X)-(XVIII)所组成的组中，或者是上述化合物的药物可接受性盐或者溶剂化物：
Figure FPA00001389373500351
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500352
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构；并且
R3选自由CH3以及H所组成的组中；
Figure FPA00001389373500353
其中：
R1选自由
Figure FPA00001389373500354
所组成的组中；
R2完成了一个有五个成员或者六个成员的非芳香性杂环结构，其中任选的含有一个羟基取代基，或者一个有八个成员或十个成员的双环芳香性或非芳香性杂环结构；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：COOH，CH2OH，
Figure FPA00001389373500361
Figure FPA00001389373500362
或者其药学可接受的盐或者溶剂化物；
Figure FPA00001389373500363
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500364
Figure FPA00001389373500365
并且；
R2选自由下列基团所组成的组中：(CH2)2CH3，(CH2)3NH2，(CH2)3OH，(CH2)4COOH，
Figure FPA00001389373500366
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500371
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500372
R2选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500381
Figure FPA00001389373500382
并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500383
其中：
R1选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500391
R2选自由下列基团所组成的组中：COOH，
Figure FPA00001389373500392
以及CH2OCH3；并且
R3选自由下列基团所组成的组中：
H，CH3，以及COCH3，
Figure FPA00001389373500393
其中R1选自由OH，NO2，NH2，以及OCH3所组成的组中；
Figure FPA00001389373500394
其中R1选自由OH，NO2，OCH3，以及NH2所组成的组中；以及
Figure FPA00001389373500402
其中R1是一种任选的环，其可以选自由下列基团所组成的组中：环戊基环，环己基环，苯环，以及一种被取代的苯环，其中存在于所述的苯环之上的取代基可以选自由下列基团所组成的组中：OH，OCH3，NH2，NO2，COOH；
其中R2选自由下列基团所组成的组中：游离的羧基，甲基或者乙基酯，伯醇，以及伯胺基团；
其中n是从1至3的整数，并且其中所述的含氮环是一种被取代的或者未被取代的环，所述的环选自由下列基团所组成的组中：吡咯烷环，哌啶环，以及一个饱和的氮杂(azepine)环；
其中R3是一个烷基基团，其包括1至3个碳原子，并且所述的烷基基团可以包括一个或者多个共轭的或者非共轭的双键；并且
其中R4是一个被取代的或者未被取代的有5个成员或者6个成员的二硫化物半族，或者是一个有5个成员或6个成员的二硫醇半族，所述的二硫醇半族选自由下列基团所组成的组中：
Figure FPA00001389373500411
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