JP7100635B2 - 安定な水性カプサイシン注射製剤およびその医学的使用 - Google Patents
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Description
本願は、2016年11月2日に出願された米国仮特許出願第62/416,345号明細書に対する利益および優先権を主張し、その内容はここでその全体が参照により援用される。
a.約0.03%(w/w)~約0.3%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の可溶化剤;
c.約0.001%(w/w)~約2%(w/w)の抗酸化剤;および
d.少なくとも92%(w/w)の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
本発明を理解しやすくするため、幾つかの用語および語句が下に定義される。
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。
本発明の一態様は、水性の注射製剤を提供する。製剤は、貯蔵に対して安定であり、かつ患者に注射を介して直接的に投与され得るという利点を提供する。製剤は、水性溶媒中でバニロイド受容体アゴニストの所望されるより高い濃度を達成するため、可溶化剤を含有する。製剤は、カプサイシンを患者への注射により投与するのに特に有用である。
a.約0.03%(w/w)~約0.3%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の可溶化剤;
c.約0.001%(w/w)~約2%(w/w)の抗酸化剤;および
d.少なくとも92%(w/w)の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
a.約0.01%(w/w)~約0.5%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.01%(w/w)~約5%(w/w)の可溶化剤;および
c.水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
a.バニロイド受容体アゴニスト(例えば、約0.001%(w/w)~約5%(w/w)のバニロイド受容体アゴニスト);
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.01%(w/w)~約5%(w/w)の可溶化剤;および
c.水
を含む水性バニロイド受容体アゴニスト注射製剤を提供する。
a.約0.03%(w/w)~約0.3%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の可溶化剤;および
c.少なくとも92%(w/w)の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
a.約0.03%(w/w)~約0.1%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、または(ii)-OC(O)(C14~C24)ヒドロキシアルキル基で置換された(C15~C25)アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)の可溶化剤;および
c.少なくとも92%(w/w)の水
を含む水性カプサイシン注射製剤を提供する。
製剤は、さらに、製剤中の可溶化剤の量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約0.8%(w/w)~約1.2%(w/w)の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約1%(w/w)の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約1.5%(w/w)~約2.5%(w/w)の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態では、製剤は、約2%(w/w)の可溶化剤を含む。
製剤は、さらに、製剤中の可溶化剤の同一性に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、可溶化剤は、(i)(C15~C25)ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、または(ii)(C15~C25)ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステルを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hおよび(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-H、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-H、およびポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、(a)約60%(w/w)~約80%(w/w)の、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hと(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約20%(w/w)~約40%(w/w)のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、(a)約70%(w/w)の、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hと(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-H、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-H、およびポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、(a)約60%(w/w)~約80%(w/w)の、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hと(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約20%(w/w)~約40%(w/w)のポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態では、可溶化剤は、(a)約70%(w/w)の、(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hと(C14~C24)ヒドロキシアルキル-CO2-(C14~C24)アルキレン-CO2-(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールの混合物である。
製剤は、さらに、製剤中の抗酸化剤に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約0.005%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約0.01%(w/w)の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、抗酸化剤は、有機化合物である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、置換フェノールである。特定の実施形態では、抗酸化剤は、フェノール抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである。
製剤は、任意選択的に、キレート剤をさらに含んでもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、キレート剤をさらに含む。特定の実施形態では、製剤は、約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のキレート剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、約0.025%(w/w)のキレート剤を含む。
製剤は、任意選択的に、緩衝液をさらに含んでもよい。緩衝液は、経時的な製剤のpHにおける変化を低減することを助け、改善された薬剤安定性をもたらすことがある。例示的な緩衝液として、限定はされないが、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩;前記の対応する酸;およびそれらの組み合わせまたは混合物である。
製剤は、さらに、製剤の重量モル浸透圧濃度に応じて特徴づけられてもよい。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度のまたはそれに近い重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、等張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度を超える重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、高張性と称される。典型的な体液の重量モル浸透圧濃度より小さい重量モル浸透圧濃度を有する製剤は、低張性と称される。
製剤は、さらに、製剤中の水の量に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、少なくとも95%(w/w)の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、少なくとも97%(w/w)の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約95%(w/w)~約99%(w/w)の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約97%(w/w)~約98%(w/w)の水を含む。特定の実施形態では、製剤は、約93%(w/w)~約96%(w/w)の水を含む。
製剤は、さらに、製剤のpHに応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約4~約7の範囲内のpHを有する。特定の実施形態では、製剤は、約5~約6の範囲内のpHを有する。特定の実施形態では、製剤は、約5.0~約5.2、約5.2~約5.4、約5.4~約5.6、または約5.6~約5.8の範囲内のpHを有する。特定の実施形態では、製剤は、約5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、または5.9のpHを有する。特定の実施形態では、製剤は、約5.5のpHを有する。
バニロイド受容体アゴニストを含有する製剤については、製剤は、さらに、バニロイド受容体アゴニストの量および同一性に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、約0.001%(w/w)~約5%(w/w)、約0.001%(w/w)~約1%(w/w)、または約0.01%(w/w)~約0.1%(w/w)のバニロイド受容体アゴニストを含む。例示的なバニロイド受容体アゴニストとして、例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、N-バニリルノナンアミド、N-バニリルスルホンアミド、N-バニリル尿素、N-バニリルカルバメート、N-[(置換フェニル)メチル]アルキルアミド、メチレン置換N-[(置換フェニル)メチル]アルカンアミド、N-[(置換フェニル)メチル]-シス-単飽和アルケンアミド、N-[(置換フェニル)メチル]二不飽和アミド、3-ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、シュードカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンアナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール、シンナモジアール、シンナモスモリド、シンナモリド、イソベレラール、スカララジアール、アンシストロジアール、β-アカリジアール、メルリジアール、およびスクチゲラールが挙げられる。
カプサイシンは、N-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]-8-メチルノン6-エナミドの化学名を有し、炭素-炭素二重結合の存在に起因し、シスおよびトランス異性体の混合物として存在し得る。製剤は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも95重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンとトランス-カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも97重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンとトランス-カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも98重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンとトランス-カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも99重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンとトランス-カプサイシンとの混合物である。特定の他の実施形態では、カプサイシンは、少なくとも95重量%のシス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンとトランス-カプサイシンとの混合物である。したがって、カプサイシンを含有する本明細書に記載の製剤は、カプサイシンの異性体純度に応じて特徴づけることができる。
製剤は、任意選択的に、さらなる疼痛軽減剤を含有してもよい。例えば、特定の実施形態では、製剤は、カインアルカロイドをさらに含んでもよい。例示的なカインアルカロイドとして、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、2-クロロプロカイン、およびそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。特定の実施形態では、製剤は、例えば、リドカインが製剤の約0.5%(w/w)、1.0%(w/w)、2.0%(w/w)、3.0%(w/w)もしくは4.0%(w/w)の量で、または製剤の約0.5%(w/w)~約2.0%(w/w)、もしくは約2.0%(w/w)~約4.0%(w/w)の範囲の量で存在する場合、リドカインをさらに含む。
製剤は、さらに、製剤の無菌性および製剤を無菌化するために用いられる手順に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、製剤は、約10-1~10-3、約10-3~約10-4、約10-4~約10-5、約10-5~約10-6、もしくは約10-6~約10-7の無菌性保証レベル、または10-7よりも無菌性である無菌性保証レベルを有する。特定の実施形態では、無菌性保証レベルは、約10-3、約10-4、約10-5、もしくは約10-6よりも無菌性である。
特定の実施形態では、製剤は、下の表1中の製剤の1つである。
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.(a)約70%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する。
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.(a)約70%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する。
a.約0.05%(w/w)のカプサイシン;
b.
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5.5のpHを有する。
a.約0.05%(w/w)のカプサイシン;
b.
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5.5のpHを有する。
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、製剤の貯蔵に対する安定性に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、1%未満のカプサイシンが25℃で24週間の貯蔵時に分解するという特徴によって特徴づけられる。特定の他の実施形態では、0.5%未満のカプサイシンが、25℃で24週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、0.1%未満のカプサイシンが、25℃で24週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、1%未満のカプサイシンが、40℃で24週間の貯蔵時に分解する。特定の他の実施形態では、0.5%未満のカプサイシンが、40℃で24週間の貯蔵時に分解する。
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造:
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造:
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造:
カプサイシンを含有する製剤は、さらに、以下の構造:
本明細書中の製剤は、さらに、製剤中に存在する微粒子状物質の量に応じて特徴づけることができる。したがって、特定の実施形態では、製剤の一定分量2mLは、≧10μmの平均直径を有する、6000未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量2mLは、≧10μmの平均直径を有する、3000未満、2000、1000、750、500、400、300、200、または100の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量2mLは、≧10μmの平均直径を有する、1500未満の粒子を含有する。特定の実施形態では、製剤の一定分量2mLは、≧10μmの平均直径を有する、1000未満の粒子を含有する。
本明細書中の製剤は、さらに、任意選択的な他成分の量に応じて特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態では、製剤は、0.1%(w/w)未満の任意のポリソルベート(例えば、ポリソルベート(polysorable)20またはポリソルベート80)を含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベートを全く含有しない。特定の実施形態では、製剤は、0.1%(w/w)未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する。特定の実施形態では、製剤は、ポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを全く含有しない。
本発明は、例えば表1~5のいずれか1つにおける、本明細書に記載の製剤を含む単位剤形を提供する。単位剤形は、例えば、単位剤形の体積、例えば単位剤形が約0.5mL~約3mLの範囲内の体積を有する場合によって特徴づけることができる。特定の実施形態では、単位剤形は、約1.8mL~約2.2mLの範囲内の体積を有する。特定の他の実施形態では、単位剤形は、約2mLの体積を有する。
本発明は、患者における疼痛を治療する方法を提供する。方法は、疼痛を治療するため、本明細書に記載の製剤、例えば表1~5のいずれか1つにおける製剤を治療有効量で、それを必要とする患者の疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することを含む。
様々なタイプの疼痛が、本明細書に記載の製剤を用いて治療されるべきであると考えられる。治療対象の疼痛の例示的タイプとして、神経損傷(例えば、神経腫または有連続性神経腫)に起因する疼痛、腫瘍(例えば、軟部組織内腫瘍)に起因する疼痛、疼痛誘発点に関連した疼痛、炎症に起因する疼痛、および組織に対する損傷に起因する疼痛が挙げられる。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害、腫瘍、または炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、軟部組織の炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、関節、腱、神経、または筋肉の炎症に起因する。他の実施形態では、疼痛は、疼痛誘発点または組織損傷に関連する。他の実施形態では、疼痛は、内臓痛である。さらに他の実施形態では、疼痛は、代謝疾患(例えば、糖尿病、ヘモクロマトーシス、またはウィルソン病)、血液学的疾患(例えば、鎌状赤血球症)、凝固障害(例えば、血友病A/Bまたは第VII因子欠損)、物質の組織への異常な沈着(例えば、アミロイドまたはリポジストロフィー)に起因する。さらに他の実施形態では、疼痛は、局所組織構造における変化、例えば瘢痕化、異常治癒、治癒の欠如、または組織内もしくは組織上への圧力に起因する。
治療対象の疼痛は、関節、例えば、膝、肘、臀部、胸鎖、側頭下顎、肩、脊椎、手首、足首からなる群から選択される関節、手の関節、および足の関節から発生する疼痛であってもよい。したがって、特定の実施形態では、疼痛は、関節痛である。特定の実施形態では、疼痛は、膝関節、股関節、肩関節、胸骨柄関節(sterno-manubrial joint)、肩鎖関節、顎関節、肘関節、手根関節、足根関節、椎間関節、または中足骨関節における疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手根関節、足根関節、または中足骨関節における疼痛である。特定の実施形態では、関節痛は、膝関節における疼痛である。特定の他の実施形態では、関節痛は、手根関節または足根関節における疼痛である。
製剤は、注射による投与にとって最適であるが、製剤は、一般医師が安全かつ適切であるとみなす医学的に認められた投与経路のいずれかにより投与されてもよい。例示的な投与経路として、関節への注射、神経、または神経近傍の組織への注射、および脊柱管への注射が挙げられる。特定の実施形態では、投与は、製剤を患者における疼痛の部位またはその近傍に注射することを含む。特定の実施形態では、投与は、関節内注射または脊髄内注射である。特定の実施形態では、投与は、関節内注射である。特定の実施形態では、投与は、脊髄内注射である。特定の実施形態では、投与は、硬膜外注射である。特定の実施形態では、投与は、脊椎、例えば脊椎円板への注射である。
製剤中のカプサイシンの投与によって引き起こされる任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるため、麻酔薬が患者に投与され得る。麻酔薬は、カプサイシンが投与されることになる部位に直接的に、またはカプサイシンが投与される場合に感覚消失を引き起こす遠隔部位に投与され得る。例えば、硬膜外局所麻酔は、カプサイシンが腰から下方に位置する部位に投与されることになる患者に提供され得る。
方法は、さらに、治療対象の患者に応じて特徴づけられてもよい。したがって、特定の実施形態では、患者は成人である。他の実施形態では、患者はイヌである。
方法は、さらに、もたらされる疼痛緩和の持続時間に応じて特徴づけられてもよい。例えば、特定の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を少なくとも3か月の持続時間にわたり提供する。他の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を少なくとも6か月の持続時間にわたり提供する。他の実施形態では、方法は、前記疼痛からの緩和を、約1か月~約9か月、約3か月~約9か月、約3か月~約7か月、または約3か月~約6か月の持続時間にわたり提供する。
患者に投与されるカプサイシンの用量は、例えば治療されるべき疼痛のタイプに依存してもよく、当業者に公知の用量選択方法に従って選択されてもよい。特定の実施形態では、単回投与として患者に投与されるカプサイシンの用量は、約1μg~約5000μg、約250μg~約2000μg、または500μg~約1000μgである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約1μg~約5000μgの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約250μg~約2000μgの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約500μg~約1000μgの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。特定の実施形態では、投与は、カプサイシンを約1000μgの量の単回用量で疼痛の部位またはその近傍に注射することである。
本発明の別の態様は、障害を治療するためのキットを提供する。キットは、i)疼痛、例えば骨関節炎の膝関節痛を治療するための使用説明書;およびii)本明細書に記載の水性カプサイシン注射製剤、例えば表1~5に記載される製剤の1つ、を含む。
溶解されるカプサイシンの量を判定するため、複数の水性製剤を調製し、分析した。製剤は、水性溶媒中に溶解されるカプサイシンの量を増加させるため、異なる可溶化剤を含有した。実験の手順および結果は下記の通りである。
水性製剤を、カプサイシンと、下にさらに規定のようなTween20、Tween80、Kolliphor ELP、Kolliphor HS15、Kollidon 12PF、およびKollidon 17PFから選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順および結果は下記の通りである。
カプサイシンの平衡溶解度を一連の水溶液中で測定した。6つの異なるタイプの溶媒を、各々3つの異なる濃度で調製した。Tween20溶液は、0.2%~10%(w/v)の範囲で調製した。Tween80溶液は、0.2%~1.0%(w/v)の範囲で調製した。Kolliphor ELPおよびKolliphor HS15溶液は、いずれも5%~20%(w/v)の範囲で調製した。Kollidon 12PF溶液は、2.5%~10%(w/v)の範囲で調製した。Kollidon 17PF溶液は、0.5%~2.0%(w/v)の範囲で調製した。
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。Kollidon 12PFは、2,000~3,000g/モルの範囲内の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、BASFによりKOLLIDON(登録商標)12PFの名称で販売されている。Kollidon 17PFは、7,000~11,000g/モルの範囲内の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、BASFによりKOLLIDON(登録商標)17PFの名称で販売されている。
上記分析からの結果を表6に提示する。Kollidon 12PFまたはKollidon 17PFを含有する溶液以外のすべての試験溶液においては、カプサイシンの観測濃度は、界面活性剤濃度の増加に合わせて増加した。Kollidon 12PFおよびKollidon 17PFを除いては、異なる可溶化剤の各々からの少なくとも1つの試験溶液は、カプサイシンの最低目標濃度である1mg/mLのカプサイシンに達した。Kollidon 12PFおよびKollidon 17PF溶液の双方は、すべての強度で、最低目標濃度である1mg/mLのカプサイシンに達しなかった。カプサイシンの最高濃度が、20%強度のKolliphor ELP{c(カプサイシン)=13.0mg/mL}および20%Kolliphor HS15{c(カプサイシン)=12.2mg/mL}溶液において観察された。
水性製剤を、カプサイシンと、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびcaptisol(すなわちナトリウムスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン)から選択される可溶化剤とを含有するように調製した。実験の手順および結果は下記の通りである。
各シクロデキストリン溶液においては、約20~30mgの量のカプサイシンを、各シクロデキストリン溶液1.5mLに懸濁した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約48時間後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、HPLC分析用に必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。48時間後、上清のpHを測定し、上清と固体の双方の外観を記録した。
上記分析からの結果を表7に提示する。あらゆる溶液強度で試験した両方のシクロデキストリンにおいて、少なくとも2mg/mLのカプサイシンが観察された。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、あらゆる溶液強度においてcaptisolよりもやや高い濃度のカプサイシンを有した。溶液のpHは、7.00~7.94の範囲であった。各試料の液体部分は、清澄であり、その元の状態からは無変化を呈した。各試料の固体部分は、白色で顆粒状であり、シクロデキストリン溶液の添加前のような外観を呈した。両方のシクロデキストリンの25%溶液が有する残存固体は、極めてわずかであった。
水性製剤を、カプサイシンと添加剤とを含有するように調製した。カプサイシンの溶解度はまた、脱イオン水中で分析した。実験の手順および結果は下記の通りである。
6つの溶液の各々において、約20~30mgの量のカプサイシンを、6つの微量遠心管の各々に添加した。体積1.5mLの適切な溶液を各々に添加し、懸濁液を作成した。キャップしたチューブを、環境温度での実験室回転子上で混合した。試料調製から約7日後、チューブを回転子から取り出し、遠心分離し、固相を溶液から分離した。上清の一定分量を各試料から回収し、HPLC分析用に必要に応じて希釈し、カプサイシンの溶液濃度を測定し、参照標準に対して定量化した。上清のpH値を測定し、上清とペレット状固体の双方の外観を記録した。
上記分析からの結果を表8に提示する。カプサイシンの最低濃度が、脱イオン水中でc(カプサイシン)=7.6μg/mLの場合に観察された一方、水性2.5%グリセロールへのカプサイシンの可溶化により、c(カプサイシン)=38μg/mLの場合に最高濃度のカプサイシンが観察された。
下の表9中の水性製剤に、5℃、25℃、40℃、および/または60℃での貯蔵による安定性分析、その後に解析的分析を施し、製剤中のカプサイシンおよび/または不純物の量を判定した。結果を以下に提示する。BHTの略称は、ジブチルヒドロキシトルエンを指す。略称「EDTA」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。Kolliphor HS-15は、CAS登録番号70142-34-6を有し、(a)約70%(w/w)の、
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。語句「1容器当たりの平均粒子(Average Particles Per Container)」は、容器内で観察される粒子の平均数を指し、ここで容器は分析対象の約1.5mLの水性製剤を保持した。
3つのさらなる例示的な安定な水性カプサイシン注射製剤を調製した。実験の手順および結果を以下に提示する。
下表中に列挙される製剤は、以下の手順により調製した。
(a)水900mLを容器に入れる;
(b)6.80グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する;
(c)1N HClを添加することにより、溶液pHを5.5に調整する;
(d)10.0グラムのKolliphor HS15を溶液に添加する[Kolliphor HS15は、CAS登録番号70142-34-6を有し、(a)約70%(w/w)の、
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている];
(e)0.10グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも2時間寝かせる;
(f)0.25グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する;
(g)0.50グラムのトランス-カプサイシンを溶液に添加し、トランス-カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる;
(h)6.0グラムのNaClを溶液に添加する;
(i)必要に応じて1N HClまたは1N NaOHを添加することにより、溶液のpHをpH=5.5に調整する;
(j)溶液の体積が1リットルに達するように水を適量注ぐ;および
(k)溶液を滅菌濾過する
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
(a)水900mLを容器に入れる;
(b)3.40グラムの酢酸ナトリウムを、水を含有する容器に添加する;
(c)1N HClを添加することにより、溶液pHを5.5に調整する;
(d)10.0グラムのKolliphor HS15を溶液に添加する[Kolliphor HS15は、CAS登録番号70142-34-6を有し、(a)約70%(w/w)の、
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている];
(e)0.10グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも2時間寝かせる;
(f)0.25グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する;
(g)0.50グラムのトランス-カプサイシンを溶液に添加し、トランス-カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる;
(h)7.5グラムのNaClを溶液に添加する;
(i)必要に応じて1N HClまたは1N NaOHを添加することにより、溶液のpHをpH=5.5に調整する;
(j)溶液の体積が1リットルに達するように水を適量注ぐ;および
(k)溶液を滅菌濾過する
下表中に列挙する製剤は、以下の手順により調製した。
(a)水900mLを容器に入れる;
(b)2.2グラムのクエン酸三ナトリウムを、水を含有する容器に添加する;
(c)1N HClを添加することにより、溶液pHを5.5に調整する;
(d)10.0グラムのKolliphor HS15を溶液に添加する[Kolliphor HS15は、CAS登録番号70142-34-6を有し、(a)約70%(w/w)の、
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている];
(e)0.10グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも2時間寝かせる;
(f)0.25グラムのエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩を溶液に添加する;
(g)0.50グラムのトランス-カプサイシンを溶液に添加し、トランス-カプサイシンが溶解するまで溶液を寝かせる;
(h)8.0グラムのNaClを溶液に添加する;
(i)必要に応じて1N HClまたは1N NaOHを添加することにより、溶液のpHをpH=5.5に調整する;
(j)溶液の体積が1リットルに達するように水を適量注ぐ;および
(k)溶液を滅菌濾過する
複数の水性製剤を調製し、溶解したカプサイシンの量を判定するために分析した。製剤は、水性溶媒中に溶解されるカプサイシンの量を増加させるため、異なる量の可溶化剤Kolliphor HS15を含有した。実験の手順および結果を以下に提示する。
カプサイシンの平衡溶解度を一連の水溶液中で測定した。8つの異なる溶液を下の表10に記載のように調製し、溶解したカプサイシンの量を測定した。8つすべての溶液が5.5のpHを有した。Kolliphor HS15は、CAS登録番号70142-34-6を有し、(a)約70%(w/w)の、
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。
下の表11中の製剤に、以下の特定条件(すなわち、60%の相対湿度で25℃、または75%の相対湿度で40℃)で26か月間の貯蔵による安定性分析、その後に解析的分析を施し、製剤中のトランス-カプサイシンおよび任意の検出可能な不純物の量を判定した。結果を下の表12~15に提示する。
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。語句「1容器当たりの平均粒子」は、容器内で観察される粒子の平均数を指し、ここで容器は分析対象の約1.5mLの水性製剤を保持した。二量体1不純物は、以下の化学構造:
二量体2不純物は、以下の化学構造:
5-オキソ-カプサイシンは、以下の化学構造:
下表中でカプサイシン製剤1と表示される水性カプサイシン注射製剤を調製した。実験手順を以下に提示する。
ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびヒドロキシステアリン酸マクロゴール15を添加し、少し温め(融解を促進するため)、次に溶解するまで混合し、BHT/マクロゴール溶液を得る。
の混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、BASFによりKOLLIPHOR(登録商標)HS15として販売および市販されている。
カプサイシン製剤Aの一定分量に対し、ウサギにおける毒性評価を実施した。実験の手順および結果を以下に提示する。
カプサイシン製剤Aの一定分量を、ウサギへの関節内注射を介して単回用量として投与し、毒性の証拠について検査するため、分析を実施した。カプサイシン製剤Aは、カプサイシン製剤1についての上記の手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Aの説明を下表に提示する。
カプサイシン製剤Aの、ウサギの後膝関節への関節内注射を介した投与期1日目での1回の投与による、トランス-カプサイシンの最大0.3mg用量での投与に起因し得る、有意な局所または全身有害作用は認められなかった。観察されたカプサイシン製剤Aの投与効果は、(i)トランス-カプサイシンを0.1mgまたは0.3mgの用量で投与した大部分の動物の滑液中の好中球(好異球)および単核球の数の穏やかな増加、および(ii)トランス-カプサイシンを0.3mgの用量で投与した雄におけるアルブミン濃度の最小限の減少に起因する総タンパク質濃度の最小限の減少、および(iii)後膝関節の滑膜内での粘液様材料の最小限の増加に限られたが、この知見は非有害であると考えられた。カプサイシン製剤Aの投与に起因する血液学または凝固に対する効果は同定されなかった。カプサイシン製剤Aの投与に起因する肉眼的知見または臓器重量における差異は認められなかった。カプサイシン製剤Aの投与に起因する体重または体重増加における変化は認められなかった。カプサイシン製剤Aの投与に起因する身体検査の間での異常は認められなかった。
カプサイシン製剤Aの一定分量に対し、純血種ビーグル犬において毒性評価を実施した。実験の手順および結果を以下に提示する。
試験物質(すなわちプラセボ(対照)またはカプサイシン製剤A)の一定分量を単回用量としてイヌに関節内注射を介して投与し、毒性の証拠について検査するための分析を実施した。カプサイシン製剤Aは、カプサイシン製剤1についての上記の手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Aの説明を下表に提示する。
イヌの後膝関節への関節内注射を介した投与期1日目での1回のカプサイシン製剤Aを用いての、トランス-カプサイシンの最大1mg用量での投与に起因し得る、有意な局所または全身有害作用は認められなかった。観察されたカプサイシン製剤Aの投与効果は、(i)注射した後膝関節の滑液中の反応性好中球の数の最小限から穏やかな増加、(ii)滑膜の最小限からわずかな肥大/過形成および侵食/潰瘍化ならびに最小限の出血および変性、ならびに(iii)(iii)カプサイシン製剤Aを用いてトランス-カプサイシンの用量1mgを投与した雌1匹の滑膜中の最小限の色素、に限られた。カプサイシン製剤Aの投与に起因し得る体重または体重増加における変化は認められなかった。カプサイシン製剤Aの投与に起因し得る食物消費に対する効果は認められなかった。カプサイシン製剤Aを介してトランス-カプサイシンを0.1、0.3、または1mg投与した動物における、投与期の23日目(雄)または25日目(雌)の、PR間隔、QRS持続時間、QT間隔、補正されたQT(QTc)間隔、または心拍数における試験物質に関連した変化は認められなかった。ECGの定性的評価の間、カプサイシン製剤Aに起因する異常なECG波形または不整脈は認められなかった。カプサイシン製剤Aの投与に起因し得る血液学、臨床化学、凝固、または尿検査に対する効果は同定されなかった。対照を含む、すべての群の大部分の動物において、2日目、絶対好中球数および/または単球数の増加に起因する、総白血球数の最小限から穏やかな増加、ならびにフィブリノーゲン濃度の最小限の増加が記録されたが、試験手順に対して二次的と考えられた。カプサイシン製剤Aに起因し得る臓器重量パラメータに対する効果は認められなかった。
カプサイシン製剤Aの一定分量を容器に入れ、それにオートクレーブ蒸気滅菌を施した。カプサイシン製剤Aは、カプサイシン製剤1における上記手順に基づいて調製し、カプサイシン製剤Aの説明を下表に提示する。
カプサイシン製剤Aの一定分量を密封容器に入れた。次に、カプサイシン製剤Aを含有する密封容器をオートクレーブ内に置き、滅菌状態にし、8.8~8.9の範囲内のF0値を達成した。滅菌状態は、オートクレーブの滅菌チャンバを121.7℃~122.0℃の範囲内の温度および約3.4バールの圧力まで加熱すること、約7分の持続時間にわたり上記状態で保持すること、次にオートクレーブチャンバを環境温度および圧力に戻すことを含む。その後、滅菌したカプサイシン製剤Aの一定分量をHPLCにより分析し、そのHPLCクロマトグラムを滅菌手順を受けていないカプサイシン製剤Aの一定分量のHPLCクロマトグラムと比較した。
上記滅菌にしたカプサイシン製剤Aの一定分量のHPLC分析によると、滅菌手順に起因するカプサイシンの欠損が有意でないことが示された。カプサイシン製剤Aは、滅菌状態に対して安定であることが見出された。
カプサイシン製剤Aの一定分量を密封容器に入れた。次に、カプサイシン製剤Aを含有する密封容器をオートクレーブ内に置き、滅菌状態にし、25.7~26.1の範囲内のF0値を達成した。滅菌状態は、オートクレーブの滅菌チャンバを121.0℃~123.0℃の範囲内の温度および約3.4バールの圧力まで加熱すること、約22分の持続時間にわたり上記状態で保持すること、次にオートクレーブチャンバを環境温度および圧力に戻すことを含む。その後、滅菌したカプサイシン製剤Aの一定分量をHPLCにより分析した。
上記滅菌にしたカプサイシン製剤Aの一定分量のHPLC分析によると、滅菌手順に起因するカプサイシンの欠損が有意でないことが示された。カプサイシン製剤Aは、滅菌状態に対して安定であることが見出された。
本明細書中で参照される特許文書および科学論文の各々の全開示内容は、あらゆる目的で参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することのない他の具体的な形態で例示
されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するので
はなく例示的にあらゆる観点で解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、前
述の説明によらないばかりか添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等
性の意味および範囲に含まれるあらゆる変更がその中に包含されることが意図される。
本発明は、以下の実施態様を含む。
[1] 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.03%(w/w)~約0.3%(w/w)のカプサイシン;
b.(i)(C 15 ~C 25 )ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、(ii)(C 15 ~C 25 )ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または(iii)-OC(O)(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル基で置換された(C 15 ~C 25 )アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の可溶化剤;
c.約0.001%(w/w)~約2%(w/w)の抗酸化剤;および
d.少なくとも92%(w/w)の水
を含む水性カプサイシン注射製剤。
[2] 約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)の前記可溶化剤を含む、[1]に記載の製剤。
[3] 約0.8%(w/w)~約1.2%(w/w)の前記可溶化剤を含む、[1]に記載の製剤。
[4] 約1%(w/w)の前記可溶化剤を含む、[1]に記載の製剤。
[5] 約1.5%(w/w)~約2.5%(w/w)の前記可溶化剤を含む、[1]に記載の製剤。
[6] 約2%(w/w)の前記可溶化剤を含む、[1]に記載の製剤。
[7] 前記可溶化剤が、(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hおよび(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 14 ~C 24 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[8] 前記可溶化剤が、(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-H、(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 14 ~C 24 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-H、およびポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[9] 前記可溶化剤が、(a)約60%(w/w)~約80%(w/w)の、(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hと(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 14 ~C 24 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約20%(w/w)~約40%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[10] 前記可溶化剤が、(a)約70%(w/w)の、(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hと(C 14 ~C 24 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 14 ~C 24 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[11] 前記可溶化剤が、(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hおよび(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 17 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[12] 前記可溶化剤が、(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-H、(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 17 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-H、およびポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[13] 前記可溶化剤が、(a)約60%(w/w)~約80%(w/w)の、(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hと(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 17 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約20%(w/w)~約40%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[14] 前記可溶化剤が、(a)約70%(w/w)の、(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hと(C 17 )ヒドロキシアルキル-CO 2 -(C 17 )アルキレン-CO 2 -(ポリエチレングリコリル)-Hとの混合物、および(b)約30%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、[1]~[6]のいずれか一項に記載の製剤。
[15] 前記可溶化剤が、
[16] 前記可溶化剤が、
[17] 前記可溶化剤が、(a)約70%(w/w)の、
[18] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約100g/モル~約3000g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の製剤。
[19] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約200g/モル~約1000g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の製剤。
[20] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約300g/モル~約900g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の製剤。
[21] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約500g/モル~約800g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の製剤。
[22] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約600g/モル~約750g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の製剤。
[23] 約0.005%(w/w)~約0.1%(w/w)の前記抗酸化剤を含む、[1]~[22]のいずれか一項に記載の製剤。
[24] 約0.01%(w/w)の前記抗酸化剤を含む、[1]~[22]のいずれか一項に記載の製剤。
[25] 前記抗酸化剤が有機化合物である、[1]~[24]のいずれか一項に記載の製剤。
[26] 前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンである、[1]~[24]のいずれか一項に記載の製剤。
[27] キレート剤をさらに含む、[1]~[26]のいずれか一項に記載の製剤。
[28] 約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)のキレート剤をさらに含む、[1]~[26]のいずれか一項に記載の製剤。
[29] 約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のキレート剤をさらに含む、[1]~[26]のいずれか一項に記載の製剤。
[30] 約0.025%(w/w)のキレート剤をさらに含む、[1]~[26]のいずれか一項に記載の製剤。
[31] 前記キレート剤が、少なくとも2つのカルボン酸基を有する脂肪族アミン化合物である、[27]~[30]のいずれか一項に記載の製剤。
[32] 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその塩である、[27]~[30]のいずれか一項に記載の製剤。
[33] 緩衝液をさらに含む、[1]~[32]のいずれか一項に記載の製剤。
[34] 前記緩衝液が、500g/モル未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩、またはそれらの混合物を含む、[33]に記載の製剤。
[35] 前記緩衝液が、C 1 ~C 6 アルカン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む、[33]に記載の製剤。
[36] 前記緩衝液が、酢酸、酢酸の塩、またはそれらの混合物を含む、[33]に記載の製剤。
[37] 浸透圧修飾因子をさらに含む、[1]~[36]のいずれか一項に記載の製剤。
[38] 約0.01%(w/w)~約5%(w/w)の浸透圧修飾因子をさらに含む、[1]~[36]のいずれか一項に記載の製剤。
[39] 約0.1%(w/w)~約2%(w/w)の浸透圧修飾因子をさらに含む、[1]~[36]のいずれか一項に記載の製剤。
[40] 約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の浸透圧修飾因子をさらに含む、[1]~[36]のいずれか一項に記載の製剤。
[41] 前記浸透圧修飾因子がアルカリ金属塩である、[37]~[40]のいずれか一項に記載の製剤。
[42] 前記浸透圧修飾因子が塩化ナトリウムである、[37]~[40]のいずれか一項に記載の製剤。
[43] 前記浸透圧修飾因子が単糖である、[37]~[40]のいずれか一項に記載の製剤。
[44] 前記浸透圧修飾因子がブドウ糖である、[37]~[40]のいずれか一項に記載の製剤。
[45] 少なくとも95%(w/w)の水を含む、[1]~[44]のいずれか一項に記載の製剤。
[46] 約95%(w/w)~約99%(w/w)の水を含む、[1]~[44]のいずれか一項に記載の製剤。
[47] 約97%(w/w)~約98%(w/w)の水を含む、[1]~[44]のいずれか一項に記載の製剤。
[48] 約4~約7の範囲内のpHを有する、[1]~[47]のいずれか一項に記載の製剤。
[49] 約5~約6の範囲内のpHを有する、[1]~[47]のいずれか一項に記載の製剤。
[50] 約5.5のpHを有する、[1]~[47]のいずれか一項に記載の製剤。
[51] 約0.03%(w/w)~約0.15%(w/w)のカプサイシンを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の製剤。
[52] 約0.03%(w/w)~約0.07%(w/w)のカプサイシンを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の製剤。
[53] 約0.05%(w/w)のカプサイシンを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の製剤。
[54] 約0.08%(w/w)~約0.12%(w/w)のカプサイシンを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の製剤。
[55] 約0.1%(w/w)のカプサイシンを含む、[1]~[50]のいずれか一項に記載の製剤。
[56] 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)の抗酸化剤;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)のアルカリ金属酢酸塩;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のキレート剤;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の浸透圧修飾因子;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。
[57] 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.約0.8%(w/w)~約1.2%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。
[58] 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.(a)約70%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。
[59] 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.05%(w/w)のカプサイシン;
b.約1%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5.5のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。
[60] 前記可溶化剤が、(a)68%(w/w)~72%(w/w)の、
[61] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約300g/モル~約900g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[56]~[60]のいずれか一項に記載の製剤。
[62] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約500g/モル~約800g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[56]~[60]のいずれか一項に記載の製剤。
[63] 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約600g/モル~約750g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、[56]~[60]のいずれか一項に記載の製剤。
[64] 任意のポリエチレングリコリルが、約660g/モルの重量平均分子量を有する、[1]~[63]のいずれか一項に記載の製剤。
[65] 前記カプサイシンが、少なくとも97重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シスおよびトランス異性体の混合物である、[1]~[64]のいずれか一項に記載の製剤。
[66] 前記カプサイシンが、少なくとも99重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シス-カプサイシンおよびトランス-カプサイシンの混合物である、[1]~[64]のいずれか一項に記載の製剤。
[67] 前記カプサイシンが、本質的に前記トランス異性体からなる、[1]~[64]のいずれか一項に記載の製剤。
[68] 本明細書中の表1~5のいずれか1つに記載の水性カプサイシン注射製剤。
[69] 約240mOsm/kg~約340mOsm/kgの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する、[1]~[68]のいずれか一項に記載の製剤。
[70] 約270mOsm/kg~約330mOsm/kgの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する、[1]~[68]のいずれか一項に記載の製剤。
[71] 前記カプサイシンの1%未満が、25℃で24週間の貯蔵時に分解する、[1]~[70]のいずれか一項に記載の製剤。
[72] 前記カプサイシンの0.5%未満が、25℃で24週間の貯蔵時に分解する、[1]~[70]のいずれか一項に記載の製剤。
[73] 前記カプサイシンの0.1%未満が、25℃で24週間の貯蔵時に分解する、[1]~[70]のいずれか一項に記載の製剤。
[74] 前記カプサイシンの1%未満が、40℃で24週間の貯蔵時に分解する、[1]~[70]のいずれか一項に記載の製剤。
[75] 前記カプサイシンの0.5%未満が、40℃で24週間の貯蔵時に分解する、[1]~[70]のいずれか一項に記載の製剤。
[76] 以下の構造:
[77] 2%(w/w)未満の前記カプサイシン二量体を含有する、[76]に記載の製剤。
[78] 1%(w/w)未満の前記カプサイシン二量体を含有する、[76]に記載の製剤。
[79] 以下の構造:
[80] 1%(w/w)未満の前記置換1,1’-ビフェニル化合物を含有する、[79]に記載の製剤。
[81] 0.1%(w/w)未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する、[1]~[80]のいずれか一項に記載の製剤。
[82] ポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを全く含有しない、[1]~[80]のいずれか一項に記載の製剤。
[83] 前記可溶化剤以外に、0.1%(w/w)未満の任意のポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を含有する、[1]~[80]のいずれか一項に記載の製剤。
[84] 前記可溶化剤以外に、ポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、アルコール、シクロデキストリン、任意選択的に置換フェノール、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を全く含有しない、[1]~[80]のいずれか一項に記載の製剤。
[85] 25℃で12週間の貯蔵時、以下の構造:
[86] 25℃で12週間の貯蔵時、2%(w/w)未満のカプサイシン二量体を含有する、[85]に記載の製剤。
[87] 25℃で24週間の貯蔵時、1%(w/w)未満の前記カプサイシン二量体を含有する、[85]に記載の製剤。
[88] 25℃で24週間の貯蔵時、0.6%(w/w)未満の前記カプサイシン二量体を含有する、[85]に記載の製剤。
[89] 以下の構造:
[90] 0.1%(w/w)未満の前記置換1,1’-ビベンジル化合物を含有する、[89]に記載の製剤。
[91] 以下の構造:
[92] 0.1%(w/w)未満の前記置換1,2’-ビベンジル化合物を含有する、[91]に記載の製剤。
[93] 1%(w/w)未満の5-オキソ-カプサイシンを含有する、[1]~[92]のいずれか一項に記載の製剤。
[94] 0.1%(w/w)未満の5-オキソ-カプサイシンを含有する、[1]~[92]のいずれか一項に記載の製剤。
[95] 25℃で24週間の貯蔵時、以下の構造:
[96] 25℃で24週間の前記貯蔵時、0.1%(w/w)未満の前記置換1,1’-ビベンジル化合物を含有する、[95]に記載の製剤。
[97] 25℃で24週間の貯蔵時、以下の構造:
[98] 25℃で24週間の貯蔵時、0.1%(w/w)未満の前記置換1,2’-ビベンジル化合物を含有する、[97]に記載の製剤。
[99] 25℃で24週間の貯蔵時、1%(w/w)未満の5-オキソ-カプサイシンを含有する、[1]~[98]のいずれか一項に記載の製剤。
[100] 25℃で24週間の貯蔵時、0.1%(w/w)未満の5-オキソ-カプサイシンを含有する、[1]~[98]のいずれか一項に記載の製剤。
[101] 環境温度を超えるまで加熱することにより滅菌されている、[1]~[100]のいずれか一項に記載の製剤。
[102] 約100℃~約135℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌されている、[1]~[100]のいずれか一項に記載の製剤。
[103] 約120℃~約125℃の範囲内の温度まで加熱することにより滅菌されている、[1]~[100]のいずれか一項に記載の製剤。
[104] 約6~約10の範囲内のF 0 値を達成する滅菌状態にされている、[1]~[103]のいずれか一項に記載の製剤。
[105] 約8のF 0 値を達成する滅菌状態にされている、[1]~[103]のいずれか一項に記載の製剤。
[106] 約20~約30の範囲内のF 0 値を達成する滅菌状態にされている、[1]~[103]のいずれか一項に記載の製剤。
[107] 約25のF 0 値を達成する滅菌状態にされている、[1]~[103]のいずれか一項に記載の製剤。
[108] [107]のいずれか一項に記載の製剤を含む単位剤形。
[109] 約0.5mL~約3mLの範囲内の体積を有する、[108]に記載の単位用量。
[110] 約1.8mL~約2.2mLの範囲内の体積を有する、[108]に記載の単位用量。
[111] 約2mLの体積を有する、[108]に記載の単位用量。
[112] 前記製剤が、不活性ガスを含有する容器内に密封される、[108]~[111]のいずれか一項に記載の単位用量。
[113] 患者における疼痛を治療する方法であって、前記疼痛を治療するため、[1]~[107]のいずれか一項に記載の製剤を、治療有効量で、それを必要とする患者の疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することを含む、方法。
[114] 前記疼痛が関節痛である、[113]に記載の方法。
[115] 前記関節痛が、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手根関節、足根関節、または中足骨関節における疼痛である、[114]に記載の方法。
[116] 前記関節痛が、膝関節における疼痛である、[114]に記載の方法。
[117] 前記関節が、骨関節炎によって冒される、[114]または[115]に記載の方法。
[118] 前記疼痛が、骨関節炎によって冒された膝関節における疼痛である、[113]に記載の方法。
[119] 前記製剤が、関節内注射により前記関節に投与される、[114]~[118]のいずれか一項に記載の方法。
[120] 前記患者が成人である、[113]~[109]のいずれか一項に記載の方法。
[121] 少なくとも3か月の持続期間にわたり前記疼痛からの軽減をもたらす、[113]~[120]のいずれか一項に記載の方法。
[122] 少なくとも6か月の持続期間にわたり前記疼痛からの軽減をもたらす、[113]~[120]のいずれか一項に記載の方法。
[123] 麻酔薬を、前記水性カプサイシン注射製剤を投与するのと同時にまたはその前に、前記カプサイシンの任意の初期痛覚過敏効果を減弱させるのに有効な量および位置で投与することをさらに含む、[113]~[122]のいずれか一項に記載の方法。
[124] 前記麻酔薬が全身麻酔薬である、[123]に記載の方法。
[125] 前記麻酔薬が局所麻酔薬である、[123]に記載の方法。
[126] 前記局所麻酔薬が、カインアルカロイドである、[125]に記載の方法。
[127] 前記局所麻酔薬が、リドカインまたはその薬学的に許容できる塩である、[125]に記載の方法。
Claims (46)
- 約0.8%(w/w)~約1.2%(w/w)の前記可溶化剤を含む、請求項1に記載の製剤。
- 約1%(w/w)の前記可溶化剤を含む、請求項1に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約300g/モル~約900g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約500g/モル~約800g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約600g/モル~約750g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.005%(w/w)~約0.1%(w/w)の前記抗酸化剤を含み、前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンである、請求項1~8のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.001%(w/w)~約0.5%(w/w)のキレート剤をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその塩である、請求項10に記載の製剤。
- 緩衝液をさらに含み、前記緩衝液が、C1~C6アルカン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記緩衝液が、酢酸、酢酸の塩、またはそれらの混合物を含む、請求項12に記載の製剤。
- 少なくとも95%(w/w)の水を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の製剤。
- 約97%(w/w)~約98%(w/w)の水を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5~約6の範囲内のpHを有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5.5のpHを有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.03%(w/w)~約0.07%(w/w)のカプサイシンを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.05%(w/w)のカプサイシンを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.18%(w/w)~約0.21%(w/w)のカプサイシン、または約0.21%(w/w)~約0.25%(w/w)のカプサイシンを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の製剤。
- 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.約0.8%(w/w)~約1.2%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。 - 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.(a)約70%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.015%(w/w)のジブチルヒドロキシトルエン;
d.約0.2%(w/w)~約1%(w/w)の酢酸ナトリウム;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のエチレンジアミン四酢酸またはその塩;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の塩化ナトリウム;
g.少なくとも96%(w/w)の水
を含み、かつ約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。 - 0.1%(w/w)未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する、請求項1~25のいずれか一項に記載の製剤。
- ポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを全く含有しない、請求項1~25のいずれか一項に記載の製剤。
- シクロデキストリン、セルロース、またはヒアルロン酸を全く含有しない、請求項1~27のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記可溶化剤以外に、0.1%(w/w)未満の任意のポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を含有する、請求項1~28のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記可溶化剤以外に、ポリマー、オリゴマーを含有する薬剤、アルコール、シクロデキストリン、任意選択的に置換フェノール、またはカプサイシンの溶解度を改善する薬剤を全く含有しない、請求項1~28のいずれか一項に記載の製剤。
- 水性カプサイシン注射製剤であって、
a.約0.04%(w/w)~約0.06%(w/w)のカプサイシン;
b.約0.5%(w/w)~約1.5%(w/w)の可溶化剤、前記可溶化剤が、(a)約70%(w/w)の、
c.約0.005%(w/w)~約0.1%(w/w)の抗酸化剤;
d.酢酸、酢酸の塩、またはそれらの混合物を含む緩衝液;
e.約0.01%(w/w)~約0.05%(w/w)のキレート剤;
f.約0.3%(w/w)~約0.9%(w/w)の浸透圧修飾因子;
g.少なくとも95%(w/w)の水;
からなり、約5~約6の範囲内のpHを有する、水性カプサイシン注射製剤。 - 前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンであり、前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、および前記可溶化剤が約1%(w/w)の量で存在する、請求項31に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約300g/モル~約900g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項21~32のいずれか一項に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルが、各々独立して、約600g/モル~約750g/モルの範囲内の重量平均分子量を有する、請求項21~32のいずれか一項に記載の製剤。
- 任意のポリエチレングリコリルが、約660g/モルの重量平均分子量を有する、請求項1~32のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カプサイシンが、少なくとも97重量%のトランス-カプサイシンを含有する、シスおよびトランス異性体の混合物である、請求項1~35のいずれか一項に記載の製剤。
- 約270mOsm/kg~約330mOsm/kgの範囲内の重量モル浸透圧濃度を有する、請求項1~36のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カプサイシンの0.5%未満が、25℃で24週間の貯蔵時に分解する、請求項1~38のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カプサイシンの0.1%未満が、25℃で24週間の貯蔵時に分解する、請求項1~38のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カプサイシンの0.5%未満が、40℃で24週間の貯蔵時に分解する、請求項1~38のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1~41のいずれか一項に記載の製剤を含む単位剤形であって、
前記単位剤形が、約2mLの体積を有し、
前記製剤が、不活性ガスを含有する容器内に密封される、単位剤形。 - 疼痛位置のまたはそれに近い部位に投与することにより疼痛を治療するための、請求項1~41のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記疼痛が関節痛であり、前記関節が、骨関節炎によって冒されている、請求項43に記載の製剤。
- 前記関節痛が、膝関節における疼痛である、請求項44に記載の製剤。
- 前記製剤が、関節内注射により前記関節に投与され、前記使用が少なくとも6か月の持続期間にわたり前記疼痛からの軽減をもたらす、請求項43~45のいずれか一項に記載の製剤。
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