ES2877809T3 - Terapia combinada para enfermedades proliferativas - Google Patents

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Berit Johansen
Astrid Jullumstrø Feuerherm
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Abstract

Un producto combinado que comprende: un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** X= CF3 = Compuesto A o **(Ver fórmula)** X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y (B) un compuesto de Fórmula (X) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia combinada para enfermedades proliferativas
Esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica o un producto combinado que comprende ciertas cetonas poliinsaturadas de cadena larga en combinación con ciertos inhibidores de proteína quinasa, en particular inhibidores de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K) y más particularmente inhibidores duales de PI3K y de mamíferos objetivo de la rapamicina (mTOR). La divulgación también se refiere al uso de dicha composición farmacéutica o el producto combinado para el tratamiento o prevención de afecciones proliferativas tales como cáncer, por ejemplo, cáncer de mama. La divulgación también se refiere a procedimientos para tratar o prevenir afecciones proliferativas en pacientes que comprenden la administración de la composición farmacéutica o el producto combinado de la invención al paciente.
Antecedentes
El cáncer de mama tipo basal (BLBC), que representa el -15 % de todos los cánceres de mama, es un subtipo molecular agresivo de la enfermedad asociada con un mal pronóstico. La mayoría de los BLBC son triple negativos (carecen de expresión del receptor de estrógeno, del receptor de progesterona y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) y, por lo tanto, no responden a las terapias dirigidas actualmente disponibles. Por lo tanto, se requieren nuevas dianas moleculares para el tratamiento.
Los presentes inventores han ideado una nueva terapia de combinación que se dirige a las condiciones proliferativas en general y al cáncer de mama en particular.
La invención se basa en la combinación de un compuesto de cetona poliinsaturada de cadena larga y un inhibidor dual específico de PI3K y mTOR. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la combinación de estos dos compuestos conduce a una terapia de combinación que funciona sinérgicamente. En particular, se ha demostrado que la combinación reduce sinérgicamente la viabilidad de las células del cáncer de mama.
Sumario de la invención
Por tanto, visto desde un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, producto combinado o kit que comprende:
(A) un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000002_0002
X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y
(B) un compuesto de Fórmula (X)
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo.
Visto desde otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso simultáneo, secuencial o separado que comprende un kit que comprende una primera composición que comprende un compuesto (I)
Figure imgf000003_0002
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000003_0003
X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable; y
una segunda composición que comprende un compuesto (X)
Figure imgf000003_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
Visto desde otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica o un producto combinado como se definió anteriormente en el presente documento para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo tal como cáncer, especialmente carcinoma de mama.
Definiciones
La invención se refiere tanto a una composición farmacéutica en la que los compuestos (I) y (X) se mezclan en una sola composición como a un producto combinado como un kit en el que los compuestos activos se proporcionan en composiciones separadas, pero están diseñados para su administración simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Una "combinación" de acuerdo con la invención se refiere a una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de Fórmula (I) y su fórmula compañera de combinación (X) (también denominada como "compañero de combinación" o "agente terapéutico") pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los socios de combinación muestren un efecto cooperativo y preferentemente sinérgico.
El término "producto combinado" como se usa en la presente memoria, significa un producto adecuado para uso farmacéutico que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" o "dosis fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y su fórmula compañera de combinación (X), se administran simultáneamente a un paciente en forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y la fórmula compañera de combinación (X), se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en el que dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del animal de sangre caliente que lo necesita.
Toda la discusión a continuación relacionada con los compuestos preferidos de la invención es igualmente aplicable a estos dos aspectos de la invención.
Descripción Detallada
La presente invención se refiere a una terapia combinada de un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (X). Sorprendentemente, hemos descubierto que esta terapia combinada produce sinergia. Nuestros resultados demuestran una reducción en la viabilidad de las células de cáncer de mama, la composición o el producto combinado ofrece una reducción mayor de la que podría haberse esperado del uso de compuestos individuales individualmente, es decir, la combinación de los compuestos produce un efecto general que es mayor que la suma de los elementos individuales.
Trastorno proliferativo
La presente invención se refiere a una nueva terapia combinada para trastornos proliferativos. Preferentemente, la composición de la invención se usa para el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal.
Se prefiere especialmente si el trastorno proliferativo es un carcinoma mamario. La composición o el producto combinado de la invención puede dirigirse específicamente al adenocarcinoma de mama metastásico.
La composición o el producto combinado de la invención.
La invención se basa en la combinación terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) y un compuesto de Fórmula (X). El compuesto de Fórmula (I) es
Figure imgf000004_0001
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000005_0001
X= CF3 = Compuesto B
El segundo componente de la composición o producto de la invención es un compuesto de Fórmula (X)
Figure imgf000005_0002
o una sal de este tal como una sal de ácido toluenosulfónico del mismo. Este compuesto se llama BEZ235.
Alternativamente, otro producto combinado de la invención es BEZ235, Compuesto A y Compuesto B.
Cuando sea posible, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de sal, hidrato o solvato, especialmente en forma de sal.
Normalmente, se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable usando un ácido deseado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Por ejemplo, se puede añadir una solución acuosa de un ácido tal como el ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de Fórmula (X) y la mezcla resultante se evapora a sequedad (liofilizada) para obtener la sal de adición de ácido como un sólido. Alternativamente, se puede disolver un compuesto de Fórmula (X) en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como el isopropanol, y el ácido se puede añadir en el mismo disolvente u otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácido resultante puede precipitarse luego directamente, o mediante la adición de un disolvente menos polar, tal como el diisopropiléter o el hexano, y aislarse por filtración.
Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos que forman sales no tóxicas y los ejemplos son clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxalacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquil o aril sulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato. Los ejemplos representativos incluyen trifluoroacetato y sales de formiato, por ejemplo, las sales de bis o tris trifluoroacetato y las sales de mono o diformiato, en particular la sal de tris o bis trifluoroacetato y la sal de monoformiato.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden fabricar usando rutas de síntesis química conocidas. Es conveniente comenzar la síntesis a partir de los compuestos disponibles comercialmente ácido araquidónico (AA), EPA (ácido todo-Z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico) o DHA (ácido todo-Z-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico). Conversión de la funcionalidad ácida de estos compuestos en, por ejemplo, un grupo -COCF3 se puede conseguir fácilmente, por ejemplo, convirtiendo el ácido carboxílico en su correspondiente cloruro de ácido y haciendo reaccionar el mismo con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina.
La introducción de un heteroátomo en la cadena de carbono también se logra fácilmente. Convenientemente, por ejemplo, el ácido de partida se reduce a un alcohol y, si es necesario, se convierte en el tiol correspondiente. El tiol nucleofílico se puede hacer reaccionar luego con un grupo como BrCH2COCF3 introduciendo de ese modo las especies aceptoras de carbonilo y electrones. Se pueden encontrar protocolos sintéticos completos en J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276 o J. Immunol., 1998, 161, 3421.
Los procedimientos de síntesis para la preparación de compuestos de Fórmula (X) se describen en EP-A-1888578, por ejemplo. Se han descrito procedimientos adicionales para analizar la actividad de inhibidores de PI3K, inhibidores de mTOR e inhibidores duales de PI3K/mTOR. Ver el documento WO2015/04939 y Patente de EE. UU. Publicación 2014/0066474, y Brana y otros. (2012) BMC Med. 10:161, por ejemplo. La relación en peso de los compuestos de Fórmula (I) a los compuestos de Fórmula (X) en la composición o el producto combinado de la invención se guiará por el uso previsto, la edad y la salud general del sujeto y otros parámetros conocidos por los expertos. Por ejemplo, una relación en peso particular adecuada para ciertas aplicaciones puede ser de 10 a 90 % en peso a 90 a 10 % en peso, tal como 30 a 70 % en peso a 70 a 30 % en peso.
Con mayor preferencia, las cantidades de cada compuesto se determinan en términos molares, y la relación de cada uno es de 5:1 a 1:5 moles, tal como 2:1 a 1:2 moles. A menudo, los compuestos se usan en una cantidad equimolar para determinadas aplicaciones.
La cantidad de compuestos de la invención en la composición la determinará a menudo el médico en función de la dosis requerida.
La composición o el producto combinado de la invención se propone principalmente para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos como el cáncer.
Por tratar o tratamiento se entiende al menos uno de:
(i) . inhibir la enfermedad, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o
(ii) . aliviar o atenuar uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos de la enfermedad.
Por prevención se entiende (i) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos de la enfermedad que se desarrolla en un mamífero.
El beneficio para un paciente a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o para el médico. En general, un experto en la materia puede apreciar cuándo se produce el "tratamiento". Es particularmente preferido si la composición o el producto combinado de la invención se usa terapéuticamente, es decir, para tratar una afección que se ha manifestado en lugar de profilácticamente. Puede ser que la composición o el producto combinado de la invención sea más efectivo cuando se usa terapéuticamente que profilácticamente. La composición o el producto combinado de la invención puede usarse en cualquier sujeto animal, en particular un mamífero y más particularmente en un ser humano o un animal que sirve como modelo para una enfermedad (por ejemplo, ratón, mono, etc.).
Para tratar una enfermedad, es necesario administrar a un paciente una cantidad efectiva de la composición activa o del producto combinado. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de la composición o del producto combinado que, cuando se administra a un animal para tratar un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La “cantidad terapéuticamente efectiva" variará en función de la composición o del producto combinado, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, afección física y la sensibilidad del sujeto a tratar y será en última instancia a criterio del médico asistente.
Puede ser que para tratar el cáncer de acuerdo con la invención que la composición o el producto combinado de la invención tenga que volver a administrarse a ciertos intervalos. Un médico puede prescribir regímenes de dosificación adecuados.
La composición o el producto combinado de la invención típicamente comprende los componentes activos mezclados con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
El término “portador” se refiere a un diluente, excipiente, y/o vehículo con el cual se administra un compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener combinaciones de más de un portador. Tales portadores farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender cualquier aglutinante (s), lubricante (s), agente (s) de suspensión, agente (s) de revestimiento y/o agente (s) solubilizantes adecuados, etc. Las composiciones también pueden contener otros componentes activos, por ejemplo, otros fármacos para el tratamiento del cáncer.
Se apreciará que la composición farmacéutica o el producto combinado para su uso de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de administración oral, parenteral, transdérmica, sublingual, tópica, de implante, nasal o enteral (u otra administración por vía mucosa) o suspensiones, cápsulas o comprimidos, que pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la invención también podrían formularse como formulaciones de nanopartículas.
Sin embargo, para el tratamiento del cáncer, la composición o el producto combinado de la invención se administrará preferentemente por vía oral o por administración parenteral o intravenosa, tal como una inyección. Por lo tanto, la composición o el producto combinado se puede proporcionar en forma de tableta o solución inyectable.
La composición farmacéutica o el producto combinado de la invención puede contener de 0,01 a 99 % en peso por volumen del material activo. Las dosis terapéuticas estarán generalmente entre aproximadamente 10 y 2.000 mg/día y preferentemente entre aproximadamente 30 y 1.500 mg/día. Pueden usarse otros rangos, que incluyen, por ejemplo, 50-500 mg/día, 50-300 mg/día, 100-200 mg/día.
La administración puede ser una vez al día, dos veces al día o con más frecuencia, y puede disminuirse durante una fase de mantenimiento de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, una vez cada dos o tres días en lugar de todos los días o dos veces al día. La dosis y la frecuencia de administración dependerán de los signos clínicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remisión, con la reducción o ausencia de al menos uno o con mayor preferencia más de un signo clínico de la fase aguda conocido por el experto en la técnica.
Está dentro del ámbito de la presente invención administrar los productos combinados descritos en la presente memoria a un sujeto que ha estado expuesto, está siendo expuesto o estará expuesto a uno o más compuestos antiproliferativos y particularmente aquellos que se sabe que se usan en muchas terapias contra el cáncer. Los ejemplos no limitantes incluyen inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, compuestos activos de microtúbulos inhibidores de topoisomerasa I o II, compuestos alquilantes, inhibidores de histona desacetilasa e inhibidores de ciclooxigenasa tales como los divulgados en el documento WO2006/122806 y las referencias citadas en el mismo. La elección de si combinar un producto combinado de la invención con una o más de las terapias contra el cáncer mencionadas anteriormente se guiará por parámetros reconocidos conocidos por los expertos en la materia, incluido el tipo particular de cáncer que se está tratando, la edad y salud del sujeto, etc.
La invención será descrita más abajo con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y figuras.
Descripción de las Figuras:
La Figura 1 muestra el cotratamiento con el Compuesto B inhibidor de cPLA2a y BEZ235 muestra efectos sinérgicos sobre la viabilidad de las células de cáncer de mama en comparación con cada inhibidor solo. Desviación estándar y promedio de 4 experimentos realizados en 8 pocillos.
Ejemplos
Los siguientes compuestos se usaron en los Experimentos:
Figure imgf000007_0001
X= CF3 = Compuesto B
Procedimientos
Cultivo de células. La línea celular MDA-MB-468 era de ATCC. Esta línea celular se estableció a partir de un derrame pleural de una paciente con adenocarcinoma de mama metastásico. Las células se mantuvieron en medio RPMI suplementado con FBS al 10 % (v/v), L-glutamina 0,3 mg/mL y gentamicina 0,1 mg/mL a 37 °C en CO2 al 5 %. Se realizó un subcultivo con tripsina-EDTA cada 3-4 días con una proporción de división de 1:3 a 1:6 para asegurar la proliferación activa de células.
Ensayo de Viabilidad de Resazurina. Las células se sembraron en medio completamente suplementado a una densidad de 7.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. Después de 24 horas de cultivo, cuando las células tenían una confluencia de -60 %, el medio se reemplazó con medio libre de suero para asegurar la sincronización de las células y aumentar la sensibilidad celular al tratamiento. Después de 16 horas de inanición de suero, el medio se reemplazó con medio fresco libre de suero con o sin Compuesto B, (Avexxin, Noruega) y NVP-BEZ235 (Cayman Chemicals, EE. UU.) o disolvente (DMSO, Sigma Aldrich, EE. UU.). Las células se observaron al microscopio para evaluar posibles cambios morfológicos y signos de estrés antes de la adición de resazurina de acuerdo con las instrucciones del fabricante (RnD Systems, Reino Unido). La resazurina se metabolizó durante 2 horas (37 °C, 5 % de CO2) antes de leer la fluorescencia a 544 nm de excitación y longitudes de onda de emisión de 590 nm (BioTek Synergy HT).
Resultados
El tratamiento conjunto con el compuesto B inhibidor de cPLA2a y el inhibidor de PI3K/mTOR NVP-BEZ235 muestra efectos sinérgicos sobre la viabilidad de las células de cáncer de mama en comparación con cada inhibidor solo. Se realizaron experimentos iniciales para determinar los efectos de cada inhibidor solo. Tanto el Compuesto B como BEZ235 fueron tóxicos para las células a 25-100 j M, mientras que a dosis 1-5 j M, se observaron pocos o ningún signo de estrés celular de citotoxicidad (resultados no mostrados). Sobre esta base, se diseñaron experimentos de tratamiento de combinación en los que se combinaron dosis sub-tóxicas de los inhibidores. Después de 24 horas de tratamiento, el BEZ235 5 j M y el Compuesto B redujeron modestamente la viabilidad al ~30 % y 20 %, respectivamente. Sin embargo, cuando se combinaron los dos inhibidores a 5 j M, se encontró una reducción del 70 % de la viabilidad, lo que indica un efecto sinérgico y beneficioso sobre la proliferación de células cancerosas (Figura 1). Estadísticamente, nuestros resultados muestran: Q p<0,005 frente al Control y # p<0,0005 frente al tratamiento único.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un producto combinado que comprende:
(A) un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000009_0002
X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y
(B) un compuesto de Fórmula (X)
Figure imgf000009_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0004
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000009_0005
X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y
(B) un compuesto de Fórmula (X)
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un producto combinado o una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (X) es la sal del ácido 4-toluenosulfónico del mismo.
4. Una composición farmacéutica para uso simultáneo, secuencial o separado que comprende un kit que comprende una primera composición que comprende un compuesto (I)
Figure imgf000010_0002
X= CF3 = Compuesto A o
Figure imgf000010_0003
X= CF3 = Compuesto B o una sal del mismo; y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición que comprende un compuesto (X)
Figure imgf000010_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica o un producto combinado como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo.
6. Una composición farmacéutica o un producto combinado como se reivindicó en la reivindicación 5, en el que dicho trastorno proliferativo es cáncer.
7. Una composición farmacéutica o un producto combinado como se reivindicó en la reivindicación 6, en el que dicho trastorno proliferativo es carcinoma de mama.
8. Una composición farmacéutica o un producto combinado para su uso como se reivindicó en las reivindicaciones 5 a 7, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) y administrar simultánea, separada o secuencialmente a dicho paciente un compuesto de Fórmula (X).
9. Una composición farmacéutica o un producto combinado de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el producto es una combinación fija o una combinación no fija.
10. Una composición farmacéutica o un producto combinado para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7 en combinación con uno o más compuestos antiproliferativos para su uso en la terapia contra el cáncer.
11. La composición farmacéutica o producto combinado para su uso como se reivindicó en la reivindicación 10, en el que el compuesto antiproliferativo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I o II y compuestos activos de microtúbulos, compuestos alquilantes, inhibidores de histona desacetilasa e inhibidores de ciclooxigenasa.
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