KR102213143B1

KR102213143B1 - 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법

Info

Publication number: KR102213143B1
Application number: KR1020157026847A
Authority: KR
Inventors: 스베인 올라프 허스트베드트; 프레벤 호울버그 올레센; 아네트 물러츠
Original assignee: 바스프 에이에스
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2021-02-08
Also published as: TW201521719A; WO2014132134A1; US20230090432A1; EP2961384A1; US11351139B2; AU2014222389B2; CN105120842A; CN105120842B; US20160206585A1; AU2014222389A1; TWI694823B; AR094941A1; KR20150124984A; MX2015011074A; ES2748562T3; JP2019163325A; JP6896019B2; JP6537980B2; EP3578170A1; JP2016510018A

Abstract

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함하는 조성물; 트리글리세리드; 및 계면활성제와 그들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함하는 SEDDS, SMEDDS 또는 SNEDDS와 같은 자체-유화 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법{A COMPOSITION COMPRISING A LIPID COMPOUND, A TRIGLYCERIDE, AND A SURFACTANT, AND METHODS OF USING THE SAME}

본 발명은 2013년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 제 61/770,646의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용을 여기에 포함시킨다.

보다 구체적으로, 본 발명은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물과 그 사용 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (self-microemulsifying drug delivery systems : SMEDDS), 자체-나노유화 약물 전달 시스템 (self-nanoemulsifying drug delivery system : SNEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템 (self-emulsifying drug delivery system : SEDDS)에 관한 것이다.

EPA 및 DHA와 같은 장쇄 오메가-3 지방산(long-chain omega-3 fatty acid)은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia:HTG)의 치료에 잘 적용되며, 고혈압 및 혈전상태(prothrombotic state)와 같은 만성 심장 질환과 관련된 다른 위험 요소에 좋은 영향을 가지고 있다.

EPA 및 DHA와 같은 오메가-3 지방산은 또한 면역 기능, 인슐린 작용, 신경세포 성장, 시각 기능을 규율할 수도 있다. 또한, 오메가-3 지방산은 심각한 부작용을 일으키지 않고, 일반적으로 내성이 좋다. 그러나, LDL-콜레스테롤을 낮추는 것과 같은, 다른 심혈관 위험 인자에 대한 그의 제한된 생물학적 효과 때문에, 개선된 생물학적 효과를 갖춘 새로운 오메가-3 지방산 유도체를 개발할 필요가 있다. Rossmeisl와 동료들은 알파-대체 EPA 및 DHA 유도체와 같은, 오메가-3 지방산 유도체의 생물학적 효과를 연구하였다(Rossmeisl et al. (Obesity (2009) 17: 1023-1031) 참조).

국제 특허 출원 공개 번호 WO 2010/128401는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이 지방 프로파일에 긍정적 영향을 주고 APOE*3Leiden.CETP 형질전환 마우스 모델(transgenic mouse mode)에서 동맥경화(atherosclerosis)의 발전을 막는다는 것을 개시한다. 특히, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 대조군대조군, 총 콜레스테롤을 감소시켰고 HDL 콜레스테롤을 증가시켰다. 또한 대조군에 비하여 대동맥에서의 동맥경화 병변 영역(atherosclerotic lesion areas)를 감소시켰다.

그러한 결과는, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 및 그 유도체가, 염증, 고지혈 상태, 비만, 지방간 질병, 동맥경화(atherosclerosis), 말초 인슐린 저항(peripheral insulin resistance), 및/또는 당뇨 상태와 같은, 다양한 상태의 방지 또는 치료에 유용할 수도 있음을 나타낸다. 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산의 생물학적 테스팅을 서술하는 WO 2010/128401의 54-58 페이지 및 WO2012/059818의 14-16 페이지와 그 안에 언급된 상응하는 도면들을 참조할 수 있다.

그러한 방지 또는 치료 체제에서 효과적이기 위해서, 활성 성분, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 생물학적 목표에 도달해야만 한다.

그러나 증거에 따르면, 그러한 표적화(tarketing)는 생체내에서 장쇄 지방산 및 알코올을 상호변환시키는 효소에 의해 복잡해진다.

더욱이, 지방산 분자들의 카르복실산 작용기(carboxylic acid functional group)는 셀룰라 결합을 목표로 하나, 이러한 이온가능기(ionizable group)는 장 벽의 세포막과 같은, 세포막을 분자가 가로지르는 것을 막을 수도 있다.

그 결과, 카르복실산 작용기는 종종 에스테르로서 보호되며, 이어 플라즈마 효소에 의해 가수분해된다. 이러한 과정은, 활성 성분이 세포 표적에 도달하지 못하게 하면서, 혈액 내에서 충분히 신속하게 일어나지 않을 수도 있고, 간(liver)에서 주로 일어날 수도 있다.

이상적으로, 제형(formulation)은 활성 약학적 성분(API)가 표적 기관에 도달하는데 도움 또는 지지할 것이며, 또한 낮은 전신 노출(lower systemic exposure)과 그에 따라 감소된 전신 이상 반응(systemic adverse events) 때문에 API의 이익-위험 특성을 강화하는 약동학 특성(pharmacokinetics properties)을 개선하고 강화된 문맥 흡수(portal vein uptake)를 증가시킴으로써 API의 생체이용성을 개선할 것이다.

WO 2010/103402 및 US 2011/0054029와 같은 문서들은 계면활성제를 포함하는 지방산 조성물을 개시하고 있으나 특별히 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 개시하고 있지는 않다. 비록 2개의 문서들이 EPA 및 DHA와 같은, 오메가-3 지방산의 생체이용성을 개선하기 위해 서술된 제형들을 설명하고 있으나, 성별 차이의 부족, 낮은 개인 가변성 또는 투여량 비례 노출(dose proportional exposure)과 같은, 약동학 특성을 개선하는 제형에 관하여 어떠한 가르침도 주고 있지 않다. 상기 언급한 특허 출원들은 어느 것도 활성 성분의 음식 독립적 생체이용성을 달성하는 문제를 다루고 있지 않다.

따라서, 세포막을 가로지르며 생물학적 표적에 도달하기 위하여 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 능력을 유지하면서도, 생체 내에서 가용화, 소화, 생체이용성 및/또는 흡수를 개선 또는 강화하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함하는 조성물에 대한 필요성이 남아 있다. 또한, 성별 차이의 부족, 낮은 개인 가변성 또는 투여량 비례 노출과 같은, 약동학 특성을 개선하고, 음식 효과를 나타내지 않는 조성물로서, 바람직한 방식으로, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 약학적 허용가능염의 조성물에 대한 필요성이 남아 있다.

본 발명 내용은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함하는 조성물; 트리글리세리드; 및 계면활성제에 관한 것이다.

일 실시예에서, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염이 총 조성물에서 5중량% 내지 60중량%; 중간-체인 트리글리세리드(MCT) 오일이 총 조성물에서 15중량% 내지 60중량%; 및 비이온 계면활성제의 총 조성물에서 10중량% 내지 60중량%를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

일 실시예에서, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 그의 약학적 허용가능염; 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일들 또는 장쇄 트리글리세리드(LCT)오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물들에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일들 또는 LCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물들에 관한 것이다. 본 개시는 또한 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이며 수성 배지와 접촉하여 마이크로 에멀션을 형성하는, 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 개시는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS)이고 수성 배지(aqueous media)와 접촉하여 나노-에멀션을 형성하는, 조성물에 관한 것이다.

본 개시의 조성물 또는 사전농축물(preconcentrates)은, 표준 오일 제형에 비하여, 50% 이상 훨씬 교질입자상(micellar phase)에서 본 개시에 따른 화합물의 농도를 증가시킬 것이라는 것을 놀랍게도 보여주었다. 그리하여, 이러한 SMEDDS는 생체 환경에서 흡수를 위해 이용가능한 활성 약학 성분(API)의 양의 비율과 범위를 증가시킨다.

여기에 개시된 조성물은, 적어도 하나의 인간 페록시좀(peroxisome) 증식제 - 활성화 수용체 (PPAR) 이소폼 α, γ 또는 δ의 활성화 또는 조절(modulation)을 포함하는, 적어도 하나의 상태를 치료(treatment), 방지(prevention) 또는 통제(regulation)를 위해 대상에게, 예를 들어 캡슐 또는 정제(tablet) 형으로 투여될 수도 있되, 상기 조성물은, 예를 들어, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) (HTG), 이상지질증(dyslipidemia) 및 혼합이상지질증(mixed dyslipidemia)과 같은 이상지질 상태의 방지 및/또는 치료; 높아진 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스테롤 레벨들, LDL 콜레스테롤 레벨들 및/또는 VLDL 콜레스테롤 레벨들의 방지 및/또는 치료; HDL 콜레스테롤의 증가; 비만 또는 과체중 상태의 치료 및/또는 방지; 예를 들어 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)와 같은, 지방간 질병의 치료 및/또는 방지; 염증성 질병 또는 상태의 치료 및/또는 방지; 동맥경화의 치료 및/또는 방지; 말초 인슐린 내성 및 / 또는 당뇨병 상태의 치료 및/또는 방지; 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 방지; 혈전 인슐린, 혈당 및/또는 혈장 트리글리세리드의 감소, 및/또는 그들의 조합을 위해 전-작동자(pan-agonist) 또는 조절자(modulato)로서 역할을 한다.

이전의 일반적인 설명 및 이어지는 상세한 설명은 청구된 바와 같이, 본 개시를 단지 설명하는 것이고 제한하는 것이 아님을 이해되어야 한다.

도 1은 조성물 번호 1 내지 8의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 조성물 번호 9, 14, 17, 18의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3은 조성물 번호 22-25 및 27의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 4는 조성물 번호 38 및 44의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 조성물 번호 73-77의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6은 조성물 번호 73-77를 위해 형성된 에멀션을 나타낸다.
도 7a 내지 도 7d는 조성물 번호 62-65의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 8a 내지 도 8g는 조성물 번호 66-72의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9는 섭취 및 절식 상태(fed and fasted state)에서 건강한 남성 대상에게 본 발명에 따른 제형을 투여한 후에 음식 효과에 개선을 나타낸다.
도 10은 건강한 대상에게 본 개시에 따른 제형을 투여한 후에 약물동태가 선형적임을 보여준다.
도 11은 본 개시에 따른 제형을 투여한 후에 약물동태의 개인적 차이가 낮음을 보여준다.

본 개시의 특별한 측면은 아래에 좀 더 상세히 설명될 것이다. 본 출원에서 사용되고 여기에 명확히 한 바와 같은 용어 및 정의는 본 개시 내에서의 의미를 나타내는 것을 의도한다. 단수 표현은 문맥상 다른 것이 아닌 한 복수를 포함한다.

"대략" 및 "약"이라는 용어는 참조 숫자 또는 값으로서 거의 동일함을 나타낸다. 여기에 사용된 바와 같이, "대략" 및 "약"이라는 용어는 특정 양, 주파수 또는 값의 10%를 포함하는 것으로 일반적으로 이해되어야 한다.

"처치(treat)", "처치하기(treating)", "치료(treatment)"라는 용어는 사람 또는 사람 아닌 포유류에게 이로울 수 있는 치료적인 조치(therapeutic application)를 포함한다. 사람 및 수의적인 치료는 본 개시의 범위 내이다. 치료는 현존 상태에 대한 응답일 수도 있고, 또는 예방적, 즉 방지적일 수도 있다.

"투여하다", "투여", 또는 "투여하기"라는 용어는 (1) 개시에 따른 조성물을 보건 종사자(health practitioner) 또는 그의 지시 하에 제공하기(providing), 주기(giving), 투약하기(dosing), 및/또는 처방하기(prescribing) (2) 개시에 따른 조성물을 환자 또는 사람에 의해 넣기(putting into), 취하기(taking), 소비하기(consuming)를 말한다.

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염은, 그의 거울상 이성질체들(enantiomers)을 포함하는, 다양한 입체이성체 형태(stereoisomeric forms)로 존재할 수도 있다.

일 실시예에서, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 및 그의 혼합물(mixtures thereof)의 모든 광학적 이성체들(optical isomers)을 제공한다.

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy)butanoic acid

다른 실시예에서, 본 개시의 화합물(compound)은 (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르, 또는 그의 약학적 허용가능염이다. 또 다른 실시예에서 본 개시의 화합물은 (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이다.

(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy)butanoic acid

또 다른 실시예에서, 본 개시의 화합물은 (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염이다. 여전히 다른 실시예에서, 본 개시의 화합물은 (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이다.

(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-pentaenyloxy)butanoic acid

적어도 하나의 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 알킬 체인이 선행이거나 가지로 나누어질 수도 있는, 예를 들어 C₁-C₆-알킬 에스테르와 같은, 에스테르 유도체로 존재한다.

적어도 하나의 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 페닐 에스테르 유도체와 같은, 에스테르 유도체로서 존재한다. 적어도 하나의 실시예에서, 본 개시의 화합물은 에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시의 화합물은 메틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시의 화합물은 페닐 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

하나의 실시예에서, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함하는 조성물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 제공한다.

적어도 하나의 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 그의 약학적 허용가능염은, 라세미형(racemic form) 또는 (R)- 및 (S)- 거울 이성체의 어떤 비율로 존재한다.

실시예들에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이, 적어도 하나의 입체 센터(stereogenic center)를 가진 카운터-이온, 또는 적어도 하나의 입체 센터를 가진 알코올의 에스테르를 가진 염으로 존재하면, 화합물은 복수의 입체센터를 가질 수도 있다.

그러한 경우에, 본 개시의 화합물들은 부분입체이성질체들(diastereomers)로서 존재할 수도 있다. 그리하여, 적어도 하나의 실시예에서, 본 개시의 화합물은 적어도 하나의 부분입체이성질체로서 존재할 수도 있다.

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 예를 들어, 국제특허출원 공보 No. WO 2010/128401에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은 약학적 허용가능염 또는 에스테르의 형태일 수도 있다.

예를 들어, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 인지질(phospholipid), 트리글리세리드, 1-2-디글리세리드, 1-3-디글리세리드, 1-모노글리세리드 또는 2모도글리세리드와 같은 에스테르의 형태일 수도 있다. 추가적인 에스테르들은 에틸, 메틸, 프로필, 부틸 및 페닐 에스테르 및 그의 혼합물을 포함할 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-부틸 에스테르의 형태일 수도 있다.

본 개시에 적합한 염들은, NH₄ ⁺; Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg² ⁺, 또는 Ca² ⁺와 같은 금속 이온들; tert-부틸 암모늄, (3S,5S,7S)-아다만탄-1-암모늄, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-암모늄과 같은 양성화된 일차 아민(protonated primary amine); 피리딘-2-암모늄과 같은 양성화된 아미노피리딘; 디에틸암모늄, 2,3,4,5,6-펜타히드록시-N-메틸헥산-1-암모늄, N-에틸나프탈렌-1-암모늄과 같은 양성화된 이차 아민; 4-메틸모폴린-4-이움과 같은 양성화된 삼차 아민(protonated tertiary amine); 및 아미노((4-아미노-4-카르복시부틸)아미노)메타니미니움과 같은 양성화된 구아니딘 또는 1H-이미다졸-3-이움과 같은 양성화된 헤테로사이클의 염을 포함할 수도 있고 이에 제한되지 않는다.

적합한 염들의 추가적인 예들은, 메글루민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 에틸렌디아민, 피페라진의 차화된 이온들(quaternized ions), 및 에탄-1,2-디암모늄² ⁺ 또는 피페라진-1,4-디이움² ⁺과 같은 이양성화된 디아민(diprotonated diamine)의 염들을 포함한다.

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본 개시의 적어도 하나의 실시예에서, 조성물들은, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 및 그의 약학적 허용가능염의 약학적으로 효과적인 양을 포함하되, 상기 염은 1가 염(monovalent salt); 트리글리세리드; 및 계면활성제이다. 본 개시의 하나의 실시예에서, 상기 염은 소디움 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트이다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예에서, 조성물은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 및 그의 약학적 허용가능염의 약학적으로 효율적인 양을 포함하되, 상기 염은 2가 염(divalent salt); 트리글리세리드; 및 계면활성제이다. 본 개시의 하나의 실시예에서, 상기 염은 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트이다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예에서, 상기 염은 칼슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트이다.

여기에 사용된 바와 같이, "약학적으로-효과적인 양(pharmaceutically-effective amount)"이란 용어는 치료, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상에서의 적어도 하나의 건강 문제의 효과 및/또는 증상을 감소 및/또는 완화하는데 충분한 양을 의미한다. "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"이란 용어는 의학적 사용에 적합한 형태의 본 개시의 따른 화합물을 의미한다.

여기에 개시된 화합물들은, 예를 들어 추가적인 첨가물들(excipients)과 같은 적어도 하나의 비-활성 제약 성분(non-active pharmaceutical ingredient)를 포함한다. 그러한 첨가물들은, 안전하고, 편리하고, 및/또는 다른 사용을 위해 받아들여질 수 있도록, 활성 성분을 적용가능하고 효능있는 제제(applicable and efficacious preparatio)로 하기 위해 용해도를 높이기(solubilize), 부유시키기(suspend), 농후화 하기(thicken), 희석하기(dilute), 유화시키기(emulsify), 안정화시키기(stabilize), 보존하기(preserve), 보호하기(protect), 색입히기(color), 가향하기(flavor), 및/또는 형태만들기(fashion)를 할 수도 있다.

적어도 하나의 실시예에서, 비활성 약학적 성분은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스포비돈, 락토스 모노하이드레이트, 레시틴, 마이크로크리스탈린 셀룰로우스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테릴 푸마레이트, 탈크, 티타늄 디옥사이드 및 크산튬 수지(xanthum gum)로부터 선택될 수도 있다.

여기에 개시된 조성물은 산화방지제(antioxidant)를 더 포함할 수도 있다. 본 개시에 적합한 산화방지제들의 예들은, α-토코페롤(비타민E), 칼슘 디소디움EDTA, 알파 토코페릴 아세테이트, 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 및 부틸히드록아니솔 (BHA)를 포함하되 이에 제한되지 않는다.

여기에 개시된 조성물들은 경구 투여될 수도 있다. 경구 투여를 위해서, 조성물들은 캡슐, 정제(tablets), 비드, 또는 예를 들어 액체 실장 정제(LLT)와 같은 경구 투여에 적합한 다른 형태일 수도 있다. 일 실시예에서, 비드는 주머니(sachet) 형태에 존재한다. 일 실시예에서, 그러한 캡슐들, 비드들 또는 정제들은 위-내성 코팅으로 바람직하게 코팅될 수도 있다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예에서, 조성물은 젤라틴 캡슐의 형태로 존재한다. 그러한 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 생선, 돼지들 또는 소와 같은 원료들(sources)로부터 동물 가죽 및 뼈의 콜라겐으로 제조된, A형 젤라틴, B형 젤라틴, 이들의 조합으로 만들어질 수 있다.

적어도 하나의 실시예에서, 젤라틴 캡슐은 하드 및 소프트 캡슐들로 선택될 수도 있다. 일 실시예에서, 캡슐은 하드 젤라틴 캡슐이다. 다른 실시예에서 캡슐은 소프트 젤라틴 캡슐이다.

본 개시의 또 다른 실시예에서, 조성물은 M-알기네이트, G-알기네이트, 또는 M- 및 G-알기네이트의 조합으로 만들어진 알기네이트 캡슐의 형태이다. 일 실시예에서, 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로우스(HPMC)로 만들어진 캡슐의 형태로 있다. 또 다른 실시예에서, 캡슐은 캡슐-인-캡슐이다. 여전히 다른 실시예에서 캡슐은 내-산성 캡슐이다.

몇 실시예들에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 에스테르와 같은 에스테르 유도체, 또는 마그네슘과 같은 그의 약학적 허용가능염은, 총 조성물에 대해서 대략 5중량% 내지 대략 46중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 5중량% 내지 대략 40중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 10중량% 내지 대략 30중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 10중량% 내지 대략 25중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 15중량% 내지 대략 48중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 20중량% 내지 대략 40중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 40중량% 내지 대략 48중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 20중량% 내지 대략 30중량%와 같은, 총 조성물에 대해서 대략 5중량% 내지 60중량%의 범위의 양으로 약학적 조성물로 존재한다.

또 다른 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염은 약학적으로 효과적인 양으로 약학 조성물에 존재한다. 일 실시예에서 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염은 조성물에서 단일 활성 성분이다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물에 대하여 적어도 11중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르와 같은 에스테르 유도체, 또는 그의 마그네슘과 같은 약학적 허용가능염을 포함한다.

일 실시예에서, 약학적 조성물은 총 조성물에 대하여 대략 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다.

즉, 조성물은 총 조성물 333mg당 대략 100mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다. 일 실시예에서, 약학적 조성물은 총 조성물에 대하여 대략 15중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다. 즉, 조성물은, 총 조성물 333mg당 대략 50mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다.

일 실시예에서, 약학적 조성물은 총 조성물에 대하여 대략 46중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다. 즉, 조성물은, 총 조성물 333mg당 대략 153mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 조성물은, 150-1000mg의 범위로, 캡슐과 같은, 복용 형태의 충진 체적에서 총 조성물의, 대략 50mg과 같은, 대략 100mg과 같은, 대략 150mg과 같은, 대략 200mg과 같은, 대략 250mg과 같은, 대략 300mg과 같은, 대략 350mg과 같은, 대략 400mg과 같은, 대략 450mg과 같은, 총 조성물의 대략 50mg 내지 대략 500mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염을 포함한다.

몇 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은, 총 조성물의 대략 5중량% 내지 대략 46중량%와 같은, 총 조성물의 대략 5중량% 내지 대략 40중량%와 같은, 총 조성물의 대략 10중량% 내지 대략 30중량%와 같은, 총 조성물의 대략 10중량% 내지 대략 25중량%와 같은, 총 조성물의 대략 15중량% 내지 대략 48중량%와 같은, 총 조성물의 대략 20중량% 내지 대략 40중량%와 같은, 총 조성물의 대략 40중량% 내지 대략 48중량%와 같은, 총 조성물의 대략 20중량% 내지 대략 30중량%와 같은, 대략 5% 내지 대략 60%의 범위의 양으로 약학적 조성물에 존재한다.

다른 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은 약학 효과적 양으로 조성물에 존재한다. 일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다. 즉, 조성물은 총 조성물의 333mg당, 대략 100mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 15중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다. 즉, 조성물은 총 조성물 333mg당 대략 50mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 46중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다. 즉, 조성물은 총 조성물 333mg당, 대략 153mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서 조성물은, 150-1000mg의 범위로, 캡슐과 같은, 복용 형태의 충진 체적에서 총 조성물의, 대략 50mg과 같은, 대략100mg과 같은, 대략150mg과 같은, 대략200mg과 같은, 대략250mg과 같은, 대략300mg과 같은, 대략350mg과 같은, 대략400mg과 같은, 대략450mg과 같은, 총 조성물의, 대략 50mg 내지 대략 500mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다.

몇 실시예들에서, 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트는, 총 조성물의 대략 20중량% 내지 대략 60중량%와 같이, 대략 5% 내지 대략 60%의 범위의 양으로 약학적 조성물에 존재한다.

또 다른 실시예에서, 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트는 약학 효과적인 양으로 조성물에 존재한다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 30중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다. 즉, 조성물은 총 조성물 333mg당, 대략 100mg의 마그네슘염을 포함한다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 15중량%의 활성 성분의 마그네슘염을 포함한다. 즉, 조성물은, 총 조성물 333mg당, 대략 50mg의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

일 실시예에서 약학적 조성물은 총 조성물의 대략 46중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다. 즉, 조성물은, 총 조성물 333mg당, 대략 153mg의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서 조성물은, 150-1000mg의 범위로, 캡슐과 같은, 복용 형태의 충진 체적에서 총 조성물의, 대략 50mg과 같은, 대략 100mg과 같은, 대략150mg과 같은, 대략 200mg과 같은, 대략 250mg과 같은, 대략 300mg과 같은, 대략 350mg과 같은, 대략 400mg과 같은, 대략 450mg과 같은, 총 조성물의, 대략 50mg 내지 대략 500mg의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 예를 들어 150mg, 300mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800mg 및 900 mg과 같은 다른 크기들의 캡슐들이 편리할 수도 있다.

본 개시의 몇 실시예들에서 캡슐 충진 내용물(content)은 대략 0.150 g 내지 대략 1.200 g의 범위이다. 예를 들어, 몇 실시예들에서, 캡슐 충진 내용물은, 대략 0.300 g 내지 대략 0.900 g, 대략 0.600 g 내지 대략 0.900 g, 대략 0.600 g 내지 대략 0.800 g, 대략 0.800 g 내지 대략 1.000g, 대략 1.000 g 내지 대략 1.200 g, 또는 그 사이의 임의의 값의 범위이다. 예를 들어, 몇 실시예들에서, 캡슐 충진 내용물은 대략 0.600 g, 대략 0.800 g, 대략 1.000 g, 또는 대략 1.200 g이다.

여기에 개시된 캡슐 또는 다른 약학적 조성물은, 제조 공정 동안 산화를 막기 위하여 낮은 산호 조건들에서 제조될 수도 있다.

본 개시에 따른 캡슐들 및/또는 마이크로캡슐들의 조제(preparation)는 준비는 문헌에 기재된 다음 방법들이 수행될 수도 있다.

그러한 방법들의 예들은, 단순 코아세르베이션(coacervation) 방법들(예를 들어 ES 2009346, EP 0052510, and EP 0346879 참조), 복잡 코아세르베이션 방법들(예를 들어 GB 1393805 참조), 이중 에멀션 방법들(예를 들어 U.S. 4,652,441 참조) 단순 에멀션 방법들(예를 들어 U.S. 5,445,832 참조), 및 용매증발법들(예를 들어 GB 2209937 참조)을 포함하며 이에 제한되지 않는다.

그러한 방법들은, 예를 들어, 연속 처리 및 배치 크기의 유연성을 제공한다.

본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일들 또는 LCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

예를 들어, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, MCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

예를 들어, 본 개시는 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; MCT오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제을 포함하는 약학적 조성물 또는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 에스테르의 형태로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 개시의 조성물은 수성 배지와 혼합될 때 낮거나 매우 낮은 평균 입자 크기의 분산을 만들 수 있다. 그러한 분산은 나노- 또는 마이크로유화로 특징될 수 있다.

예를 들어, 전달시, 조성물은 위의 또는 다른 생리학적 유체들과 분산 또는 에멀션을 만들도록 생각되며 그에 따라 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS) 또는 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS)이 된다고 간주된다.

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 흡수는, 사람에게, 총 조성물의 대략 5중량% 내지 대략 60중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 총 조성물의 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드; 및 총 조성물의 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 투여함으로써 강화될 수 있는데, 이는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS) 또는 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템이며, 여기에 개시된 바와 같이 수성 배지와 접촉하여 에멀션을 형성한다.

또 다른 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산의 흡수는 사람에게 총 조성물의 5중량% 내지 60중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 총 조성물의 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드; 및 총 조성물의 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 강화되는데, 이는 SNEDDS 또는 SMEDDS이고 여기에 개시된 수성 배지와 접촉하여 에멀션을 형성한다.

트리글리세리드들( Triglycerides )

적합한 트리글리세리드들은 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일들 또는 장쇄 트리글리세리드(LCT) 오일들에서 선택된다.

여기에 사용된 "MCT"는 글리세롤의 중쇄(6-12 탄소들) 지방족 지방산 에스테르를 의미한다. 적어도 하나의 실시예에서 MCT 오일은 주로 카프릭 및 카프릴릭 트리글리세리드(capric and caprylic triglyceride)과 같은 C8-C10 트리글리세리드들을 포함한다.

따라서, 적어도 하나의 실시예에서, MCT 오일은 카프르산 및 카프릴산에서 유도된다. 적어도 하나의 실시예에서, MCT 오일은 50 내지 80%의 카프릴산과 20 내지 50%의 카프르산을 포함한다.

일 실시예에서 MCT는, 예를 들어 대략 56% 카프릴산과 대략 44% 카프르산과 같이, 대략 50-60%의 카프릴산과 대략 40-50%의 카프르산을 포함한다.

일 실시예에서 MCT는 상온에서 액체이다. 적어도 하나의 실시예에서 트리글리세리드는 유럽 또는 미국 약전(Pharmacopeia)에 따른 MCT이다. 적합한 MCT 오일의 일 예는 Miglyol 812 N이다.

여기에 사용된 바와 같이 "LCT"는 탄소수 12보다 긴 지방족 꼬리를 갖는 지방산들(fatty acids)의 트리글리세리드들을 의미한다. 상한은 탄소수 25 미만이다. 적합한 LCT 오일들은, 참기름(sesame oil), 피마자유(castor oil), 콩기름(soybean oil) 및 잇꽃종자유(safflower seed oil)를 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

적어도 하나의 실시예에서, MCT 오일은 트리글리세리드로서 사용된다. 또 다른 실시예에서 중쇄 및 장쇄 오일들의 혼합물이 트리글리세리드로서 사용된다.

트리글리세리드는, 총 조성물의 20중량% 내지 40중량%와 같이, 총 조성물의 20중량% 내지 30중량%와 같이, 총 조성물의 35중량% 내지 40중량%와 같이, 총 조성물의 30중량% 내지 40중량%와 같이, 예를 들어 총 조성물의 15중량% 내지 60중량%의 범위의 양으로 조성물에 존재한다.

비록 MCT 없이 비이온성 계면활성제 및 40-60%의 범위의 활성 약학 성분 내용물을 갖춘 사전농축물이 명확할 수 있지만, 그러한 사전-농축물들은 위장막(gastrointestinal medium)에서 균질 유화(homogenous emulsion) 또는 모노-분산 미셀 크기 분포(mono-disperse micelle size distribution)를 증명하지 못한다.

계면활성제들(Surfactants)

계면활성제는, 예를 들어, 액체의 표면 장력 또는 2개 액체들간에 표면 장력을 낮출 수도 있다.

예를 들어, 본 개시에 따른 계면활성제들은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염 및 허용액 간의 표면 장력을 낮출 수도 있다.

적합한 계면활성제들에는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (POE)-20-소르빈탄 모노올레이트, Tween 80, Crillet 4, 폴리옥시에틸렌 (POE)-20-소르빈탄 모노라우레이트, Tween 60, Tween 40, Tween 20, 및 Crillet 1과 같은 폴리소르베이트들; 예를 들어 소르빈탄 모노라우레이트, Span 20 및 Crill 1과 같은 소르빈탄; 예를 들어, Poloxamer 188, Pluronic/Lutrol F 68와 같은, ((폴리(에틸렌옥사이드))-(폴리(프로필렌 옥사이드)) (PEOPPO)-블록 공중합체들; 예를 들어 폴리옥시에틸렌(POE)-10-올레일 에테르 및 Brij 96 V와 같은 폴리옥시에틸렌(POE) 알킬 에테르들; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (POE)-35-피마자유, Cremophor-EL (또는 Kolliphor EL라고도 불림) 및 Etocas 35 HV와 같은 폴리옥시에틸렌 (POE) 피마자유; 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (POE)-40-수소화 피마자유, Cremophore RH 40 (또한 Kolliphor RH 40이라고 불림), 수소화 피마자유 (HCO)-40, 및 Croduret 40 LD와 같은 폴리옥시에틸렌 (POE) 수소화 피마자유; 예를 들어, Cremophore RH 60, 수소화 피마자유 (HCO)-60과 같은 폴리옥시에틸렌 (POE)-60-수소화 피마자유; 예를 들어 폴리옥시에틸렌글리콜 PEG)-660-12-히드록시스테아레이트 및 Solutol HS 15 (또한 Kolliphor HS15라 불림)과 같은 폴리옥시에틸렌 (POE)-스테아레이트; 예를 들어 콩 레시틴(soybean lecithin), 계란 레시틴(egg lecithin), 디올레일 포스파티딜 콜린(diolelyl phosphatidyl choline), 및 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤과 같은 포스포리피드들(phospholipids); 폴리에틸렌글리콜 (PEG)처리된 포스포리피드들(polyethyleneglycol (PEG)ylated phospholipids); 디미리스토일 포스파티딜 콜린(dimyristoyl phosphatidyl choline); Span 80; 및 Brij 97; 또는 그들의 혼합을 포함하며 이에 제한되지는 않는다.

적어도 하나의 실시예에서, 계면활성제는 Solutol HS 15, Cremophor-EL, Cremophore RH 60, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Span 80, Brij 97, 및 그들의 혼합물에서 선택된다.

또 다른 실시예에서, 계면활성제는 Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 및 그들의 혼합물에서 선택된다.

일 실시예에서, 하나 보다 많은 계면활성제가 사용된다.

일 실시예에서, 조성물은 계면활성제로서 Tween 20, Tween 80, 및 Solutol HS 15의 혼합물을 포함한다.

또 다른 실시예에서, 조성물은 계면활성제로서 Tween 80 및 Solutol HS 15의 혼합물을 포함한다.

또 다른 실시예에서, 조성물은 계면활성제로서 Tween 20 및 Solutol HS 15의 혼합물을 포함한다.

계면활성제는, 총 조성물의 30중량%-60중량%와 같이, 총 조성물의 30중량%-50중량%와 같이, 총 조성물의 30중량%-40중량%와 같이, 총 조성물의 35중량%-50중량%와 같이, 총 조성물의 35중량%-45중량%와 같이, 총 조성물의 10중량% 내지 60중량%의 범위의 양으로 조성물에 존재한다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예에서, 조성물은 비이온성, 음이온성(anionic), 양이온성(cationic) 및 쌍성이온성(zwitterionic) 계면활성제들에서 선택된 계면활성제를 포함한다.

본 개시에 적합한 비이온성 계면활성제의 비제한적 예시들을 다음에 설명한다.

Pluronic^® 계면활성제들은, 각 사이드상에 친수성 중합체 (폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)))를 가진 중앙 소수성 중합체(폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)))로 이루어진 비이온성 공중합체들이다.

표 1: Pluronic ^® 계면활성제의 예들

	형태(Type)	평균분자량(Average Molecular Weight) (D)	HLB 값(Value)
Pluronic^® L-31	비이온성(Non-ionic)	1100	1.0-7.0
Pluronic^® L-35	비이온성(Non-ionic)	1900	18.0-23.0
Pluronic^® L-61	비이온성(Non-ionic)	2000	1.0-7.0
Pluronic^® L-81	비이온성(Non-ionic)	2800	1.0-7.0
Pluronic^® L-64	비이온성(Non-ionic)	2900	12.0-18.0
Pluronic^® L-121	비이온성(Non-ionic)	4400	1.0-7.0
Pluronic^® P-123	비이온성(Non-ionic)	5800	7-9
Pluronic^® F-68	비이온성(Non-ionic)	8400	> 24
Pluronic^® F-108	비이온성(Non-ionic)	14600	> 24

Brij^®는 폴리에틸렌 에테르들을 포함하는 비이온성 계면활성제들이다. 다양한 상업적-이용가능 Brij^® 제품들이 표 2에 열거되어 있다.

표 2: Brij ^® 계면활성제들의 예들.

	Type	화합물(Compound)	HLB 값(Value)
Brij^® 30	비이온성	폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르 (Polyoxyethylene(4) lauryl ether)	9.7
Brij^® 35	비이온성	폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(polyoxyethylene (23) lauryl ether)	16.9
Brij^® 52	비이온성	폴리옥시에틸렌(2) 세틸 에테르 (Polyoxyethylene (2) cetyl ether)	5.3
Brij^® 56	비이온성	폴리옥시에틸렌(10) 세틸 에테르 (Polyoxyethylene (10) cetyl ether)	12.9
Brij^® 58	비이온성	폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르 (Polyoxyethylene (20) cetyl ether)	15.7
Brij^® 72	비이온성	폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르 (polyoxyethylene (2) stearyl ether)	4.9
Brij^® 76	비이온성	폴리옥시에틸렌(10) 스테아릴 에테르 (polyoxyethylene (10) stearyl ether)	12.4
Brij^® 78	비이온성	폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르 (polyoxyethylene (20) stearyl ether)	15.3
Brij^® 92V	비이온성	폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르 (Polyoxyethylene (2) oleyl ether)	4.9
Brij^® 93	비이온성	폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르 (Polyoxyethylene (2) oleyl ether)	4
Brij^® 96V	비이온성	폴리옥시에틸렌 글리콜 올레일 에테르 (polyethylene glycol oleyl ether)	12.4
Brij^® 97	비이온성	폴리옥시에틸렌(10) 올레일 에테르 (Polyoxyethylene (10) oleyl ether)	12
Brij^® 98	비이온성	폴리옥시에틸렌(20) 올레일 에테르 (Polyoxyethylene (20) oleyl ether)	15.3
Brij^® 700	비이온성	폴리옥시에틸렌(100) 스테아릴 에테르 (polyoxyethylene (100) stearyl ether)	18

Span^® 은 소르빈탄 에스테르들을 포함하는 비이온성 계면활성제들이다. Span^® 은 Aldrich를 포함하는 다양한 출처들로부터 이용가능하다. 다양한 상업적-이용가능 Span^® 제품들은 표 3에 열거되어 있다.

표 3: Span ^® 계면활성제들의 예들.

	형태(Type)	화합물(Compound)	HLB 값(Value)
Span^® 20	비이온성	소르빈탄 모노라우레이트 (sorbitan monolaurate)	8.6
Span^® 40	비이온성	소르빈탄 모노팔미테이트 (sorbitan monopalmitate)	6.7
Span^® 60	비이온성	소르빈탄 모노스테아레이트 (sorbitan monostearate)	4.7
Span^® 65	비이온성	소르빈탄 트리스테아레이트 (sorbitan tristearate)	2.1
Span^® 80	비이온성	소르빈탄 모노올레이트 (sorbitan monooleate)	4.3
Span^® 85	비이온성	소르빈탄 트리올레이트 (Sorbitan trioleate)	1.8

Tween^® (폴리소르베이트들)은 폴리옥시에틸렌 소르빈탄 에스테르들을 포함하는 비이온성 계면활성제들이다. 다양한 상업적-이용가능 Tween^® 제품들이 표 4에 열거되어 있다.

표 4: Tween ^® 계면활성제들의 예들.

	형태 (Type)	화합물(Compound)	HLB 값(Value)
Tween^® 20	비이온성	폴리옥시에틸렌 (20) 소르빈탄 모노라우레이트 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate)	16.0
Tween^® 40	비이온성	폴리옥시에틸렌 (20) 소르빈탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate)	15.6
Tween^® 60	비이온성	폴리옥시에틸렌 소르빈탄 모노스테아레이트 (polyoxyethylene sorbitan monostearate)	14.9
Tween^® 65	비이온성	폴리옥시에틸렌 소르빈탄 트리스테아레이트 (polyoxyethylene sorbitan tristearate)	10.5
Tween^® 80	비이온성	폴리옥시에틸렌(20) 소르빈탄 모노올레이트 (polyoxyethylene(20)sorbitan monooleate)	15.0
Tween^® 85	비이온성	폴리옥시에틸렌 소르빈탄 트리올레이트 (polyoxyethylene sorbane trioleate)	11.0

Myrj^®는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르들을 포함하는 비이온성 계면활성제들이다. 다양한 상업적-이용가능 Myrj^® 제품들이 표 5에 열거되어 있다.

표 5: Myrj ^® 계면활성제들의 예들.

	형태(Type)	화합물(Compound)	HLB 값 (Value)
Myrj^® 45	비이온성	폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (polyoxyethylene monostearate)	11.1
Myrj^® 49	비이온성	폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (polyoxyethylene monostearate)	15.0
Myrj^® 52	비이온성	폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (polyoxyethylene monostearate)	16.9
Myrj^® 53	비이온성	폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (polyoxyethylene monostearate)	17.9

Cremophor^®는 비이온성 계면활성제들이다. 다양한 상업적-이용가능 Cremophor^® 제품들이 표 6에 열거되어 있다.

표 6: Cremophor ^® 계면활성제들의 예들

	형태(Type)	화합물(Compound)	HLB 값(Value)
Cremophor^® REL	비이온성	폴리옥시에틸레이티드 피마자유 (polyoxyethylated castor oil)	2-14
Cremophor^® RH40	비이온성	수소화 폴리옥시에틸레이티드 피마자유 (hydrogenated polyoxyethylated castor oil)	14-16
Cremophor^® RH60	비이온성	수소화 폴리옥시에틸레이티드 피마자유 (hydrogenated polyoxyethylated castor oil)	15-17
Cremophor^® RO	비이온성	수소화 폴리옥시에틸레이티드 피마자유 (hydrogenated polyoxyethylated castor oil)	16.1

본 개시에 따르면, 다른 예시적인 비이온성 계면활성제들은 디아세틸 모노글리세리드들(diacetyl monoglycerides); 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트(diethylene glycol monopalmitostearate); 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트(ethylene glycol monopalmitostearate); 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate); 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate); 글리세릴 모놀리노레이트(glyceryl monolinoleate); 글리세릴 모노-올레이트(glyceryl mono-oleate); 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate); 세토마크로골 1000(cetomacrogol 1000) 및 폴리옥시 20 세토스테아릴 에테르(polyoxy 20 cetostearyl ether)와 같은 마크로골 세토스테아릴 에테르(macrogol cetostearyl ether); 마크로골 15 히드록시스테아레이트(macrogol 15 hydroxystearate); 라우레스 4(laureth 4) 및 라우로마크로골 400(lauromacrogol 400)과 같은 마크로골 라우릴 에테르들(macrogol lauril ethers) ; 마크로골 모노메틸 에테르들(macrogol monomethyl ethers); 폴리옥시 10 올레일 에테르(polyoxyl 10 oleyl ether)와 같은 마크로골 올레일 에테르들(macrogol oleyl ethers) ; 폴리옥시 40 스테아레이트(polyoxyl 40 stearate)와 같은 마크로골 스테아레이드들(macrogol stearates) ; 멘페골(menfegol); 모도 및 디글리세리드들; 논옥시놀-9( nonoxinol-9), 논옥시놀-10(nonoxinol-10) 및 논옥시놀-11(nonoxinol-11)과 같은 논옥시놀들(nonoxinols); 옥토시놀 9(octoxinol 9) 및 옥토시놀 10(oxtoxinol 10)과 같은 옥토시놀들(octoxinols); 폴리옥살렌(polyoxalene), 폴리옥사머 188(polyoxamer 188) 및 폴리옥사머 407과 같은 폴리옥사머들; 폴리옥실 25 피마자유(polyoxyl 35 castor oil)와 같은 폴리옥시 피마자유(polyoxyl castor oil); 폴리옥실 40 수소화 피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)와 같은 폴리옥실 수소화 피마자유; 프로필렌 글리콜 디아세테이트(propylene glycol diacetate); 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트(propylene glycol dilaurate) 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)와 같은 프로필렌 글리콜 라우레이트들(propylene glycol laurates)을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

추가 예들은 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트; 퀼라이아(quillaia); 소르빈탄 에스테르들; 및 수크로오스 에스테르들(sucrose esters)을 포함한다.

본 개시에 적합한 음이온성 계면활성제들은, 예를 들어, 퍼플루오로카르복실산들 (perfluorocarboxylic acids) 및 퍼플루오로술포닉산(perfluorosulphonic acid); 소디움 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate) 및 암모늄 라우릴 설페이트(ammonium lauryl sulphate)과 같은 알킬 황산염들(alkyl sulphate salts); 소디움 라우릴 에테르 설페이트와 같은 설페이트 에테르들(sulphate ethers); 및 알킬 벤젠 술포네이트염들(alkyl benzene sulphonate salts)을 포함한다.

본 개시에 적합한 양이온성 계면활성제들은 예를 들어, 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride)와 같은 4차 암모늄 화합물들(quaternary ammonium compounds); 세틸피리디니움 클로라이드들(cetylpyridinium chlorides); 벤제토니움 클로라이드들(benzethonium chlorides); 및 세틸 트리메틸암모늄 브로미드들(cetyl trimethylammonium bromides) 또는 다른 트리메틸알킬암모늄염들(trimethylalkylammonium salts)을 포함한다.

쌍성이온성 계면활성제들은, 예를 들어 도데실 베타인들(dodecyl betaines); 코코 암포글리시네이트들(coco amphoglycinates); 및 코카미도프로필 베타인들(cocamidopropyl betaines)을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

본 개시의 몇 실시예들에서, 계면활성제는 포스포리피드, 그의 유도체, 또는 그의 유사체(analogue)를 포함할 수도 있다. 그러한 계면활성제들은, 예를 들어, 천연, 합성 및 반합성 포스포리피드들, 그의 유도체들, 및 그의 유사체들에서 선택될 수도 있다.

예시적인 포스포리피드들 계면활성제들은 디올레올포스파티딜콜린(dioleoylphosphatidylcholine), 디펜타데카노일포스파티딜콜린(dipentadecanoylphosphatidylcholine), 디라우로일포스파티딜콜린(dilauroylphosphatidylcholine), 디미리스토일포스파티딜콜린(dimyristoylphosphatidylcholine), 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoylphosphatidylcholine), 디스테아로일포스파티딜콜린(distearoylphosphatidylcholine), 디-에이코펜타노일(EPA)콜린(di-eicopentaenoyl(EPA)choline), 디도코사헥사노일(DHA)콜린(didocosahexaenoyl(DHA)choline), 포스파티딜에탄올아민들(phosphatidylethanolamines)과 같은 포화, 불포화 및/또는 폴리불포화된(polyunsaturated) 리피드들을 갖춘 포스파디틸콜린들(phosphatidylcholines); 포스파티딜글리세롤들(phosphatidylglycerols); 포스파티딜세린들 및 포스파티딜리노시톨들(phosphatidylinositols)을 포함한다.

다른 예시적인 포스포리피드 계면활성제들은 콩 레시틴; 계란 레시틴; 디올레일 포스파티딜콜린; 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤; PEG-처리된 포스포리피드들; 및 디미리스토일 포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidylcholine)을 포함한다.

포스포리피드들은 "천연적"이거나, 예를 들어, 포스파티딜콜린; 포스파티딜에탄올아민; 포스파티딜세린; 및 포스파티딜리노시스톨(phosphatidylinosytol)에서 선택된 해양 기원일 수도 있다.

지방산 일부(moiety)는 14:0, 16:0, 16:1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 및 22:6n-3 또는 그들의 임의의 조합에서 선택될 수도 있다. 일 실시예에서, 지방산 일부는 팔미틱산(palmitic acid), EPA 및 DHA에서 선택된다.

본 개시에 적합한 다른 예시적인 계면활성제들은 표 7에 열거되어 있다.

표 7: 기타 계면활성제들

계면활성제	Type	HBL 값(Value)
에틸렌 글리콜 디스테아레이트 (Ethylene glycol distearate)	비이온성	1.5
글리세릴 모노스테아레이트 (Glyceryl monostearate)	비이온성	3.3
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 (Propylene glycol monostearate)	비이온성	3.4
글리세릴 모노스테아레이트 (Glyceryl monostearate)	비이온성	3.8
디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 (Diethylene glycol monolaurate)	비이온성	6.1
아카시아 (Acacia)	음이온성(Anionic)	8.0
세트리모늄 브로마이드 (Cetrimonium bromide)	양이온성(cationic)	23.3
세틸피리디늄 클로라이드 (Cetylpyridinium chloride)	양이온성	26.0
폴리옥사머 188 (Polyoxamer 188)	비이온성	29.0
소디움 라우릴 설페이트 (Sodium lauryl sulphate)	음이온성	40

보조용매(Co-solvents)

본 개시에 적합한 보조용매들의 예들은1-6 탄소들을 포함하는 단쇄 알코올들(short chain alcohols); 벤질 알코올; 알칸 디올들 및 트리올들(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG 및 PEG400과 같은 폴리에틸렌 글리콜들); 테트라글리콜 및 클리코퓨롤(glycofurol)(예를 들어 테트라히드로푸르푸릴 PEG 에테르(etrahydrofurfuryl PEG ether)); N-메틸 피롤리돈(예를 들어, Pharmasolve) 및 2-피롤리돈(예를 들어 Soluphor^®P)와 같은 피롤리딘 유도체들; 예를 들어 소디움 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate)와 같은 담즙산염들(bile salts)을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 추가 예들은 에틸 올레이트를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 보조 용매는 에탄올, 벤질 알코올, 트레라글리콜, PEG 400 및 트리아세틴에서 선택된다. 또 다른 실시예에서 계면활성제는 PEG 400 및 벤질 알코올에서 선택된다.

몇 실시예들에서, 보조용매는, 총 조성물의 0중량% 내지 15중량%와 같이, 총 조성물의 0중량% 내지 10중량%와 같이, 총 조성물의 0중량% 내지 20중량%의 범위 양으로 조성물내에 존재한다.

SMEDDS / SNEDDS / SEDDS

본 개시의 조성물은 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이며, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션(emulsions)을 형성한다.

수용액의 예들은 물, 위 배지(gastric media), 및 장 배지(intestinal media)를 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

이론에 얽매이지 않고, 개시된 SNEDDS, SMEDDS 또는 SEDDS 조성물들은, 미셀 입자들(micelle particles)을 포함하는, 체내에서 위의 및/또는 장의 배지와 접촉하여 에멀션을 형성한다고 믿어진다.

에멀션은, 예를 들어, 체내에서의 흡수(uptake)를 위해 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 증가 또는 개선된 안정성을 제공하고 및/또는 흡수를 위해 증가 또는 개선된 표면적을 제공한다.

SNEDDE, SMEDDS 및 SEDDS는 따라서 체내에서(in vivo) 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 강화된 또는 개선된 가수분해(hydrolysis), 용해도(solubility), 생체이용성(bioavailability), 흡수 또는 이들의 조합을 제공한다.

여기에 개시된 SNEDDS, SMEDDS 또는 SEDDS 조성물들은 크기 즉 입자 지름이 대략 5nm 내지 대략 5mm의 범위인 입자를 포함할 수도 있다.

예를 들어, 몇 실시예들에서, 입자 크기는, 입자 크기 측정 범위가 0.6-6000nm이고 Zeta 잠재적인 입자 범위가 3 nm - 5 m인 Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK)를 사용하여 측정된 바와 같이, 대략 10nm 내지 대략 750nm와 같이, 대략 50nm 내지 대략 500nm와 같이, 대략 5nm 내지 대략 1mm의 범위를 가진다.

방법들 및 용도들(Methods or Uses)

본 개시는 이를 필요로 하는 대상에서 적어도 하나의 건강 문제를 치료(treating), 방지(preventing) 및/또는 통제(regulating)하기 위해 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는(administering) 것을 포함하되, 상기 적어도 하나의 건강문제는 적어도 하나의 인간 페록시솜 증식제-활성화된 수용체 (PPAR) 이소폼 α, γ 또는 δ(human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) isoforms α, γ or δ)의 활성화 또는 변조(modulation)에 반응하는 장애(disorder); 예를 들어, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)(HTG)와 같은 이상지질증 상태(dyslipidemic condition); 이상지질증(dyslipidemia); 혼합 이상지질증; 높아진 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스테롤 레벨들, LDL 콜레스테롤 레벨들, 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들; 비만 또는 과체중 상태; 체중 감소 및/또는 체중 증가를 방지; 예를 들어 비-알코올 지방간 질병(NAFLD)인 지방간 질병(fatty liver disease); 염증 질환 또는 상태; 동맥경화(atherosclerosis); 말초 인슐린 내성(peripheral insulin resistance) 및/또는 당뇨 상태(disbetic condition); 제2형 당뇨병; 및 혈장 인슐린(plasma insulin), 혈당(blood glucose) 및/또는 혈청 트리글리세리드들(serum triglycerides)의 감소에서 선택되는, 방법을 또한 제공한다.

활성 성분은 매우 친유성(lipophilic)이며 그에 따라 매우 낮은 수용성을 나타내기 때문에, 몇 가지 실험들은 최적 용매 또는 용해도를 증가시키고 및/또는 물 및 위액(gastric juice) 및 장 내용물(intestinal content)와 같은 생체-관련 배지(bio-relevant media)에서 안정적인 에멀션을 형성하는 SMEDDS를 찾기 위해 수행되었다.

놀랍게도, 발명자들은, - 에멀션들이 생체 세팅(in vivo setting)에서 형성될 수 있는 방법으로-조성물의 어떤 범위 내의 조성물들이 빠른 또는 중간 속도로 에멀션을 형성할 수 있음을 발견하였다.

또한, 본 개시에 따른 조성물들은 10nm 내지 150nm만큼 작은 입자 크기를 갖는 마이크로- 및 나노-에멀션들 모두를 형성하는데, 위액 및 장액(intestinal fluid) 모두에서 안정될 수 있었다.

그리하여, 여기에 개시된 조성물들은 장내 기능(enteric capabilities)을 갖춘 또는 갖추지 않은 약학적 제형에서 사용될 수도 있다. SNEDDS 제형(formulation)은 심지어 적어도 30%의 체내 생체이용성을 개선하는 것으로 보였다.

이러한 개선은 문맥 흡수(Port-vein uptake)에서의 확연한 증가에 의해 증명되었고, 그에 의해 증가된 림프 흡수(lymph uptake)에 비하여 간 흡수(liver uptake)를 증가시키고, 그에 따라 전신 부작용(systemic adverse effects) 없이, 약물학적 활동을 증가시키는 것이 가능하다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 적어도 하나의 인간 페록시솜 증식제-활성화된 수용체 (PPAR) 이소폼 α, γ 또는 δ의 활성화 또는 변조(modulation)에 반응하는 장애(disorder); 예를 들어 고중성지방혈증(HTG)인 이상지질증 상태; 이상지질증; 혼합 이상지질증; 높아진 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스트롤 레벨들, LDL 콜레스트롤 레벨들, 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들; HDL 콜레스트롤의 증가; 비만 또는 과체중 상태; 체중의 감소 및/또는 체중 증가의 방지; 예를 들어 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)인 지방간 질병; 염증성 질병 또는 상태; 동맥경화; 말초 인슐린 내성 및/또는 당뇨 상태; 제2형 당뇨병; 및 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드에서 선택된 적어도 하나의 건강 문제를 치료 및/또는 통제하기 위해 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 본 개시는, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에게 적어도 하나의 건강 문제를 치료하는 방법을 제공한다.

몇 실시예들에서, 방법은 높아진 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스트롤 레벨들, LDL 콜레스트롤 레벨들 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들 중 적어도 하나를 치료한다. 예를 들어, 방법은, 높아진 트리글리세리드 레벨들을 가진 대상에서, 대략 40% 내지 대략 70%와 같이, 대략 40% 내지 대략 60%와 같이, 또는 대략 30% 내지 대략 50%와 같이, 대략 30% 내지 대략 80%로 트리글리세리드 레벨들을 낮출 수도 있다.

적어도 하나의 실시예에서, 적어도 하나의 질병 또는 상태는 동맥경화(atherosclerosis)이다. 예를 들어, 본 개시는 또한 동맥경화 발전의 진행을 감소시키거나 및/또는 늦추는 방법을 포함한다. 여기에 개시된 방법들은, 예를 들어, 필요로 하는 대상에서, 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드들 중 적어도 하나를 감소시킬 수도 있다.

본 개시는 또한 필요로 하는 대상에서 높아진 트리글리세리드들, 높아진 VLDL/LDL 콜레스트롤 레벨들 및 낮은 HDL 콜레스트롤 레벨들 중 적어도 하나를 치료 및/또는 방지하는 방법을 제공한다.

여전히 다른 실시예에서, 본 개시는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수분해, 용해도, 생체이용률 및/또는 흡수 중에서 선택된 적어도 하나의 파라미터를 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수분해, 용해도, 생체이용률 및/또는 흡수는, 트리글리세리드 및/또는 계면활성제가 없는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염에 비교할 때 강화된다.

또한, 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성할 수 있다. 몇 실시예에서, 수용액은 위 배지 및/또는 장 배지이다. 생체이용성은, 트리글리세리드 및/또는 계면활성제를 가지고 만들어지지 않은 동일한 지방산 유도체에 비하여, 대략 30%와 같이 적어도 20% 또는 적어도 40% 증가될 수도 있다.

여전히 다른 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물의 투여량(dosage)은, 일일 조성물당 대략 0.003g 내지 대략 1.2g 및 일일 조성물당 대략 0.600g 내지 대략 1.2g을 포함하는, 일일 조성물당 대략 0.002g 내지 대략 2g과 같이, 일일 조성물당 대략 0.150g 내지 대략 2.5g이다.

여기에 개시된 조성물들은 매일 한번, 두번, 세번 또는 네번과 같이, 일당 1번 내지 4번과 같이, 일당 1번 내지 10번으로 투여될 수도 있다. 투여는 사람과 같은 대상에게 경구일 수도 있고, 또는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 투여량(dasage)을 제공하는 어떤 다른 형태의 투여가 될 수도 있다.

[ 실시예의 설명]

본 개시는 치료 유효량(therapeutically effective amount)의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물에 대한 것이다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 계면활성제; 및 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 또는 LCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 비이온성 계면활성제; 및 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT오일과 같은 트리글리세리드; 폴리소르베이트들로부터 선택된 계면활성제; 및 PEG-400과 같은 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; 및 Tween 80, Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일; 및 Tween 80을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT오일; 및 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일; Tween 80 및 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일; Tween 80 및 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 40중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 30중량%의 MCT오일; 및 30중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 30중량%의 MCT오일; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 30중량%의 에틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 30중량%의 예를 들어 Miglyol 812N과 같은 MCT 오일; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; MCT 오일; 및 Tween 20 또는 Tween 80을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 50중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 40중량%의 MCT오일; 10중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다. 일 실시예에서, 30중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 50중량%의 MCT오일; 및 20중량%의 Tween 80을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 46.2중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 23.1중량%의 Miglyol 812N; 30.8중량%의 Tween 20, Tween 80, Chreomophor EL 또는 Solutol HS15을 포함하는 조성물이 제공된다.

본 개시에 따른 조성물들은 사전농축물들(preconcentrates)이다. 따라서 이들 조성물들 또는 사전농축물들은 수용액과 접촉하여 나노- 또는 마이크로에멀션들을 형성한다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 유도체, 또는 마그네슘 염과 같은 그의 약학적 허용가능염; MCT 또는 LCT 오일들에서 선택된 트리글리세리드; 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서 본 개시는, 총 조성물의 5중량% 내지 60 중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 총 조성물의 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일; 및 총 조성물의 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것이다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 트리글리세리드; 계면활성제; 및 보조용매를 포함하는, 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 또는 그의 마그네슘염과 같은 그의 약학적 허용가능염; MCT 또는 LCT오일들에서 선택된 트리글리세리드; 비이온성 계면활성제; 및 보조용매를 포함하는, 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

본 개시에 따른 SNEDDS, SMEDDS 및 SEDDS에서의 활성 약학 성분은 (R)-거울이성질체(enantiomer), (S)-거울이성질체 또는 (R) 및 (S)-거울이성질체들의 형태일 수도 있다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT오일과 같은 트리글리세리드; 폴리소르베이트들에서 선택된 계면활성제; 및 PEG-400과 같은 보조용매를 포함하는 조성물을 포함하는, 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)가 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80, Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물을 포함하는, 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일; 및 Tween 80을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; MCT 오일; 및 Tween 20을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서 40중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 30중량%의 MCT 오일; 및 30중량%의 Tween 20을 포함하는 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 제공되는데, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 30중량%의 MCT 오일; 및 40중량%의 Tween 20을 포함하는 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 마그네슘염; MCT 오일; 및 Tween 20 또는 Tween 80을 포함하는 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 50중량%의2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 마그네슘염; 40중량%의 MCT 오일; 10중량%의 Tween 20을 포함하는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)가 제공된다. 일 실시예에서, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 마그네슘염; 50중량%의 MCT 오일; 20중량%의 Tween 80을 포함하는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)가 제공된다.

본 개시는 더욱 특별하게 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 계면활성제; 및 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 또는 LCT 오일에서 선택된 트리글리세리드; 비이온성 계면활성제; 및 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; 폴리소르베이트들에서 선택된, 계면활성제; 및 PEG-400과 같은 보조 용매를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, MCT오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80, Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT오일과 같은 트리글리세리드; Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT오일; 및 Tween 80을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 치료유효량의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT오일; 및 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 40중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 예를 들어 Miglyol 812 N과 같은 MCT오일; 30중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 MCT오일; 및 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 총 조성물의 5중량% 내지 46중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 총 조성물의 20중량% 내지 49중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT)오일; 및 총 조성물의 30중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

일 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 총 조성물의 15중량% 내지 48중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 총 조성물의 20중량% 내지 40중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT)오일; 및 총 조성물의 30중량% 내지 50중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

일 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 총 조성물의 40중량% 내지 48중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 총 조성물의 20중량% 내지 30중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT)오일; 및 총 조성물의 30중량% 내지 40중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

일 실시예 개시에서, 본 개시에 따른 조성물은 총 조성물의 10중량% 내지 25중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 총 조성물의 35중량% 내지 49중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT)오일; 및 총 조성물의 35중량% 내지 50중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예는 필요로 하는 사람에, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률 및 / 또는 흡수를 강화하기 위해서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, 트리글리세리드, 및 계면활성제를 포함하는 조성물의 사용에 관련되는데, 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률 및 / 또는 흡수는, 트리글리세리드 또는 계면활성제가 없는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염에 비교할 때, 강화된다.

본 개시의 적어도 하나의 실시예는, 필요로 하는 사람에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 또는 그의 마그네슘염과 같은 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률 및 / 또는 흡수를 강화하기 위해서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 또는 그의 마그네슘염과 같은 그의 약학적 허용가능염, MCT 또는 LCT 오일에서 선택된 트리글리세리드, 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물의 사용에 관련되는데, 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, C₁-C₆-알킬 또는 페닐 에스테르 유도체, 또는 그의 마그네슘염과 같은 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률 및/또는 흡수는 MCT 또는 LCT오일에서 선택된 트리글리세리드 또는 비이온성 계면활성제가 없는 상기에서 언급한 활성 성분과 비교할 때, 강화된다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 중량비가 대략 2.5-3.5 : 3.5-4.5 : 2.5-3.5인 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 폴리소르베이트 20, 및 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 중량비가 대략 3 : 4 : 3인 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 폴리소르베이트 20, 및 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은 중량비가 3 : 4 : 3인 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 폴리소르베이트 20 및 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 대략 250 mg 내지 대략 350 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 350mg 내지 대략 450mg의 폴리소르베이트 20, 및 대략 250mg 내지 대략 350mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 250 mg 내지 350 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 350mg 내지 450mg의 폴리소르베이트 20, 및 250mg 내지 350mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 대략 225 mg 내지 대략 325 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 325mg 내지 대략 425mg의 폴리소르베이트 20, 및 대략 225mg 내지 대략 325mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 225 mg 내지 325 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 325mg 내지 425mg의 폴리소르베이트 20, 및 225mg 내지 325mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 대략 300 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 400mg의 폴리소르베이트 20, 및 대략 300mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 조성물 그램당 300 mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 400mg의 폴리소르베이트 20, 및 300mg의 Miglyol 812N을 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 총 조성물의 5중량% 내지 60중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노에이트; 총 조성물의의 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일; 및 총 조성물의의 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 총 조성물의 20중량% 내지 60중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노에이트; 총 조성물의의 40중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일; 및 총 조성물의의 10중량% 내지 25중량%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

적어도 하나의 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 총 조성물의 대략 11-40중량%의 약학적 허용가능염의 형태로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산, 및 총 조성물의의 대략 60-89중량%의 폴리소르베이트 및 중쇄 트리글리세리드의 혼합물을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 및 상기 중쇄 트리글리세리드의 중량비는 대략 2:3 내지 3:2이다.

또 다른 실시예에서, 본 개시에 따른 조성물은, 총 조성물의 대략 30-38중량%의 약학적 허용가능염의 형태로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산, 및 총 조성물의의 대략 60-89중량%의 폴리소르베이트 및 중쇄 트리글리세리드의 혼합물을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 및 상기 중쇄 트리글리세리드의 중량비는 대략 2:3 내지 3:2이다.

적어도 하나의 실시예에서, 예를 들어 총 조성물의 30-38중량%와 같이 총 조성물의 대략 11-40중량%의 약학적 허용가능염의 형태로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부탄산, 및 경우에 따라 총 조성물의 대략 60-89중량% 또는 총 조성물의 대략 62-70중량%의, 폴리소르베이트 및 중쇄 트리글리세리드의 혼합물을 포함하되, 상기 폴리소르베이트 및 상기 중쇄 트리글리세리드의 중량비가 대략 2:3 내지 3:2인 본 개시에 따른 조성물은, 총 조성물의 대략 0-15중량%의 보조 용매를 더 포함하며, 상기 보조 용매는 0-15중량%의 폴리소르베이트 및 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 혼합물을 대체한다.

적어도 하나의 실시예에서, 상기 염은 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트이다. 일 실시예에서, 상기 폴리소르베이트 및 상기 중쇄 트리글리세리드의 중량비는 대략 3:2이다.

본 개시에 따른 상기 조성물들은 사전농축물(preconcentrates)이고, 수성 배지(aqueous media)와 접촉하여 나노- 또는 마이크로에멀션을 형성할 것이다.

따라서, 적어도 하나의 실시예에서, 위에서 서술한 본 개시에 따른 조성물들/사전농축물들은 자체-나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자체-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자체-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 및 계면활성제를 포함하는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)에 관한 것으로; 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

본 개시는 또한 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 트리글리세리드; 계면활성제; 및 보조 용매를 포함하는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)에 관한 것으로, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성한다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; 폴리소르베이트들에서 선택된 계면활성제; 및 PEG-400과 같은 보조 용매를 포함하는 조성물을 포함하되, 상기 조성물은 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; 및 Tween 80, Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; Tween 80 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일과 같은 트리글리세리드; Tween 20 및 Solutol HS15의 혼합물; 및 PEG 400을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일; 및 Tween 80을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; MCT 오일; 및Tween 20을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 40중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 MCT 오일; 및30중량%의 Tween 20을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 MCT 오일; 및40중량%의 Tween 20을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이 제공된다.

일 실시예에서, 조성물은 대략 100mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 133mg의 Tween 20, 대략 100mg의 Miglyol 812N, 및 대략 0.1mg 또는 150-300 ppm의 부틸레이티드 히드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole)을 포함한다.

일 실시예에서, 대략 100mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 133mg의 Tween 20, 대략 100mg의 Miglyol 812N, 및 대략 0.1mg 또는 150-300 ppm의 부틸레이티드 히드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole)을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)가 제공된다.

일 실시예에서, 조성물은 대략 50mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 162mg의 Tween 20, 대략 121mg의 Miglyol 812N, 및 대략 0.1mg 또는 150-300 ppm의 부틸레이티드 히드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole)을 포함한다.

일 실시예에서, 대략 50mg의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 대략 162mg의 폴리소르베이트20, 대략 121mg의 Miglyol 812N, 및 대략 0.1mg 또는 150-300 ppm의 부틸레이티드 히드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole)을 포함하되, 조성물이 수용액에서 에멀션을 형성하는, 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)가 제공된다.

본 개시에 따른 조성물은, 문맥 흡수(portal vein uptake)를 의미있게 증가시키고, 무성별차이, 낮은 개인 변동성, 및 용량 비례 노출과 같은, 약동학 특성을 개선하고, 보다 낮아진 전신 노출(lower systemic exposure)과 그에 따라 전신 부작용(systemic adverse events)의 감소된 위험에 기인한 API의 강화된 이익-위험 특성을 이끔으로써 API의 생체이용성을 개선할 수도 있다.

30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, 실험실 섹션에서 나타낸 바와 같이, API의 전신 생체이용성(systemic bioavailability)을 개선하였다.

놀랍게도, 실험실 섹션에 나타낸 바와 같이, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, API의 문맥 흡수(portal vein uptak)를 강화하였다. 그에 의해 부작용을 잠재적으로 이끄는 전신 노출(systemic exposure)에서의 증가없이, API의 효능을 증가시키는 것이 가능하다.

30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, 실험실 섹션에서 나타낸 바와 같이, API의 음식 독립적인 생체이용성(food independent bioavailability)을 달성하였다.

놀랍게도, 실험실 섹션에 나타낸 바와 같이, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, API의 매우 낮은 개인 약동학 변동성을 제공하였다.

또한, 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, 실험실 섹션에 나타낸 바와 같이, 용량-비례 방식으로(in a dose-proportional manner) 증가하는 API의 약동학 특성(pharmacokinetic propertie)을 제공하였다.

젤라틴 캡슐들로 싸여진 30중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산; 30중량%의 Miglyol 812N; 40중량%의 Tween 20을 포함하는 조성물은, 9개월이 넘는 동안 표준 조건(standard specification) 내에서 안정성을 나타낸다.

다음 예들은 본 개시를 설명하고자 하는 것이나 성질상 제한하는 것이 아니다. 당업자(skilled artisan)는 여기에 제공된 개시와 부합하는 추가적인 실시예들을 상상할 것임을 이해된다.

예(EXAMPLES)

일반적 절차(General procedures):

다른 조성물들이 표 10-15에 설명된 바와 같이 준비되었다. 활성 성분은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이다.

조성물을 준비하기 위해, 조성물은 중량 기준으로(weight to weight basis) 아래에 나타낸 표들에 따라 혼합되었다. 조성물들은 혼합 후 그리고 상온에서 24시간 저장된 후 다시 시각적으로 검사되었다.

조성물 제목 하에, "명확한(clear)" 지정은 투명한 균질 혼합물을 나타내고; "불명확한(unclear)" 지정은 약간의 탁함(turbidity)이 시각 검사에서 관찰될 수 있는 비균질 혼합물을 나타낸다. 탁도(degree of turbidity)는 결정되지 않았다.

모든 명확한 조성물들은, 거의 100mg의 조성물에 수성 배지(2ml)를 추가함으로써, 특정된 수성 배지에서 유화되었다. 위 배지의 조성물은 표 8에 나타내며, 장 배지의 조성물은 표 9에 나타낸다.

표 8: 위 배지의 조성물(Composition of Gastric Media).

위 배지(Gastric Media)
Bile salts, Porcine (mM)	0.08
Lechitin(mM)	0.02
Sodium chloride (mM)	34.2
Pepsin (mg/ml)	0.1
pH	1.6 (adjust with 1 M HCl)
Osmolarity(mOsm/kg)	120

표 9: 장 배지의 조성물(Composition of Intestinal Media).

장 배지(Intestinal Media)
Bile salts, Porcine (mM)	5
Phospholipids, LIPOID S PC (mM)	1.25
Trizma maleate (mM)	2
Na⁺ (mM)	150

유화의 결과는 혼합 후 거의 30분을 시각 검사하여 결정되었다. 조성물의 대부분은 혼합후 즉시 밀키 에멀션들(milky emulsions)을 형성하였다.

3시간 후 밀키이고 균질하게 남아있는 에멀션들은, 에멀션 제목 하에, "밀키(milky)"로 기재하였다. 분리되었거나 비균질화되었거나 오일 방울들(oil drops)이 관찰되는 에멀션들은, 에멀션 제목 하에, "분리(separates)"로 기재된다.

선택된 에멀션들은 입자 크기를 정함으로써 더 특징지어졌다. 입자 크기는 입자크기측정 범위가 0.6 - 6000 nm이고 입자의 Zeta Potential의 범위가 3 nm - 10 m인 Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK)를 사용하여 측정하였다.

형성된 마이크로유화들은, 그리고나서 지질분해 조건(lipolytic conditions) 하에 교질입자(micellar), 지질(lipid) 및 펠릿(pellet) 부분 내에서 API의 분포에 관하여 테스트될 수 있다. 생체 내에서 지방 분해 실험이, 생체관련 페스티드 상태 장 배지(biorelevant fasted state intestinal media)에서, 제형 No. 27에 의해 예시된, SMEDDE 제형으로 수행되었다.

이러한 SMEDDS 제형은 표준 오일 제형에 비하여, 50% 넘어서 교질입자에서 화합물의 농도를 증가시킬 것이다. 그리하여, 이러한 SMEDDS는 생체 내 상황에서 흡수를 위해 이용가능한 양의 범위와 율을 증가시킨다.

예 1 : 조성물들(Compositions)

조성물들이 조제되었고 에멀션들이 상기 기재된 일반적 절차들을 이용하여 평가되었다. Nos. 1-28의 조성물의 에멀션들은 수성 배지로서 물을 이용하여 형성되었다. 그 결과를 아래 표 10에 나타낸다.

Nos. 9, 14, 17, 18, 22, 23, 24, 25 및 27의 조성물의 에멀션들은 (별개 실험으로) 수성 배지로서 위 배지 및 장 배지를 모두 이용하여 형성되었다.

물에서 조성물 번호 1-8의 입자 크기 분포는 도 1에 나타낸다. 위 및 장 배지 내의 조성물 번호 9, 14, 17 및 18의 입자 크기 분포는 도 2에 나타낸다. 위 및 장 배지 내의 조성물 번호 22, 23, 24, 25 및 27의 입자 크기 분포는 도 3에 나타낸다.

표 10: 조성물들 및 에멀션들

No	Tween-20 (mg)	Tween-80 (mg)	Solutol HS 15 (mg)	Miglyol (mg)	PEG 400 (mg)	*활성성분 (Active ingredient) (mg)	wt% act. ingr.	Pre-conc.	물에서 에멀션 모습 (Emulsion Appearance In water)
1		300	100	400	100	150	14.3	명확 (Clear)	투명(Transparent), 완전 유화(fully emulgated)
2		300	100	400	100	300	25.0	명확 (Clear)	투명(Transparent), 약간 분리(some separation)
3		300	100	400	100	400	30.8	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림이 있음(with little "cream on top")
4		300	100	400	50	350	29.2	명확 (Clear)	밀키/푸른빛을 띤 (Milky / blueish), 완전 분리(clear separation)
5		300	100	400	0	400	33.3	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐(with little "cream on top")
6		300	100	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	투명(Transparent), 완전 유화 ( fully emulgated)
7		300	100	300	0	350	33.3	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
8		300	100	300	50	350	31.8	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
9	300		100	400	100	150	14.3	명확 (Clear)	투명(Transparent), 완전 유화 ( fully emulgated)
10	300		100	400	100	300	25.0	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 유화됨(fully emulgated)
11	300		100	400	100	400	30.8	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
12	300		100	400	50	350	29.2	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
13	300		100	400	0	400	33.3	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
14	300		100	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 분리 (clear separation)
15	300		100	300	0	350	33.3	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
16	300		100	300	50	350	31.8	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 분리 (clear separation)
17		300	100	350	0	150	16.7	명확 (Clear)	투명(Transparent), 완전 유화 ( fully emulgated)
18		300	100	350	0	250	25.0	명확 (Clear)	흰빛을 띤 / 푸른 빛을 띤/ 투명 (Whiteish / blueish/ Transparent), 완전 유화됨(fully emulgated)
19		300	100	350	0	325	30.2	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
20		400	0	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")
21		0	400	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	밀키 / 푸른빛을 띤 (Milky / blueish), 명확히 분리 (clear separation)
22	300		100	350	0	150	16.7	명확 (Clear)	투명(Transparent), 완전 유화 ( fully emulgated)
23	300		100	350	0	250	25.0	명확 (Clear)	밀키 / 푸른빛을 띤(Milky / blueish), 완전 유화(fully emulgated)
24	300		100	350	0	325	30.2	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 유화됨(fully emulgated)
25	400		0	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 유화됨(fully emulgated)
26	0		400	350	0	300	28.6	명확 (Clear)	푸른빛을 띤(Blueish), 완전 분리(clear separation)
27	400		0	300	0	300	30.0	명확 (Clear)	밀키(Milky), 완전 유화됨(fully emulgated)
28	400		0	350	0	350	31.8	명확 (Clear)	밀키(Milky), 상단에 약간의 크림을 가짐 (with little "cream on top")

* 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산

다수의 실험들로부터 몇가지 조성물, 예를 들어 Nos. 22-25 및 27은 에멀션이 물에서 빨리 형성되었고 물에서 그들의 모습이 완전히 유화된 혼합물을 나타낸다는 것을 증명하였다고 결론짓는 것이 가능하였다.

예 2: 추가 조성물들(Additional Compositions)

다양한 양들의 활성 성분 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 다양한 형태 및 양의 트리글리세리드들, 및 다양한 형태들 및 양들의 계면활성제를 갖는 조성물들이 표 11에 나타낸 바와 같이 조제되었다.

표 11에서 MCT는 Miglyol 812 N를 의미하고, SBO는 콩기름을 의미한다. 조성물 번호 38 및 44의 에멀션들은 (별개의 실험으로) 수성 배지로서 위 배지 및 장 배지 양자를 이용하여 형성되었다. 조성물 번호 38 및 44의 입자 크기 분포는 도 4에 나타낸다. 아래에 주어진 스케일은 관찰을 설명하기 위해 사용되었다.

1 : 매우 투명한 나노에멀션, 푸른빛이 도는 색조를 가짐(with bluish tinge), 안정. 입자 크기 10-50 nm.

2 : 투명한 나노에멀션, 푸른빛이 도는 색조를 가짐, 안정. 입자 크기 50-100 nm.

3 : 부분 투명한 에멀션, 흰색, 안정. 입자 크기 100-150 nm.

4 : 부분 투명한 에멀션, 흰색, 약한 분리(minor separation) 및 입자들의 정착(settlement). 입자 크기 100-150 nm.

5 : 부분 투명한 에멀션, 흰색, 중간 분리 및 입자들의 정착, 입자 크기 100-150 nm.

6 : 부분 투명한 에멀션, 흰색, 다수 분리(major separation) 및 입자들의 정착. 입자 크기 100-150 nm.

7 : 불-투명한 에멀션, 흰색 에멀션, 안정. 입자 크기 >150 nm.

8 : 불투명 에멀션, 흰색 에멀션, 약한 분리 및 입자들의 정착. 입자 크기 > 150nM.

9 : 불투명 에멀션, 흰색 에멀션, 중간 분리 및 입자들의 정착. 입자 크기 > 150nM.

10 : 불투명 에멀션, 흰색 에멀션, 다수 분리 및 입자들의 정착. 입자 크기 > 150nM.

11 : 에멀션이 형성되지 않음.

표 11: 추가 조성물들 및 에멀션들(Additional Compositions and Emulsions)

No.	Tween-20 (mg)	Tween-40 (mg)		Tween-60 (mg)		Tween-80 (mg)		Triglyceride (mg)		*활성성분 (Active ingredient) (mg)	wt% act. ingr.	Pre-conc.		물에서 에멀션 모습(Emulsion In water appearance)
								SBO
32	400							300		300	30.0	Clear		8
33	400							350		300	28.6	Clear		8
34	400							350		350	31.8	Clear		9
								MCT
27	400							300		300	30.0	Clear		3
35	400							275		300	30.8	Clear		4
36	400							250		300	31.6	Clear		4
37	400							275		325	32.5	Clear		4
38	400							250		350	35.0	Clear		5
								MCT
39		400						300		300	30.0	Clear		5
40				400				300		300	30.0	Clear		5
41						400		300		300	30.0	Clear		5
								SBO
42		400						300		300	30.0	Clear		8
43				400				300		300	30.0	Clear		8
44						400		300		300	30.0	Clear		8

No.	Surfactant (mg)		Tween-80 (mg)		Triglyceride (mg)		활성 성분 (Active ingredient) (mg)		% act. ingr.		Pre-conc.		물에서 에멀션 모습(Emulsion In water appearance)
	Brij '97				MCT
48	400				300		300		30.0		Clear		9
					SBO
50	400				300		300		30.0		Clear		8
	Chremophor EL
52	400				300		300		30.0		Clear		10
	Span80
53	400				300		300		30.0		NH		11
	Triacetin
54	300		200		200		300		30.0		Clear		11
55	400		200				400		40.0		Clear		11

* 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산

이들 추가적인 실험들에 기초하여, 다수의 조성물들, 예를 들어 Nos. 35-41 및 No 27이, 150nm보다 적은 입자 크기를 갖고 물에서 완전히 유화된 에멀션들(fully emulgated emulsions)을 형성하는데 사용될 수 있었다고 결론짓는 것이 가능하였다. 이러한 조성물들 모두는 적어도 30%의 활성 성분을 포함하였다.

예 3: 보조 용매를 가진 조성물의 양립성(Compatibility of Compositions with Co-solvents)

보조 용매를 가진 조성물 번호 27의 양립성이 검사되었다. 보조 용매(50mg)가, Tween-20 (3g), MCT (2.2g), 및 활성 성분 (2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 2.4g)의 용액으로 제조된, 사전-농축물(950mg)에 추가되었다.

이 양립성 연구의 결과는 표 12에 나타낸다. 조성물은 넓은 범위의 보조 용매와 양립할 수 있다. 높은 함량의 활성 성분은 친수성 공-용매(hydrophilic co-solvents)를 이러한 조성물에 추가를 허용한다. 분산율(dispersion rate)은 혼합물 및/또는 에멀션의 발생율을 나타낸다. 다음 스케일이 사용되었다: 1=빠름, 2=보통, 3=느림.

표 12: 보조 용매 양립성 연구들(Co-solvent Compatibility Studies)

No.	보조용매 (Co-solvent)	사전농축물 (Pre-concentrate)	분산율 (Dispersion rate)	물에서 모습 (Appearance In water)
56	Ethanol	균질(homogeneous)	1	27로 밀키(Milky as 27)
57	Triacetine	균질(homogeneous)	2	27로 밀키(Milky as 27)
58	Tetraglycol	균질(homogeneous)	2	27 보다 투명(More transparent than 27)
59	Solutol HS15	균질(homogeneous)	3	27로 밀키(Milky as 27)
60	PEG 400	균질(homogeneous)	3	27로 밀키(Milky as 27)
61	Benzylalcohol	균질(homogeneous)	3	27로 밀키(Milky as 27)

예 4: 다양한 양의 MCT 및 활성 성분을 가진 추가 조성물들(Additional Compositions With Varied Amounts of MCT and Active Ingredient)

추가 조성물들이 Tween-20, Tween-80, Solutol HS 15, 및 다양한 양의 MCT 오일(Miglyol 812N) 및 활성 성분 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산으로 조제되었다. 조성물 번호 73-77의 에멀션들은 수성 배지로서 물을 이용하여 형성되었다. 결과들을 표 13 및 도 5 및 도 6에 나타낸다.

표 13: 추가 조성물들 및 에멀션들(Additional Compositions and Emulsions)

No.	Tween-20 (mg)	Tween-80 (mg)	Solutol HS 15 (mg)	MCT oil (mg)	활성 성분 (Active ingredient) (mg)	% act. ingr .	Pre. Conc	물에서 에멀션 모습(Emulsion appearance In water)
73	300	100	400	100	150	14.3	Clear	(Vial 9) 매우 투명 (Highly transparent), 완전 유화됨(fully emulgated)
74	300	100	400	100	200	19.1	Clear	(Vial 10) 매우 투명 (Highly transparent), 완전 유화됨(fully emulgated)
75	300	100	400	100	250	21.7	Clear	(Vial 11) 반투명(Translucent) / 밀키(milky), 완전 유화됨 (fully emulgated)
76	300	100	400	150	250	20.8	Clear	(Vial 14) 반투명(Translucent) / 밀키(milky), 완전 유화됨 (fully emulgated)
77	300	100	400	175	275	22	Clear	(Vial 15) 반투명(Translucent) / 밀키(milky), 완전 유화됨(fully emulgated)

예 5: MCT 에 대한 LCT 의 대체(Substitution of LCT for MCT)

조성물 번호 27에서 MCT 오일에 대해 다양한 LCT의 대체가 평가되었다. 초기 연구들은, 400/300/200 비율로 Tween-20/활성 성분/LCT으로 구성된 조성물이 도달할 수 있는 LCT의 최대 농도였다는 것을 나타내었다.

LCT 부분이 235까지 증가하는 것은 비균질 사전농축물이라는 결과를 낳았다. 조성물 번호 62-65의 에멀션들이 수성 배지로서 물을 이용하여 형성되었다. 사전농축물의 조성물은 표 14에 나타내고 물에 형성된 에멀션들의 입자 크기 분포들은 도 7에 나타낸다.

표 14: 조성물 27에서 MCT 에 대한 LCT 의 대체(Substitution of LCT for MCT in Composition 27)

No.	Tween-20 (mg)	활성 성분 (Active ingredient) (mg)	LCT 오일 (200 mg)
62	400	300	참기름(Sesame oil)
63	400	300	피마자유(Castor oil)
64	400	300	콩기름(Soybean oil)
65	400	300	잇꽃 종자유 (Safflower seed oil)

예 6: 참기름 양의 최적화(Optimization of Sesame Oil Amount)

다양한 양들의 참기름(sesame oil)이 조성물에서 LCT오일로서 조사되었다. 조성물 번호 66-72의 에멀션들이 수성 배지로서 물을 이용하여 형성되었다. 사전-농축물들의 조성물을 표 15에 나타내고 물에 형성된 에멀션들에 대한 입자 크기 분포를 도 8에 나타낸다. 최적 조성물은 조성물 번호 89였다.

표 15: 참기름 양의 최적화(Optimization of Sesame Oil Amount)

No.	Tween-20 (mg)	활성성분(Active ingredient) (mg)	참기름(Sesame oil) (mg)
66	400	300	150
67	400	300	160
68	400	300	170
69	400	300	180
70	400	300	190
89	400	300	210
72	400	300	235

예 7: 염으로부터 조제된 SMEDDS ( SMEDDS prepared from salts)

1가 카운터 이온들로부터 조제된 염들은 본 개시에 따른 계면활성제들에서 모두 매우 높게 용해될 수 있고 우수한 사전 농축물 및 SMEDDS가 조제될 수 있다. 마그네슘염은 계면활성제 및 보조 용매에서 중간 용해도를 나타내고, 우수한 에멀션들이 조제될 수 있고, 이는 1가 이온들로 만들어진 SMEDDS 보다 훨씬 안정된다.

마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에 이트의 조제 (Preparation of magnesium 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa -5,8,11,14,17- pentaenyloxy ) butanoate )

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산이 MgCO₃ (420 mg, Sigma-Aldrich, Catalog no. M7179)와 혼합되었다.

물(2.0ml)이 추가되었고 혼합물이 밤새도록 상온(RT)에서 기계적 휘젓기로 섞였다. CO₂ 가 발생하고 두껍고 균질한 파스타(thick homogeneous pasta)가 형성된다.

에탄올(20 ml)가 저으면서 반응 플라스크에 추가되었다. 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산으로부터 형성된 마그네슘염이 에탄올 추가에 따라 용액이 된다.

용액을 여과했고, 진공에서 증발 건조시켰다. 미가공 점질 오일(crude viscous oil)은 미량의 물을 제거하기 위해 96%의 에탄올로 2번 증류하였다. 오일은 실온에서 질소하에 저장하고, 몇 주간 보존 후에 색상이 변화하지 않는다.

조성물의 조제(Preparation of compositions)

조성물들은 표 16에 각 샘플에 대해서 나타낸 성분들을 혼합함으로써 조제되었다. 조성물들은 (단시간에 상들로 분리됨) 불명확(unclear)으로, (투명에 가깝고, 상들로 분리되지 않음) 흐린(cloudy)으로, (균질하고 투명한 사전-농축물) 명확(clear)으로 등급이 주어졌다.

조성물은 Tween 80, MCT oil (Miglyol 812N) 및 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산을 포함한다.

표 16에 나타낸 바와 같이, 명확한 사전농축물을 형성하는 조성물들은 총 조성물의 대략 20-50중량%의 API, 총 조성물의의 대략 45-60중량%의 MCT 오일 및 총 조성물의 대략 5-25중량%의 Tween 80을 포함하며 형성되었다.

최상의 조성물들은 총 조성물의 대략 50중량%의 MCT 오일, 총 조성물의의 대략 30중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 및 총 조성물의 대략 20중량%의 Tween 80을 가지며 형성되었다.

표 16: Tween 80, Miglyol 812N 및 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트로부터 조제된 조성물들(Compositions prepared from Tween 80, Miglyol 812N and magnesium (2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa -5,8,11,14,17- pentaenyloxy ) butanoate )

예 8: 문맥 흡수의 개선(Improvement of portal vein uptake)

Tween 20 (40 wt%), Miglyol 812N (30 wt%) 및 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 (API, 30 wt%)를 포함하는 제형(formulation)의 흡수 특성(absorption profile)이 조사되었다.

API는 일반 절차 하에 기재된 바와 같이 조성물의 다른 성분들과 혼합되었다. 이 예에서 사용된 제형은 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 흡수는 50 mg/kg/체중의 단일 경구 투여량(single oral dose)의 투여에 이어지는 4 남성 Sprague-Dawley 쥐들의 그룹에서 연구되었다.

쥐들은 이용에 앞서 밤새도록 먹이를 주지 않았고 투약 전 30분에 2 ml/쥐 0.9% 살린(saline)을 공급한다. 제제(formulation)는 구강 위관영양법(oral gavage)으로 투여되었고 혈액은 문맥 카테터(portal vein catheter)로 림프액(lymph fluid)은 장간막 림프관(mesenteric lymph duct)로 빼내었다.

샘플들은 24시간까지 투여 후 지시된 시점들에 얻어졌다. 혈장 및 림프 양쪽에서의 API 농도가 분석되었다. 단위 시간당 흡수된 양은 AUC 시간 플루우에 따라 결정되었고, 표 17을 참조할 수 있다.

표 17: SD 쥐에 50 mg/kg/BW로 API의 단일 구강 투여 후 문맥 및 장간막 림프 흡수(Portal vein and mesenteric lymph absorption after single oral dose of API at 50 mg/kg/BW in SD rat)

제제(Formulation)	Tween 20 및 Miglyol 812내의 API (API in Tween 20 and Miglyol 812)
	C_max (mg/mL)	AUC*flow	T_max (h)
문맥(Portal vein)	19	715	2
장간막 림프 (Mesenteric lymph)	7.7	66	4

제제는 림프 경로(lymphatic route)에 비교하여 훨씬 높은 문맥에 의한 흡수를 제공하였다고 결론지었다. 그리하여, 전신 노출이 감소되고 결과로서 또한 API의 가능한 전신 부작용들을 감소할 수도 있다.

예 9: 개선된 생체이용성 (Improved bioavailability)

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 (API)의 2개의 다른 제제들(옥수수 기름 또는 Tween 20/Miglyol 812)이, 276 mg/동물(옥수수 기름)으로 또는 309 mg/동물(Tween 20/Miglyol 812)으로 단일 구강 투여량(dose)의 투여(administration)에 이어 4마리의 남성 괴팅겐 미니돼지들(male Gottingen minipigs)의 그룹에서 연구되었다.

본 개시에 따른 제형은 Tween 20 (40 중량%), Miglyol 812N (30 중량%) 및 API (30 중량%)를 포함하였다. API는 "일반 절차(General procedures)" 하에 서술된 바에 따라 조성물의 다른 성분들과 혼합되었다. 이 예에서의 조성물은 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 두 제형들은 구강 위관영양법(oral gavage)으로 미니돼지들에게 투여되었다.

API의 혈장 레벨들은 두 제제들을 투여 후 1시간과 3시간 사이에서 최대치에 도달하였다(표 18). 그리고 나서 혈장 농도는 낮게 또는 투여 후 36시간을 최종 시점으로 검출되지 않는 수준으로 감소하였다. Tween 20 및 Miglyol 812 내의 API의 제제는 옥수수 기름 내의 API의 제제에 비하여 생체이용성이 56% 개선됨을 보였다.

표 18: 미니돼지들에 단일 구강 투여후 API의 약동학 파라미터들 (Pharmacokinetic parameters of API after a single oral administration to minipigs)

제제(Formulation)	Dose (mg/kg)	C_max (mg/mL)	Relative AUC₀ _-24h (mg.h/mL)	T_max (h)	t₁ _/2 (h)
옥수수 기름내의 API (API in corn oil)	15.5	1.97	1	2.8	10.2
Tween 20 ALC Miglyol 812 내의 API (API in Tween 20 and Miglyol 812N)	17.3	3.82	1.56	1.3	9.11

본 개시에 따른 제제에 대해서, 소변 경로로 절대적 전신 생체이용성은 정맥 투여(intravenous administration)에 비하여 32%라고 측정되었으나, 소변 경로로 분비되는 API 관련 물질의 총량은 60%이다. 본 개시에 따른 제제는 아마도 문맥을 경유한 흡수를 개선함으로써 전신 및 총 생체이용성을 모두 개선하였다는 결론짓는다.

예 10: 음식 효과의 개선(Improvement of food effect)

안정성, 내구성(tolerability), PK 및 약동학(PD)을 평가하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 (API)의 1단계 연구(Phase 1 study)가 건강한 개인들에서 수행되어왔다. 각 그룹은 6명의 건강한 대상자들로 구성되었다.

본 개시에 따른 제제는 Tween 20(40중량%), Miglyol 812 (30중량%) 및 API(30중량%)를 포함하였다. API는 "일반 절차"에 서술된 바에 따라 조성물의 다른 성분들과 혼합되었다. 이 예의 제제는 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 사전혼합물(premix)이 캡슐들에 채워졌고 사람들에게 구강으로 투여되었다.

보고된 데이타는, API가 단일 투여량을 받은 건강한 남성 및 여성 대상자들에서 거의 1 내지 2 시간의 평균 T_max 값들로 혈액 스트림 속으로 급속하게 흡수된다는 것을 증명한다.

각 투여 전 최소 10일의 정지(minimum of 10 days intervene)를 가지고 수행된 음식 효과 연구는, 본 개시에 따른 SMEDDS 제제를 이용하여 API의 생체이용성에 의미있는 음식 효과가 없음을 증명하였다.

T_max는 SMEDDS 제제가 음식과 함께 병용-투여되었을 때 거의 1.5시간 지연되었고, 표 19 및 도 9를 참조하라. 도 9는 섭취 및 절식 상태에서(in fed and fasted state) 건강한 남성 대상자들에게 100mg의 API를 단일 구강 투여랑 투여에 이어지는 API의 산술평균 농도들을 나타낸다.

API는 물에서 낮은 용해성(solubility) 및 낮은 투과성(permeability)을 나타낸다. 그리하여, 낮은 생체이용성이 예상된다. 놀랍게도 본 개시에 따른 SMEDDS 조성물은 생체이용성 상에 음식 효과를 줄이는 것으로 결론된다.

표 19: 절식 및 섭취 상태에서 100mg의 단일 구강 투여량 투여에 이어지는 PK 파라미터들 (PK parameters following single oral dose administration of 100 mg API in fasted and fed states)

상태(State)	AUC0-24h (mg.h/mL)	C_max (ng/mL)	T_max (hours)	t₁ _/2 (hours)
섭취(Fed)	15	2.7	3.6	6.29 ± 2.13
절식(Fasted)	14	2.8	1.4	6.36 ± 3.13

예 10: 선형 약동학의 증명(Demonstrating linear pharmacokinetics )

안전성, 내구성, PK 및 약동학(PD)를 평가하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산(API)의 1단계 연구가 건강한 개인들에서 수행되었다. 각 투여 그룹은 6명의 건강한 대상자들로 구성되었다.

API의 초기 투여량은 5mg이었고 API의 최대 투여량은 600mg이었다. API는 표 20에 따라 제제들의 다른 성분들과 혼합되었고, 사전혼합물들이 캡슐들에 채워져 사람들에게 구강으로 투여되었다.

표 20: 캡슐 내의 API의 조성물(Composition of API in capsules)

API의 양 (Amount API) (mg)	Miglyol 812 (wt%)	Tween 20 (wt%)
5	42	56
50	36	49
100	30	40

각 투여량 상승 전에 최소 10일이 개입되었다. 상승된 투여량이 순차적으로 그룹들에게 투여되었다. 최대 농도 (C_max) 및 곡선 1 내지 24 시간 (AUC₀₂₄) 하에서 면적에 기초하여 노출은 5에서 600mg 사이에 투여량-비례 방식보다 높게 증가하였다. 도 10은 건강한 대상자들에게 5, 20, 50, 100, 150, 200, 400 및 600 mg을 단일 구강 투여량 투여에 이어지는 API의 산출 평균 농도를 나타낸다.

본 개시에 따른 SMEDDS 제제가 투여량 독립적인 선형 약동학을 제공할 수도 있다고 결론짓는다.

예 11: 약동학에서 낮은 개인 변동성의 증명(Demonstrating low individual variability in pharmacokinetics )

안정성, 내구성(tolerability), PK 및 약동학(PD)을 평가하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산의 1단계 연구가 건강한 개인들에서 수행되었다.

각 투여량 그룹은 6명의 건강한 대상자들로 구성되었다. 받은 API의 초기 용량(dose)은 5mg이었고, 최대 용량은 600mg이었다. 여기에 제시된 데이타는 600mg의 API 용량으로 한 것이다. 이 제형은 Tween 20(40중량%), Miglyol 812 (30중량%) 및 API(30중량%)를 포함하였다. API는 일반 절차에 서술된 바에 따라 조성물의 다른 성분들과 혼합되었다.

이 예에 대한 제제는 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 각 투여량 상승 전에 최소 10일이 개입되었다. 상승하는 투여량은 순차적으로 그룹들에게 투여되었다.

최대 혈장 농도 (C_max) 및 곡선 0에서 24시간 (AUC₀₂₄) 하에 면적에 기초한 노출은, 각각 거의 10 및 15%의 a %CV(상대적 변동성)를 가진 약동학에서 낮은 개인 변동성을 예기치 않게 증명하였다.

도 11은 건강한 남성 대사장들에게 600mg의 단일 구강 용량 투여에 이어지는 모든 대상자들에 대한 API의 혈장 농도를 증명한다.

본 개시에 따른 SMEDDS 제제는 약동학에서 낮은 개인 변동성이라는 결과를 가져올 수도 있다고 결론짓는다.

예 12: 약동학에서 무 성별 차이의 증명 (Demonstrating no gender differences in pharmacokinetics )

안정성, 내구성(tolerability), PK 및 약동학(PD)를 평가하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산의 1단계 연구가 건강한 개인들에게 수행되었다.

각 투여량 그룹은 6명의 건강한 대상자들로 구성되었다. 300 mg b.i.d의 API 용량이 연속 14일동안 남성 및 여성들에게 구강으로 주어졌다. 주어진 제형은 Tween 20(40중량%), Miglyol 812 (30중량%) 및 API(30중량%)를 포함하였다. API는 일반 절차 하에 서술된 바와 같이 제제에서 다른 성분들과 혼합되었다.

이 예의 제제는 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 최대 혈장 농도 (C_max) 및 곡선 0에서 24시간 (AUC₀₂₄) 하에 면적에 기초한 노출은 약동학에서 성별 차이가 없음을 증명하였다.

표 21은 건강한 대상자들에게 300 mg b.i.d의 단일 구강 용량 투여에 이어지는 모든 대상자들에 대한 남성 및 여성에서의 약동학을 증명한다.

표 21: 건강한 대상자들에게 300 mg b.i. d 의 단일 구강 용량 투여에 이어지는 모든 대상자들에 대한 남성 및 여성에서의 약동학 ( Pharmacokinetics in male and female for all subjects following a single oral dose administration of 300 mg b.i.d to healthy subjects).

처치 (Treatment)	성별 (Gender)	일수 (Day)	기하평균 (Geometric mean)		AUC 비(Ratio) F/M	C_max 비(Ratio) F/M
			AUC₀ _-	C_max
300 mg	남성(Male)	14	80900	14100	0.937	1.12
	여성(Female)		75800	15800

예 13: 9개월보다 오랜 동안 조성물의 안정성 증명(Demonstrating stability of composition for more than 9 months)

주어진 제형은 Tween 20(40중량%), Miglyol 812 (30중량%) 및 API(30중량%)를 포함하였고 "일반 절차" 하에 서술된 바와 같이 혼합되었다.

이 제제는 예 1의 조성물 번호 27에 상응한다. 사전혼합물이 캡슐들에 채워졌고, 캡슐들은 안정성 테스팅에 대한 표준 조건, 즉 25C/60%RH에 놓였다. 표 22에 나타낸 데이타는 젤라틴 캡슐 내의 총 조성물이 9개월보다 오랜 동안 안정될 수 있음을 증명한다.

표 22: 예 1의 조성물 번호 27의 안정성 데이타 (Stability data of composition No 27 of Example 1)

	Specification	T0M	T3M	T6M	T9M
Assay API	90-110 mg/capsule	Complies	Complies	Complies	Complies
BHA	NLT 63 g/capsule²	Complies	Complies	Complies	Complies
Related imputities	NMT 0.5 area %¹	Complies	Complies	Complies	Complies
	NMT 30 min (min-max, in min)¹	Complies	Complies	Complies	Complies

¹NMT=not more than

²NLT=not less than

예 14: 높은 중량% API의 조성물(Compositions with high wt% of API)

다양한 양의 활성 성분 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 트리글리세리드로서 Miglyol 812, 및 다양한 형태 및 계면활성제의 양을 가진 조성물들이 표 23에 나타낸 바와 같이 조제되었다.

표 23: 높은 중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산의 조성물들(Compositions with high wt% of 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy)butanoic acid)

Sample No	API	Miglyol 812 N	Tween 20	% API	% Miglyol 812 N	% surfactant	pre- conc .
1	300	300	400	30,0	30,0	40,0	clear
2	300	250	333,0	34,0	28,3	37,7	clear
3	300	200	266,0	39,2	26,1	34,7	clear
4	300	150	200,0	46,2	23,1	30,8	clear
5	300	100	133,0	56,3	18,8	25,0	clear
Sample No	API	Miglyol 812 N	Tween 80	% API	% Miglyol 812 N	% surfactant	pre- conc .
6	300	300	400	30,0	30,0	40,0	clear
7	300	250	333,0	34,0	28,3	37,7	clear
8	300	200	266,0	39,2	26,1	34,7	clear
9	300	150	200,0	46,2	23,1	30,8	clear
10	300	100	133,0	56,3	18,8	25,0	clear
Sample No	API	Miglyol 812 N	Tween 40	% API	% Miglyol 812 N	% surfactant	pre- conc .
11	300	300	400	30,0	30,0	40,0	clear
12	300	250	333,0	34,0	28,3	37,7	clear
13	300	200	266,0	39,2	26,1	34,7	clear
14	300	150	200,0	46,2	23,1	30,8	clear
15	300	100	133,0	56,3	18,8	25,0	clear
Sample No	API	Miglyol 812 N	Chreomophor EL	% API	% Miglyol 812 N	% surfactant	pre- conc .
16	300	300	400	30,0	30,0	40,0	clear
17	300	250	333,0	34,0	28,3	37,7	clear
18	300	200	266,0	39,2	26,1	34,7	clear
19	300	150	200,0	46,2	23,1	30,8	clear
20	300	100	133,0	56,3	18,8	25,0	clear
Sample No	API	Miglyol 812 N	Solutol HS15	% API	% Miglyol 812 N	% surfactant	pre- conc .
21	300	300	400	30,0	30,0	40,0	clear
22	300	250	333,0	34,0	28,3	37,7	clear
23	300	200	266,0	39,2	26,1	34,7	clear
24	300	150	200,0	46,2	23,1	30,8	clear
25	300	100	133,0	56,3	18,8	25,0	clear

Claims

총 조성물에서 5중량% 내지 60중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 총 조성물에서 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(medium-chain triglyceride, MCT) 오일; 및 비이온 계면활성제의 총 조성물에서 10중량% 내지 60중량%를 포함하고,
상기 에스테르 유도체는 C₁-C₆ 에스테르, 페닐 에스테르, 인지질, 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드, 및 2-모노글리세리드로부터 선택되는, 하기 사용을 위한, 조성물:
이상지질증 상태(dyslipidemic condition)을 방지 및/또는 치료;
높은 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스테롤 레벨들, LDL 콜레스테롤 레벨들, 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들의 방지 및/또는 치료;
HDL콜레스테롤의 상승;
지방간 질병의 방지 및/또는 치료;
동맥경화의 방지 및/또는 치료;
만성 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병 상태의 방지 및/또는 치료;
제2형 당뇨병의 방지 및/또는 치료; 및/또는
혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드들을 감소.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 수성 배지(aqueous media)와 접촉하여 나노- 또는 마이크로 에멀젼을 형성하는 전구농축물(preconcentrate)인, 조성물.
제1항에 있어서, 보조 용매(co-solvent)를 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능 염은 그의 (R)-거울상 이성질체, (S)-거울상 이성질체, 또는 그의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로 존재하는, 조성물.
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제1항에 있어서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산

,
그의 (R)-거울상 이성질체

,
그의 (S)-거울상 이성질체

, 또는
그의 (R)- 및 (S)-이성질체의 혼합물을 포함하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트 및 Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Mg²⁺, Ca²⁺에서 선택된 이온과, 메글루민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 디에틸아민, 아르기닌, 에틸렌디아민, 피페라진의 4차화된 이온들(quaternized ions), 및 양성화된 치토산 염들(protonated chitosan salts)로 형성되는, 조성물.
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제11항에 있어서, 상기 염은 칼슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트

,
또는 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트

인, 조성물.
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제1항에 있어서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산은 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐 에스테르에서 선택된 에스테르 유도체로서 존재하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세리드 오일(medium-chain triglyceride oil)은 C₈-C₁₀트리글리세리드들을 포함하는, 조성물.
제19항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세리드는 카프르산(capric acid) 및 카프릴산(caprylic acid)에서 유도되는, 조성물.
제19항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세리드 오일은 50% 내지 80% 카프릴산 및 20% 내지 50% 카프르산, 또는 50% 내지 60% 카프릴산 및 40% 내지 50% 카프르산을 포함하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트들, 소르비탄 에스테르들, ((폴리(에틸렌 옥사이드))-(폴리(프로필렌 옥사이드)) (PEO-PPO)-블록 공중합체들, 폴리옥시에틸렌(POE) 피마자유(castor oil), 폴리옥시에틸렌(POE) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(POE)-60-수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(POE)-스테아레이트, 포스포리피드들, 및 그들의 혼합물;
폴리옥시에틸렌(POE)-20-소르비탄 모노올레이트, 트윈 80(Tween 80), 클릴렛 4(Crillet 4), 폴리옥시에틸렌(POE)-20-소르비탄 모노라우레이트, 트윈60(Tween 60), 트윈40(Tween 40), 트윈 20(Tween 20), 클릴렛 1(Crillet 1), 폴록사머 188(Poloxamer 188), 플루로닉/루트롤 F 68(Pluronic/Lutrol F 68), 폴리옥시에틸렌(POE) 알킬 에테르들, 폴리옥시에틸렌 (POE)-10-올레일 에테르, 및 브리즈 96V(Brij 96 V);
솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 크레모포-EL(Cremophor-EL), 크레모포레 RH 40(Cremophore RH 40), 트윈 20(Tween 20), 트윈 40(Tween 40), 트윈 60(Tween 60), 트윈 80(Tween 80), 스판 80(Span 80), 브리즈 97(Brij 97), 및 그들의 혼합물; 또는
트윈 20(Tween 20), 트윈 80(Tween 80), Solutol HS 15, 및 이의 혼합물에서 선택되는, 조성물.
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제3항에 있어서, 총 조성물에 대해서 0중량% 내지 20중량%의 보조 용매 또는 0중량% 내지 10중량%의 보조 용매를 포함하고,
상기 보조 용매는 C₁ 내지 C₆ 알코올들, 에탄올, 벤질 알코올, 알칸 디올들 및 트리올들, 글리콜 에테르들, 프로필렌 글리콜(PG), 글리세롤, 테트라글리콜, 폴리에틸렌 글리콜들(PEG), PEG 400, 피롤리딘 유도체들, 2-피롤리돈, 트리아세틴, 및 그들의 혼합물에서 선택되는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, 및 폴리소르베이트들와 보조용매 PEG 400에서 선택된 계면활성제;
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, Tween 80, Solutol HS15, 및 PEG 400;
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, Tween 20, Tween 80, 및 Solutol HS15;
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, Tween 20, Solutol HS15, 및 PEG 400;
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, 및 Tween 80;
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, MCT 오일, 및 Tween 20; 또는
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, Tween 20, 및 Miglyol 812N을 포함하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 총 조성물에 대해서 5중량% 내지 46중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 ; 총 조성물에 대해서 20중량% 내지 49중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 ; 및 총 조성물에 대해서 30중량% 내지 60중량%의 비-이온 계면활성제를 포함하고;
총 조성물에 대해서 15중량% 내지 48중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 ; 총 조성물에 대해서 20중량% 내지 40중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 ; 및 총 조성물에 대해서 30중량% 내지 50중량%의 비-이온 계면활성제;
총 조성물에 대해서 40중량% 내지 48중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 ; 총 조성물에 대해서 20중량% 내지 30중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 ; 및 총 조성물에 대해서 30중량% 내지 40중량%의 비-이온 계면활성제; 또는
총 조성물에 대해서 10중량% 내지 25중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 ; 총 조성물에 대해서 35중량% 내지 49중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 ; 및 총 조성물에 대해서 35중량% 내지 50중량%의 비-이온 계면활성제를 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 총 조성물에 대해서 30 중량% 의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산 ; 총 조성물에 대해서 30중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 ; 및 총 조성물에 대해서 40중량%의 비-이온 계면활성제를 포함하는, 조성물.
제43항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세리드는 Miglyol 812N이고, 상기 계면활성제는 Tween 20 인, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2.5-3.5 : 3.5-4.5 : 2.5-3.5의 중량비로 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, Tween 20 및 Miglyol 812N을 포함하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산화방지제(antioxidant)를 더 포함하는, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 46중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 23중량%의 Miglyol 812N, 31중량%의 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, chremophore EL, 및 Solutol HS15에서 선택되는 계면활성제, 및 150-300 ppm의 부틸레이티드 히드록시 아니솔을 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 총 조성물에 대하여 5중량% 내지 60중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 총 조성물에 대하여 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일; 및 총 조성물에 대하여 10중량% 내지 60중량%의 비이온 계면활성제; 또는
총 조성물에 대하여 20중량% 내지 60중량%의 마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트; 총 조성물에 대하여 40중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일; 및 총 조성물에 대하여 10중량% 내지 25중량%의 비이온 계면활성제를 포함하는, 조성물.
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제2항에 있어서, 상기 에멀젼의 입자 크기 분포는 단순분산인, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용으로 제형되는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐, 액체 실장 정제(liquid loaded tablet), 또는 비드의 형태인, 조성물.
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(Self-nanoemulsifying drug delivery system, SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(Self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(Self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)인, 조성물.
총 조성물에 대하여 5중량% 내지 60중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염; 총 조성물에 대하여 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일; 및 총 조성물에 대하여 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하고,
상기 에스테르 유도체는 C₁-C₆ 에스테르, 페닐 에스테르, 인지질, 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드, 또는 2-모노글리세리드로부터 선택되는, 하기 사용을 위한, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS):
이상지질증 상태(dyslipidemic condition)을 방지 및/또는 치료;
높은 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스테롤 레벨들, LDL 콜레스테롤 레벨들, 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들의 방지 및/또는 치료;
HDL콜레스테롤의 상승;
지방간 질병의 방지 및/또는 치료;
동맥경화의 방지 및/또는 치료;
만성 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병 상태의 방지 및/또는 치료;
제2형 당뇨병의 방지 및/또는 치료; 및/또는
혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드들을 감소.
제75항에 있어서, 보조 용매를 더 포함하는, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
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제75항에 있어서, 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산,
마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트,
칼슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트, 또는
소디움 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부타노에이트를 포함하는,
자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
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제1항에 있어서, 상기 이상지질증 상태는 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) (HTG), 이상지질혈증(dyslipidemia), 또는 혼합 지질혈증(mixed dyslipidemia)인, 조성물.
제75항에 있어서, 상기 이상지질증 상태는 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) (HTG), 이상지질혈증(dyslipidemia), 또는 혼합 지질혈증(mixed dyslipidemia)인, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
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제1항에 있어서, 상기 지방간 질병은 비-알코올 지방간 질병(NAFLD)인, 조성물.
제75항에 있어서, 상기 지방간 질병은 비-알코올 지방간 질병(NAFLD)인, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
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제1항에 있어서, 하루에 한번, 두번, 세번, 또는 네번 투여하기 위한, 조성물.
제75항에 있어서, 하루에 한번, 두번, 세번, 또는 네번 투여하기 위한, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
제1항에 있어서, 하루당 투여되는 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 약학적 허용가능염의 총 용량(dose)이 50mg 내지 800mg인, 조성물
제75항에 있어서, 하루당 투여되는 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 약학적 허용가능염의 총 용량(dose)이 50mg 내지 800mg인, 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
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2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률, 및 / 또는 흡수를 이를 필요로 하는 사람에서 향상시키기 위해, 총 조성물에 대해서 5중량% 내지 60중량%의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염, 총 조성물에 대해서 15중량% 내지 60중량%의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일, 및 총 조성물에 대해서 10중량% 내지 60중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물이되,
상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 가수 분해, 용해도, 생체 이용률, 및/또는 흡수는 동일한 양으로 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 또는 비이온성 계면활성제가 없는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염과 비교할 때 향상되고,
상기 에스테르 유도체는 C₁-C₆ 에스테르, 페닐 에스테르, 인지질, 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3-디글리세리드, 1-모노글리세리드, 또는 2-모노글리세리드로부터 선택되는, 하기 사용을 위한, 조성물:
이상지질증 상태(dyslipidemic condition)을 방지 및/또는 치료;
높은 트리글리세리드 레벨들, 비-HDL 콜레스테롤 레벨들, LDL 콜레스테롤 레벨들, 및/또는 VLDL 콜레스트롤 레벨들의 방지 및/또는 치료;
HDL콜레스테롤의 상승;
지방간 질병의 방지 및/또는 치료;
동맥경화의 방지 및/또는 치료;
만성 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병 상태의 방지 및/또는 치료;
제2형 당뇨병의 방지 및/또는 치료; 및/또는
혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드들을 감소.
제126항에 있어서,
상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 용해도는 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 또는 비이온성 계면활성제가 없는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염과 비교할 때 향상되는, 조성물.
제126항에 있어서,
상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염의 생체이용률은 중쇄 트리글리세리드(MCT) 오일 또는 비이온성 계면활성제가 없는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시) 부탄산, 이의 에스테르 유도체, 또는 그의 약학적 허용가능염과 비교할 때 향상되는, 조성물.
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