ES2819175T3 - Compuestos farmacéuticos - Google Patents
Compuestos farmacéuticos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2819175T3 ES2819175T3 ES14895009T ES14895009T ES2819175T3 ES 2819175 T3 ES2819175 T3 ES 2819175T3 ES 14895009 T ES14895009 T ES 14895009T ES 14895009 T ES14895009 T ES 14895009T ES 2819175 T3 ES2819175 T3 ES 2819175T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- cells
- compound according
- lymphoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- -1 alkyl fatty acid Chemical class 0.000 description 24
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 14
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000598 lipoate effect Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 2
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000003977 lipoyl group Chemical group S1SC(C([H])([H])C(C(C(C(=O)[*])([H])[H])([H])[H])([H])[H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000006589 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004306 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000028526 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010028127 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000009093 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010073112 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 244000000173 algal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-UHFFFAOYSA-N dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000023266 generation of precursor metabolites and energy Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000006897 homolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 208000025095 immunoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos farmacéuticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos, y más particularmente a agentes terapéuticos que comprenden novedosos análogos de ácidos grasos de alquilo, tales como, pero no se limitan a, ácido lipoico, y formulaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la invención
Sigue siendo objeto de una extensa investigación el mecanismo preciso por que el que surge el cáncer, y así sigue siendo difícil encontrar una teoría unificadora del origen del cáncer. La investigación reciente ha confirmado que el cáncer es una enfermedad que surge de las propias células y tejido de un paciente. De hecho, ahora se conoce que un paciente individual puede poseer múltiples tipos de células tumorales, que pueden no ser las mismas en pacientes con el mismo diagnóstico o incluso en el mismo paciente (siendo la progresión de la enfermedad un factor agravante adicional). En cualquier caso, la naturaleza altamente individualizada de la enfermedad es un factor importante para impulsar la necesidad de medicina personalizada. El que 1,2 millones de estadounidenses sean diagnosticados cada año con cáncer; que 10 millones de estadounidenses vivan con la enfermedad; y que el cáncer pueda llegar a ser la principal causa de muerte relacionada por enfermedad hace que sea especialmente urgente el establecimiento de nuevos enfoques de tratamiento.
Se ha observado que la gran mayoría de las células tumorales de crecimiento rápido presentan profundas diferencias genéticas, bioquímicas e histológicas con respecto a las células no transformadas, que incluye un metabolismo notablemente modificado de la energía en comparación con el tejido de origen. El metabolismo más notorio y bien conocido de la alteración de la energía en células tumorales es un aumento de la capacidad glucolítica incluso en presencia de una alta concentración de O2 , un fenómeno conocido como el efecto de Warburg. Por consiguiente, generalmente se cree que la glucólisis es la principal vía de energía en los tumores sólidos. También existe una correlación directa entre la progresión tumoral y las actividades de las enzimas glucolíticas hexocinasa y fosfofructocinasa (PFK) 1, que son enormemente elevadas en células tumorales de crecimiento rápido. Por consiguiente, se ha propuesto que las células tumorales que presentan deficiencias en su capacidad oxidativa son más malignas que las que tienen una fosforilación oxidativa activa. Independientemente de si es en condiciones hipóxicas o aerobias, la dependencia del tejido canceroso sobre la glucólisis se asocia con el aumento de tumor maligno.
El complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) se ha asociado al efecto de Warburg (véase, por ejemplo, McFate T, Mohyeldin A, Lu H, Thakar J, Henriques J, Halim ND, Wu H, Schell MJ, Tsang TM, Teahan O, Zhou S, Califano JA, Jeoung NH, Harris RA y Verma A (2008). Pyruvate dehydrogenase complex activity controls metabolic and malignant phenotype in cancer cells. J Biol Chem 283:22700-8). La transición al metabolismo de Warburg requiere, por tanto, inactivar el complejo de PDH. En esta transición, se potencia la señalización por el factor inductor de hipoxia (HIF) en células cancerosas, que a su vez induce la expresión en exceso del piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK) 1, que es particularmente eficaz en mantener un complejo de PDH inactivo. Sin embargo, las alteraciones en PDK1 observadas en el cáncer no solo pueden ser debidas a cambios en su concentración, sino también a cambios en su actividad y posiblemente en su secuencia de aminoácidos, incluso entre un tipo de tumor y de un paciente a otro. Además, PDK1 puede formar diferentes complejos con diversas moléculas asociadas a tumores que dependen del tipo de tumor presentado. Los estudios recientes sugieren que el forzar las células cancerosas en un metabolismo más aerobio suprime el crecimiento tumoral. Además, la activación de complejo de PDH puede conducir a la potenciada producción de especies de oxígeno y nitrógeno reactivo (RONS), que pueden a su vez conducir a apoptosis. Así, la inhibición de PDK puede ser una posible diana en la generación de apoptosis en tumores. Sin embargo, hasta la fecha, se ha demostrado que los inhibidores de PDK1 conocidos provocan como máximo solo 60 % de inhibición de esta isozima.
Mientras que la quimioterapia tradicional se dirige a células divisoras en proliferación, todos los tratamientos quimioterapéuticos clínicamente aceptados usan grandes dosis de fármaco que también inducen un profundo daño a las células hospedadoras proliferativas normales. Por otra parte, puede ser difícil la administración de fármaco a una región hipóxica en tumores sólidos cuando el fármaco no se infiltra fácilmente en las diferentes capas celulares. Por tanto, se requiere dianización más selectiva para el tratamiento del cáncer. Otro problema asociado a la quimioterapia es que, en muchos tipos de tumor, existe o resistencia inherente o adquirida a fármacos antineoplásicos. En general, la quimioterapia tradicional ofrece actualmente poco beneficio a largo plazo para la mayoría de los tumores malignos y se asocia frecuentemente a efectos secundarios adversos que disminuyen la duración o la calidad de vida.
Por tanto, se requieren nuevos enfoques radicales que puedan proporcionar el tratamiento a largo plazo de tumores mientras que permiten una calidad de vida decente. Para satisfacer estos imperativos, sería ventajoso diseñar agentes antineoplásicos que tuvieran constantes de inhibición metabólicas en al menos el intervalo submicromolar. El concentrarse en el efecto de Warburg permite el diseño de fármacos basándose en las diferencias energéticas fisicoquímicas y bioquímicas entre células tumorales y normales para facilitar el diseño de la administración y las
estrategias terapéuticas que afectan selectivamente únicamente al metabolismo y al crecimiento tumoral sin afectar la función del tejido sano.
El ácido lipoico (ácido 6,8-ditiooctanoico) es un antioxidante que contiene azufre con capacidades quelantes de metal y antiglucación. El ácido lipoico es la parte oxidada de un par rédox, capaz de ser reducido a ácido dihidrolipoico (DHLA). A diferencia de los muchos antioxidantes que son activos solo o en la fase de lípido o en la fase acuosa, el ácido lipoico es activo en tanto las fases de lípido como acuosas. La capacidad de antiglucación del ácido lipoico combinada con su capacidad para la unión hidrófoba permite al ácido lipoico prevenir la glucosilación de albúmina en la circulación sanguínea. El ácido lipoico es fácilmente absorbido de la dieta y se convierte rápidamente en DHLA por NADH o NADPH en la mayoría de los tejidos. Además, tanto el ácido lipoico como el DHLA son antioxidantes capaces de modular las vías intracelulares de transducción de señales que usan RONS como moléculas de señalización.
No se sabe con certeza si el ácido lipoico se produce por células o es un nutriente esencial, ya que pueden existir diferencias en la concentración intracelular entre tipos de tejido, así como entre células sanas y enfermas o incluso entre individuos dentro de una especie. Las bombas mitocondriales o los mecanismos de captación, que incluyen chaperonas de unión y de transporte, pueden ser importantes en el transporte de ácido lipoico a las mitocondrias. Ya se conoce que los niveles de expresión y la estequiometria de las subunidades que comprenden muchas de las enzimas que utilizan ácido lipoico, que se asocian con el metabolismo de la energía, así como el crecimiento, el desarrollo y la diferenciación, varían con la dieta y el ejercicio, así como la genética. Se ha estudiado bien la función del ácido lipoico como cofactor en el complejo de PDH de células sanas. El complejo de PDH tiene un núcleo de subunidad de E2 (dihidrolipoil transacetilasa) central rodeado por las subunidades de E1 (piruvato deshidrogenasa) y E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa) para formar el complejo; los complejos de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa análoga (a-KDH), acetoína deshidrogenasa (ADH) y ácido alfa-cetodeshidrogenasa de cadena ramificada (BCKADH) también usan ácido lipoico como cofactor. En el hueco entre las subunidades E1 y E3, el dominio de lipoílo transporta productos intermedios entre los sitios activos. El propio dominio de lipoílo está unido al núcleo E2 por un conector flexible. Después de la formación de un hemitioacetal mediante la reacción de piruvato y tiamina pirofosfato, este anión ataca el S1 de una especie de lipoato oxidada que está unida a un resto de lisina. Por consiguiente, el lipoato S2 se desplaza como un resto de sulfuro o sulfhidrilo, y el posterior colapso del hemitioacetal tetraédrico expulsa el tiazol, liberando el cofactor de TPP y generando un tioacetato en el S1 del lipoato. En este momento, la funcionalidad de lipoato-tioéster se transloca en el sitio activo de E2, donde una reacción de transacilación transfiere el acetilo del "brazo oscilante" de lipoato al tiol de la coenzima A. Esto produce acetil-CoA, que se libera del complejo de enzima y posteriormente entra en el ciclo de TCA. El dihidrolipoato, todavía unido a un resto de lisina del complejo, migra entonces al sitio activo de E3, donde experimenta una oxidación mediada por flavina de nuevo a su estado de reposo de lipoato, produciendo FADH2 (y por último lugar NADH) y regenerando el lipoato de nuevo a un aceptor de acilo competente.
Las patentes de EE. UU. 6.331.559 y 6.951.887 de Bingham et al., así como la solicitud de patente de EE. UU. N° 12/105.096 por Bingham et al., desvelan una novedosa clase de agentes terapéuticos de derivado de ácido lipoico que se dirigen selectivamente y destruyen tanto células tumorales como ciertos otros tipos de células enfermas mediante el direccionamiento de enzimas específicas de enfermedad y complejos multi-enzima. Estas patentes desvelan además composiciones farmacéuticas, y métodos de uso de las mismas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos derivados de ácido lipoico junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El documento de patente WO 2010/0062381 (R. Shorr et al.) desvela una composición farmacéutica construida a partir de un compuesto que comprende un ácido graso, o análogo del mismo, conjugado con al menos un polímero, no polímero, o partícula basada en lípido y/o al menos un agente terapéutico, de obtención de imágenes o de diagnóstico, que permite la administración de fármaco específica de orgánulo. Los presentes inventores han descubierto ahora análogos y derivados adicionales más allá del alcance de las patentes anteriormente mencionadas.
Sumario de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas:
En un aspecto adicional, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un análogo de ácido graso de alquilo como se describe en el presente documento con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo para formar una formulación farmacéutica útil para el tratamiento, la prevención, la obtención de imágenes o el diagnóstico de una enfermedad de animales de sangre caliente, que incluye seres humanos, en donde las células enfermas o tejido son sensibles a dichos análogos de ácido graso de alquilo.
El al menos un análogo de ácido graso de alquilo está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,001 mg/m2 hasta aproximadamente 10 g/m2.
Además, en cada una de las fórmulas generales, el isómero (R) de cada compuesto particular posee mayor actividad fisiológica que el isómero (S). Por consiguiente, el al menos un análogo se debe administrar o únicamente en la forma de isómero (R) o en una mezcla de los isómeros (R) y (S).
La divulgación incluye un método de tratamiento, prevención, obtención de imágenes o diagnóstico de una enfermedad caracterizada por células enfermas o tejido de animales de sangre caliente, que incluye seres humanos, que son
sensibles a la administración de un análogo de ácido graso de alquilo como se describe en el presente documento, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos de ácido graso de alquilo descritos.
En un aspecto preferido, el al menos un análogo de ácido graso de alquilo se combina con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo para formar una formulación farmacéutica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Como se usa en el presente documento, alquilo se define como CnH2n+i, en donde n es 1-16. Los grupos alquilo pueden ser o alifáticos (de cadena lineal o ramificada) o alicíclicos; los grupos alicíclicos pueden tener adiciones o sustituciones en cualquiera de los carbonos para formar heterocíclicos. Al menos un heteroátomo tal como N, O o S puede estar presente en un grupo alquilo dado, es decir, en la cadena de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir en cualquiera de sus carbonos.
Como se usa en el presente documento, alquenilo se define como CnH2n-1, en donde n es 1-16. Los grupos alquenilo pueden ser o alifáticos (de cadena lineal o ramificada) o alicíclicos; los grupos alicíclicos pueden tener adiciones o sustituciones en cualquiera de los carbonos para formar heterocíclicos. Al menos un heteroátomo tal como N, O o S puede estar presente en un grupo alquenilo dado, es decir, en la cadena de carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir en cualquiera de sus carbonos.
Como se usa en el presente documento, alquinilo se define como CmH2m-3, donde m es 2-10. Los grupos alquinilo pueden ser o alifáticos (de cadena lineal o ramificada) o alicíclicos; los grupos alicíclicos pueden tener adiciones o sustituciones en cualquiera de los carbonos para formar heterocíclicos. Al menos un heteroátomo tal como N, O o S puede estar presente en un grupo alquinilo dado, es decir, en la cadena de carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o sin sustituir en cualquiera de sus carbonos.
Como se usa en el presente documento, arilo se refiere a cualquier radical orgánico univalente derivado de un hidrocarburo aromático retirando un átomo de hidrógeno. Arilo es preferentemente un sistema de anillos insaturado que tiene 5-10 átomos de carbono. Arilo también incluye grupos arilo organometálicos, tales como ferroceno. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir en cualquiera de sus carbonos.
Como se usa en el presente documento, heteroarilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático (monocíclico o bicíclico) donde los restos de heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, N y O. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir en cualquiera de sus átomos, especialmente en los átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, acilo se define como RC(O)-, donde R puede ser, sin limitación, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir.
Los sustituyentes a modo de ejemplo para los grupos anteriormente descritos incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, -SO3 H, -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2 , -CO2 H, CO2NH2 , CO2NH(alquilo) y -CO2N(alquilo)2. Además, se puede hacer cualquier número de sustituciones en cualquiera de los grupos anteriormente descritos; en otras palabras, es posible tener un grupo mono-, di-, tri-, etc., sustituido, y los sustituyentes en sí también se pueden sustituir. Además, cualquiera de los grupos puede estar apropiadamente sustituido, en general, con cualquiera de un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico, un aminoácido o un polímero de cualquiera de aquellos, o un polímero sintético individual o de cadena ramificada (que tiene un peso molecular que varía desde aproximadamente 350 hasta aproximadamente 40.000).
Las aminas pueden ser primarias, secundarias o terciarias.
Se pueden oxidar enlaces tioéster o tioéter para producir sulfóxidos o sulfonas; en otras palabras, la -S- en el enlace podría ser -S(O)- o -S(O)2. Además, enlaces tioéster o tioéter pueden comprender además disulfuros que se pueden oxidar a ácidos tiosulfínicos o tiosulfónicos; en otras palabras, en lugar de -S- en un enlace, el enlace podría ser -S(O)-S- o -S(O)2-S-.
Se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un análogo de ácido graso de alquilo de una cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas a un sujeto para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico y/o la obtención de imágenes de una enfermedad, o síntomas de la misma, en animales de sangre caliente. Alternativamente, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un análogo de ácido graso de alquilo de una cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo para formar una formulación farmacéutica útil para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico y/o la obtención de imágenes de una enfermedad, o síntomas de la misma, en animales de sangre caliente. Dichos animales incluyen los de la clase de los mamíferos, tales como seres humanos, caballos, ganado vacuno, animales domésticos que incluyen perros y gatos, y similares. Se conocen bien en la técnica los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables e incluyen los convencionalmente usados en las composiciones farmacéuticas, tales como, pero no se limitan a, disolventes, diluyentes, tensioactivos, solubilizantes, sales, antioxidantes, tampones, agentes quelantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, agentes antimicrobianos, y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinación con otros componentes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero se pueden usar convenientemente sales no farmacéuticamente aceptables para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y no se excluyen del alcance de la invención. Dichas sales farmacológicamente y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, ptoluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Por tanto, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio o calcio del grupo ácido carboxílico.
Los disolventes particularmente adecuados para su uso en el presente documento incluyen alcohol bencílico, dimetilamina, alcohol isopropílico y combinaciones de los mismos; un experto habitual en la técnica reconocería fácilmente que se puede desear disolver primero el al menos un derivado de ácido lipoico en un disolvente adecuado y luego diluir la disolución con un diluyente.
Cuando se desea una formulación farmacéutica adecuada para administración intravenosa, se emplearía un diluyente adecuado. Cualquier disolvente aprótico acuoso o polar convencional es adecuado para su uso en la presente invención. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, solución salina, una disolución de azúcar, alcoholes tales como alcohol etílico, metanol y alcohol isopropílico, disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dimetilacetamida (DMA), y combinaciones de los mismos. Un diluyente farmacéuticamente aceptable preferido es una disolución de dextrosa, más preferentemente una disolución de dextrosa que contiene desde aproximadamente 2,5 % hasta aproximadamente 10 %, más preferentemente aproximadamente 5 %, de dextrosa en peso. El diluyente farmacéuticamente aceptable se emplea normalmente en una cantidad que no genera homólisis; un experto habitual en la técnica puede determinar fácilmente una cantidad de diluyente adecuada para su uso en una formulación farmacéutica según la presente invención.
Como se usa en el presente documento, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la administración de múltiples administraciones del análogo de ácido graso de alquilo a la que se logra el efecto deseado. En general, una cantidad eficaz del análogo puede variar con la actividad del agente específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese agente; la especie, la edad, el peso corporal, la salud general, el estado dietético, el sexo y la dieta del sujeto; el modo y el momento de administración; la velocidad de eliminación; la combinación de fármacos, si la hay; y el grado de presentación y/o la intensidad de la afección particular que está tratándose. La dosis precisa se puede determinar por un experto habitual en la técnica sin excesiva experimentación, en una o varias administraciones por día, dando los resultados deseados, y el médico particular puede ajustar la dosis para lograr un efecto deseado o en el caso de cualquier complicación.
El análogo de ácido graso de alquilo de la presente invención se puede administrar, mediante cualquier medio, en cualquier cantidad deseada hasta la máxima cantidad que se puede administrar con seguridad a un paciente. La cantidad del análogo puede variar de menos de 0,01 mg/mL a más de 1000 mg/mL, preferentemente aproximadamente 50 mg/mL.
En general, el análogo de ácido graso de alquilo de la presente invención se administrará de un modo suficiente para administrar al paciente una cantidad eficaz para suministrar agente a su diana molecular prevista. Así, la cantidad de administración puede variar desde aproximadamente 0,001 mg/m2 hasta aproximadamente 10 g/m2, preferentemente aproximadamente 60 mg/m2. La cantidad de administración se puede administrar en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de una a cuatro o más veces por día. En el supuesto caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a una cierta dosis, se pueden emplear dosis incluso más altas (o dosis más altas eficaces por una vía de administración diferente más localizada) hasta el punto de tolerancia del paciente.
En cada una de las fórmulas generales, el isómero (R) de cada compuesto particular posee mayor actividad fisiológica que el isómero (S). Por consiguiente, el al menos un análogo se debe administrar o únicamente en la forma de isómero (R) o en una mezcla de los isómeros (R) y (S).
La formulación farmacéutica de la presente invención se puede preparar según técnicas convencionales de formulación y puede tomar cualquier forma farmacéutica que reconoce el experto que es adecuada. Las formas
farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas, emulsiones, nanoemulsiones, aerosoles, esprays, geles, lociones, cremas, pomadas y similares. Si se desea dicha formulación, se pueden incluir otros aditivos muy conocidos en la técnica para conferir la consistencia necesaria y otras propiedades a la formulación. Por ejemplo, se puede preparar una disolución madre del al menos un análogo de ácido graso de alquilo según técnicas convencionales y luego diluir según se desee por un diluyente farmacéuticamente aceptable para formar una preparación líquida tal como una disolución parenteral estéril.
La formulación farmacéutica de la presente invención se puede administrar usando cualquier modo de administración que sea tanto médicamente aceptable como que produzca niveles eficaces del agente sin causar efectos adversos clínicamente inaceptables. Aunque se prefieren formulaciones específicamente aptas para administración parenteral, la formulación farmacéutica de la presente invención puede estar contenida en cualquier recipiente adecuado, tal como un vial o ampolla, y ser adecuada para una de varias vías que incluyen por inhalación, oral, tópica, transdérmica, nasal, ocular, pulmonar, rectal, transmucosa, intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intratorácica, intrapleural, intrauterina, intratumoral, o metodologías o administración por infusión, sin limitación. Los expertos en la técnica reconocerán que el modo de administración del análogo de la presente invención depende del tipo de enfermedad o síntoma que se va a tratar. Asimismo, los expertos en la técnica también reconocerán que los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables particulares variarán de las formulaciones farmacéuticas adecuadas para un modo de administración a las adecuadas para otro modo de administración.
La divulgación incluye un método de tratamiento, prevención, obtención de imágenes y/o diagnóstico de una enfermedad caracterizada por células enfermas o tejido que son sensibles a análogos de ácido graso de alquilo según la presente invención, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dicho análogo. En un aspecto preferido, el al menos un análogo de ácido graso de alquilo se incorpora en una formulación farmacéutica según la presente invención.
Se pueden usar los análogos de ácido graso de alquilo de la presente invención, y las formulaciones farmacéuticas de los mismos, para tratar, prevenir, obtener imágenes o diagnosticar enfermedades que implican actividad celular alterada o distinta de complejos de PDH, a-KDH, ADH y/o BCKADH. Se escogen particularmente las células con actividad alterada o perturbada de los complejos de PDH, a-KDH, ADH y/o BCKADH, de manera que tras la administración, el análogo de la presente invención se suministra selectivamente y específicamente y es absorbido por una masa tumoral y las células transformadas en su interior, y se concentra eficazmente dentro de las mitocondrias de las células, ahorrando así a las células y tejido sano los efectos del análogo. Por tanto, el agente de la presente invención es particularmente apto para el tratamiento para enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular. El experto puede identificar fácilmente enfermedades que presentan dicha actividad o alternativamente pueden cribar fácilmente la enfermedad de interés para sensibilidad a dichos análogos.
Se espera que los análogos de ácido graso de alquilo de la presente invención, y las formulaciones farmacéuticas de los mismos, sean útiles en dichos tipos de cáncer generales como carcinoma, sarcoma, linfoma y leucemia, tumor de células germinativas y blastoma. Más específicamente, se espera que la composición farmacéutica de la presente invención sea útil en melanoma primario o metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de colon y adenocarcinomas tales como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer pancreático, sin limitación. Los ejemplos no limitantes de otras enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular susceptibles al agente de la presente invención incluyen degeneración macular senil; enfermedad de Crohn; cirrosis; trastornos relacionados con trastornos inflamatorios crónicos; retinopatía diabética o neuropatía; granulomatosis; hiperproliferación inmunitaria asociada a un trasplante de órgano o tejido; una enfermedad inmunoproliferativa o trastorno (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico); hiperproliferación vascular secundaria a hipoxia retiniana; o vasculitis.
Adaptando los métodos descritos en el presente documento, también se puede usar los análogos de ácido graso de alquilo de la presente invención, y las formulaciones farmacéuticas de los mismos, en el tratamiento, la prevención, la obtención de imágenes o el diagnóstico de enfermedades distintas de las caracterizadas por hiperproliferación celular. Por ejemplo, los patógenos eucariotas de seres humanos y otros animales son, en general, mucho más difíciles de tratar que los patógenos bacterianos debido a que las células eucariotas son mucho más similares a las células de animales que son células bacterianas. Dichos patógenos eucariotas incluyen protozoarios tales como los que causan la malaria, así como patógenos fúngicos y de algas. Debido a la sorprendente ausencia de toxicidad de los análogos de ácido graso de alquilo o derivados de la presente invención hacia células humanas y de animales no transformadas, y debido a que es probable que muchos patógenos eucariotas pasen por las etapas del ciclo vital en que sus complejos de PDH, a-KDH, ADH y/o BCKADH llegan a ser sensibles a dichos análogos de la presente invención, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, se pueden usar como agentes bactericidas.
Las realizaciones específicas de la invención se demostrarán ahora como referencia a los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos se desvelan únicamente a modo de ilustrar la invención y no se debe considerar de ningún modo que limitan el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
CRIBADO DE ANÁLOGOS PARA LA ACTIVIDAD DE DESTRUCCIÓN CELULAR EN CÉLULAS CANCEROSAS
Objetivo
El objetivo de esta investigación era evaluar las actividades de destrucción de células in vitro de análogos de ácido lipoico en células de cáncer pancreático humano BXPC3, de carcinoma de pulmón de células no pequeñas H460 y de gliosarcoma humano SF539.
Materiales y métodos
Materiales
Todos los materiales se obtuvieron mediante canales de distribución normales del fabricante establecido.
Placa de paredes opacas Costar, Corning Costar Corporation, Cambridge, MA, N° de cat. 3917, N° cat. de Fisher Scientific 07-200-628
FLUOstar OPTIMA, BMG LABTECH, Offenburg, Alemania
CellTiter Glo® (CTG) Luminescent Cell Viability Assay, Promega, N° cat. de Fisher Scientific PR-G7573
Medio de cultivo de tejidos RPMI 1640, Mediatech, N° cat. de Fisher Scientific MT-10040-CV
Suero bovino fetal (FBS), N° cat. de Fisher Scientific MTT35011CV
Penicilina y estreptomicina, N° cat. de Fisher Scientific MT 30-009-CI
Líneas de células tumorales
Se usaron tres tipos de células tumorales humanas, cáncer pancreático humano BXPC3, carcinoma de pulmón de células no pequeñas H460 y gliosarcoma humano SF539, en esta investigación. Las células BXPC3 y H460 se obtuvieron originalmente de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). Las células SF539 se obtuvieron originalmente del NCI AIDS y del Cancer Specimen Bank (ACSB). Todas las células tumorales se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5 % de CO2 en matraces de cultivo de tejido T75 que contenían 20 mL de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 que contiene L-glutamina 2 mM, 10 % de FBS y 1 % de penicilina y estreptomicina (100 UI/mL de penicilina y 100 Mg/mL de estreptomicina). Las células tumorales se dividieron en una relación de 1:5 cada 4-5 días por tripsinización y se resuspendieron en medio fresco en un nuevo matraz. Las células se recogieron para los experimentos al 70-90 % de confluencia.
Artículos de prueba
Se prepararon disoluciones madre de cada análogo a una concentración de 200 y 100 mM en DMSO. Se diluyeron cinco mL de esta disolución en 10,0 mL de 0,5 % de suero que contenía medio RPMI dando las disoluciones deseadas de 100 mM y 50 mM en 0,05 % de DMSO.
Procedimientos de estudio
Diseño del estudio
Se sembraron las células cancerosas a 4000 células/pocillo para células H460 y 6000 células/pocillo para células BXPC3 y SF 539 y se incubaron 24 horas. Se ensayó la actividad de destrucción de los análogos a concentraciones de 50 mM y 100 mM. Las células tumorales se trataron durante 24 horas con el artículo de prueba, y después de 24 horas de tratamiento se determinó el número de células tumorales viables usando el ensayo de CTG.
Siembra de células para los experimentos
Se cultivaron células hasta 70-90 % de confluencia, se retiró el medio y se lavaron brevemente las monocapas de células añadiendo 5 mL de solución salina tamponada con fosfato (PBS), seguido por aspiración. Se añadió tripsinaácido etilendiaminatetraacético (EDTA) (4 mL) a cada matraz, y el matraz se dispuso en la estufa de incubación de cultivo de tejido durante 5 minutos. Se añadió medio que contenía suero (10 mL) para detener las reacciones enzimáticas, y las células se desagregaron por resuspensión repetida con pipeta serológica. Se añadió el medio que contenía células (20 mL) a 20 mL de 0,4 % de disolución de azul de tripano, se mezcló y se dispusieron 10 mL de esta mezcla que contenía células en una cámara del hemocitómetro. Se determinó el número de células viables contando el número de células viables (células que excluyeron azul de tripano) en los cuadrados de cuatro esquinas de la cámara del hemocitómetro a 100x aumento, para conseguir el número promedio de células presentes. Se determinó el volumen de células necesarias por la siguiente fórmula:
Volumen de células necesarias. .= N° de células necesarias para el ensayo (mL)
N° de células contadas (mL)
donde
N° de células contadas (mL) = Promedio del N° de células en el hemocitómetro x 2 (factor de dilución) x 104. El número de células seleccionadas para el estudio es 4x103 por pocillo para células H460 y 6x103 por pocillo para células BXPC3 y SF539 en 100 gL de medio. Se contó el número real de células y se sembraron en los pocillos de una placa de 96 pocillos. Las células se incubaron durante aproximadamente 24 horas antes de la adición del artículo de prueba.
Tratamiento con el artículo de prueba
Se retiró el medio en la placa por aspiración, y se añadieron 100 gL del artículo de prueba a una concentración final de 50 gM o 100 gM a las células. Después de la exposición al artículo de prueba durante 24 horas, se determinó el número de células viables en cada pocillo y se calculó el porcentaje de células viables con respecto al control (en ausencia de artículo de prueba). Además, se trató un conjunto de pocillos con medio de cultivo celular en ausencia de células para obtener un valor para la luminiscencia de fondo. Se sembró un conjunto separado de células al mismo tiempo en una placa clara de 96 pocillos y se observó bajo el microscopio a las 24 horas, después de la adición del artículo de prueba para estimar la cantidad de células presentes después del tratamiento.
Determinación del número de células viables por el ensayo CTG
Se determinó el número de células viables usando el ensayo de CTG. Específicamente, se mezclaron los reactivos y se dejó que alcanzaran la temperatura ambiente según las instrucciones de Promega, Inc. (Madison, WI). Se sacaron las placas de células de la estufa de incubación del cultivo celular y se dejaron sobre la mesa durante treinta minutos hasta que alcanzaron la temperatura ambiente. Se añadieron 100 gL por pocillo del reactivo de CTG con el pipeteador de Eppendorf de 12 canales. Se lisaron las células agitando la placa durante dos minutos en un agitador. Las células se mantuvieron a temperatura ambiente durante diez minutos para estabilizar la señal luminiscente. La luminiscencia se midió usando el lector de placas FLUOstar OPTIMA (BMG Labtech, Inc., Durham, NC).
Cálculo de la actividad de destrucción de células
Se copiaron los datos de las lecturas de luminiscencia en hojas de cálculo de EXCEL, y se calculó el crecimiento celular con respecto a las células sin tratar, usando la siguiente ecuación:
luminiscencia media del artículo de prueba
% de crecimiento relacionado con NT ....................................................... X 100% luminiscencia media no tratadas
Resultados y conclusión
Los resultados del experimento se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Comparación de la actividad de destrucción de células cancerosas in vitro de análogos de la presente invención
Como es evidente de la Tabla 1, cada uno de los análogos de la presente invención demostró actividad de destrucción de células in vitro contra al menos una de las líneas de células cancerosas probadas a cualquiera de la concentración de 50 gM, la concentración de 100 pM, o ambas.
La discusión anterior desvela y describe simplemente realizaciones a modo de ejemplo de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente a partir de dicha discusión, y a partir de las reivindicaciones adjuntas, los diversos cambios, modificaciones y variaciones que se pueden hacer en ellas sin apartarse del alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones. Además, mientras que se han expresado en el presente documento las realizaciones a modo de ejemplo, otras puestas en práctica en la técnica pueden ser conocidas de otros diseños o usos de la presente invención. Así, mientras que la presente invención se ha descrito a propósito de las realizaciones a modo de ejemplo de las mismas, se entenderá que muchas modificaciones en tanto diseño como uso serán evidentes para los expertos habituales en la técnica, y la presente solicitud pretende cubrir cualquier adaptación o variación de las mismas. Por tanto, se pretende evidentemente que la presente invención se limite solo por las reivindicaciones.
Claims (15)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
o
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
10. Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o formulación farmacéutica según la reivindicación 10 para tratar el cáncer.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o formulación farmacéutica según la reivindicación 10 para tratar un carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, tumor de células germinativas o blastoma.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o formulación farmacéutica según la reivindicación 10 para tratar melanoma primario, melanoma metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario o cáncer pancreático.
14. Un compuesto seleccionado de los siguientes para su uso en el tratamiento de cáncer:
y una sal de los mismos.
15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 14, en donde el cáncer es melanoma primario, melanoma metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario o cáncer pancreático.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2014/000149 WO2015195070A1 (en) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2819175T3 true ES2819175T3 (es) | 2021-04-15 |
Family
ID=54935893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14895009T Active ES2819175T3 (es) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | Compuestos farmacéuticos |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10450337B2 (es) |
| EP (1) | EP3189033B1 (es) |
| AU (1) | AU2014398232B2 (es) |
| CA (1) | CA2965963A1 (es) |
| ES (1) | ES2819175T3 (es) |
| WO (1) | WO2015195070A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015195070A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Robert Shorr | Pharmaceutical compounds |
| EP3188726B1 (en) | 2014-06-19 | 2019-08-07 | Rafael Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds |
| WO2021011334A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Rafael Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid |
| TW202114651A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-04-16 | 美商拉斐爾製藥公司 | 用於治療癌症之方法及含有４，６—雙（苄硫基）己酸之藥物組成物 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2805251A (en) | 1953-07-22 | 1957-09-03 | Ethyl Corp | Preparation of aryloxyaliphatic acids and salts thereof |
| GB758897A (en) | 1953-10-19 | 1956-10-10 | Merck & Co Inc | Thio-substituted aliphatic carboxylic acids and their preparation |
| US3002011A (en) | 1953-12-04 | 1961-09-26 | Merck & Co Inc | Intermediates and processes for producing alpha-lipoic acid |
| US2809978A (en) | 1953-12-04 | 1957-10-15 | Merck & Co Inc | Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid |
| US2980716A (en) | 1954-06-11 | 1961-04-18 | Research Corp | Method for preparing 6, 8-dihalooctanoic esters |
| US2975198A (en) | 1954-07-08 | 1961-03-14 | Research Corp | Lipoic acid intermediates |
| US2852531A (en) | 1954-09-24 | 1958-09-16 | Merck & Co Inc | Tris-(2-tetrahydropyranyl) esters of 6, 8-bis (hydrocarbonmercapto)-4, 4-dicarboxy-5-ocaprylic acid and preparation thereof |
| US2875238A (en) | 1957-02-19 | 1959-02-24 | Merck & Co Inc | Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid |
| US2875239A (en) | 1957-02-19 | 1959-02-24 | Merck & Co Inc | Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid |
| US2985685A (en) | 1959-01-26 | 1961-05-23 | American Cyanamid Co | Alkanolamine aluminates as catalysts for ester redistribution |
| US3453312A (en) | 1966-04-27 | 1969-07-01 | Merck & Co Inc | (beta - (substituted-thio) - acylphenoxy)-alkanoic acids and (beta-(substitutedthio) acylphenylmercapto) alkanoic acids and derivatives thereof |
| US3345368A (en) | 1967-02-15 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids |
| US3881017A (en) | 1973-05-18 | 1975-04-29 | Ciba Geigy Corp | 9-Thiaprostaglandin compositions |
| DE2422498A1 (de) | 1973-05-18 | 1974-12-05 | Ciba Geigy Ag | Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3512911A1 (de) | 1985-04-11 | 1986-10-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1,2-dithiolan-3-pentansaeure (thioctsaeure) |
| US5344941A (en) | 1986-09-03 | 1994-09-06 | Samour Carlos M | Water soluble salts of thionaphthene-2-carboxylic acid |
| DE4000397A1 (de) | 1990-01-09 | 1991-07-11 | Hoechst Ag | Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung |
| US5569670A (en) | 1992-06-05 | 1996-10-29 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Combination medications containing alpha-lipoic acid and related |
| WO1994023748A1 (en) | 1993-04-08 | 1994-10-27 | The University Of Queensland | Administration of vaso-active agent and therapeutic agent |
| US5463093A (en) | 1993-11-26 | 1995-10-31 | Garnett; Merrill | Palladium complexes and methods for using same in the treatment of tumors or Psoriasis |
| JP3353301B2 (ja) * | 1995-07-24 | 2002-12-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | Ｐｌａ▲下２▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類 |
| FR2777001B1 (fr) | 1998-04-01 | 2000-06-09 | Cird Galderma | Derives de l'acide 6,8-dimercaptooctanoique substitues en 6-s et/ou en 8-s par le radical (3-methylthiopropanoyl) et compositions pharmaceutiques destinees au traitement des tumeurs cancereuses |
| EP1124820B1 (en) | 1998-10-26 | 2004-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease |
| AR042572A1 (es) | 1999-04-02 | 2005-06-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de acido lipoico, procedimiento para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados para la preparacion de los referidos medicamentos |
| WO2002102311A2 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Cornerstone Pharmaceuticals | Nanoparticles for treating targeted tissues and cells |
| TWI272273B (en) | 2002-07-16 | 2007-02-01 | Sonus Pharma Inc | Platinum compounds |
| US7320797B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-01-22 | Bioderm Research | Antiaging cosmetic delivery systems |
| JP2007077066A (ja) | 2005-09-14 | 2007-03-29 | Shiseido Co Ltd | 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤 |
| US20090036356A1 (en) | 2006-03-06 | 2009-02-05 | Avestha Gengraine Technologies Pvt. Ltd. | Octanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8263653B2 (en) | 2007-04-18 | 2012-09-11 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives |
| EP2139321B1 (en) | 2007-04-18 | 2013-11-06 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Lipoic acid derivatives |
| ES2528414T3 (es) | 2007-04-18 | 2015-02-10 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de ácido lipoico |
| JP2011513395A (ja) | 2008-03-04 | 2011-04-28 | ショール，ロバート | 酵素の構造、活性、及び／又は、発現レベルの調節 |
| AU2008354009A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Robert Rodriguez | Pharmaceutical composition |
| WO2010019225A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Robert Shorr | Pharmaceutical composition |
| CA2741060A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Invasc Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treatment of renin-angiotensin aldosterone system (raas)-related disorders |
| US20110212954A1 (en) * | 2008-11-07 | 2011-09-01 | Mario Brufani | Alpha-lipoic acid derivatives and their use in drug preparation |
| WO2010062381A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Robert Shorr | Organelle-specific drug delivery |
| WO2010110887A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Robert Shorr | Fatty acids |
| WO2010110771A2 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Frank Gibson | Substituted thiol-containing alkyl fatty acids and process for synthesizing derivatives thereof |
| WO2011005310A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Robert Shorr | Pharmaceutical composition |
| WO2011046583A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-04-21 | Robert Shorr | Pharmaceutical exploitation of oxidative stress in transformed cells |
| WO2011143590A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent |
| WO2011143593A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof |
| EP2532649B1 (en) * | 2011-06-07 | 2015-04-08 | Incella GmbH | Amino lipids, their synthesis and uses thereof |
| WO2014098926A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Robert Shorr | Pharmaceutical compounds |
| EP3188726B1 (en) | 2014-06-19 | 2019-08-07 | Rafael Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds |
| WO2015195070A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Robert Shorr | Pharmaceutical compounds |
| CA2965671A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Robert Shorr | Methods and compositions for the treatment of pre-diabetes, diabetes and metabolic syndrome |
| JP2019021063A (ja) | 2017-07-18 | 2019-02-07 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 印刷対象データ転送システム及び画像形成装置 |
-
2014
- 2014-06-19 WO PCT/US2014/000149 patent/WO2015195070A1/en not_active Ceased
- 2014-06-19 AU AU2014398232A patent/AU2014398232B2/en not_active Ceased
- 2014-06-19 ES ES14895009T patent/ES2819175T3/es active Active
- 2014-06-19 CA CA2965963A patent/CA2965963A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-19 EP EP14895009.0A patent/EP3189033B1/en not_active Not-in-force
-
2017
- 2017-04-14 US US15/487,970 patent/US10450337B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3189033B1 (en) | 2020-08-05 |
| AU2014398232A1 (en) | 2017-05-11 |
| US10450337B2 (en) | 2019-10-22 |
| WO2015195070A1 (en) | 2015-12-23 |
| CA2965963A1 (en) | 2015-12-23 |
| US20170218003A1 (en) | 2017-08-03 |
| EP3189033A4 (en) | 2018-05-30 |
| EP3189033A1 (en) | 2017-07-12 |
| AU2014398232B2 (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA08290239B1 (ar) | مشتقات حمض ليبويك | |
| ES2819175T3 (es) | Compuestos farmacéuticos | |
| WO2007149782A2 (en) | Selective inhibitors for transferases | |
| US20110251138A1 (en) | Lipoic acid metabolite conjugate: preparation and their therapeutic effect | |
| US20200331931A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| CN109942630B (zh) | 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途 | |
| ES2747702T3 (es) | Compuestos farmacéuticos | |
| CN102627685A (zh) | 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| US9642839B2 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
| ES2877809T3 (es) | Terapia combinada para enfermedades proliferativas | |
| WO2023061464A1 (zh) | 2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌烷基醇衍生物及其应用 | |
| WO2015044470A1 (es) | Nuevos antiinflamatorios basados en polifenoles del olivo | |
| WO2014106763A1 (en) | Pyridopyrazines as anticancer agents | |
| Varmazyad | Cancer cell cytotoxicity in mitochondria localized N-Alkyltriphenylvinylpyridinium Artemisinin | |
| CN104116729A (zh) | 氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗结肠癌药物中的用途 | |
| UA23324U (uk) | Калієва сіль 8-бромтеофіліну (бротеофін), що має протипухлинну та протиметастазну дію | |
| CN101492473A (zh) | 一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药及其制备方法 |