JP2003505372A

JP2003505372A - ｓＰＬＡ２インヒビター

Info

Publication number: JP2003505372A
Application number: JP2001511422A
Authority: JP
Inventors: ホ−シェン・リン; マイケル・エンリコ・リチェット
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-19
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2003-02-12
Also published as: ATE350367T1; EP1202963A1; WO2001005761A1; DE60032774D1; EP1202963B1; AU5873400A; CA2379208A1

Abstract

(57)【要約】あるクラスの新規インドール、ならびにそのような化合物の、敗血症性ショックのような炎症性疾患を治療するための脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害するための使用について開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本発明は、炎症性疾患のための有用な新規インドール化合物に関する。（発明の背景）ヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼA₂ (以降、「sPLA₂」と呼ぶ)の構造および物
理学的特徴は、２つの文献、すなわち、「Cloning and Recombinant Expression
of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」、Sei
lhamer、Jeffrey J.; Pruzanski、Waldemar; Vadas Peter; Plant、Shelley; Mi
ller、Judy A.; Kloss、Jean;およびJohnson、Lorin K.による、The Journal of
Biological Chemistry、Vol. 264、No. 10、Issue of April 5、pp. 5335-5338
、1989、および「Structure and Propertles of a Human Non-pancreatic Phosph
olipase A₂」、Kramer、Ruth M.; Hession、Catherine; Johansen、Berit; Hayes
、Gretchen; McGray、Paula; Chow、E. Pingchang; Tizard、Richard;およびPep
insky、R. Blakeによる、The Journal of Biological Chemistry、Vol. 264、No
. 10、4月5日発行、pp. 5768-5775、1989（これらの内容は本明細書の一部を構
成する）に完全に記載されている。

【０００２】グリオキシルアミド（gyloxylamide）、アセトアミドおよびヒドラジド置換基
を有するインドールタイプのsPLA₂インヒビターは、それぞれ米国特許第5,654,3
26号、第5,684,034号、および第5,578,634号に記載されている。 sPLA₂は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素で
あると考えられている。すなわち、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)のsPLA₂介在
性放出を阻害する化合物を開発するのに重要である。そのような化合物は、敗血
症やリウマチ性関節炎のようなsPLA₂の過剰産生を誘導および／または維持する
病状の全般的治療（処置）に価値があろう。 sPLA₂によって引き起こされた疾病のための新規化合物および治療を開発する
ことが望ましい。

【０００３】（発明の要約）本発明は、哺乳類sPLA₂のインヒビターとして強力で選択的な有効性を有する
新規インドール化合物を提供する。炎症性疾患の治療および予防に有用な新規インドール化合物の使用も本発明で
ある。脂肪酸の哺乳類sPLA₂介在性放出を阻害する新規インドール化合物の使用も本
発明である。本発明のあらゆるインドール化合物を含む医薬組成物も本発明である。

【０００４】定義：用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困
難症候群、膵炎、外傷性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウ
マチ性関節炎、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性気管
支拡張症、慢性気管支拡張症、変形性関節症、痛風、脊椎関節炎、強直性脊椎炎
、ライター症候群、乾癬性関節症、エンテラパトリック（enterapathric）脊椎
炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染
後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅
毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」関連性関節炎、結節性多発性関節炎、
過敏性血管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（polymyalgin rheumati
ca）、ジョイント細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節症（arthropathris）
、仮性（pseudo）痛風、非関節性リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎(テニ
ス肘)、手根管圧迫症候群、反復使用傷害(タイピング)、種々の形の関節炎、ニ
ューロパシー性関節疾患(チャルコ（charco）および関節（joint）)、関節血腫(
ヘマルトロシック(hemarthrosic))、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肥厚性
骨関節症、多中心性細網組織球増殖症、ある種の病気に関連した関節炎、サルコ
イローシス（surcoilosis）、ヘモクロマトーシス、鎌形細胞病および他の異常
ヘモグロビン症(hemoglobinopathries)、高リポタンパク血症、低ガンマグロブ
リン血症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病、全身
性エリテマトージス、または再発性胆汁過多症および関連疾患などの疾病を表す
（脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害するのに充分な量の、治療的有効量の式Iの化
合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与することによりアラキドン酸カス
ケードおよびその有害生成物を阻害または予防することを含む）。

【０００５】用語「インドール核」は、構造式(X):

【化２９】を有する核（位置に番号を付記）を表す。

【０００６】本発明のインドール化合物には以下の特定の定義用語を用いる。用語「アルキル」は特記しない限り、それ自身で、または別の置換基の部分と
して直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、第３ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、およ
びn-ヘキシルを意味する。

【０００７】用語「アルケニル」は、単独でかまたは他の用語と一緒に用いて、示した範囲
の数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味し、
ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性
体のような群に類型化される。用語「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素および水素のみを含む有機
基を意味する。

【０００８】用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語
、ヘテロサイクリックラジカルは、5〜14個の環原子を有し、窒素、酸素、もし
くは硫黄から成る群から選ばれる異種原子を含む、単環もしくは多環、飽和もし
くは不飽和、置換もしくは非置換の複素環（ヘテロサイクリック）核から誘導さ
れたラジカルをいう。典型的なヘテロサイクリックラジカルは、ピロリル、ピロ
ロジニル、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザイ
ンドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダ
ゾリル、イミダゾ(1.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1
,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル
、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリ
ミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニ
ル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオ
キソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイ
ル、ペンタメチレンスルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオ
キサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウ
ム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。

【０００９】用語「炭素環式ラジカル」は、環形成原子（水素以外）が炭素原子のみである
、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の5〜14員有機核から誘導される
ラジカルを表す。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、フェニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシ
クロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テル
フェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチ
レニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a):

【化３０】 [ここで、ｎは1〜8の数である。] で示される関連ビベンジリル同族体である。

【００１０】用語「非干渉置換基」は、インドール核の4、5、6および/または7位および他
の核の置換基における置換に適したラジカル(以降、本明細書では式Iについて示
す)、および先に定義したヘテロサイクリックラジカルおよび炭素環式ラジカル
における置換に適したラジカルを表す。非干渉ラジカルの実例は、C₁-C₈アルキ
ル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂アルカリー
ル、C₃-C₈シクロアルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシ
レニル、ビフェニル、C₁-C₈アルコキシ、C₂-C₈アルケニルオキシ、C₂-C₈アルキ
ニルオキシ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキルオキシ、C₂ -C₁₂アルキルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂アルコキシ
アミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ、C₁-C₆ア
ルキルチオ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₈アルキルスルフィニル、C₁-
C₈アルキルスルホニル、C₂-C₈ハロアルコキシ、C₁-C₈ハロアルキルスルホニル、
C₂-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₈アルキル)、-(CH₂ )_n-O-(C₁-C₈アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO ₂ R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボア
ルコキシ、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グ
アニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミ
ノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアセタール、チオカルボニル、お
よびカルボニル(ここで、ｎは1〜8であり、RはC₁-C₈アルキルである)である。

【００１１】用語「有機置換基」は、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、または他の元素を含む
かまたは含まない、炭素および水素からなる一価ラジカルを表す。有機置換基の
実例は、C₁-C₈アルキル、アリール、C₇-C₁₄アラルキル、C₇-C₁₄アルカリール、C ₃ -C₈シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、-CF₃、-OH
、C₁-C₈アルキル、アミノ、カルボニル、および-CNで置換されたこれらの基であ
る。

【００１２】用語「アシルアミノ酸基」は、式：

【化３１】で示される。［式中、R^4aはH、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロアリール、およ
びアリール、-CF₃からなる群から選ばれる。NR^4bはアミノ酸のアミノ基の部分で
ある窒素原子を有する天然または非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である。]
典型的なアミノ酸はイソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸
、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸
、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チ
ロシン、およびその誘導体からなる群から選ばれる。l-プロリン、d-プロリン、
およびその誘導体もアミノ酸の定義内にあるものとする。ペプチド、ポリペプチ
ド、およびその誘導体もアミノ酸の定義内にあるものとする。用語「置換基」は、１またはそれ以上の非干渉置換基で置換された有機基であ
る。

【００１３】用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子と結合したアミノ酸基の部分
を表す。アミノ酸残基は該アミノ末端の水素原子がないアミノ酸である。さらに
本明細書では、アミノ酸残基は以下に示す窒素原子と結合したアミノ酸アラニン
を示す：

【化３２】

【００１４】用語「アシルアミノ酸リンカー」は、インドール核の4位とアシルアミノ酸基
を一般的関係：

【化３３】で連結する機能を有する、-(L_c)-と記号化した二価のリンキング基を表す。

【００１５】用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、インドール核の４位を酸性基と結合す
るリンキング基 -(L_c)-の最短鎖中の原子数（水素を除く）を表す。-(L_c)-中の
炭素環の存在は、炭素環の直径の理論値にほぼ等しい原子数として数える。すな
わち、該酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は、-(L_c)-の長さの計
算において２原子と数える。アシルアミノ酸リンカー基の例には、

【化３４】［式中、基(a)、(b)、および(c)はそれぞれ酸リンカー長5、7、および2を有する
。］がある。

【００１６】用語「(酸性基)」は、安定なリンキング（連結）原子（以降、本明細書では「
酸リンカー」と定義する）によりインドール核の５位に結合する時に、水素結合
可能なプロトンドナーとして作用する有機基を意味する。(酸性基)の例には以下
のものがある: -5-テトラゾリル、 -SO₃H、

【００１７】

【化３５】

【００１８】

【化３６】［式中、nは1〜8であり、R₈₀は金属またはC₁-C₈であり、R₈₁は有機置換基または
-CF₃である。］

【００１９】用語「酸リンカー」は、インドール核の5位と酸性基を一般的関係：

【化３７】で連結する機能を有する、-(L_a)-と記号化した二価のリンキング基を表す。

【００２０】用語「酸リンカー長」は、インドール核の５位を酸性基と結合するリンキング
基 -(L_a)-の最短鎖中の原子数（水素を除く）を表す。-(L_a)-中の炭素環の存在
は、炭素環の直径の理論値にほぼ等しい原子数として数える。すなわち、酸リン
カー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は、-(L_a)-の長さの計算において２原
子と数える。酸リンカー基の例には、

【化３８】［式中、基(a)、(b)、および(c)はそれぞれ酸リンカー長5、7、および2を有する
。］がある。

【００２１】用語「アミン」には第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。用語「哺乳動物」および「哺乳類の」にはヒトおよび家畜化四足獣が含まれる
。用語「炭素数１または２のアルキレン鎖」は、二価のラジカル、-CH₂-CH₂-お
よび-CH₂-を表す。用語「1〜4個の水素以外の原子（非水素原子）を含む基」は、非水素原子のみ
か、または非水素原子と、非水素原子の非置換原子価を満たすのに必要な水素原
子を含んでいてよい、インドール核の２位に置換基を形成する比較的小さな基、
例えば、(i)４個以下の非水素原子を含む水素を欠く基、例えば、-CF₃、-Cl、-B
r、-NO₂、-CN、-SO₃、および(ii)４個以下の非水素原子を含む水素原子を有する
基、例えば-CH₃、-C₂H₅、および-CH=CH₂を表す。用語「オキシムアミド」は、ラジカル、-C=NOR-C(0)-NH₂を表す。用語「チオ-オキシムアミド」は、ラジカル、-C=NOR-C(S)-NH₂を表す。

【００２２】用語「スピロ[5.5]ウンデカニル」は、式：

【化３９】で示される基を表す。

【００２３】 II. 本発明のアミノ酸1H-インドール化合物: 本発明は炎症を治療するためのsPLA₂インヒビターとして有用な新しいクラス
のインドール化合物を提供する。本発明のインドール化合物のクラスには、グリ
オキシルアミドアミノ酸誘導体、インドール-3-オキシムアミドアミノ酸誘導体
、およびインドールアセトアミドアミノ酸誘導体が含まれる。本発明の化合物は
、下記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物
、またはプロドラッグである。

【化４０】 [式中、R₁は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C₇-C₂₀アルキル、C₇-C₂₀ハロアルキル、C₇-C₂₀アルケニル、C₇-C₂₀アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、 (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L₁)-R_llである。ここで、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R_1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R₂は、水素、または１〜４個の非水素原子と必要な水素原子を含む基である。 R₃は、-(L₃)-Zである。ここで、-(L₃)-は、結合または

【化４１】から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式：

【化４２】で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれる。ここで、
Xは酸素または硫黄であり、R_aは独立して水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C ₈ アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、アラルキル、および-CNから選ばれる。 R₄は、基：-(L_c)-(アシルアミノ酸基）である（ここで、-(L_c)-はアシルアミ
ノ酸リンカー長１〜８のアシルアミノ酸リンカーである）。 R₅は、独立して水素、非干渉置換基、または基 -(L_a)-(酸性基)から選ばれる
。ここで、-(L_a)-は、酸リンカー長1〜8の酸リンカーである。 R₆およびR₇は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換
された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で
置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]

【００２４】式(I)の化合物の好ましいサブグループ: 好ましいR₁置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、R₁の二価のリンキング基 -(L₁)-が、
下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、または(If):

【化４３】［式中、Q₁は、結合または二価の基(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(If)
のいずれかであり、各R₁₀は、独立して水素、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル
、またはC_1-8アルコキシである。］のいずれかで示される基であるものである。

【００２５】 R₁のリンキング基 -(L₁)-として特に好ましいのは、炭素数1または2の二価の
アルキレン鎖、すなわち、-(CH₂)-または-(CH₂-CH₂)-である。 R_1lの好ましい基は、C₅-C₁₄シクロアルキル、C₅-C₁₄シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フ
ェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェ
ニル、ビベンジリル、および式(a)：

【化４４】［ここで、ｎは1〜8の数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換されるかまたは
置換されていない基である。

【００２６】特に好ましいのは、R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が、

【化４５】［式中、R₁₂は、ハロ、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)
、-O-(C₁-C₈アルキル)およびC₁-C₈ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。基：-(L₁)-R₁₁である（ここ
で、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキング基であり、R₁₁は(a)または(b)か
ら選ばれる基である）。］からなる群から選ばれる化合物である。

【００２７】好ましくはR₁₁は-(CH₂)m-R¹²である（ここで、mは１〜６の整数である。R¹²は
(d)下記式で示される基である。

【化４６】 [式中、a、c、e、n、q、およびtは、独立して０〜２の整数である。R¹³およびR¹ ⁴ は独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈アルキルチオ、
アリール、ヘテロアリール、およびC₁-C₈ハロアルキルから選ばれる。αは酸素
原子または硫黄原子である。L⁵は、結合、-(CH₂)v-、-C=C-、-CC-、-O-、または
-S-である。vは０〜２の整数である。βは-CH₂-または-(CH₂)₂-である。γは酸
素原子または硫黄原子である。bは０〜３の整数である。dは０〜４の整数である
。f、p、およびwは独立して０〜５の整数である。rは０〜７の整数である。uは
０〜４の整数であるか、または(e)C₁-C₆アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈ ハロアルキルオキシ、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる
群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された(d)のメンバーである。

【００２８】好ましいR₂置換基: R₂は、水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₄アルケニル、-O-(C₁-C₃アルキル)、-S-(C₁ -C₃アルキル)、-C₃-C₄シクロアルキル、-CF₃、ハロ、-NO₂、-CN、-SO₃からなる
群から選ばれるのが好ましい。特に好ましいR₂基は、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃か
ら選ばれる。

【００２９】好ましいR₃置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、Xが酸素であるものである。式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、Zがオキシムアミド基であるもの
である。

【化４７】好ましいのは、R₃がオキシムアミド基であり、R_aが水素、メチル、またはエチ
ルである式(I)の化合物である。基 R₃については、リンキング基 -(L₃)-が結合
であるのが好ましい。

【００３０】好ましいR₄置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₄がアシルアミノ酸リンカー長2
または3のアシルアミノ酸リンカーであり、R₄のアシルアミノ酸リンカー基、-(L _c )-が式：

【化４８】［式中、Q₂は、基 -(CH₂)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R₄₀
は、水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、
アラルキル、およびハロから独立して選ばれる。］で示される基から選ばれるも
のである。最も好ましいのは、R₄のアシルアミノ酸リンカー、-(L_c)-が、特定の
基：

【化４９】［式中、R₄₀は水素またはC₁-C₈アルキルである。］から選ばれる化合物である。

【００３１】基 R₄中の(アシルアミノ酸基)として好ましいのは、

【化５０】

【００３２】［式中、R^4aは、H、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロアリール、お
よびアリールからなる群から選ばれる。NR^4bは、該窒素原子がアミノ酸のアミノ
基の部分である、天然または非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である。］好ましいR^4a基は水素基(H)である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイ
シン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、およ
びその異性体および誘導体からなる群からアミノ酸基である。（アシルアミノ酸
基）の塩もしくはプロドラッグ誘導体も適切な置換基である。窒素原子と結合して、グリシン、グリシンメチルエステル、L-アラニン、L-ア
ラニンメチルエステル、L-ロイシン、L-ロイシンメチルエステル、L-アスパラギ
ン酸、L-アスパラギン酸ジメチルエステル、L-フェニルアラニン、L-フェニルア
ラニンメチルエステル、マロン酸、マロン酸ジメチルエステル、L-バリン、L-バ
リンメチルエステル、L-イソロイシン、L-イソロイシンメチルエステル、または
その塩および誘導体から選ばれるアミノ酸由来のアミノ酸残基を表すR^4b基が特
に好ましい。

【００３３】好ましいR₅置換基: R₅の好ましい酸リンカー、-(L_a)-は、

【化５１】

【化５２】

【化５３】［式中、R₅₄、R₅₅、R₅₆およびR₅₇は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₈アルキル
、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、C₁-C₈アルコキシ、またはハロである。］から成る群から選ばれる。R₅の好ましい(酸性基)は、-CO₂H、-SO₃H、および-P(O
)(OH)₂からなる群から選ばれる。

【００３４】好ましいR₆およびR₇置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₆およびR₇の非干渉置換基が、
独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、-O-メチル、C ₄ -C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂ アルカリール、C₃-C₈シクロアルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トル
リル、キシレニル、ビフェニル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₆アルケニルオキシ、C₂ -C₆アルキニルオキシ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキル
オキシ、C₂-C₁₂アルキルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂ アルコキシアミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ
、C₁-C₆アルキルチオ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₆アルキルスルフィ
ニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、C₂-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆ハロアルキルス
ルホニル、C₂-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₆アルキ
ル)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ
、-(CONHSO₂R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル
、カルボアルコキシ、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フ
ルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアタール、チオカルボ
ニル、およびカルボニル（ここで、RはC₁-C₈アルキルであり、ｎは1〜8である）
であるものである。非干渉置換基として最も好ましいのはメチル、エチル、プロピル、およびイソ
プロピルである。

【００３５】本発明の好ましい化合物は、下記一般式(II)を有する化合物、またはその医薬
的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体である。

【化５４】［式中、R₂₂は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃から選ばれる。R^4aは、H、(C₁-C₆)ア
ルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から
選ばれる。NR^4bは、該窒素原子がアミノ酸のアミノ基の部分である、天然または
非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である。］好ましいR^4a基は基水素(H)である。-(L₄)-は、

【化５５】

【化５６】（式中、R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₈アル
キルから選ばれる。）から選ばれる二価の基である。 R_1６は、水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルキルチオ、C₁-C₈ ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれる。 R₁₃は、水素およびC₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)、C ₁ -C₈ハロアルキル、C₁-C₈、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシアルキル、お
よびハロから選ばれ、ｔは0〜5の整数である。］

【００３６】本発明化合物の実例となる好ましい化合物(およびそのすべての医薬的に許容
される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体)は以下のものである。 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸ジメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)1H-インドール
-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニン; [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸; [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸ジメチルエステル； [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシン; N-[2-([3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシンメチルエステル; および N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシン。

【００３７】式(I)および(II)で示される上記インドール化合物の塩は本発明のさらなる目
的である。本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合は、親化合物よ
りもより水溶性で生物学的に適した種々の塩を形成することができよう。代表的
な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、アルカリ塩およびア
ルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、およびアルミニウムなどが含まれる。塩は、溶液中の酸を塩基で処理す
るか、または酸をイオン交換樹脂に曝露することにより遊離酸から好都合に製造
することができる。

【００３８】医薬的に許容される塩の定義には、本発明化合物の、比較的無毒性の無機およ
び有機塩基付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するのに十分塩基性の窒素
性塩基から誘導されたアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオ
ンが含まれる(例えば、S. M. Berge、et al.、「Pharmaceutical salts」 J. Ph
ar. Sci.、66: 1-19 (1977)参照)。さらに、本発明化合物の塩基を適切な有機酸
または無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭
酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エジシ
レート、エストレート、エシレート、フロリド、フマレート、グルセプテート、
グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネ
ート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マン
デル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(m
ucate)、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミテート、パント
テン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアリン酸塩、
スバセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオ
ロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、および吉草酸塩を形成させて
よい。

【００３９】本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよいの
で、光学的に活性な形で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニ
ルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物はcis-およびtrans-異性体であ
る可能性がある。R-およびS-異性体ならびにラセミ混合物およびcis-およびtran
s-異性体混合物を含むその混合物は本発明により予期される。さらなる不斉炭素
原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。そのような異性体およびそ
の混合物はすべて本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場
合は、不斉中心を含み、すでに分割された出発物質を用いる立体特異的反応を用
いる当該分野でよく知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次い
で知られた方法により分割する方法により製造することができる。例えば、ラセ
ミ混合物をある他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これにより
ラセミ形をジアステレオマーの混合物に変化させ、ジアステレオマーは異なる融
点、異なる沸点、および異なる溶解性を持つため結晶のような通常の方法により
分離することができる。

【００４０】プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂し得る基を有する本発明化合物の
誘導体であり、加溶媒分解によるか、または生理学的条件下でin vivoで医薬的
に活性な本発明化合物になる。本発明の化合物の誘導体は、酸および塩基誘導体
の両方の形で活性を有するが、酸誘導体は哺乳類生物において溶解性、組織適合
性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い (Bundgard、H.、Design of Pr
odrugs、pp.7-9、21-24、Elsevier、Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには当
業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反
応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製
造されるアミドなどが含まれる。本発明の化合物上の酸性基から誘導された単純
な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合により、二
重エステル型のプロドラッグ、例えば (アシルオキシ)アルキルエステルまたは(
(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが好ましい。
プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、および N,
N-ジエチルグリコールアミドである。

【００４１】 N,N-ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナ
トリウム塩(ジメチルホルムアミドのような媒質中)と2-クロロ-N,N-ジエチルア
セトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能; I
tem No. 25,099-6)との反応により製造することができよう。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩(
ジメチルホルムアミドのような媒質中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(
Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能、Item No. C4,
220-3)との反応により製造することができよう。

【００４２】 a) 本発明の1H-インドール-3-グリオキシルアミドアミノ誘導体化合物は、好
ましくは、反応式Iに示す式(1)の1H-インドール-3-グリオキシルアミド酸誘導体
化合物を用いてメチルエステルとして、文献で知られた保護基により酸末端が保
護されたアミノ酸の室温塩基触媒縮合により製造される。

【００４３】反応式1

【化５７】

【００４４】典型的には、縮合またはカップリングは、溶媒、例えばジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフランまたはそのようなものの混合物中で行われる。一般に、本
発明の目的にはプロトン性溶媒が好ましい。該反応は有機または無機塩基を含む
塩基により触媒される。コリジンのような有機塩基が好ましい。該反応は、例え
ばベンゾトリアゾリル-N-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートのようなアミノ酸やその誘導体のラセミ化を遅延または
低下させる物質の存在下で行うのが好ましい。反応が完結したら混合物を減圧下
で濃縮する。得られた生成物混合物をクロマトグラフィにかけ、標的化合物を得
る。

【００４５】当業者は、酸の誘導体、例えば酸塩または酸のメチルエステルをアミノ酸また
はその誘導体と反応させて保護された化合物２または対応する誘導体を得ること
ができることを知っている。そのような方法は当該分野でよく知られており、例
えば、J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers
, New York, N. Y, 1985、およびR. C. Larock Comprehensive Organic Transfo
rmations, VCH Publishers, New York, N. Y, 1989のような参考書に記載されて
いる。式(2)の保護された化合物は有用なsPLA₂インヒビターでもあり、本発明の
化合物でもある。

【００４６】 b) 1H-インドール-3-アセトアミドアミノ酸誘導体sPLA₂インヒビターは、保護
アミノ酸と1H-インドール-3-アセトアミドsPLA₂インヒビターとの縮合により同
様に製造される。1H-インドール-3-アセトアミドsPLA₂インヒビターおよびその
製造方法は米国特許第5,684,034号に記載されている（この内容は本明細書の一
部を構成する）。本発明のインドール-3-アセトアミドアミノ酸誘導体sPLA₂イン
ヒビターは、式(IIb)で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩およ
びプロドラッグ誘導体により示される。

【００４７】

【化５８】［式中、Xは酸素または硫黄である。 R₁₁は、基(i)、(ii)、(iii)、および(iv)から選ばれる。ここで、 (i)は、C₆-C₂₀アルキル、C₆-C₂₀アルケニル、C₆-C₂₀アルキニル、C₆-C₂₀ハロア
ルキル、C₄-C₁₂シクロアルキルであるか、 (ii)は、アリール、またはハロ、ニトロ、-CN、-CHO、-OH、-SH、C₁-C₁₀アルキ
ル、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルコキシル、カルボキシル、アミノ、または
ヒドロキシアミノで置換されたアリールであるか、または (iii)は、-(CH₂)_n-(R₈₀)または-(NH)-(R₈₁)である（ここでｎは１〜８であり、R ₈₀ は(i)に示す基であり、R₈₁は(i)または(ii)に示す基から選ばれる） (iv)は、

【化５９】である。 [式中、R₈₇は水素またはC₁-C₁₀アルキルである。R₈₈は、ハロ、-CN、-CHO、-OH
、-SH、C₁-C₁₀アルキルチオ、C₁-C₁₀アルコキシル、フェニル、ニトロ、C₁-C₁₀
アルキル、C₁-C₁₀ハロアルキル、カルボニル、アミノ、ヒドロキシアミノで置換
されているかまたは非置換の、基フェニル、ナフチル、インデニル、およびビ
フェニル、または置換または非置換の、５〜８員のヘテロサイクリック環から選
ばれる。 R₁₂は、ハロ、C₁-C₂アルキルチオ、C₁-C₂アルキル、C₁-C₂アルキルアリール（al
kyaryl）またはC₁-C₂アルコキシである。各R₁₃は独立して水素、ハロ、またはメチルである。 R₁₄は、基 -L_C- [アシルアミノ酸]である。ここで、該アシルアミノ酸基は-C(O)
-NR^14aR^14bである。R^14aはH、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロア
リールからなる群から選ばれる。-L_c-は前記と同意義である。NR^14bは、窒素原
子がアミノ酸のアミノ基の部分である天然または非天然のアミノ酸のアミノ酸残
基である。基 R^14aが水素原子(H)である式IIの化合物が最も好ましい。アミノ酸
残基 NR^14bの好ましい供給源はイソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アス
パラギン酸、ロイシン、グリシン、およびその異性体および誘導体からなる群か
ら選ばれるアミノ酸である。 R₁₅は、水素、非干渉置換基、または基、-(L_a)-(酸性基)から選ばれる。ここ
で、-(L_a)-は、酸リンカー長１〜８の酸リンカーである。 R₁₆およびR₁₇は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルケニ
ル、C₁-C₁₀アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、アリール、アラルキルであるか
、またはそれらと結合する環炭素原子と結合して５または６員の置換もしくは非
置換の炭素環式環を形成するセットR₁₅、R₁₆、およびR₁₇中のあらゆる２つの隣
り合ったヒドロカルビル基、またはC₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、C₁ -C₁₀ハロアルコキシ、C₄-C₈シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ
、カルボキシル、-SH、-CN、C₁-C₁₀アルキルチオ、アリールチオ、チオアセチル
、-C(O)O(C₁-C₁₀アルキル)、ヒドラジド（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジ
ド（hydrazido）、-NH₂、-N0₂、-NR₈₂R₈₃、および-C(O)NR₈₂R₈₃である。ここで
、R₈₂およびR₈₃は、独立して水素、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀ヒドロキシアルキル
であるか、またはそれらがN、R₈₂、およびR₈₃と一緒になって５〜８員のヘテロ
サイクリック環を形成するか、または式：

【化６０】で示される基である。［式中、R₈₄およびR₈₅はそれぞれ独立して酸素、C₁-C₁₀アルキル、ヒドロキシか
ら選ばれるか、またはR₈₄とR₈₅が一緒になって=Oである。 pは1〜5である。 Zは、結合、-O-、-N(C₁-C₁₀アルキル)-、-NH-、または-S-である。 Qは、-0CON(R₈₂R₈₃)、-5-テトラゾリル、-SO₃H、

【化６１】

【化６２】である。ここで、ｎは１〜８である。R₈₆は独立して水素、金属、またはC₁-C₁₀アルキルから選ば
れ、R₉₉は水素またはC₁-C₁₀アルキルから選ばれる。］

【００４８】 c) 本発明のインドール-3-オキシムアミド化合物は、式（III)で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。

【化６３】［式中、R₁は基(a)、(b)、および(c)から選ばれる。ここで、 (a)は、C₇-C₂₀アルキル、C₇-C₂₀ハロアルキル、C₇-C₂₀アルケニル、C₇-C₂₀アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、 (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L₁)-R₁₁である。ここで、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R₁₁は(a)または（b)から選ばれる基である。

【００４９】特に好ましいのは、R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が、

【化６４】［式中、R₁₂は、ハロ、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)
、-O-(C₁-C₈アルキル)およびC₁-C₈ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。］からなる群から選ばれる化
合物である。

【００５０】また、好ましくはR₁₁は-(CH₂)m-R₁₂である（ここで、mは１〜６の整数である
。R₁₂は(d)下記式で示される基である。

【化６５】 [式中、a、c、e、n、q、およびtは、独立して０〜２の整数である。R¹³およびR¹ ⁴ は独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈アルキルチオ、
アリール、ヘテロアリール、およびC₁-C₈ハロアルキルから選ばれる。αは酸素
原子または硫黄原子である。L⁵は、結合、-(CH₂)v-、-C=C-、-CC-、-O-、または
-S-である。vは０〜２の整数である。βは-CH₂-または-(CH₂)₂-である。γは酸
素原子または硫黄原子である。bは０〜３の整数である。dは０〜４の整数である
。f、p、およびwは独立して０〜５の整数である。rは０〜７の整数である。uは
０〜４の整数であるか、または(e)C₁-C₆アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈ ハロアルキルオキシ、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる
群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された(d)のメンバーである。

【００５１】 R₂は水素または１〜４個の水素以外の原子とあらゆる必要な水素原子を含む基
である。 -(L₃)-zは、-(L₃)-が結合または

【化６６】から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zが、式：

【化６７】で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれる基である。
ここで、Xは酸素または硫黄であり、R_aは水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C ₈ アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、アラルキル、および-CNから選ばれる。 R₄は、基：-(L_c)-(アシルアミノ酸基）である（ここで、-(L_c)-はアシルアミ
ノ酸リンカー長１〜８のアシルアミノ酸リンカーである）。 R₅は、水素、非干渉置換基、または基 -(L_a)-(酸性基)から選ばれる。ここで
、-(L_a)-は、酸リンカー長1〜8の酸リンカーである。 R₆およびR₇は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換
された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で
置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]

【００５２】式(III)の化合物の好ましいサブグループ: 好ましいR₁置換基: 式(III)の化合物の好ましいサブクラスは、R₁の二価のリンキング基 -(L₁)-が
、下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、または(If):

【化６８】［式中、Q₁は、結合または二価の基(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(If)
のいずれかであり、各R₁₀は、独立して水素、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル
、またはC_1-8アルコキシである。］のいずれかで示される基であるものである。

【００５３】 R₁のリンキング基 -(L₁)-として特に好ましいのは、炭素数1または2の二価の
アルキレン鎖、すなわち、-(CH₂)-または-(CH₂-CH₂)-である。 R_1lの好ましい基は、C₅-C₁₄シクロアルキル、C₅-C₁₄シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フ
ェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェ
ニル、ビベンジリル、および式(a)：

【化６９】［ここで、ｎは1〜8の数である］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換されるかまたは
置換されていない基である。

【００５４】特に好ましいのは、R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が、

【化７０】［式中、R₁₂は、ハロ、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)
、-O-(C₁-C₈アルキル)およびC₁-C₈ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。］からなる群から選ばれる化
合物である。

【００５５】また、好ましくはR₁₁は-(CH₂)m-R₁₂である（ここで、mは１〜６の整数である
。R₁₂は(d)下記式で示される基である。

【化７１】 [式中、a、c、e、n、q、およびtは、独立して０〜２の整数である。R¹³およびR¹ ⁴ は独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈アルキルチオ、
アリール、ヘテロアリール、およびC₁-C₈ハロアルキルから選ばれる。αは酸素
原子または硫黄原子である。L5は、結合、-(CH₂)v-、-C=C-、-CC-、-O-、または
-S-である。vは０〜２の整数である。βは-CH₂-または-(CH₂)₂-である。γは酸
素原子または硫黄原子である。bは０〜３の整数である。dは０〜４の整数である
。f、p、およびwは独立して０〜５の整数である。rは０〜７の整数である。uは
０〜４の整数であるか、または(e)C₁-C₆アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈ ハロアルキルオキシ、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる
群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された(d)のメンバーである。

【００５６】好ましいR₂置換基: R₂は、水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₄アルケニル、-O-(C₁-C₃アルキル)、-S-(C₁ -C₃アルキル)、-C₃-C₄シクロアルキル、-CF₃、ハロ、-NO₂、-CN、-SO₃からなる
群から選ばれるのが好ましい。特に好ましいR₂基は、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃か
ら選ばれる。

【００５７】好ましいR₄置換基: 式(III)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₄がアシルアミノ酸リンカー
長2または3のアシルアミノ酸リンカーであり、R₄のアシルアミノ酸リンカー基、
-(L_c)-が式：

【化７２】［式中、Q₂は、基 -(CH₂)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R₄₀
は、水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、
アラルキル、およびハロから独立して選ばれる。］で示される基から選ばれるも
のである。最も好ましいのは、R₄のアシルアミノ酸リンカー、-(L_c)-が、特定の
基：

【化７３】［式中、R₄₀は水素またはC₁-C₈アルキルである。］から選ばれる化合物である。

【００５８】基 R₄中の(アシルアミノ酸基)として好ましいのは、

【化７４】

【００５９】［式中、R^4aは、H、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロアリール、お
よびアリールからなる群から選ばれる。NR^4bは、該窒素原子がアミノ酸のアミノ
基の部分である、天然または非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である。］好ましいR^4a基は水素基(H)である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイ
シン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、およ
びその異性体および誘導体からなる群からアミノ酸基である。（アシルアミノ酸基）の塩もしくはプロドラッグ誘導体も適切な置換基である
。窒素原子と結合して、グリシン、グリシンメチルエステル、L-アラニン、L-ア
ラニンメチルエステル、L-ロイシン、L-ロイシンメチルエステル、L-アスパラギ
ン酸、L-アスパラギン酸ジメチルエステル、L-フェニルアラニン、L-フェニルア
ラニンメチルエステル、マロン酸、マロン酸ジメチルエステル、L-バリン、L-バ
リンメチルエステル、L-イソロイシン、L-イソロイシンメチルエステル、または
その塩および誘導体から選ばれるアミノ酸基を表すR^4b基が特に好ましい。

【００６０】好ましいR₅置換基: R₅の好ましい酸リンカー、-(L_a)-は、

【化７５】

【化７６】

【化７７】［式中、R₅₄、R₅₅、R₅₆およびR₅₇は、それぞれ独立して、水素、C₁-C₈アルキル
、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、C₁-C₈アルコキシ、またはハロである。］から成る群から選ばれる。R₅の好ましい(酸性基)は、-CO₂H、-SO₃H、および-P(O
)(OH)₂からなる群から選ばれる。

【００６１】好ましいR₆およびR₇置換基: 式(III)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R₆およびR₇の非干渉置換基が
、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、-O-メチル
、C₄-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-
C₁₂アルカリール、C₃-C₈シクロアルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、
トルリル、キシレニル、ビフェニル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₆アルケニルオキシ
、C₂-C₆アルキニルオキシ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアル
キルオキシ、C₂-C₁₂アルキルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂ -C₁₂アルコキシアミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルア
ミノ、C₁-C₆アルキルチオ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₆アルキルスル
フィニル、C₁-C₆アルキルスルホニル、C₂-C₆ハロアルコキシ、C₁-C₆ハロアルキ
ルスルホニル、C₂-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₆ア
ルキル)、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル
チオ、-(CONHSO₂R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキ
シル、カルボアルコキシ、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル
、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、
ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアタール、チオカ
ルボニル、およびカルボニル（ここで、RはC₁-C₈アルキルであり、ｎは1〜8であ
る）であるものである。非干渉置換基として最も好ましいのはメチル、エチル、プロピル、およびイソ
プロピルである。

【００６２】本発明のインドール-3-オキシム化合物は下記反応式２のプロトコールに従っ
て製造することができる。反応式2

【化７８】

【００６３】オキシム官能性を導入するには、グリオキシルアミドのメチルエステル（上記
、反応式１の化合物10、反応式2の化合物1）を、８時間または反応が完結したと
判断されるまでTHF/メタノール混合物中のヒドロキシルアミン塩酸（RがHであ
るとき）と加熱する。反応生成物をクロマトグラフィまたは他の知られた実験方
法により単離して白色固体を得る。Rがメチル、エチル、フェニル、または他の
置換基である時のような置換オキシムは、対応する置換ヒドロキシルアミン塩
酸または遊離塩基と上記のグリオキシルアミドと反応させることにより製造する
ことができる。例えば化合物２中のインドール核の４または５位のエステル官能
性を、(a)水酸化リチウムを用いる加水分解、または他の知られたエステル加水
分解法により酸に変換して式３の化合物を得るか、または(b)直接または酸官能
性を介してアミド官能性に変換して式４の化合物を得ることができる。有機酸を
アミノ酸に変換するための一般的方法は当業者によく知られており、例えばJ. M
arch Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York
, N. Y, 1985、およびR. C. Larock Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers, New York, N. Y, 1989を含む一般的参考書に記載されている。式３のオキシム酸化合物、例えば式４の化合物のようなメチルオキシム化合物
を当業者に知られた一般的カップリング法により種々のアミノ酸とカップリング
させることによりメチルエステルを介して対応するアミノ酸誘導体に変換するこ
とができる。さらなる参考文献または方法は、J. March Advanced Organic Chem
istry, Wiley Interscience publishers, New York, N. Y, 1985; R. C. Larock
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, N. Y,
1989、およびJ. Jones Amino Acids and Peptide Synthesis, Oxford Science P
ublications, Stephen G. Davis, Editor, Oxford University Press Inc., New
York, NY, 1992に記載されている。

【００６４】 III. 本発明化合物を製造するための1H-インドール-3-グリオキシアミド出発
物質の製造方法：本発明インドール化合物(すなわち、式IおよびIIの化合物)の合成は、化学文
献に記載のよく知られた方法により達成することができる。特に、インドール出
発物質は米国特許第5,654,326（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示
の合成反応式により製造することができよう。1H-インドール-3-グリオキシルア
ミドsPLA₂インヒビターの別の製造方法は、米国特許出願第09/105381号（出願日
1998年６月26日）「4-置換1-H-インドール-3-グリオキシアミドの製造方法」（
この内容は本明細書の一部を構成する）に記載されている。米国特許出願第09/105381号は、工程（ａ）〜（ｉ）を有する下記方法を開示
している：式（IZ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラ
ッグの製造。

【００６５】

【化７９】［式中、R^1zは、-C₇-C₂₀アルキル、

【化８０】（ここで、R^10zは、ハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、-S-(C₁-C₁₀アル
キル)、およびハロ(C₁-C₁₀)アルキルからなる群から選ばれ、tzは０〜５（両方
を含む）整数である。）からなる群から選ばれる。 R^2zは、水素、ハロ、C₁-C₃アルキル、C₃-C₄ シクロアルキル、C₃-C₄ シクロアル
ケニル、-O-(C₁-C₂アルキル)、-S-(C_l-C₂アルキル)、アリール、アリールオキシ
、およびHETからなる群から選ばれる。 R^4zは、基 -CO₂Hもしくはその塩およびプロドラッグ誘導体である。 R^5z、R^6z、およびR^7zは、それぞれ独立して水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)ア
ルコキシ、ハロ(C₁-C₆)アルコキシ、ハロ(C₂-C₆)アルキル、臭素、塩素、フッ素
、ヨウ素、およびアリールからなる群から選ばれる。

【００６６】該方法は以下の工程を含む： a)式Xz：

【化８１】［式中、R^8ｚは、(C₁-C₆)アルキル、アリールまたはHETである。］で示される化合物をS0₂Cl₂でハロゲン化して式：

【化８２】で示される化合物を形成し、 b)式IXz：

【化８３】で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して式VIIIz：

【化８４】で示される化合物を形成し、 c)式VIIz：

【化８５】で示される化合物を、式VIIIz：

【化８６】で示される化合物でアルキル化して、式VIz：

【化８７】で示される化合物を形成し、 d) 式VIz：

【化８８】で示される化合物を、水とアゼオトロープ（azeotrope）を形成する溶媒の存在
下で、式：R^1zNH₂で示されるアミンでアミノ化および脱水して式Vzの化合物を形
成し、 e)触媒存在下で、沸点が少なくとも150℃で、誘電率が少なくとも１０の極性炭
化水素溶媒中で還流することにより式Vz：

【化８９】で示される化合物を酸化して式IVz：

【化９０】で示される化合物を形成し、 f)式IVz：

【化９１】で示される化合物を、式：XCH₂R^4az（ここで、Xは脱離基であり、R^4azは-CO₂R^4b である。R^4bzは酸保護基である。）で示されるアルキル化剤でアルキル化して式
IIIz：

【化９２】で示される化合物を形成し、 g)式IIIz：

【化９３】で示される化合物を塩化オキザリルおよびアンモニアと反応させて式IIz：

【化９４】で示される化合物を形成し、 h)所望により式IIz：

【化９５】で示される化合物を加水分解して式Izの化合物を得る。

【００６７】出発物質を合成するのに有用な別のプロトコールを反応式１に示す。反応式１

【化９６】

【００６８】本発明のインドール-3-オキシムアミド（上記、式IおよびIIの化合物）の合成
には、出発物質として、グルオキサミド ((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2
-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステ
ル（上記、化合物10）を用いる。本出発物質は、先のセクションに記載のごとく
かまたは米国特許第5,654,326号(この内容は本明細書の一部を構成する)記載の
実施例９の方法により製造される。

【００６９】４位が酸素原子を介して連結した(酸性基)で置換されたグリオキサミド出発物
質を得るには上記反応式に記載の反応を用いる(1〜5の変換については、Robin D
. Clark、Joseph M. Muchowski、Lawrence E. Fisher、Lee A. Flippin、David
B. Repke、Michel Souchet、Synthesis、1991、871-878、（この内容は本明細書
の一部を構成する）参照)。出発物質オルソ-ニトロトルエン、1は、2-メチル,3-
メトキシアニリン、2に容易に還元される。1の還元は、パラジウム／炭素を触媒
として用いる対応するニトロトルエンの触媒的水素化による。該還元は低圧の水
素を用いるエタノールもしくはテトラヒドロフラン(THF)または両者の混合物中
で行うことができる。得られたアニリン、2は、THF中のジ-tert-ブチルジカーボ
ネートを用いて還流温度で加熱すると、よい収率でN-tert-ブチルオキシカルボ
ニル誘導体、3に変換される。3のジアニオンのジリチウム塩を、-40〜-20℃で、
THF中、sec-ブチルリチウムを用いて生成し、適切な置換N-メトキシ-N-メチルア
ルカンアミドと反応させてケトン4を得る。この生成物(4)を、ヘキサンから結晶
して精製するか、または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と直接反応させて、
1,3-非置換インドール5を得てよい。1,3-非置換インドール5を、室温(20-25℃)
で0.5-1.0時間、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させる。得
られた5のナトリウム塩を１当量のアリールメチルハライドで処理し、次いで混
合物を、O-100℃の温度範囲（通常、周囲温度）で4〜36時間攪拌し、1-アリール
メチルインドール、6を得る。このインドール、6を、塩化メチレン中の三臭化ホ
ウ素を用いて約5時間攪拌してO-脱メチル化する (Tsung-Ying ShemおよびCharle
s A Winter、Adv. Drug Res.、1977、12、176参照（この内容は本明細書の一部
を構成する）)。4-ヒドロキシインドール、７を、５〜６の反応条件を用い、塩
基として水素化ナトリウムを用いてジメチルホルムアミド（DMF)中のαブロモア
ルカン酸エステルでアルキル化する。α-[(インドール-4-イル)オキシ]アルカン
酸エステル、８を、塩化メチレン中の塩化オキザリルと反応させて９を得、これ
を精製せずに直接アンモニアと反応させてグリオキサミド１０を得る。インドール核の5位が(酸性基)で置換されたグリオキサミド出発物質化合物は
、特許第5,654,326号（この内容は本明細書の一部を構成する）の反応式2および
3に記載の方法および出発物質により製造することができよう。

【００７０】 IV. 本発明化合物の使用方法：本明細書に記載のインドール化合物は、アラキドン酸のアンタゴニストとして
や、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸の下方の他の活性物質、例えば、
5-リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどとして作用することによるので
はなく、原則として哺乳類(ヒトを含む)sPLA₂を直接阻害することによりその有
用な治療的作用を達成すると考えられる。

【００７１】脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害する本発明の方法には、哺乳類sPLA₂を、治療
的有効量の、本明細書に記載の式(I)または(II)に対応するインドール化合物（
その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることが含まれる。本発明の別の局面は、哺乳動物(ヒトを含む)に治療的有効量の、本発明のイン
ドール化合物(式IおよびII参照)を投与することを含む、炎症性疾患、例えば、
炎症性腸疾患、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、喘息、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および関連疾患
を治療（処置）する方法である。

【００７２】先に示したように、本発明化合物は、アラキドン酸のような脂肪酸のsPLA₂介
在性放出を阻害するのに有用である。用語「阻害する（inhibiting）」は、本発
明化合物により脂肪酸のsPLA₂介在性放出を予防するか、または治療的に有意に
減少させることを意味する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエントに対して有害で
あってはならないことを意味する。治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的
な用量は、もちろん、例えば、投与する化合物、投与経路、および治療すべき病
状を含む症例を取り巻く特定の環境により決定されよう。典型的な１日の用量に
は、無毒性用量レベルの、約0.01mg/kg〜約50mg/kg体重の本発明化合物を含むで
あろう。

【００７３】本発明の好ましい化合物(式IまたはIIに示す)、またはこれら化合物を含む医
薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形である。単位用量剤形は、そ
れ自身カプセル剤または錠剤であるか、適切な数のこれらのいずれかであり得る
。組成物の単位用量中の活性成分量は、施す特定の治療に応じて約0.1〜約1000m
gまたはそれ以上に変化または調節してよい。患者の年齢および病状に応じて用
量を型どおり変化させる必要があることは十分理解されよう。用量は投与経路に
も依存するであろう。

【００７４】該化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻
内を含む種々の経路で投与することができる。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明のインドール化合物を医薬的に許
容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造
される。本発明医薬製剤は、よく知られた容易に利用可能な成分を用い、知られ
た方法により製造される。

【００７５】本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を、担体と混合するか、担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であってよ
い担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合、担体は、ビークルとして
作用する固体、半固体、もしくは液体物質であってよく、また、例えば、10重量
％までの活性化合物を含む軟膏、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、もしくはエアロゾル剤
（固体として、または液体媒質中）の形になり得る。本発明化合物は投与前に製
剤化されることが好ましい。

【００７６】該医薬製剤には、当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができ
る。そのような製剤において、担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物
であってよい。例えば、静脈内注射用の本発明化合物は、4%ブドウ糖/0.5%クエ
ン酸ナトリウム水性溶液に2mg/mlの濃度で溶解させてよい。固体製剤には、粉末
剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化
剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル物質としても作用する１ま
たはそれ以上の物質であり得る。

【００７７】経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、乳糖、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプン、もしくはア
ルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンもしくはアカシア、および潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクととも
に含んでいてよい。

【００７８】粉末剤では、担体は微細に分離された固体であり、これを微細に分離された活
性成分と混合する。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と混合し
、所望の形状および大きさに成形する。粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合
物である活性成分を約１〜約99重量%含むことが好ましい。適切な固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖乳糖、ペクチン
、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターであ
る。無菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれる。

【００７９】活性成分は、医薬的に許容される担体、例えば、無菌水、無菌有機溶媒、また
はそれらの混合物に溶解もしくは懸濁させることができる。活性成分は、適切な
有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールに溶解できることが多い。他の組
成物は、微細に分離された活性成分を水性デンプンもしくはナトリウムカルボキ
シメチルセルロース溶液、または適切な油に分散させることにより製造すること
ができる。以下の医薬製剤１〜８は、例示のみであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。「活性成分」は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその医薬的
に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。

【００８０】製剤例1 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量 (mg/カプセル) 活性成分 250 デンプン（乾燥） 200 ステアリン酸マグネシウム 10 総量 460mg

【００８１】製剤例2 下記成分を用いて錠剤を製造する。量 (mg/錠) 活性成分 250 セルロース、微晶質 400 二酸化ケイ素、発煙 10 ステアリン酸 5 総量 665mg 成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤を形成する。

【００８２】製剤例3 下記成分を含むエアロゾル溶液を製造する。重量活性成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22 (クロロジフルオロメタン) 74.00 総量 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の部分に加え、-3
0℃に冷却し、充填容器に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。

【００８３】製剤例4 活性成分各60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。活性成分 60mg デンプン 45mg 微晶質セルロース 35mg ポリビニルピロリドン (10%水溶液として) 4mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 総量 150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、
完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られた粉末と混合し
、次いで、混合物をNo. 14メッシュU.S.シーブに通す。そのように製造した顆粒
を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次に、予めNo. 60メッシュU
.S.シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合し、次いで打錠器で圧縮して重量各
150mgの錠剤を得る。

【００８４】製剤例5 活性成分各80mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。活性成分 80mg デンプン 59mg 微晶質セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 総量 200mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する
。

【００８５】製剤例6 活性成分各225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。活性成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 総量 2,225mg 活性成分をNo. 60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱で予め融解した
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2 gの坐剤鋳型に注
ぎ冷却する。

【００８６】製剤例7 5ml用量あたり活性成分各50mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。活性成分 50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg シロップ 1.25mL 安息香酸溶液 0.10mL 香味剤適量着色剤適量精製を加えて全量5mLとする。活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香
味剤、および着色剤を、水の部分で希釈し、攪拌しながら加える。次に、充分な
水を加えて所要量とする。

【００８７】製剤例8 静脈内投与用製剤を以下のごとく製造する。活性成分 100mg 等張生理食塩水 1,000mL 通常、上記成分の溶液を1mL/分間の速度で対象に静脈内投与する。下記の実施例記載のすべての生成物、および下記の方法に用いた中間体は、充
分なnmrおよびIRスペクトルを示した。それらは正しいマススペクトル値も示し
た。

【００８８】（実施例）実施例1 式(1)：

【化９７】で示される化合物、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニル
メチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造

【００８９】パートA. 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドールの製造シクロヘキサン中の1.3M sec-ブチルリチウム140mL (0.18mol)の溶液を、ドラ
イアイス-エタノール浴で温度-40℃以下に保ったTHF 250mL中のN-tert-ブトキシ
カルボニル-3-メトキシ-2-メチルアニリン (21.3g, 0.09mol)に徐々に加えた。
該浴を除去し、温度を0℃に上昇させ、次いで浴を交換した。温度を-60℃に冷却
した後、等量のTHF中のN-メトキシ-N-メチルプロパンアミド18.5g (0.18mol)を
滴加した。反応混合物を5分間攪拌し、冷浴を除去し、さらに18時間攪拌した。
次に、それをエーテル300mLおよび0.5N HCl 400mLの混合物に注ぎ入れた。有機
層を分離し、水、塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して粗1-[
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-メトキシフェニル]-2-ブタノン25.5gを
得た。この物質を塩化メチレン250mLおよびトリフルオロ酢酸50mLに溶解し、合
計17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残る油状物に酢酸エチルおよび水
を加えた。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、次いで濃縮し
た。残留物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィに３回かけ
、2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール13.9gを得た。元素分析：C₁₁H₁₃NO: 理論値：C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99 実測値：C, 74.41; H, 7.64; N, 7.97.

【００９０】パートB. 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの製造 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール (4.2g, 24mmol)をDMF 30mLに溶解し、60
% NaH/鉱物油 960mg (24mmol)を加えた。1.5時間後、臭化ベンジル2.9mL (24mmo
l)を加えた。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。混合
酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留物を20% E
tOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチル-4-メト
キシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.1g (49%、収率)を得た。

【００９１】パートC. 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの製造 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.1g (11.7mmol)を
室温で5時間攪拌しながら塩化メチレン中の1M BBr₃ 48.6mLで処理してO-脱メチ
ル化し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し
、次いで乾燥した(MgSO₄)。減圧下で濃縮し、残留物を20% EtOAc/ヘキサンで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニ
ルメチル)-1H-インドール1.58g (54%、収率)を得た（mp, 86-90℃）。元素分析：C₁₇H₁₇NO: 理論値：C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57 実測値：C, 81.08; H, 6.92; N, 5.41.

【００９２】パートD. [[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸メチルエステルの製造 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール (1.56g, 6.2mmol
)を、DMF 20mL中の60% NaH/鉱物油248mg (6.2mmol)の混合物を加え、0.67時間攪
拌した。次に、ブロモ酢酸メチル0.6mL (6.2mmol)を加え、17時間攪拌し続けた。混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥
し(MgSO₄)、次いで減圧下で濃縮した。残留物を20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィにかけ、[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステル1.37g (69%、収率)を得た（89-92℃）
。元素分析：C₂₀H₂₁NO₃: 理論値：C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33 実測値：C, 74.03; H, 6.49; N, 4.60.

【００９３】パートE. [[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)
-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキザリル(0.4mL, 4.2mmol)を、塩化メチレン10mL中の[[2-エチル-1-(フ
ェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステル1.36g (4.2mm
ol)に加え、混合物を1.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化
メチレン10mLにとった。無水アンモニアを0.25時間通気(bubble)し、混合物を1.
5時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル20mLと攪拌し、
混合物をろ過した。ろ液を濃縮して[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチ
ル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルと塩
化アンモニウムの混合物1.37gを得た。この混合物は172-187℃で融解した。

【００９４】実施例2 (インドール-3-オキシムアミド出発物質） 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-(フェ
ニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸

【化９８】

【００９５】 A. 2-[[3-[[2-(アミノオキソ)-1-(N-ヒドロキシイミノ)]エチル]-2-エチル-1-
(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造

【化９９】 THF (4mL)/CH₃OH (4mL)中の、1 (600mg, 1.52mmol)およびヒドロキシルアミン
塩酸(528mg, 7.60mmol)の攪拌混合物を8時間55℃に加熱した。周囲温度で濃縮
した後、残留物をシリカクロマトグラフィ(勾配0-40% EtOAc、CH₂Cl₂中)にかけ
白色固体の標記化合物 2ai (285mg)を得た（46%、収率）。 IR (CHCl₃) 3510, 3415, 1757, 1667cm^-1; ¹H-NMR (CHCl₃) δ 1.17 (t, J = 7.
5 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.36 (s
, 2H), 5.67 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H); ESIMS m/e 410
(M⁺+1). 元素分析：C₂₂H₂₃N₃O₅・0.30(H₂O): 理論値：C, 63.70; H, 5.73; N, 10.13; 実測値：C, 63.68; H, 5.62; N, 10.20.

【００９６】実施例3 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシン

【化１００】

【００９７】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]グリシンメチルエステルの製造

【化１０１】 DMF 2mL中の1 (0.100 g, 0.249mmol)の溶液に、コリジン(0.069mL, 0.523mmol
)、メチルグリシン塩酸(0.0313g, 0.249mmol)、およびベンゾトリアゾリル-N-
オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.1
15g, 0.261)を室温で連続的に加えた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し
てほぼ乾燥し、次いで、これをCH₂Cl₂にとり、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにかけ(勾配20-40% THF、CHCl中)、80℃の減圧オーブンで乾燥し、黄色固体の
2a 0.0768gを得た（68%、収率）。 ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.90 (br q, J=6.8 Hz, 2H), 3
.57 (s, 3H), 3.88 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.59 (d
, J=5.6 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m 4H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.99
(s, 1H), 8.40 (t, J=5.5 Hz, 1H).

【００９８】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]グリシンの製造

【化１０２】 THF 1mL、MeOH 1mL、および蒸留H₂O 0.25mL中の、2a (0.035g, 0.078mmol)の
溶液に、室温で4.17N LiOH (0.093mL, 0.388mmol)を加えた。2時間後、反応混合
物を5N HCl (0.093mL, 0.465mmol)で酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をCH₂ Cl₂にとり、次いでヘキサンを用いて急速にトリチュレートして黄色の懸濁物を
得、これをろ過して80℃の減圧オーブンで乾燥し、黄色固体の3a 0.0336gを得た
（99%、収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=5.9 Hz, 3H), 2.90 (br q, J
=5.9 Hz, 2H), 3.80 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.62 (
d, J=5.8 Hz, 1H), 7.01-7.28 (m, 7H), 7.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.31 (t
, J=4.8 Hz, 1H), 12.25-12.75 (br s, 1H).

【００９９】実施例4 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニン

【化１０３】

【０１００】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニンメチルエステルの製造

【化１０４】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2bを得た（65%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.91
(br q, J=7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.29 (qd, J=7.3, 6.8 Hz, 1H), 4.55
(s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.07-7.08 (
m, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, J=6.8 Hz
, 1H).

【０１０１】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニンの製造

【化１０５】化合物3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の化合物3bを得た（89
%、収率）。 ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.91
(br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.22 (td, J=7.2, 7.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.51
(s, 2H), 6.60 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7
.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.1 Hz, 1H), 12.75-12.84 (br s, 1H
)

【０１０２】実施例5 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシン

【化１０６】

【０１０３】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシンメチルエステルの製造

【化１０７】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2cを得た（98%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.67 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.72 (d, J=5.7 Hz, 3H), 1.05
(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 2.91 (br q, J=
7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.52 (s, 2H)
, 6.53-6.56 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.56 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 1H).

【０１０４】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシンの製造

【化１０８】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3cを得た（75%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.76 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.21
(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.39-1.43 (m, 1H), 1.69 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.96 (br
q, J=7.3 Hz, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J
=16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz,
1H), 6.95-7.12 (m, 5H), 7.26-7.32 (m, 3H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H).

【０１０５】実施例6 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸

【化１０９】

【０１０６】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸ジメチルエステルの製造

【化１１０】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2dを得た（88%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.72 (dd, J=16.6, 7.1 Hz, 1H
), 2.83 (dd, J=16.7, 7.1 Hz, 1H), 2.90 (br q, J=7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H
), 3.55 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.54 (m, 1H),
6.97-7.09 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.52
(d, J=7.9 Hz, 1H).

【０１０７】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸の製造

【化１１１】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3dを得た（99%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.52-2.76 (m, 2H), 2.90 (br
q, J=7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d
, J=7.2 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.9
4 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.40-13.20 (br s, 2H).

【０１０８】実施例7 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニン

【化１１２】

【０１０９】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニンメチルエステルの製造

【化１１３】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2eを得た（68%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 4H), 3.54 (s,
3H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1
H), 6.98-7.11 (m, 9H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.
52 (d, J=7.7 Hz, 1H).

【０１１０】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニンの製造

【化１１４】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3eを得た（93%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.85-3.12 (m, 4H), 4.17-4.26
(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.59 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.98-7.09
(m, 9H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.0 H
z, 1H), 12.50 (br s, 1H).

【０１１１】実施例8 [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール4
-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸

【化１１５】

【０１１２】 A. [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸ジメチルエステルの製造

【化１１６】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2fを得た（98%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.90 (br q, J=7.3 Hz, 2H), 3
.64 (s, 6H), 4.63 (s, 2H), 5.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.54-6.
56 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.88 (s,
1H), 8.90 (d, J=7.2 Hz, 1H). B. [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸の製造

【化１１７】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3fを得た（99%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.89 (br q, J=7.3 Hz, 2H), 4
.62 (s, 2H), 4.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.57 (d, J=7.2 Hz, 1H
), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.5
5 (d, J=7.2 Hz, 1H), 12.30-13.00 (br s, 2H).

【０１１３】実施例9 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリン

【化１１８】

【０１１４】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリンメチルエステルの製造

【化１１９】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2gを得た（96%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.71 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05
(t, J=7.2 Hz 3H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.90 (br q, J=7.2 Hz, 2H), 3.54 (s
, 3H), 4.11 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.52 (d, J
=4.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.06 (br s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H)
, 7.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).

【０１１５】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリンの製造

【化１２０】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3gを得た（94%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.71 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04
(t, J=7.3 Hz 3H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.90 (br q, J=7.3 Hz, 2H), 4.09 (b
r dd, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.54 (d, J=6.1 Hz,
1H), 6.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.49
(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H).

【０１１６】実施例10 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシン

【化１２１】

【０１１７】 A. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシンメチルエステルの製造

【化１２２】 2aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の2hを得た（73%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.64-0.71 (m, 6H), 0.99-1.08 (m, 4H), 1.21-1.26 (m,
1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.91 (br q, J=7.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.15 (b
r t, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.96 (d, J
=7.2 Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.04 (
s, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1H).

【０１１８】 B. N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-イン
ドール-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシンの製造

【化１２３】 3aについて記載した実験方法に従って、黄色固体の3hを得た（92%、収率）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.64-0.84 (m, 6H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21-1.28
(m, 2H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.91 (br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (br t, J=7.
3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.96 (d,
J=7.2 Hz, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.01
(s, 1H), 8.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 12.40-12.65 (br s, 1H).

【０１１９】アッセイ以下の色素生成アッセイ法を用い、組換えヒト分泌性ホスホリパーゼA₂のイン
ヒビターの同定と評価を行った。本明細書に記載のアッセイ法は96ウェルマイク
ロタイタープレートを用いる大容量スクリーニングに適合している。本アッセイ
法の一般的説明は、論文「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A ₂ on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Sp
ectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.
Reynolds、Lori L. Hughes、およびEdward A Dennisによる、Analytical Bioch
emistry、204、pp. 190-197、1992(この内容は本明細書の一部を構成する)に記
載されている。

【０１２０】試薬: 反応緩衝液 − CaCl₂.2H₂0 (1.47 g/L) KCl (7.455 g/L) ウシ血清アルブミン (脂肪酸、遊離) (1g/L) (Sigma A-7030、Sigma Chemical Co.、St. Louis MO、USA、の製品) TRIS HCl (3.94g/L) pH 7.5 (NaOHで調整) 酵素緩衝液 − 0.05 NaOAc.3H₂0、pH 4.5 0.2 NaCl 酢酸でpH 4.5に調整 DTNB - 5,5'-ジチオビス-2-ニトロ安息香酸ラセミックジヘプタノイルチオ - PC ラセミック 1,2-ビス(ヘプタノイルチオ)-1,2-ジデオキシ-sn-グリセロ-3-ホス
ホリルコリン TRITON X-100^TM 反応緩衝液で6.249mg/mlに調製（10uMに等しい）反応混合物 - 濃度100mg/mlでクロロホルムに加えたラセミックジヘプタノイルチオPCの測定
した容量を乾燥し、10mM TRITON X-100^TM非イオン性界面活性剤水性溶液に再溶
解する。反応緩衝液を該溶液に加え、次いで、DTNBを加え、反応混合物を得る。このようにして得られた反応混合物は、緩衝水性溶液（pH 7.5）中に1mMジヘ
プタノイルチオ-PC基質、0.29mm Triton X-100^TM界面活性剤、および0.12mm DTM
Bを含む。

【０１２１】アッセイ手順: 1. 全てのウェルに反応混合物0.2mlを加える。 2. 適切なウェルに被検化合物(または溶媒ブランク) 10ulを加え、20秒間混合す
る。 3. 適切なウェルにsPLA₂ 50 ng(10μL)を加える。 4. プレートを40℃で30分間インキュベートする。 5. 自動プレートリーダーを用い405ナノメーターでウェルの吸光度を読む。

【０１２２】化合物はすべてトリプリケートで試験した。典型的には、化合物を最終濃度5u
g/mlで試験した。405ナノメーターで測定した際に非阻害コントロール反応物に
比べて40%またはそれ以上の阻害を示すとき、その化合物は活性であると考えた
。405ナノメーターで発色がみられなければ阻害とわかった。最初に活性がある
とわかった化合物は、その活性を確認するために再度アッセイし、もし充分に活
性であればIC₅₀値を決定した。典型的には、IC₅₀値(下記、表I参照)は、反応液
中の最終濃度が45ug/mL〜0.35ug/mlの範囲となるように被検化合物を連続的に2
倍希釈することにより決定した。より強力なインヒビターははるかに高希釈にす
る必要があった。すべての場合において、インヒビター含有酵素反応液により生
じる405ナノメーターで測定した非阻害コントロール反応液に対する阻害%を求め
た。各試料はトリプリケートで試験し、得られた値を平均し、プロッティングお
よびIC₅₀値の計算に用いた。IC₅₀は、10-90%阻害の範囲のlog濃度対阻害値をプ
ロッティングすることにより決定した。

【０１２３】ヒト分泌性ホスホリパーゼA₂阻害試験の結果

【表１】実施例１の化合物はsPLA₂を阻害する活性が高い。本発明はある特定の態様により上記に例示されているが、これら特定の実施例
は添付の請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マイケル・エンリコ・リチェットアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、バロン・コート5832番Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB03 DB40 EB03 FB10 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に許
容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体：【化１】 [式中、R₁は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C₇-C₂₀アルキル、C₇-C₂₀ハロアルキル、C₇-C₂₀アルケニル、C₇-C₂₀アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、また
は (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基： -(L₁)-R_llである。ここで、-(L₁)-は原子数１〜８の二価のリンキ
ング基であり、R_1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R₂は、水素、または１〜４個の水素以外の原子とあらゆる必要な水素原子を含
む基である。 R₃は、-(L₃)-Zである。ここで、-(L₃)-は、結合、または【化２】から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式：【化３】【化４】で示される基である。ここで、Xは酸素または硫黄であり、R_aは、水素、C₁-C₈ア
ルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコキシ、アラルキル、および
-CNから選ばれる。 R₄は、基、-(L_c)-(アシルアミノ酸基)である。ここで、-(L_c)-はアシルアミノ
酸リンカー長１〜８のアシルアミノ酸リンカーである。 R₅は、水素、非干渉置換基、または基 -(L_a)-(酸性基)から選ばれる。ここで
、-(L_a)-は、酸リンカー長1〜8の二価の酸リンカーである。 R₆およびR₇は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換
された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で
置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]
【請求項２】 R₂が水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₄アルケニル、-O-(C₁-C₃ア
ルキル)、-S-(C₁-C₃アルキル)、C₃-C₄シクロアルキル、-CF₃、ハロ、-NO₂、-CN
、または-SO₃である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R₄のアシルアミノ酸リンカー基、-(L_c)-が式：【化５】 [式中、Q₂は、基 -(CH₂)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R₄₀は
、独立して水素、C₁-C₈アルキル、アリール、C₁-C₈アルカリール、C₁-C₈アルコ
キシ、アラルキル、およびハロから選ばれる。] で示される基から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】 R₄のアシルアミノ酸リンカー基、-(L_c)-が【化６】【化７】［式中、R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキルか
ら選ばれる。］から選ばれる２価の基である-(L_c)-から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項５】 R₅の酸リンカー、-(L_a)-が【化８】【化９】 [式中、R₅₄、R₅₅、R₅₆およびR₅₇は、それぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁ -C₈ハロアルキル、アリール、C₁-C₈アルコキシ、またはハロである。] からなる式で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】 R₅が基、-(L_a)-(酸性基)であり、(酸性基)が基： -5-テトラゾリル、 −ＳＯ_３Ｈ、【化１０】【化１１】【化１２】［式中、R₈₀は金属またはC₁-C₈アルキルであり、R₈₁は有機置換基または-CF₃で
ある］から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項７】 R₃のZが式：【化１３】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合であり、R_aが水素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルである請求項１記
載の化合物。
【請求項８】 R₃のZが式：【化１４】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合であり、R_aが水素である請求
項１記載の化合物。
【請求項９】 R₃のZが式：【化１５】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合である請求項１記載の化合物
。
【請求項１０】 R₃のZが式：【化１６】で示される基であり、リンキング基 -(L₃)-が結合である請求項１記載の化合物
。
【請求項１１】 R₆の非干渉置換基が水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニ
ル、C₂-C₈アルキニル、C₇-C₁₂アラルキル、C₇-C₁₂アルカリール、C₃-C₈シクロア
ルキル、C₃-C₈シクロアルケニル、フェニル、トルリル(tolulyl)、キシレニル、
ビフェニル、C₁-C₈アルコキシ、C₂-C₈アルケニルオキシ、C₂-C₈アルキニルオキ
シ、C₂-C₁₂アルコキシアルキル、C₂-C₁₂アルコキシアルキルオキシ、C₂-C₁₂アル
キルカルボニル、C₂-C₁₂アルキルカルボニルアミノ、C₂-C₁₂アルコキシアミノ、
C₂-C₁₂アルコキシアミノカルボニル、C₁-C₁₂アルキルアミノ、C₁-C₆アルキルチ
オ、C₂-C₁₂アルキルチオカルボニル、C₁-C₈アルキルスルフィニル、C₁-C₈アルキ
ルスルホニル、C₂-C₈ハロアルコキシ、C₁-C₈ハロアルキルスルホニル、C₂-C₈ハ
ロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C₁-C₈アルキル)、-(CH₂)_n-O-(C ₁ -C₈アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO₂R)、-C
HO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ
、-(CH₂)_n-CO₂H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ
、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、
ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO₃H、チオアセタール、チオ
カルボニル、またはカルボニルであり、ｎが1〜8である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】 R₁の二価のリンキング基 -(L₁)-が、式(Ia)、(Ib)、(Ic)
、(Id)、(Ie)、および (If): 【化１７】［式中、Q₁は結合または二価の基 Ia、Ib、Ic、Id、およびIeのいずれかであり
、R₁₀は独立して-H、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、またはC_1-8アルコキシ
である。］で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１３】 R₁のリンキング基 -(L₁)-が-(CH₂)-または-(CH₂-CH₂)-で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１４】 R₁₁のリンキング基 -(L₁₁)-が結合であり、R₁₁が-(CH₂)m-
R¹²である請求項１記載の化合物（ここで、mは１〜６の整数である。R¹²は下記
式で示される基である。【化１８】 [式中、a、c、e、n、q、およびtは、独立して０〜２の整数である。R¹³およびR¹ ⁴ は独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C₈アルキルチオ、
アリール、ヘテロアリール、およびC₁-C₈ハロアルキルから選ばれる。αは酸素
原子または硫黄原子である。L⁵は、結合、-(CH₂)v-、-C=C-、-CC-、-O-、または
-S-である。vは０〜２の整数である。βは-CH₂-または-(CH₂)₂-である。γは酸
素原子または硫黄原子である。bは０〜３の整数である。dは０〜４の整数である
。f、p、およびwは独立して０〜５の整数である。rは０〜７の整数である。uは
０〜４の整数であるか、または(e) C₁-C₆アルキル、C₁-C₈アルキルオキシ、C₁-C ₈ ハロアルキルオキシ、C₁-C₈ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる
群から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された(d)のメンバーである。]）
。
【請求項１５】 R₁の基R_1lが、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェ
ニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタ
ジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル
、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、お
よびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a): 【化１９】［ここで、ｎは1〜8の数である。］で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換または非置換の
炭素環式ラジカルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】R₁の結合基 -(L₁)-R₁₁が基：【化２０】［式中、R₁₂は、独立してハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、-S-(C₁-C₁ ₀ アルキル)、およびC₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀ヒドロキシアルキルから選ばれ
るラジカルであり、ｔは0〜5の数であり、uは0〜4の数である。］から選ばれる請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】 R₁のラジカルR_1lが、ピロリル、ピロロジニル、ピペリジ
ニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾ
リル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフ
ラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1
.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2-ベンズイソキサ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピ
リジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニル
ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、
キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジ
オキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレン
スルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオキサニル、アゼチジ
ニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル、
またはキノキサリニルから選ばれる置換または非置換のヘテロサイクリックラジ
カルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】 R₄が、基、-(L_c)-(アシルアミノ酸基）である請求項１記
載の化合物（ここで、該アシルアミノ酸基は：【化２１】である。R^4aはH、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヘテロアリール、およ
びアリールからなる群から選ばれる。NR^4bは、窒素原子がアミノ酸のアミノ基の
部分である天然または非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である）。
【請求項１９】式(II)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体：【化２２】［式中、R₂₂は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、-F、-CF₃、-Cl、-Br、または-O-CH₃から選ばれる。 R^4aは水素である。NR^4bは、窒素原子がアミノ酸のアミノ基の部分である天然
または非天然のアミノ酸のアミノ酸残基である。 -(L_c)-は、【化２３】【化２４】から選ばれる二価の基であり、 R₄₀、R₄₁、R₄₂、およびR₄₃は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₈アルキルから
選ばれ、 R₁₆は水素およびC₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルキルチオ、C₁-C₈
ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれ、 R₁₃は、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルコキシ、-S-(C₁-C₈アルキル)、C₁-C₈ハロアル
キル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、フェニル、ハロフェニル、およびハロであり
、ｔは0〜5の整数である。］。
【請求項２０】式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C
9)、(C10)、または(C11)：【化２５】【化２６】【化２７】【化２８】で示されるインドール化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロド
ラッグ。
【請求項２１】 N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニル
メチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]アセチル]グリシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]グリシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-ロイシン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸ジメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-アスパラギン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-フェニルアラニン; [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸; [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸ジメチルエステル； [2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-
4-イル]オキシ]アセトアミド]マロン酸; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリンメチルエステル; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-バリン; N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシン; N-[2-([3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシンメチルエステル; および N-[2-[[3-(アミノオキソアセチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]アセチル]-L-イソロイシンからなる群から選ばれる請求項１
記載の化合物。
【請求項２２】請求項１記載のインドール化合物と医薬的に許容される担
体もしくは希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項２３】 sPLA₂を治療的有効量の、請求項１記載のインドール化合
物と接触させることを含む脂肪酸のsPLA₂介在性放出の阻害方法。
【請求項２４】炎症性疾患の病理学的影響を軽減するために、医薬的有効
量の、少なくとも１種類の請求項１記載のインドール化合物をヒトを含む哺乳動
物に投与することを含む該哺乳動物の治療方法。
【請求項２５】炎症性疾患を治療するための請求項１記載の化合物、およ
び有効量の該化合物を含む医薬製剤。
【請求項２６】脂肪酸のsPLA₂介在性放出を阻害するインヒビターとして
用いる請求項１記載の化合物、または有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬
製剤。
【請求項２７】炎症性疾患を治療的に処置するための医薬を製造するため
の請求項１記載のsPLA₂インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物
の使用。