CN110035740A - 稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途 - Google Patents

稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂、包含这样的可注射制剂的单位剂量、医学试剂盒及使用这样的可注射制剂和单位剂量给药患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的方法。所述稳定的、水性辣椒素可注射制剂可以包含例如辣椒素、增溶剂(例如，(C15‑C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯)、抗氧剂和水。

Description

稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月2日提交的美国临时专利申请序号62/416,345的权益和优先权，将其全部内容通过援引并入本文。
发明领域
本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂，包含这样的可注射制剂的单位剂量，医学试剂盒，及使用这样的可注射制剂和单位剂量治疗患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的用途。
背景技术
疼痛可以起保护机制作用，其能够使健康人类和动物避免组织损伤和/或预防受损组织进一步受到损害。然而，有许多其中疼痛持续存在超过它的用途的例子。这种不必要的忍受疼痛可损害受试者的身体活动、精神表现以及甚至导致抑郁。
这些年来，已经投入了大量资源来研究各种类型疼痛的原因和开发缓解患者感受到的疼痛的药物。示例性的常见缓解疼痛药物的类型包括阿片类、非甾体抗炎剂、皮质类固醇和中枢作用剂，比如抗抑郁剂、抗癫痫剂、普瑞巴林和加巴喷丁。辣椒素已经被描述用于治疗疼痛。参见例如美国专利号5,962,532；8,420,600；8,367,733；和8,158,682。用于缓解疼痛的某些包含辣椒素的市售产品将辣椒素配制成霜剂(例如，Capzasin)或贴剂(例如，以商品名销售的含辣椒素透皮贴剂)，用于向患者皮肤局部施用。
因为辣椒素溶于有机溶剂中，但难溶于水中，需要获得期望量的溶于水性制剂中的辣椒素的新制剂，其适用于注射给患者，并且其在用于将药物试剂递送到医疗设施的通常分配途径中具有合适的使用稳定性，所述医疗设施通常包括储存所述制剂一定的时间长度。本发明解决了上述需求，并且提供了其它相关优点。
发明简述
本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂，包含这样的可注射制剂的单位剂量，医学试剂盒，及使用这样的可注射制剂和单位剂量治疗患有疼痛比如骨关节炎膝痛的患者的方法。本发明部分是基于发现了在期望的pH范围下，包含长链羟基链烷酸的聚乙二醇酯或长链羟基链烯酸的聚乙二醇酯的增溶剂(比如，包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯、12-((12-羟基十八酰基)氧基)硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇的混合物，由BASF以商品名HS 15销售)能够在水性介质中比其它试验的增溶剂溶解更大量的辣椒素，从而制备了适用于注射给患者且储存足够稳定的制剂，其可以用于药物制剂的通常分配途径中。本发明的可注射制剂的其它示例性的益处是由上述提及的增溶剂相对于使用聚山梨酯制备适用于向患者给药的稳定的、水性辣椒素可注射制剂所提供的多种益处。本发明的制剂中使用的增溶剂与辣椒素更好地相容，其改善了所述制剂的储存稳定性。相反，聚山梨酯比如聚山梨酯80可具有形成过氧化物的更大倾向性。这样的过氧化物可引起不期望的辣椒素氧化，导致在所述制剂储存期间辣椒素损失及杂质的数量和个性增加。在本发明制剂中的上述列举的增溶剂克服了聚山梨酯的缺陷。因此，所述制剂提供了获得适用于直接注射给患者的辣椒素在水性介质中溶解水平升高的益处，并且所述制剂是储存稳定的。
一般来说，上述用于辣椒素的稳定的、水性辣椒素可注射制剂可于增溶通过注射或其它途径向患者给药的香草素受体激动剂。因此，本发明的另一个方面提供一种包含香草素受体激动剂(比如树脂毒素)的稳定的、水性可注射制剂。这样的制剂可以用于单位剂量形式、医学试剂盒和治疗患有疼痛(比如骨关节炎膝痛)的患者的方法中。
本发明的各个方面和实施方案在下述详细内容中进一步描述。例如，本发明的一个方面提供一种水性辣椒素可注射制剂，包括：
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；
c.约0.001％(w/w)至约2％(w/w)的抗氧剂；和
d.至少92％(w/w)的水。
更具体的实施方案包括，例如其中增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基(polyethylene glycolyl))-H、(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇的制剂。在某些实施方案中，所述制剂可以进一步根据例如其储存稳定性进一步表征，比如其中当在40℃下储存制剂24周时，小于1％的辣椒素降解。另外的可注射制剂的说明与特定示例性的可注射制剂一起提供在详述中。
本发明的另一个方面提供单位剂型，其包括本文所述制剂，比如表1-5的任一个中的制剂。所述单位剂型可以根据例如单位剂型的体积进一步表征，比如其中所述单位剂型具有的体积在约0.5mL至约3mL的范围内，或者更优选地约2mL。
本发明的另一个方面提供一种治疗患者疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的本文所述制剂，比如在表1-5的任一个中的制剂，至位于或接近疼痛位置的部位，以治疗疼痛。疼痛可以为关节痛，比如其中关节为膝关节、髋部关节、肩关节、肘关节、腕关节、跗关节或跖关节。在某些实施方案中，所述关节受骨关节炎影响。在一个优选的实施方案中，疼痛为受骨关节炎影响的膝关节疼痛。在其它实施方案中，疼痛为软组织中疼痛或软组织周围疼痛。
发明详述
本发明提供稳定的、水性辣椒素可注射制剂，包含这样的可注射制剂的单位剂量，医学试剂盒，及使用这样的可注射制剂和单位剂量治疗患有疼痛比如骨关节膝关节疼痛的患者的方法。本发明部分是基于发现了包含长链羟基链烷酸的聚乙二醇酯或长链羟基链烯酸的聚乙二醇酯(比如，包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯、12-((12-羟基十八酰基)氧基)硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇的混合物，由BASF以商品名HS 15销售)的增溶剂能够在期望的pH范围下，在水性介质中比其它测试增溶剂溶解更大量的辣椒素，从而达到适用于注射给患者且储存足够稳定的制剂，其可以用于药物试剂的常用分配途径中。本发明的可注射制剂的其它示例性的益处是由上述提及的增溶剂相对于使用聚山梨酯而言制备适用于向患者给药的稳定的、水性辣椒素可注射制剂所提供的多种益处。在本发明的制剂中使用的增溶剂与辣椒素更好地相容，其改善了所述制剂储存的稳定性。相反，聚山梨酯比如聚山梨酯80可具有形成过氧化物的更大倾向性。这样的过氧化物可以引起不期望的辣椒素氧化，导致制剂储存期间辣椒素损失和杂质数量和个性增加。在本发明制剂中上述列举的增溶剂克服了聚山梨酯的缺陷。因此，所述制剂提供了获得适用于直接注射给患者的辣椒素在水性介质中溶解水平升高的益处，并且所述制剂是储存稳定的。
一般来说，上述用于辣椒素的稳定的、水性辣椒素可注射制剂可用于增溶通过注射或其它途径给药的香草素受体激动剂。因此，本发明的另一个方面提供一种包含香草素受体激动剂(比如树脂毒素)的稳定的、水性可注射制剂。这样的制剂可以用于单位剂量形式、医学试剂盒和治疗患有疼痛(比如骨关节炎膝痛)的患者的方法中。
本发明的多个方面在下述分几部分阐述；然而，在一个具体部分中描述的本发明的多个方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于理解本发明，如下定义大量术语和短语。
除非上下文不适合，否则如本文使用的术语“一个”和“一种”指“一个或多个(一种或多种)”，包括复数。
术语“约”指在指定值的10％之内。在某些实施方案中，值可以在指定值的8％、6％、4％、2％或1％之内。
如本文使用的术语“烷基”指饱和的直链或支链烃，比如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基，在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“羟烷基”指被1或2个羟基取代的烷基。在某些实施方案中，羟烷基为仅被1个羟基取代的烷基。
术语“羟基链烷酸”指被(i)一个-CO2H基团，和(ii)一个或两个羟基取代的饱和的直链或支链烃。
如本文使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃，比如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C2-C12烯基、C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
术语“羟基烯基”指被1或2个羟基取代的烯基。在某些实施方案中，羟基烯基为仅被1个羟基取代的烯基。
术语“羟基链烯酸”指被具有一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃，其中所述烃被(i)一个-CO2H基团，和(ii)一个或两个羟基取代。
术语“聚乙二醇基(polyethylene glycolyl)”指聚乙二醇的基团。聚乙二醇基为较大分子一部分的化学片段。当所述聚乙二醇基在一个位点键合分子的其余部分时，则聚乙二醇基为单基团，比如“-(CH2CH2O)x-H”，其中x为大于1的整数。当聚乙二醇基用作连接分子的两个片段的分子内组分时，该聚乙二醇基为在聚乙二醇基的每个末端都具有连接点的双基团，其可以图示为“-(CH2CH2O)x-”，其中x为大于1的整数。在某些实施方案中，x为在范围约5至约100、约5至约50、约5至约25、约5至约15、约10至约50、约10至约30或约10至约20内的整数。在某些实施方案中，x为约10、11、12、13、14、15、16、17、18或19。在某些优选的实施方案，x为约15。
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的
和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此呈立体异构体比如几何学异构体、对映异构体或非对映异构体存在。当在本文使用时，术语"立体异构体"包括所有几何学异构体、对映异构体或非对映异构体。这些化合物可以为指定为符号"R"或"S"，取决于所述手性(stereogenic)碳原子周围取代基的构型。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可以指定为“(±)”，但是本领域技术人员应当认识到结构可以隐含地指示手性中心。应当理解，除非另外指出，否则化学结构(例如，通用化学结构)的图形化描述涵盖所述化合物的所有立体异构形式。
本发明的化合物的单个立体异构体可以由包含不对称中心或手性中心的市售可获得的起始物质合成制备，或者通过制备外消旋混合物，接着进行本领域普通技术人员所熟知的拆分方法制备。这些拆分方法的示例为：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂，通过从该助剂重结晶或色谱层析和释放光学纯的产物来分离得到的非对映异构体混合物，(2)应用光学活性拆分试剂的盐形成，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。也可以通过熟知的方法将立体异构混合物拆分为它们的组分立体异构体，所述熟知的方法为比如手性-气相色谱、手性高效液相色谱、将化合物结晶为手性盐复合物、或在手性溶剂中结晶所述化合物。也可以通过熟知的不对称合成方法，选择性地使用立体异构体纯的中间体、试剂和催化剂获得特定立体异构体。
本发明的化合物也可存在几何学异构体。符号指可以为如本文所述的单键、双键或三键的键。本发明涵盖由碳-碳双键周围的取代基排列或碳环周围的取代基排列得到的各种几何学异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语"Z"或"E"根据IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描绘双键的结构同时涵盖“E”和“Z”异构体。
碳-碳双键周围的取代基可选地可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围的取代基的排列也可指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基位于环平面的同侧和相对侧两者的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
如本文使用的术语“受试者”和“患者”指由本发明的方法治疗的生物。这样的生物优选地为哺乳动物(例如，鼠科动物、类人猿、马科动物、牛类动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等)，更优选人类。
如本文使用的术语“有效量”指足够产生有益或期望结果的化合物(例如，本发明的化合物)的量。有效量可以一次或多次给药、应用或剂量来给药，并且并不限于特定的制剂或给药途经。如本文使用的术语“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等的改善或缓解其症状的任何作用，例如，减轻、减少、调节、缓解或消除等等。
如本文使用的术语“可药用盐”指当向受试者给药时能够提供本发明的化合物或其活性代谢产物或残基的本发明化合物的任何可药用盐(例如，酸或碱)。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机的或有机的酸和碱。酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、醋酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸，比如草酸，虽然它们自身不是可药用的，但是可以用于制备在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中用作中间体的盐。
碱的实例包括，但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和式NW3的化合物，其中W为C1-4烷基等。
盐的实例包括，但不限于∶乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。其他盐的实例包括本发明化合物的阴离子与合适的阳离子比如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W为C1-4烷基)等的复合物。
对于治疗用途，本发明化合物的盐预期是可药用的。然而，非可药用的酸或碱的盐也可发现其用途，例如制备或纯化可药用化合物。
在整个说明书中，其中组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者其中工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，预期还存在本发明的组合物和试剂盒基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且存在根据本发明的工艺和方法基本上由所述处理步骤组成或由所述加工步骤组成。
一般情况下，除非另有说明，否则指定百分比的组合物是以重量计。进一步，如果变量没有定义伴随，则以该变量的之前定义为准。
II.水性可注射制剂
本发明的一个方面提供水性可注射制剂。所述制剂提供了其储存稳定且可以经由注射直接向患者给药的益处。为了获得香草素受体激动剂在水性介质中的期望高浓度，所述制剂包含增溶剂。所述制剂特别地用于向患者注射给药辣椒素。
如上所述，本发明部分是基于发现了在期望的pH范围下，包含长链羟基链烷酸的聚乙二醇酯或长链羟基链烯酸的聚乙二醇酯的增溶剂(比如，包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯、12-((12-羟基十八酰基)氧基)硬脂酸的聚乙二醇酯和聚乙二醇的混合物，由BASF以商品名HS 15销售)能够在水性介质中比其它试验的增溶剂溶解更大量的辣椒素，从而制备了适用于注射给患者且储存足够稳定的制剂，其可以用于药物制剂的通常分配途径中。本发明的可注射制剂的其它示例性的益处是由上述提及的增溶剂相对于使用聚山梨酯而言制备适用于向患者给药的稳定的、水性辣椒素可注射制剂所提供的多种益处。在本发明的制剂中使用的增溶剂与辣椒素更好地相容，其改善了所述制剂储存的稳定性。相反，聚山梨酯比如聚山梨酯80可具有形成过氧化物的更大倾向性。这样的过氧化物可以引起不期望的辣椒素氧化，导致制剂储存期间辣椒素损失和杂质数量和个性增加。在本发明制剂中上述列举的增溶剂克服了聚山梨酯的缺陷。另外，在本发明制剂中使用的增溶剂克服了当向患者给药时，聚山梨酯比如聚山梨酯80引发组胺释放的不良副作用。因此，用于本发明制剂的本文所述特定增溶剂赋予多种益处。
水性可注射制剂的另外的特征描述如下。
本发明的一个方面提供水性辣椒素可注射制剂，其中所述制剂包括
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；
c.约0.001％(w/w)至约2％(w/w)的抗氧剂；和
d.至少92％(w/w)的水。
本发明的另一个方面提供水性辣椒素可注射制剂，其中所述制剂包括
a.约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)的辣椒素；
b.约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；和
c.水。
本发明的另一个方面提供水性、香草素受体激动剂可注射制剂，其中所述制剂包括
a.香草素受体激动剂(例如，约0.001％(w/w)至约5％(w/w)的香草素受体激动剂)；
b.约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；和
c.水。
本发明的另一个方面提供水性辣椒素可注射制剂，其中所述制剂包括
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；和
c.至少92％(w/w)的水。
本发明的另一个方面提供水性辣椒素可注射制剂，其中所述制剂包括
a.约0.03％(w/w)至约0.1％(w/w)的辣椒素；
b.约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，或(ii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；和
c.至少92％(w/w)的水。
所述水性可注射制剂的示例性组分和特征为如下更详细描述的。
增溶剂的量
所述制剂可以为根据制剂中增溶剂的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约1％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约1.5％(w/w)至约2.5％(w/w)的增溶剂。在某些其它实施方案中，所述制剂包括约2％(w/w)的增溶剂。
增溶剂的个性(identity)
所述制剂可以为根据制剂中增溶剂的个性进一步表征。例如，在某些实施方案中，增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，或(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯。在某些实施方案中，增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。在某些实施方案中，增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇的混合物。在某些实施方案中，增溶剂为如下组分的混合物：(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为如下组分的混合物：(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
在某些实施方案中，增溶剂包括(a)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，和(b)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯，其中(a)与(b)的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10，或大于10:1，或小于1:1。
在一个更具体的实施方案中，增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。在某些实施方案中，增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H，和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。在某些实施方案中，增溶剂为(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇的混合物。在某些实施方案中，增溶剂为(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物。
在某些实施方案中，(a)(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H与(b)(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H在所述制剂中的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10或大于10:1、或小于1:1。在某些实施方案中，(a)(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(b)(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H在所述制剂中的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10或大于10:1、或小于1:1。
在一个更具体的实施方案中，增溶剂包括
和
在另一个更具体的实施方案中，增溶剂为
和聚乙二醇的混合物。在某些其它实施方案中，所述制剂包括(a)约70％(w/w)和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。在某些其它实施方案中，增溶剂为(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇的混合物。在某些其它实施方案中，增溶剂包括(a)68％(w/w)至72％(w/w)的和的混合物，和(b)28％(w/w)至32％(w/w)的聚乙二醇。
在某些实施方案中，(a)与(b)在所述制剂中的摩尔比例范围为10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:2、1:2至1:5、1:5至1:10，或大于10:1，或小于1:1。
上述增溶剂可以根据任一种聚乙二醇基组分的重均分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
上述增溶剂可以根据任一种聚乙二醇组分的重均分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
在仍然其它实施方案中，任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，任何聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
抗氧剂
所述制剂可以根据制剂中的抗氧剂进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的抗氧剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)的抗氧剂。在某些实施方案中，抗氧剂为有机化合物。在某些实施方案中，抗氧剂为取代的苯酚。在某些实施方案中，抗氧剂为苯酚抗氧剂。在某些实施方案中，抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
螯合剂
所述制剂可以任选地进一步包括螯合剂。因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.001％(w/w)至约0.5％(w/w)的螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.025％(w/w)的螯合剂。
示例性的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、山梨醇、酒石酸、磷酸、上述的盐等。在某些实施方案中，螯合剂为包含至少两个羧酸基团的脂族胺化合物。在某些实施方案中，螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
在某些实施方案中，螯合剂为金属离子螯合剂。
在某些实施方案中，抗氧剂和螯合剂(例如，乙二胺四乙酸或其盐)的组合可以提高水性辣椒素制剂的稳定性。
缓冲剂
所述制剂可以任选地进一步包括缓冲剂。缓冲剂有助于降低制剂的pH随时间推移的变化，并且可以提供改善的药物稳定性。示例性的缓冲剂包括但不限于碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸钠、其可药用盐、及其组合，在某些实施方案中，缓冲剂为乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐；上述的相应酸；及其组合或混合物。
因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括缓冲剂。在某些实施方案中，缓冲剂包括具有分子量小于500g/mol的羧酸化合物、其盐、或其混合物。在某些实施方案中，缓冲剂包括C1-C6链烷酸、其盐或其混合物。在某些实施方案中，缓冲剂包括乙酸、乙酸盐、或其混合物。在某些实施方案中，缓冲剂为碱金属乙酸盐和乙酸的混合物。在某些实施方案中，缓冲剂为乙酸钠和乙酸的混合物。
在某些实施方案中，制剂包括约0.1％(w/w)至约1.0％(w/w)的缓冲剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.5％(w/w)至约0.8％(w/w)的缓冲剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.7％(w/w)的缓冲剂。缓冲剂的量可以可选地根据缓冲剂在制剂中的摩尔浓度表征。因此，在某些实施方案中，所述制剂包括约10mM至约100mM的缓冲剂。在某些实施方案中所述制剂包括约25mM至约75mM的缓冲剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约50mM的缓冲剂(其优选地为碱金属乙酸盐和乙酸的混合物，比如乙酸钠和乙酸的混合物)。
渗透压
所述制剂可以根据制剂的渗透压进一步表征。具有的渗透压在通常体液渗透压处或其附近的制剂被认为是等渗的。具有渗透压大于通常体液的渗透压的制剂被认为是高渗的。具有渗透压小于通常体液渗透压的制剂被认为是低渗的。
制剂的渗透压可以通过包括张力调节剂任选地调节。因此，在某些实施方案中，所述制剂进一步包括张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.1％(w/w)至约2％(w/w)的张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.6％(w/w)的张力调节剂(其优选地为碱金属卤化物，比如氯化钠)。
在某些实施方案中，张力调节剂为碱金属盐。在某些实施方案中，张力调节剂为氯化钠。在某些实施方案中，张力调节剂为单糖。在某些实施方案中，张力调节剂为葡萄糖。
制剂可以根据渗透压阈值或范围表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂可以具有下述的渗透压：至少200mOsm/kg、220mOsm/kg、240mOsm/kg、260mOsm/kg、280mOsm/kg、300mOsm/kg、325mOsm/kg、350mOsm/kg、375mOsm/kg、400mOsm/kg、425mOsm/kg、450mOsm/kg、500mOsm/kg、600mOsm/kg、700mOsm/kg、800mOsm/kg、900mOsm/kg或1000mOsm/kg。在某些实施方案中，所述制剂具有至少240mOsm/kg的渗透压。在某些实施方案中，所述制剂具有至少270mOsm/kg的渗透压。
在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约240mOsm/kg至约350mOsm/kg、约240mOsm/kg至约340mOsm/kg、约270mOsm/kg至约340mOsm/kg、约270mOsm/kg至约330mOsm/kg、约270mOsm/kg至约310mOsm/kg、约290mOsm/kg至约330mOsm/kg、约280mOsm/kg至约300mOsm/kg,或约300mOsm/kg至约320mOsm/kg。在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约240mOsm kg至约340mOsm/kg。在某些其它实施方案中，所述制剂具有的渗透压范围为约270mOsm/kg至约330mOsm/kg。
在某些实施方案中，所述制剂具有的渗透压为约200mOsm/kg、约220mOsm/kg、约240mOsm/kg、约250mOsm/kg、约260mOsm/kg、约270mOsm/kg、约280mOsm/kg、约290mOsm/kg、约300mOsm/kg、约310mOsm/kg、约320mOsm/kg、约330mOsm/kg、约340mOsm/kg、约350mOsm/kg、约360mOsm/kg、约370mOsm/kg或约380mOsm/kg。在一个优选的实施方案中，所述制剂具有约290mOsm/kg的渗透压。在另一个优选的实施方案中，所述制剂具有约310mOsm/kg的渗透压。
水的量
所述制剂可以根据制剂中水的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括至少95％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括至少97％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约95％(w/w)至约99％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约97％(w/w)至约98％(w/w)的水。在某些实施方案中，所述制剂包括约93％(w/w)至约96％(w/w)的水。
制剂的pH
所述制剂可以根据制剂的pH进一步表征。例如，在某些实施方案中,所述制剂具有在约4至约7的范围内的pH。在某些实施方案中，所述制剂具有在约5至约6的范围内的pH。在某些实施方案中，所述制剂具有的pH范围为约5.0至约5.2、约5.2至约5.4、约5.4至约5.6、或约5.6至约5.8。在某些实施方案中，所述制剂具有的pH为约5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8或5.9。在某些实施方案中，所述制剂具有约5.5的pH。
香草素受体激动剂
对于包含香草素受体激动剂的制剂，所述制剂可以根据香草素受体激动剂的量和个性进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.001％(w/w)至约5％(w/w)、约0.001％(w/w)至约1％(w/w)、或约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)的香草素受体激动剂。示例性的香草素受体激动剂包括，例如辣椒素、树脂毒素、N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸酯、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亚甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]-顺式-单饱和的烯基酰胺、[(取代的苯基)甲基]二不饱和的酰胺、3-羟基乙酰苯胺、羟基苯基乙酰胺、伪辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣素花生四烯酸乙醇胺(nordihydrocapsaicin anandamide)、胡椒碱、姜油酮、瓦尔伯醛(warburganal)、水蓼二醛、非砂仁二醛(aframodial)、肉桂二醛(cinnamodial)、肉桂硫酰亚胺(cinnamosmolide)、肉桂酸内酯(cinnamolide)、isovelleral、scalaradial、ancistrodial、β-粉螨素(β-acaridial)、merulidial和scutigeral。
辣椒素
辣椒素具有化学名称N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺，由于存在碳-碳双键，可以呈顺式和反式异构体的混合物存在。所述制剂可以根据给药至患者的辣椒素的异构纯度表征。例如，在某些实施方案中，辣椒素为包含至少95％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少97％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少98％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些实施方案中，辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。在某些其它实施方案中，辣椒素为包含至少95％重量的顺式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。因此，本文所述包含辣椒素的制剂可以根据辣椒素的异构纯度表征。
辣椒素的异构纯度也可根据反式异构体相对顺式异构体的摩尔比表示。因此，在某些实施方案中，辣椒素呈反式异构体和顺式异构体的混合物存在，其中反式：顺式异构体的比例为至少10:1。在某些实施方案中，反式：顺式异构体的比例为至少15:1。在某些实施方案中，辣椒素基本上由反式异构体组成。
所述制剂可以根据制剂中辣椒素的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.01％(w/w)至约0.03％(w/w)的辣椒素、0.03％(w/w)至约0.05％(w/w)的辣椒素、0.05％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素、0.07％(w/w)至约0.09％(w/w)的辣椒素、0.09％(w/w)至约0.11％(w/w)的辣椒素、或0.11％(w/w)至约0.13％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.05％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.08％(w/w)至约0.12％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.12％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素、约0.15％(w/w)至约0.18％(w/w)的辣椒素、约0.18％(w/w)至约0.21％(w/w)的辣椒素、约0.21％(w/w)至约0.25％(w/w)的辣椒素、或约0.25％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包括约0.1％(w/w)的辣椒素。
另外的疼痛缓解剂
所述制剂可以任选地包含一种进一步的疼痛缓解剂。例如，在某些实施方案中，所述制剂可以进一步包括卡因生物碱。示例性的卡因生物碱包括利多卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、氯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、昔罗卡因、2-氯普鲁卡因、及其可药用盐。在某些实施方案中，所述制剂进一步包括利多卡因，比如其中利多卡因的存在量为制剂的约0.5％(w/w)、1.0％(w/w)、2.0％(w/w)、3.0％(w/w)或4.0％(w/w)，或者存在量范围为制剂的约0.5％(w/w)至约2.0％(w/w)、或约2.0％(w/w)至约4.0％(w/w)。
制剂的无菌性
所述制剂可以进一步根据制剂的无菌性和用于对制剂灭菌的方法进一步表征。因此，在某些实施方案中，所述制剂具有下述无菌保证水平：约10-1至10-3、约10-3至约10-4、约10-4至约10-5、约10-5至约10-6或约10-6至约10-7或比10-7更无菌的无菌保证水平。在某些实施方案中，无菌保证水平为比约10-3、约10-4、约10-5或约10-6更无菌。
一种用于提高制剂的无菌性的方法是使制剂通过无菌过滤器。这样的过滤器可以为0.2微米无菌过滤器。
可选地，所述制剂可以通过加热至高于环境温度进行灭菌。因此，在某些实施方案中，所述制剂可以由所述制剂已经通过加热至高于环境温度进行灭菌的特征来表征。在某些实施方案中，所述制剂可以由所述制剂已经通过加热至在约100℃至约135℃的范围的温度进行灭菌的特征来表征。在某些实施方案中，所述制剂已经通过加热至在约120℃至约125℃的范围的温度进行灭菌。在某些实施方案中，所述制剂已经进行了获得F0-值在约6至约10范围内的灭菌条件。在某些实施方案中，所述制剂已经进行了获得F0-值为约8的灭菌条件。在某些实施方案中，所述制剂已经进行了获得F0-值在约20至约30范围内的灭菌条件。在某些实施方案中，所述制剂已经进行了获得F0-实例为约25的灭菌条件。
示例性的制剂
在某些实施方案中，制剂为下表1中的制剂之一。
表1.
示例性的更具体的制剂提供在下表2和3中。
表2.
表3.
在仍然其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的抗氧剂；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的碱金属乙酸盐；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂；和(g)至少96％(w/w)的水；且具有在约5至约6范围内的pH。
在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；(g)至少96％(w/w)的水；且具有在约5至约6范围内的pH。
在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有在约5至约6的范围内的pH。
在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂为下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有在约5至约6的范围内的pH。
在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的的增溶剂，其中所述增溶剂为 和聚乙二醇的混合物；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
每种前述制剂都可以根据聚乙二醇组分的重均分子量进一步表征。因此，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。因此，在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
另外，每种前述制剂都可以根据任一种聚乙二醇基组分的重均分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约200g/mol至约1500g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约600g/mol至约700g/mol的范围内。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量为约660g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基具有的重均分子量在约100g/mol至约300g/mol、约300g/mol至约500g/mol、约500g/mol至约1000g/mol、约1000g/mol至约1500g/mol、约1500g/mol至约2000g/mol、或约2000g/mol至约2500g/mol的范围内。
在仍然其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的抗氧剂；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的碱金属乙酸盐；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂；和(g)至少96％(w/w)的水；且具有在约5至约6范围内的pH。在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括(a)约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；(b)约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；(g)至少96％(w/w)的水；且具有在约5至约6范围内的pH；其中所述制剂已经接受灭菌过程(例如，通过加热至高于环境温度灭菌(例如，高压釜灭菌))。在其它实施方案中，所述水性辣椒素可注射制剂包括(a)约0.05％(w/w)的辣椒素；(b)约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；(c)约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；(d)约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；(e)约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；(f)约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；(g)至少96％(w/w)的水；且具有在约5.5的pH；其中任选地，所述制剂已经接受灭菌过程(例如，通过加热至高于环境温度灭菌(例如，高压釜灭菌))。
示例性的更具体的制剂提供在下表4和5中。
表4.
表5.
在某些实施方案中，所述制剂为上表1-5中描述的制剂之一，其中所述制剂具有在约240mOsm/kg至约340mOsm/kg的范围内的渗透压。在某些实施方案中，所述制剂为上表1-5中描述的制剂之一，其中所述制剂具有在约270mOsm/kg至约330mOsm/kg的范围内的渗透压。
水性辣椒素可注射制剂的稳定性
包含辣椒素的制剂可以根据制剂在储存时的稳定性进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂的特征在于当在25℃下储存24周时小于1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时小于0.5％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时小于0.1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在40℃下储存24周时小于1％的辣椒素降解。在某些其它实施方案中，当在40℃下储存24周时小于0.5％的辣椒素降解。
辣椒素-二聚体在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据所述制剂中任何杂质的量(比如具有下式的辣椒素-二聚体的量)进一步表征∶
因此，在某些实施方案中，所述制剂的特征在于其包含小于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体：
在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的辣椒素-二聚体。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体∶
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的辣椒素-二聚体。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的辣椒素-二聚体。
取代的1,1'-联苯基化合物在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据具有下述结构的取代的1,1'-联苯基化合物的量进一步表征∶
在某些实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于3％(w/w)的前述的取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.6％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。
取代的1,1'-联苯基化合物在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据具有下述结构的取代的1,1'-联苯基化合物的量进一步表征∶:
在某些实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.05％(w/w)的所述取代的1,1-联苯基化合物。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的前述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的取代的1,1'-联苯基化合物。
取代的1,2'-联苯基化合物在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据具有下述结构的取代的1,2'-联苯基化合物的量进一步表征∶
在某些实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.05％(w/w)的所述取代的1,1'-联苯基化合物。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的前述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的所述取代的1,2'-联苯基化合物。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的取代的1,2'-联苯基化合物。
5-氧代-辣椒素在水性辣椒素可注射制剂中的量
包含辣椒素的制剂可以根据具有下述结构的5-氧代-辣椒素的量进一步表征∶
在某些实施方案中，所述制剂包含小于2％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包含小于1％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的5-氧代-辣椒素。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.05％(w/w)的5-氧代-辣椒素。
在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于2％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存12周时，所述制剂包含小于1％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的5-氧代辣椒素。在某些其它实施方案中，当在25℃下储存24周时，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的5-氧代辣椒素。
颗粒物质在水性辣椒素可注射制剂中的量
本文的制剂可以根据存在于制剂中的颗粒物质的量进一步表征。因此，在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含小于6000个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于3000、2000、1000、750、500、400、300、200或100个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于1500个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于1000个具有平均直径≥10μm的颗粒。
进一步，在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于1000个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于750、700、600、500、400、300、200、100、75、50、40、30、25、20、15或10个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于600个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的制剂包含少于15个具有平均直径≥25μm的颗粒。
进一步，在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于6000个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于3000、2000、1000、750、500、400、300、200或100个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于1500个具有平均直径≥10μm的颗粒。在某些实施方案中，储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的2mL等分试样的制剂包含少于1000个具有平均直径≥10μm的颗粒。
进一步，在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于1000个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于750、700、600、500、400、300、200、100、75、50、40、30、25、20、15或10个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于600个具有平均直径≥25μm的颗粒。在某些实施方案中，2mL等分试样的储存在25℃和60％相对湿度下3个月时间的制剂包含少于15个具有平均直径≥25μm的颗粒。
可注射制剂中任选的其它组分的量
本文的制剂可以根据任选的其它组分的量进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述制剂包含少于0.1％(w/w)的任何聚山梨酯(例如，聚山梨酯20或聚山梨酯80)。在某些实施方案中，所述制剂不含任何聚山梨酯。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任何聚山梨酯、环糊精或醇。在某些实施方案中，所述制剂不含任何聚山梨酯、环糊精或醇。
在仍然其它实施方案中，与所述增溶剂不同，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任一种聚合物、含低聚物试剂、或提高辣椒素的溶解性的试剂。在仍然其它实施方案中，与所述增溶剂不同，所述制剂不含任何聚合物、含低聚物试剂、或提高辣椒素的溶解性的试剂。在仍然其它实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任何环糊精、纤维素、醇(例如，薄荷醇)或透明质酸。在仍然其它实施方案中，所述制剂不含任何环糊精、纤维素、醇(例如，薄荷醇)或透明质酸。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任意一种磷脂、多糖、蛋白质聚合物、纤维素、脱水山梨醇酯或组氨酸。在某些实施方案中，所述制剂不含任一种磷脂、多糖、蛋白质聚合物、纤维素、脱水山梨醇酯或组氨酸。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.1％(w/w)的任何聚乙烯吡咯烷酮聚合物。在某些实施方案中，所述制剂不含任何聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)任何聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.3％(w/w)、0.25％(w/w)、0.2％(w/w)、0.15％(w/w)、0.1％(w/w)、0.05％(w/w)、0.01％(w/w)的任何聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)聚合物。
在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.5％(w/w)的任何表面活性剂。在某些实施方案中，所述制剂包含小于0.3％(w/w)、0.25％(w/w)、0.2％(w/w)、0.15％(w/w)、0.1％(w/w)、0.05％(w/w)、0.01％(w/w)的任何表面活性剂。在某些实施方案中，要不是所述制剂的说明中提及的任何制剂组分作为表面活性剂是合适的，则所述制剂不含任何为表面活性剂的其它试剂。
III.单位剂型
本发明提供单位剂型，其包括本文所述制剂，比如表1-5中任一个中的制剂。所述单位剂型可以例如由单位剂型的体积表征，比如其中所述单位剂型具有在约0.5mL至约3mL范围内的体积。在某些实施方案中，单位剂型具有在约1.8mL至约2.2mL范围内的体积。在某些其它实施方案中，单位剂型具有约2mL的体积。
在某些实施方案中，单位剂型的特征在于所述制剂密封在包含惰性气体(比如,氮气)的容器中。
在某些实施方案中，单位剂型的特征在于容纳该单位剂型的容器的个性，比如其中所述单位剂型在注射器中。
IV.治疗应用
本发明提供一种治疗患者疼痛的方法。所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的本文所述制剂，比如在表1-5的任一个中的制剂，或者给药至位于或接近疼痛位置的部位，以治疗疼痛。
本发明提供一种治疗患者疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的本文所述制剂，比如在表1-5的任一个中的制剂，以治疗疼痛。
本发明的另一个方面提供本文所述制剂(比如，表1-5中任一个中的制剂)在制备药物中的用途。所述药物可以用于治疗患者的疼痛。
疼痛类型
预期使用本文所述制剂治疗各种类型的疼痛。用于治疗的示例性的疼痛类型包括由于神经损伤(例如，神经瘤或neuroma in continuity)引起的疼痛、由于肿瘤(例如，软组织中的肿瘤)引起的疼痛、与疼痛触发点有关的疼痛、由于炎症引起的疼痛和由于组织损伤引起的疼痛。在某些实施方案中，疼痛是由于神经病、肿瘤或炎症引起的。在其它实施方案中，疼痛是由于软组织炎症引起的。在其它实施方案中，疼痛是由于关节、肌腱、神经或肌肉的炎症引起的。在其它实施方案中，疼痛与疼痛的触发点或组织损伤有关。在其它实施方案中，疼痛为内脏痛。在仍然其它实施方案中，疼痛是由于代谢疾病(例如，糖尿病、血色沉着病或威尔逊病)、血液学疾病(例如，镰状红细胞病)、凝血病(例如，血友病A/B或因子VII不足)、物质异常沉积到组织(例如，淀粉状蛋白或脂质营养不良)引起的。在仍然其它实施方案中，疼痛是由于局部组织结构的变化，比如瘢痕形成、异常愈合、缺乏愈合或组织中压力或组织上压力引起的。
如下提供治疗疼痛类型的更具体的说明。
在某些实施方案中，疼痛是由于腱炎、肌痛(即，源自肌肉疾病和/或炎症引起的疼痛)、与炎症有关的骨骼痛或关节痛、由于外伤引起的骨骼痛或关节痛、或与变性性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎或其它关节炎病症有关的关节炎引起的骨骼痛或关节痛引起的。在仍然其它实施方案中，疼痛是由于粘液囊炎、扭伤、骨折、外科手术、韧带炎症或韧带损伤引起的。
在某些实施方案中，疼痛是由于肿瘤引起的。由于肿瘤引起的疼痛可以是由于转移性肿瘤引起的疼痛。在某些实施方案中，肿瘤可以在乳腺、肾、脑、结肠、结肠直肠组织、前列腺、子宫颈、子宫、肺或骨骼中。在某些其它实施方案中，肿瘤可以出现在乳腺、肾、脑、结肠、结肠直肠组织、前列腺、子宫颈、子宫或肺中。在仍然其它实施方案中，肿瘤可以出现在皮肤、肌肉、卵巢、胃、血管、软骨、窦、食道、眼、胰腺、肝、胆囊、睾丸、淋巴结、球囊或神经中。在仍然其它实施方案中，疼痛是由于液体肿瘤引起的。肿瘤可以通过例如是否其是恶性的或良性的进一步表征。
在某些实施方案中，要治疗的疼痛是内脏痛。在某些其它实施方案中，要治疗的疼痛为伤害性疼痛(即，通过完整神经元途径传播的疼痛)、神经性疼痛(即，由于神经结构损伤引起的疼痛)、来自神经损伤的疼痛(即，神经瘤或连续性神经瘤)、来自神经痛的疼痛(即，源自神经疾病和/或炎症的疼痛)、与神经递质-失调(即，与正常神经中信号传递有关的神经递质分子的量/质量的破坏)引起的疼痛、或与矫形障碍(比如，足、膝、髋部、脊柱、肩部、肘、手、头或颈的病症)有关的疼痛。在仍然其它实施方案中，要治疗的疼痛为来自治疗介入(例如，化疗、放射、毒素)的疼痛或与物质的组织沉积(例如，淀粉状蛋白、脂质营养不良或晶体沉积疾病)有关的疼痛。
示例性的伤害性疼痛类型包括例如，术后痛、丛集性头痛、牙痛、外科手术疼痛、由于严重烧伤导致的疼痛、分娩后疼痛、绞痛、生殖泌尿道疼痛、与运动损伤(例如，腱炎或粘液囊炎)有关的疼痛、由于关节变性引起的疼痛、和由于前列腺炎或膀胱炎引起的疼痛。在某些实施方案中，疼痛为球囊疼痛。另外的伤害性疼痛类型包括；例如，慢性头痛(例如，丛集性头痛)、来自任何部位的瘢痕形成的疼痛、与外伤性损伤有关的疼痛、由于前列腺炎引起的疼痛、胆囊疼痛和由于一个或多个下述引起的疼痛∶菌株、扭伤、骨折、脱臼、肌痛或组织损伤。
示例性的神经病包括，例如伴有各种感觉功能障碍的急性上升性运动麻痹综合症；亚急性感觉运动麻痹；获得性形式的慢性感觉运动多神经病的综合征；决定性形式的遗传性慢性多发性神经病的综合征；再发性或复发性多神经病的综合征；和单神经病或多神经病的综合征。示例性的急性上升性运动麻痹综合症包括急性突发性多神经炎、Landry-Guillain-Barre综合征、急性免疫-介导的多神经炎、传染性单核细胞增多多神经炎、肝炎多神经炎(hepatitis polyneuritis)、diptheric多神经病、斑状多神经病、毒性多神经病(例如，铊)、急性轴突多神经病、急性泛自主神经神经病(acute panautonomicneuropathy)、vaccinogenic、serogenic、副肿瘤性(paraneoplastic)、代谢性、毒性、化学疗法、放射、渗透性神经病、和多动脉性(polyarteretic)及狼疮性多神经病。
示例性的亚急性感觉运动的麻痹综合征包括缺损状态(例如，脚气病、糙皮病和维生素B12)；重金属/工业溶剂中毒(例如，砷或铅)；药物使用或药物过量(例如，异烟肼、二硫龙、铂基化疗(例如顺铂)、长春新碱、紫杉酚、或氯霉素过量)；尿毒症性多神经病；代谢性的(例如，糖尿病)；渗透性的(例如，淀粉状蛋白、晶体、金属或脂质营养不良)；结节病；缺血性神经病和周围血管疾病；AIDS；和放射(放疗)。
示例性的慢性感觉运动综合征包括癌瘤、骨髓瘤及其它恶性肿瘤；异常蛋白血症；尿毒症；脚气病(一般亚急性的)、糖尿病、甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症；风湿病和结缔组织病；淀粉样变性；麻风病；莱姆病和败血症。
示例性的遗传性慢性多神经病包括显性毁坏性(mutilating)感觉神经病(成年人)；退行性毁坏性感觉神经病(儿童)；先天性疼痛不敏感症；脊髓小脑退化；Riley Day综合征；全身麻醉综合征；具有代谢障碍的多神经病；和感觉运动-自主混合型多神经病。
示例性的再发性/复发性多神经病包括特发性多神经炎；紫质症；慢性炎症性多神经根神经病；多发性神经炎；脚气病/药物过量；雷夫叙姆病(Refsum disease)和唐吉尔病(Tangier disease)。
示例性的单神经病/多神经病包括压力麻痹；外伤性神经病(例如，放射损伤或电损伤)；血清；疫苗原性的(vaccinogenic)(例如，狂犬病，天花)；带状疱疹(herpeszoster)；肿瘤浸润；麻风病；diptheretic伤口感染；迁移感觉神经病；带状疱疹(shingles)；和疱疹后神经痛。
神经递质失调疼痛综合征包括，例如全身性综合症、局部综合征、颅面痛、血管病、直肠疼痛、会阴疼痛、外生殖器疼痛、慢性局部疼痛综合征、和腿/足局部综合征。
示例性的全身性综合征包括残端痛、灼痛、反射交感性营养不良、纤维肌痛或局部和/或弥漫性肌筋膜疼痛和烧伤。示例性的局部综合征包括三叉神经痛；急性带状疱疹；全植物神经性神经痛(panautonomic neuralgia)；耳部神经痛(Romsay Hunt Syndrome)；舌咽神经痛；迷走神经神经痛和枕神经痛。颅面疼痛包括颞下颌痛。枕骨下和颈肌骨胳病症包括肌筋膜综合征，其包括颈、扭伤性颈部拉伸过度(急性颈部扭伤(whiplash))；胸锁乳突肌肉；斜方肌；和茎突舌骨作用(stylohyoid process)综合征(Eagle's综合征)。血管病包括雷诺氏病；雷诺氏现象；冻伤；冻疮红斑(冻疮)；手足发绀和网状青斑。直肠、会阴和外生殖器疼痛包括髂下腹神经痛；髂腹股神经(iliolinguinal nerve)；genotifemoral神经以及睾丸痛。腿/足局部综合症包括外侧皮肤神经性病变(神经痛paresthetica)；obturator神经痛；股骨神经痛；坐骨神经痛；趾背神经痛(摩顿氏跖痛或神经瘤(neurma))；充血性神经病(injection neuropathy)及腿痛以及趾动症(moving toes)。
在某些实施方案中，疼痛是由于慢性疝修补术后、莫顿神经瘤、乳腺切除术、正中胸骨切开术、矫形障碍、粘液囊炎、腱炎、韧带损伤、半月板损伤、背/颈痛、足跟骨刺(heelspur)、或剖腹或腹腔镜胆囊切除术引起的。
预期使用本文所述制剂治疗的可引起疼痛的示例性的矫形障碍包括，例如例如膝、肩部、背、髋部、脊柱、肘、足部、手的病症及涉及特异性部位或体腔的疼痛的其它病症。影响这些部位的矫形障碍包括例如粘液囊炎、腱炎、韧带疼痛、chostochondritis、骨关节炎和类风湿性关节炎(或其它炎症性疾病或自身免疫疾病)。粘液囊炎通常出现在多个不同部位，包括例如肩部(肩峰下粘液囊炎或三角肌下粘液囊炎)其它部位包括鹰嘴(矿工肘)、髌前(家庭主妇膝)或髌上、跟后(Achilles)、髋部的肠耻骨(髂腰肌)、骨盆的anserine(medial inferior、胫骨坪、坐骨(裁缝或织布工臀))、股骨的大转子(greatertrochanteric of the femur)、以及第一跖骨头(姆囊炎)。滑囊炎可以由创伤、长期过度使用、炎症性关节炎(例如，痛风、假性痛风和类风湿性关节炎、其它炎症性疾病[免疫/遗传])、或急性或慢性感染(例如，化脓性生物体，特别是金黄色葡萄球菌；结核生物体)、以及感染后风湿性疾病(例如，慢性莱姆病和感染后关节炎)引起的。足部的矫形障碍包括例如足跟骨刺(heel spur)、鸡眼、拇囊炎、神经瘤(例如，莫顿神经瘤)、足部关节炎(例如，骨关节炎)、鸡眼槌状趾(hammertoe)、踝扭伤、踝或跖骨或籽骨或脚趾的骨折、脚底筋膜炎和跟腱损伤。在某些实施方案中，疼痛是由于拇囊炎引起的。
手部的矫形障碍包括例如关节炎、腕管综合征、神经节囊肿、腱问题比如外上髁炎(lateral epicondylitis)、内上髁炎(medial epicondylitis)、旋转肌群腱炎(rotatorcuff tendonitis)、狄克凡氏症(De Quervian's tenosynovitis)和板机指(Triggerfinger)/板机姆指。其它矫形障碍包括例如佩吉特病、脊柱侧凸、软组织损伤比如挫伤、扭伤和拉伤、长骨骨折、短骨骨折、小骨折和各种其它运动或外伤性的损伤，其中一些包括膝盖骨腱炎、腰椎拉伤和颈部拉伤。
在某些实施方案中，疼痛为慢性疼痛。在某些实施方案中，疼痛为急性疼痛。
在某些实施方案中，疼痛是由关节囊、椎间盘退变(degenerative disc)或病变(例如，囊肿)产生的。
在仍然其它实施方案中，疼痛为美国专利号5,962,532和8,420,600中描述的一种或多种类型的疼痛，将其通过援引并入本文中。
关节痛
治疗的疼痛可以是源自关节的疼痛，所述关节比如选自下述的关节：膝关节、肘关节、髋部关节、胸骨锁骨关节、颞下颌关节、肩关节、脊柱关节、腕关节、踝关节、手关节和足关节。因此，在某些实施方案中，疼痛为关节痛。在某些实施方案中，疼痛为膝关节、髋部关节、肩关节、sterno-manubrial关节、肩锁关节、颞下颌关节(tempo mandibular joint)、肘关节、腕关节、跗关节、小面关节(facet joint)或跖关节中的疼痛。在某些实施方案中，疼痛为膝关节、髋部关节、肩关节、肘关节、腕关节、跗关节或跖关节中的疼痛。在某些实施方案中，关节痛为膝关节中的疼痛。在某些其它实施方案中，关节痛为腕关节或跗关节中的疼痛。
在某些实施方案中，患者遭受关节的炎症、外伤性、外伤后、外科手术后、自身免疫、遗传或先天性的缺陷。在某些实施方案中，患者遭受关节的炎症、自身免疫、遗传或先天性的缺陷。在某些实施方案中，患者遭受关节的骨关节炎。在某些其它实施方案中，患者遭受关节的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述关节为选自膝、髋部、腕-掌关节、跖骨关节、踝、肩锁关节、腕、肘、指关节、椎关节、或颞下颌(temporal mandibrial)关节的骨关节炎性关节。在某些实施方案中，所述关节为骨关节炎性膝关节。
在一个优选的实施方案中，要治疗的疼痛为受骨关节炎影响的膝关节中的关节痛。
I在某些其它实施方案中，所述关节为椎间盘退变关节。示例性的椎间盘关节包括腰椎关节、胸椎关节或颈椎关节。
给药途径
所述制剂最适合地是通过注射给药，但是所述制剂可以通过普通技能的医师认为安全和合适的任何医学可接受的给药途径给药。示例性的给药途径包括注射到关节中，注射到神经中或注射到接近神经的组织中，和注射到椎管中。在某些实施方案中，给药包括将所述制剂注射到患者的疼痛部位或其附近。在某些实施方案中，给药为关节内注射或鞘内注射。在某些实施方案中，给药为关节内注射。在某些实施方案中，给药为鞘内注射。在某些实施方案中，给药为硬膜外注射。在某些实施方案中，给药为注射到脊柱，比如注射到椎间盘中。
在治疗方法的仍然其它实施方案中，给药包括将所述制剂注射到关节中以治疗关节痛。在仍然其它实施方案中，给药包括将所述制剂注射到关节的关节内间隙。在仍然其它实施方案中，给药包括将所述制剂注射到膝关节的关节内间隙以治疗膝关节疼痛。在仍然其它实施方案中，所述方法包括在注射到所述制剂中和任选地在其后冷却所述关节。
在仍然其它实施方案中，给药包括将所述制剂鞘内注射给患者。
在某些优选的实施方案中，给药包括将所述制剂注射到关节中以治疗关节痛。在其它优选的实施方案中，将所述制剂通过关节内注射给药到关节。在仍然其它优选的实施方案中，给药包括将所述制剂注射到膝关节的关节内间隙以治疗膝关节疼痛，比如人类的骨关节炎性膝关节疼痛。
在仍然其它实施方案中，通过皮下递送、鞘内递送、肌内递送、肺部递送、局部递送(例如，凝胶、软膏、洗剂或透皮)、口服递送(例如，延迟释放制剂)或泡内(intra-vesicular)递送(例如，递送至膀胱)给药所述制剂。
减弱辣椒素的初始痛觉过敏(Initial Hyperalgesic)作用
为了缓解由于给药所述制剂中的辣椒素引起的任何初始痛觉过敏作用，可以向患者给药麻醉剂。麻醉剂可以直接给药至其中将给药辣椒素的部位，或者给药至其中引起将给药辣椒素的部位麻醉的较远部位(remote site)。例如，可以向将在位于腰部以下的部位给药辣椒素的患者提供硬膜外区域麻醉。
在某些实施方案中，麻醉剂为卡因(caine)生物碱。示例性的卡因生物碱包括利多卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、氯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、昔罗卡因、2-氯普鲁卡因、及其可药用盐。
局部麻醉剂的剂量将取决于给药的麻醉剂以及其中给药局部麻醉剂的部位。例如，在其中经由区域阻滞(例如踝阻滞)给药局部麻醉剂的实施方案中，麻醉剂的剂量范围可以为约1mL直到约30mL的0.5％麻醉剂(例如，布比卡因)溶液。在其它实施方案中，可以呈神经阻滞，比如通过向疼痛部位或疼痛部位的近端区域给药，来给药剂量至多5mg/kg的包含0.25％至5％麻醉剂(例如，利多卡因)的溶液。在仍然其它实施方案中，局部麻醉剂的剂量范围可以为约0.5mL至约60mL的0.25％至5％麻醉剂溶液。
在某些实施方案中，呈近端、局部、躯体或轴索阻断给药麻醉剂。可选地，可以使用全身麻醉剂(或引起镇静的其它试剂)缓解由于给药辣椒素引起的任何初始痛觉过敏作用。
在某些其它的实施方案，由于辣椒素注射引起的任何初始疼痛都可以通过使用口服或可替代的全身途径(例如，静脉内或皮下)给药阿片类物质来缓解。
因此，在一个方面，用于治疗疼痛的治疗方法进一步包括在给药所述水性辣椒素可注射制剂的同时或其之前，以有效地缓解辣椒素的任何初始痛觉过敏作用的量和部位给药麻醉剂。在某些实施方案中，麻醉剂为全身麻醉剂。在某些实施方案中，麻醉剂为局部麻醉剂。在某些实施方案中，局部麻醉剂为可因生物碱。在某些实施方案中，局部麻醉剂为利多卡因或其可药用盐。
可用于缓解由于给药包含辣椒素的制剂引起的任何初始痛觉过敏作用的另外的方法和试剂的说明描述在美国专利5,962,532中，将其通过援引并入本文中。
治疗的患者
所述方法可以为根据要治疗的患者进一步表征。因此，在某些实施方案中，患者为成年人。在其它实施方案中，患者为犬科动物。
疼痛缓解的持续时间
所述方法可以根据提供的疼痛缓解的持续时间进一步表征。例如，在某些实施方案中，所述方法提供所述疼痛缓解至少3个月的持续时间。在其它实施方案中，所述方法提供缓解所述疼痛至少6个月的持续时间。在其它实施方案中，所述方法提供缓解所述疼痛约1个月至约9个月、约3个月至约9个月、约3个月至约7个月或约3个月至约6个月的持续时间。
向患者给药辣椒素的剂量
向患者给药的辣椒素的剂量可以取决于例如要治疗的疼痛的类型，并且可以根据本领域技术人员已知的剂量-选择方法进行选择。在某些实施方案中，呈单次给药向患者给药辣椒素的剂量为约1μg至约5000μg、约250μg至约2000μg、或500μg至约1000μg。在某些实施方案中，所述给药为注射到疼痛部位或其附近约1μg至约5000μg的量的单剂量辣椒素。在某些实施方案中，所述给药为注射到疼痛部位或其附近约250μg至约2000μg的量的单剂量辣椒素。在某些实施方案中，所述给药为注射到疼痛部位或其附近约500μg至约1000μg的量的单剂量辣椒素。在某些实施方案中，所述给药为注射到疼痛部位或其附近约1000μg的量的单剂量辣椒素。
V.用于医学应用的试剂盒
本发明的另一个方面提供一种用于治疗病症的试剂盒。所述试剂盒包括∶i)用于治疗疼痛，比如骨关节炎膝关节疼痛的说明书；和ii)本文所述水性辣椒素可注射制剂，比如表1-5中描述的制剂之一。
上述说明描述了本发明的多个方面和实施方案。本专利申请特别地预期各个方面和实施方案的所有组合和排列。
实施例
现在一般性描述的本发明是通过参照下述实施例更容易理解的，所述实施例被包括仅仅用于示例性说明本发明的一些方面和实施方案，而不打算限制本发明。
实施例1-包含增溶剂的多种水性制剂的辣椒素溶解度的分析
制备多种水性制剂，并分析测定溶解的辣椒素的量。所述制剂包含不同的增溶剂，以提高辣椒素溶于水性介质中的量。实验步骤和结果描述如下。
部分I-辣椒素在多种水性制剂中的溶解度的分析
制备包含辣椒素和选自吐温20、吐温80、Kolliphor ELP、Kolliphor HS 15、Kollidon 12 PF和Kollidon 17 PF的增溶剂的水性制剂，如下进一步定义的。实验步骤和结果描述如下。
实验步骤
在系列水性溶液中测定辣椒素的平衡溶解度。以各自三个不同的浓度，制备六种不同类型的介质。制备0.2％至10％(w/v)范围的吐温20溶液。制备0.2％至1.0％(w/v)范围的吐温80溶液。制备5％至20％(w/v)范围的Kolliphor ELP和Kolliphor HS 15溶液。制备2.5％至10％(w/v)范围的Kollidon 12 PF溶液。制备0.5％至2.0％(w/v)范围的Kollidon17 PF溶液。
对于每种测试溶液，将20-30mg量的辣椒素加入到微离心管中。向各个管中加入1.5mL体积的合适的测试介质，得到悬浮液。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约48小时，从旋转器上移除各管，并离心，以从溶液分离固相。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并如HPLC分析所必需进行稀释以测定辣椒素的溶液浓度。在制备之后48小时测定上清液的pH，并记录固体和上清液的外观。
如文献中报道的，吐温20也称为聚山梨酯20，其具有化学名称聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯。吐温80也称为聚山梨酯80，其具有化学名称聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。Kolliphor ELP具有CAS登记号61791-12-6，并且是BASF以化学名称聚氧乙烯(polyoxyl)-35蓖麻油销售和由BASF以化学名称KolliphorTM ELP推广的组合物；该组合物是蓖麻油与环氧乙烷以摩尔比1:35反应制备的。Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，并且是包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其为由BASF以HS 15销售和推广。Kollidon 12PF是一种具有重均分子量在2,000至3,000g/mol范围内的聚乙烯吡咯烷酮，由BASF以名称12 PF销售。Kollidon17PF是一种具有重均分子量在7,000至11,000g/mol范围内的聚乙烯吡咯烷酮，由BASF以名称17PF销售。
结果
将来自上述分析的结果列在表6中。对于除了包含Kollidon12 PF或Kollidon17PF的所有测试溶液，观察到辣椒素的浓度的升高与表面活性剂浓度的升高一致。除了Kollidon 12 PF和Kollidon 17 PF之外，来自每种不同增溶剂的至少一种试验溶液达到1mg/mL辣椒素的最小目标密度。在所有强度下的Kollidon 12 PF和Kollidon 17 PF都不能达到1mg/mL辣椒素的最小目标浓度。在20％强度的Kolliphor ELP{c(辣椒素)＝13.0mg/mL}和20％Kolliphor HS15{c(辣椒素)＝12.2mg/mL}溶液中观察到辣椒素的最高浓度。
在测试溶液的上清液中观察到的pH-值范围为pH＝3.88至pH＝7.27。观察到液体上清液和剩余固体的外观都是透明的，与初始溶液制备时相同。对于具有剩余固体的所有样品，固体显示是白色的，与其起始稠度没有显著性差异。
在离心包含20％Kolliphor ELP的样品之后，没有检测到固体残余物，其表示在该介质中没有达到辣椒素的平衡溶解度，其大于观察到的c(辣椒素)＝13.0mg/mL。对于20％Kolliphor HS介质，来自离心的沉淀固体的量为检测限。
表6.
部分II-辣椒素在环糊精溶液中的溶解度
制备包含辣椒素和选自下述的增溶剂的水性制剂：羟丙基-β-环糊精和captisol(即，磺丁基醚β-环糊精钠)。实验步骤和结果描述如下。
实验步骤
对于每种环糊精溶液，将约20-30mg的量的辣椒素悬浮在1.5mL的相应环糊精溶液中。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约48小时，从旋转器取出管，并离心分离固相与溶液。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并如HPLC分析所必需进行稀释以测定辣椒素的溶液浓度，将其相对于参考标准定量。测定上清液的pH，并在48小时记录固体和上清液的外观。
结果
将来自上述分析的结果列在表7中。对于在所有溶液强度下测试的两种环糊精，观察到至少2mg/mL的辣椒素。对于所有溶液强度，羟丙基-β-环糊精具有比captisol稍更高浓度的辣椒素。溶液的pH范围为7.00至7.94。每个样品的液体部分是透明的，并且与其初始状态相比外观没有变化。每个样品的固体部分都是白色、颗粒状的，显示与在加入环糊精溶液之前一样。两种环糊精的25％溶液都具有非常少的剩余固体。
表7.
部分III-辣椒素在另外的水溶液中的溶解度
制备包含辣椒素和添加剂的水性制剂。也在去离子水中分析辣椒素的溶解性。实验步骤和结果描述如下。
实验步骤
对于六种溶液的每种，将约20-30mg量的辣椒素加入到六个微离心管的每个中。将1.5mL体积的合适的溶液加入到每个管中，得到悬浮液。在环境温度下，在实验室旋转器上混合带盖的管。在样品制备之后约7天，从所述旋转器上取出管，并离心以分离固相与溶液。从每种样品中抽取等分试样的上清液，并稀释(HPLC分析所必需的)以测定辣椒素的溶液浓度，将其相对于参考标准定量。测定上清液的pH，并记录上清液和沉淀物固体的外观。
结果
将来自上述分析的结果列在表8中。在去离子水中观察到最低浓度的辣椒素，c(辣椒素)＝7.6μg/mL，而将辣椒素溶解在水性2.5％甘油中得到了最高观察浓度的辣椒素，c(辣椒素)＝38μg/mL。
表8.
实施例2-示例性制剂的稳定性分析
使如下表9中的水性制剂进行储存在5℃、25℃、40℃和/或60℃下的稳定性分析，接着进行分析性分析以测定所述制剂中辣椒素和/或杂质的量。结果提供如下。缩写词BHT指二丁基羟基甲苯。缩写词“EDTA”指乙二胺四乙酸。Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广。短语“每个容器的平均颗粒”指容器中观察到的颗粒的平均数，其中容器容纳约1.5mL要分析的水性制剂。
表9.
实施例3-另外的示例性辣椒素水性制剂的制备
制备三种另外示例性的稳定的水性辣椒素可注射制剂。实验步骤和结果提供如下。
部分I-第一示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将6.80克的乙酸钠加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到溶液[Kolliphor HS 15具有CAS登记号70142-34-6，且为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的反式辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到反式辣椒素溶解；
(h)将6.0克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)用水适量，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
部分II-第二示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将3.40克的乙酸钠加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到溶液[Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的反式辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到反式辣椒素溶解；
(h)将7.5克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)用水适量，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
部分III-第三示例性的另外的制剂的制备
通过下述方法制备下表中列出的制剂：
(a)将900mL的水置于容器中；
(b)将2.2克的柠檬酸三钠二水合物加入到含水容器中；
(c)通过加入1N HCl调节溶液pH至5.5；
(d)将10.0克的Kolliphor HS 15加入到所述溶液[Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)的和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS15销售和推广]；
(e)将0.10克的二丁基羟基甲苯加入到所述溶液中，并使该溶液陈化至少2小时；
(f)将0.25克的乙二胺四乙酸四钠盐加入到所述溶液中；
(g)将0.50克的反式辣椒素加入到所述溶液中，并且使该溶液陈化，直到反式辣椒素溶解；
(h)将8.0克的NaCl加入到所述溶液中；
(i)根据需要，通过加入1N HCl或1N NaOH将所述溶液的pH调节至pH＝5.5；
(j)用水适量，使得溶液的体积达到1升；和
(k)灭菌过滤该溶液。
实施例4-辣椒素在多种包含增溶剂的水性制剂中的溶解性分析
制备多种水性制剂，并分析测定溶解的辣椒素的量。所述制剂包含不同量的增溶剂Kolliphor HS 15，以增加辣椒素溶于水性介质中的量。实验步骤和结果描述如下。
实验步骤
在一系列水性溶液中测定辣椒素的平衡溶解度。制备八种不同溶液，如下表10所述，并测定溶解的辣椒素的量。所有八种溶液都具有pH 5.5。Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广。
表10.
实施例5-示例性的制剂的二十六个月稳定性分析
通过在下述指定的条件(即，在60％相对湿度下25℃，或在75％相对湿度下40℃)下储存二十六(26)个月，进行下表11中制剂的稳定性分析，接着分析性分析以测定所述制剂中反式辣椒素和任何可检测杂质的量。结果列在下表12-15中。
缩写BHT指二丁基羟基甲苯。缩写“EDTA”指乙二胺四乙酸。缩写"ND"指未检测到。Kolliphor HS-15具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)和的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广。短语“每个容器的平均颗粒”指在容器中观察的颗粒的平均数，其中所述容器容纳约1.5mL要分析的水性制剂。二聚体1杂质具有下述化学结构∶
二聚体2杂质被认为具有下述化学结构之一：或
5-氧代-辣椒素具有下述化学结构：
表11.
表12.制剂1A在25℃/60％相对湿度下储存26个月的结果总结
表13.制剂1A在40℃/75％相对湿度下储存26个月的结果总结
表14.制剂2A在25℃/60％相对湿度下储存26个月的结果总结
表15.制剂2A在40℃/75％相对湿度下储存26个月的结果总结
实施例6-另外的示例性辣椒素水性制剂的制备
制备下表中标记为辣椒素制剂1的水性辣椒素可注射制剂。实验步骤提供如下。
实验步骤
加入丁基化羟基甲苯(BHT)和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，并且稍温热(促进熔融)，然后混合直到溶解，得到BHT/Macrogol溶液。
在一个单独的容器中，将乙二胺四乙酸(EDTA)溶于注射用水(WFI)中。将得到的EDTA/WFI溶液加入到BHT/Macrogol溶液中，同时混合。向得到的溶液中加入反式辣椒素，并混合得到的混合物最少4小时，直到得到均匀的溶液(下文中称为“辣椒素溶液”)。
在一个单独的容器中，将三水乙酸钠和氯化钠溶于WFI中，并将该溶液的pH调节至pH约5.5。向该溶液中加入必需量的辣椒素溶液，并用WFI调节得到的溶液的重量。测定pH，并根据需要，用盐酸调节，达到pH 5.5±0.05。将得到的溶液混合，以确保均匀性。然后，使该溶液经由在使用之前和完全使用之后测试的两个0.2微米除菌过滤器进行无菌过滤，从而得到辣椒素制剂1。
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯具有CAS登记号70142-34-6，其为包含下述的混合物：(a)约70％(w/w)和的混合物，和(b)约30％(w/w)聚乙二醇；其中所述聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量；其由BASF以HS 15销售和推广。
实施例7-当向兔子给药时示例性的辣椒素制剂的毒性评价
在兔子中，进行等分试样的辣椒素制剂A的毒性评价。实验步骤和结果提供如下。
部分I-在兔子进行毒性分析的实验步骤
将等分试样的辣椒素制剂A经由关节内注射单剂量给药至兔子，并进行分析，以检查毒性证据。根据上述对于辣椒素制剂1所述的方法制备辣椒素制剂A，辣椒素制剂A的说明提供在下表中。
程序上，十三只雄性和十四只雌性新西兰白色兔子来源于Covance ResearchProducts,Inc.(Denver,Pennsylvania)。在开始之前，使动物适应试验设备14天。在给药开始时，动物为6至7个月龄，雄性的体重范围为3060g至3587g，雌性的体重范围为2923至3527g。将在研究中未使用的动物从研究室中移除。将雄性分别圈养在无塑料底部的不锈钢笼中。当可能时，将雌性配对圈养在有塑料底部的不锈钢笼中。在给药前期(pre-dosephase)期间且由于行为原因，将动物分别圈养(当到达(upon arrival)时，雌性配对圈养)。随意提供水。当接受(receipt)时，在到达之后第一周直到适应期间，每日一次给予动物递增量的Certified Rabbit Diet#5325(PMI NUTRITION INTERNATIONAL CERTIFIED)至约150g/天。使动物保持约150g/天的Certified Rabbit Diet#5325直到研究终止。
将雄性和雌性新西兰白兔分成三个组，如下表中指示的给药多个剂量的辣椒素A。
在第1天，经由关节内注射到右膝关节，向动物给药单剂量的试验制品(即，辣椒素制剂A或安慰剂)。给药后是4周的观察期。赋形剂对照制品(即，安慰剂)与辣椒素制剂A相同，不同在于其不包含辣椒素。在注射试验制品之前，经由用七氟醚气体麻醉使动物镇静。由指定的技术人员使用鼻锥给药所述气体。在麻醉之后，但是在关节内注射之前，对注射部位进行三次或更多次氯己定擦洗的无菌处理，在每次擦洗之前用无菌水擦拭。在气体麻醉之前，向动物皮下给药1mg/kg的咪达唑仑和0.6mg/kg的美洛昔康SR。将刺激性少的眼用软膏剂施用于双眼，并剪光右膝关节区域的毛发。使动物处于背靠状态，腿抬起以进行术前擦洗。用三次氯己定擦洗无菌处理关节穿刺部位，在每次擦洗之间用无菌水擦拭。在定位关节之前，用一只手使右膝关节弯曲成近似90°角度。找出膝盖骨，并用无菌戴手套手触摸进行关节穿刺术的合适部位。使用25G×5/8英寸的针(25G至23G，取决于试验制品)进入膝盖骨的近侧方向和膝关节侧面上胫骨结节之间中间的关节。所述针直接朝向髁间间隙至约7至10mm的深度，并递送合适体积(至多0.6mL)的试验制品。然后，将膝关节弯曲几次。接着，将动物置于温水循环毯上，并在康复期间施用刺激性少的眼用软膏剂。在康复期间，经由皮下(SQ)注射在肩胛骨之间给药丁丙诺啡SR(0.2mg/kg)。监测在康复期间动物的疼痛和不适，并在完全康复之后将其放回其饲养笼(home cage)中。当必要时，将戴伊式颈圈(Elizabethan collar)置于在给药部位咀嚼的动物上。由兽医人员监测动物的其它疼痛控制。
基于死亡率、临床观察(包括定性食物消耗)、体重、身体检查、及临床和解剖学病理学评价毒性。采集血样进行毒性动力学评价。特别地，在给药期的第1天，经由动物的颈静脉或中耳的耳动脉采集血样(约0.5mL)。通常在给药前、给药后约15分钟和30分钟和1、2、4、8和24小时采集血样。对于血样采集，动物没有禁食。将血液收集到包含EDTA钾(K2)作为抗凝血剂的管中。在离心之前和之后，将样品保持在冷冻的低温架(cryoracks)上。通常，在采集的1小时之内将样品离心。采集血浆，并置于干冰上直到保存在冰箱中，设定保持的温度为-60℃至-80℃的范围。剩余样品储存直到在干冰上运往实验室进行分析。分析血浆样品中辣椒素含量。进行毒性动力学分析，其包括分析Cmax、剂量标准化最大浓度(DN Cmax)、Tmax、从时间0至最后一次可测量浓度的时间的曲线下面积(使用线性梯形法则计算)、从0至24小时的曲线下面积(使用线性梯形法则计算)和消除半衰期。在给药当天，在给药后约1、4和8小时，进行每只动物的笼侧观察。给药后观察的开始时间是基于每只动物的给药完成时间。记录异常发现或正常指征。在给药前期和给药期的第1、8、15和22天期间，记录体重两次。在给药前和给药期期间，每日一次记录定性食物消耗(除了在动物到达当天)；记录异常发现。在给药前期进行身体检查一次，并在给药期1周进行身体检查一次；由兽医/技术人员检查动物。
在给药期的第29天，将所有动物都用戊巴比妥钠麻醉，抽血并解剖尸体。在最后操作之前，动物没有禁食。记录终期体重。进行尸体外部特征的宏观检查；外部身体孔口；腹腔、胸腔和颅腔；器官；和组织。在预定的处死时间记录器官重量。在预定的处死时间，制备来自每只动物股骨的骨髓涂片(两个载玻片)。所有动物都存活到预定的尸体解剖。
在预定的处死时间，收集来自每只动物膝的滑液，进行细胞学检查。在收集滑液期间，进行一种特定的研究步骤，如下。将动物用戊巴比妥钠麻醉，并置于背靠状态。如果需要，剪去毛发。用异丙醇擦拭膝，并切下皮肤以暴露关节。通过第二限制物(secondrestrainer)将膝置于近似90°角度，保持股骨和胫骨并排，及膝盖笔直。将23G x 3/4英寸×7英寸(0.6×19mm×178mm)针连接至注射器。从右股胫关节收集滑液。随着关节进入膝盖骨的近侧方向和侧面上胫骨结节之间中间，定位膝盖骨，并且触摸。所述针以小角度朝着髁间间隙前进。当进入囊关节时，拉出注射器约2mL。所述针前进，直到进入包含滑液的膜，其能够使滑液进入管中。从注射器释放压力，以防止在取出针之前使样品拉入注射器中。然后，将样品放入小瓶中，并通过使用50μL移液管尖端的枪使样品离开管，并从管中推出。将样品置于湿的冰上，直到制备了两个滑液涂片，然后记录重量。将剩余液体储存在冰箱中，设定温度在-60℃至-80℃的范围内。样品接受细胞学检查。
部分II-兔子中毒性分析的结果
在给药期的第一天，经由关节内注射给药兔子的膝关节一次来给药辣椒素制剂A，没有观察到任何显著的局部或全身不良作用，归因于给药至多0.3mg剂量的反式辣椒素。观察到的给药辣椒素制剂A的作用限于：(i)给药0.1mg或0.3mg剂量的反式辣椒素的大多数动物的滑液中，嗜中性粒细胞(嗜异性白细胞)和单核细胞的数量轻度增加，和(ii)在给药0.3mg剂量的反式辣椒素的雄性动物中，由于白蛋白的浓度最低限度地降低，总蛋白浓度最低限度地降低，和(iii)膝关节滑膜中的粘液样物质最低限度地增加，尽管该发现被认为不是不良反应。确定给药辣椒素制剂A没有引起对于血液学或凝固的任何影响。没有观察到由于给药辣椒素制剂A引起肉眼可见的发现或器官重量方面的任何差异。没有观察到由于给药辣椒素制剂A引起体重或体重增加的任何改变。在身体检查期间，没有观察到由于给药辣椒素制剂A引起任何异常。
基于来自该试验的结果，高剂量水平0.3mg的反式辣椒素是没有观察到的不良作用的水平(NOAEL)。在给药辣椒素制剂A形式的0.3mg剂量水平的反式辣椒素下，在第1天，反式辣椒素的组合(雄性和雌性)平均Cmax和AUC0-24值分别为37.9ng/mL和27.8ng·h/mL。
实施例8-评价当向狗给药时示例性的辣椒素制剂的毒性
在纯种比格犬中进行等分试样的辣椒素制剂A的毒性评价。实验步骤和结果提供如下。
部分I-在纯种比格犬中进行毒性分析的实验步骤
经由向狗关节内注射给药单剂量的等分试样的试验制品(即，安慰剂(对照)或辣椒素制剂A)，并进行分析以检查毒性证据。基于上述对于辣椒素制剂1所述的方法制备辣椒制剂A，并且辣椒素制剂A的说明提供在下表中。
程序上，雄性和雌性的纯种比格犬都来源于Cumberland，Virginia的CovanceResearch Products,Inc。在开始之前，使动物适应测试装置20天(雄性)和24天(雌性)。在给药开始时，动物为7至8月龄，雄性的体重范围为7.4至11.8kg，雌性的体重范围为6.5至9.2kg。将动物圈养在具有板的不锈钢笼中。对于研究相关的步骤，或者对于食物消耗的单独评价，除了在给药前期部分期间分别圈养之外，将动物按性别社会圈养。随意地提供水。给动物提供Certified Canine Diet#5007(PMI NUTRITION INTERNATIONALCERTIFIED)；除非另有说明，否则每天提供4至5小时。在给药当天对于各室给药完成之后，或者在没有给药的那些天中与预期开始给药几乎同时(±2小时)，提供进食。为了适应的目的，在到达当天和次日，动物可以获取进食长于4至5小时。对于雌性，在给药期的第16天开始，一只动物(第3组雌性)给予每日一次罐头食品。
将雄性和雌性狗分成几组，如下表所示给药多个剂量的试验制品(即，安慰剂(对照)或辣椒素制剂A)。
在第一天，经由关节内注射到膝关节中，向动物给药单剂量的试验制品(即，安慰剂(对照)或辣椒素制剂A)。给药后是四周的观察期。除了其不含辣椒素之外，赋形剂对照制品(即，安慰剂)与辣椒素制剂A相同。在注射试验制品之前，在给药前动物禁食过夜期。另外，在给药期的第1天，将利多卡因关节内注射到右膝关节预处理动物，之后开始给药。给药利多卡因使动物麻醉，按照下述对于各组给药：
在完成之后之后，恢复进食。
基于死亡率、临床观察、体重、食物消耗、心电图(ECG)、滑液收集及临床和解剖学病理评价毒性。在给药期的第一天，经由颈静脉或头静脉收集血样(约2.0mL)(参见偏差方案(Protocol Deviations))。给药前和给药后约15分钟和30分钟及1、2、4、8和24小时，采集血样。除了对于其它研究步骤禁食之外，对于血样采集，动物没有禁食。将血液收集到包含EDTA钾(K2)作为抗凝血剂的管中。在离心之前，将样品保持在冷冻的低温架上，并在收集1小时之内离心。采集血浆，分成两个几乎等分试样，并置于干冰上，然后储存在冰箱中，设定温度保持在-60至-80℃的范围内，直到运输。将等分试样1在干冰上运往测试实验室进行分析，将等分试样2保留在测试装置作为备份。分析血浆样品的辣椒素。进行毒性动力学分析，其包括分析Cmax、剂量标准化最大浓度(DN Cmax)、Tmax、从时间0至最后一次可测量浓度的时间的曲线下面积(使用线性梯形法则计算)、从0至24小时的曲线下面积(使用线性梯形法则计算)和消除半衰期。除了当进行详细观察的那些天之外，在给药前和给药期的期间，每日一次进行每只动物的笼侧观察。记录异常发现。在给药期期间和在给药期的第1、8、15、22和28天，对于雄性，每只动物进行三次详细观察，对于雌性，每只动物进行四次详细观察。在预定的处死(所有存活的动物)当天，还收集每只动物的详细观察结果。记录异常发现或正常指征。记录非预定的观察结果。在给药当天，在给药后约1、4和8小时，进行每只动物的笼侧观察。每只动物给药后的观察开始时间是基于每只动物的给药完成时间。记录异常发现或正常指征。在给药前期的期间和给药期的第1、8、15、22、28(仅雌性)和29(仅雄性)天，记录雄性的体重三次和记录雌性的体重四次。每周(除了用于其他研究步骤禁食之外)至第4周和从给药期的第22天至第28天，记录定量食物消耗。在给药前期期间记录心电图(ECG)一次，并在给药期的第4周期间记录一次。使用八个导联记录心电图。经由颈动脉或头静脉，从禁食动物收集用于血液、凝固和临床化学的血样。在给药前期的期间，在给药期的第2天和预定处死的当天，采集血样两次。在从禁食过夜动物采集血液之前，在过夜期的期间，将采集用于尿分析的尿液样品进行冷冻。在给药前期期间，在给药期的第2天和预定处死的当天，采集尿样一次。在预定处死的当天，从所有动物的膝采集滑液。
在给药期的第29天，将已经禁食过夜的所有动物都用戊巴比妥钠麻醉，放血并进行尸体解剖。记录处死的动物的终期体重。进行尸体外部特征的宏观检查；外部身体孔口；腹腔、胸腔和颅腔；器官；和组织。在预定的处死时间记录器官重量。将成对的器官一起称重。在预定的处死时间，制备来自每只动物胸骨的骨髓涂片(两个载玻片)。
部分II-在狗中毒性分析的结果
没有观察到由于在给药期的第1天经由关节内注射向狗的膝关节给药至多1mg剂量的反式辣椒素(使用辣椒素制剂A)一次引起的任何显著的局部或全身不良作用。观察到的给药辣椒素制剂A的作用限于(i)在注射的膝中，反应性单核细胞的数量增加最小至适度，(ii)滑膜的最小至微小的肥大/增生和糜烂/溃疡形成和最小出血和变性，和(iii)给药1mg剂量的反式辣椒素(使用辣椒素制剂A)的一只雌性动物的滑膜中的色素最少。没有观察到由于给药辣椒素制剂A引起体重或体重增加的变化。没有观察到由于给药辣椒素A引起对食物消耗的任何影响。在经由辣椒素制剂A给药0.1、0.3或1mg的反式辣椒素的动物中，在给药期的第23天(雄性)或第25天(雌性)，没有观察到测试制品相关的PR间期、QRS期间、QT间期、校正的QT(QTc)间期或心率的变化。在ECG的定性评价期间，没有观察到由于辣椒素制剂A引起的任何ECG波形异常或心律失常。确定给药辣椒素制剂A没有引起对于血液学、临床化学、凝固或尿分析试验的任何影响。在所有组的大多数动物(包括对照)中，在第2天记录了由于增加的绝对嗜中性粒细胞和/或单核细胞计数引起的总白细胞计数的最小至适度增加，以及纤维蛋白原浓度的最小升高，并且这些被认为是对研究步骤次要的。没有观察到由于辣椒素制剂A引起的对于器官重量参数的影响。
基于这些结果，经由辣椒素制剂A给药的高剂量水平1mg的反式辣椒素是没有观察到的不良作用的水平(NOAEL)。在给药辣椒素制剂A形式的1mg剂量水平的反式辣椒素下，在第1天，反式辣椒素的组合(雄性和雌性)平均Cmax和AUC0-24值分别为9.21ng/mL和21.7ng·h/mL。
实施例9-示例性的辣椒素制剂的高压釜蒸汽灭菌
将等分试样的辣椒素制剂A置于容器中，进行高压釜蒸汽灭菌。基于上述对于辣椒素制剂1所述的方法制备辣椒素制剂A，并且辣椒素制剂A的说明提供在下表中。
实验步骤和结果提供如下。
部分I-提供F0-值在8.8至8.9范围内的灭菌方法的实验步骤
将等分试样的辣椒素制剂A置于密封容器中。然后，将包含辣椒素制剂A的密封容器置于高压釜中，并接受灭菌条件，获得在8.8至8.9范围内的F0-值。所述灭菌条件包括将高压釜的灭菌室加热至121.7℃至122.0℃范围内的温度和约3.4barr的压力，保持前述条件约7分钟的时期，然后使高压釜室回到环境温度和压力。此后，通过HPLC分析等分试样的灭菌的辣椒素制剂A，并将HPLC色谱与没有接受所述灭菌方法的等分试样的辣椒素制剂A的HPLC色谱进行比较。
部分II-结果
HPLC分析接受上述灭菌的等分试样的辣椒素制剂A，显示没有由于灭菌方法引起辣椒素显著损失。发现辣椒素制剂A对于所述灭菌条件是稳定的。
部分III-提供F0-值在25.7至26.1范围内的灭菌方法的实验步骤
将等分试样的辣椒素制剂A置于密封容器中。然后，将包含辣椒素制剂A的密封容器置于高压釜中，并接受灭菌条件，获得在25.7至26.1范围内的F0-值。所述灭菌条件包括将高压釜的灭菌室加热至121.0℃至123.0℃范围内的温度和约3.4barr的压力，保持前述条件约22分钟的时期，然后使高压釜室回到环境温度和压力。此后，通过HPLC分析等分试样的灭菌的辣椒素制剂A。
部分IV-结果
HPLC分析接受上述灭菌的等分试样的辣椒素制剂A，显示没有由于灭菌过程引起辣椒素显著损失。发现辣椒素制剂A对于所述灭菌条件是稳定的。
通过援引并入
出于所有目的，将本文提及的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容通过援引并入。
等同物
在没有背离本发明的精神或基本特征下，可以以其它具体形式实施本发明。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围是由附加的权利要求书而不是前述说明书来指定，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围内的所有变化均旨在被包括在其中。

Claims (127)

1.水性辣椒素可注射制剂，包括：
a.约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)的辣椒素；
b.约0.1％(w/w)至约3％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(i)(C15-C25)羟基链烷酸的聚乙二醇酯，(ii)(C15-C25)羟基链烯酸的聚乙二醇酯，或(iii)被-OC(O)(C14-C24)羟烷基基团取代的(C15-C25)链烷酸的聚乙二醇酯；
c.约0.001％(w/w)至约2％(w/w)的抗氧剂；和
d.至少92％(w/w)的水。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂包括约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂。
3.权利要求1的制剂，其中所述制剂包括约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂。
4.权利要求1的制剂，其中所述制剂包括约1％(w/w)的增溶剂。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂包括约1.5％(w/w)至约2.5％(w/w)的增溶剂。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂包括约2％(w/w)的增溶剂。
7.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。
8.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和聚乙二醇。
9.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。
10.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C14-C24)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C14-C24)羟基烷基-CO2-(C14-C24)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
11.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H。
12.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H、和聚乙二醇。
13.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)约60％(w/w)至约80％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约20％(w/w)至约40％(w/w)的聚乙二醇。
14.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的(C17)羟基烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H和(C17)羟基烷基-CO2-(C17)亚烷基-CO2-(聚乙二醇基)-H的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
15.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括
16.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂为
和聚乙二醇的混合物。
17.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w)的 的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇。
18.权利要求1-17中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约100g/mol至约3000g/mol的范围内。
19.权利要求1-17中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约200g/mol至约1000g/mol的范围内。
20.权利要求1-17中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。
21.权利要求1-17中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol范围内。
22.权利要求1-17中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol范围内。
23.权利要求1-22中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)的抗氧剂。
24.权利要求1-22中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.01％(w/w)的抗氧剂。
25.权利要求1-24中任一项的制剂，其中所述抗氧剂为有机化合物。
26.权利要求1-24中任一项的制剂，其中所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯。
27.权利要求1-26中任一项的制剂，进一步包括螯合剂。
28.权利要求1-26中任一项的制剂，进一步包括约0.001％(w/w)至约0.5％(w/w)的螯合剂。
29.权利要求1-26中任一项的制剂，进一步包括约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂。
30.权利要求1-26中任一项的制剂，进一步包括约0.025％(w/w)的螯合剂。
31.权利要求27-30中任一项的制剂，其中所述螯合剂为包含至少两个羧酸基的脂族胺化合物。
32.权利要求27-30中任一项的制剂，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
33.权利要求1-32中任一项的制剂，进一步包括缓冲剂。
34.权利要求33的制剂，其中所述缓冲剂包括具有分子量小于500g/mol的羧酸化合物、其盐或其混合物。
35.权利要求33的制剂，其中所述缓冲剂包括C1-C6链烷酸、其盐或其混合物。
36.权利要求33的制剂，其中所述缓冲剂包括乙酸、乙酸盐或其混合物。
37.权利要求1-36中任一项的制剂，进一步包括张力调节剂。
38.权利要求1-36中任一项的制剂，进一步包括约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的张力调节剂。
39.权利要求1-36中任一项的制剂，进一步包括约0.1％(w/w)至约2％(w/w)的张力调节剂。
40.权利要求1-36中任一项的制剂，进一步包括约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂。
41.权利要求37-40中任一项的制剂，其中所述张力调节剂为碱金属盐。
42.权利要求37-40中任一项的制剂，其中所述张力调节剂为氯化钠。
43.权利要求37-40中任一项的制剂，其中所述张力调节剂为单糖。
44.权利要求37-40中任一项的制剂，其中所述张力调节剂为右旋糖。
45.权利要求1-44中任一项的制剂，其中所述制剂包括至少95％(w/w)的水。
46.权利要求1-44中任一项的制剂，其中所述制剂包括约95％(w/w)至约99％(w/w)的水。
47.权利要求1-44中任一项的制剂，其中所述制剂包括约97％(w/w)至约98％(w/w)的水。
48.权利要求1-47中任一项的制剂，其中所述制剂具有的pH在约4至约7的范围内。
49.权利要求1-47中任一项的制剂，其中所述制剂具有的pH在约5至约6的范围内。
50.权利要求1-47中任一项的制剂，其中所述制剂具有pH约5.5。
51.权利要求1-50中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.15％(w/w)的辣椒素。
52.权利要求1-50中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.03％(w/w)至约0.07％(w/w)的辣椒素。
53.权利要求1-50中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.05％(w/w)的辣椒素。
54.权利要求1-50中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.08％(w/w)至约0.12％(w/w)的辣椒素。
55.权利要求1-50中任一项的制剂，其中所述制剂包括约0.1％(w/w)的辣椒素。
56.水性辣椒素可注射制剂，包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的抗氧剂；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的碱金属乙酸盐；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的螯合剂；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的张力调节剂；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
57.水性辣椒素可注射制剂，包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
58.水性辣椒素可注射制剂，包括
a.约0.04％(w/w)至约0.06％(w/w)的辣椒素；
b.约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括(a)约70％(w/w) 的混合物，和(b)约30％(w/w)的聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有的pH在约5至约6的范围内。
59.水性辣椒素可注射制剂，包括
a.约0.05％(w/w)的辣椒素；
b.约1％(w/w)的增溶剂，其中所述增溶剂包括 和聚乙二醇；
c.约0.005％(w/w)至约0.015％(w/w)的二丁基羟基甲苯；
d.约0.2％(w/w)至约1％(w/w)的乙酸钠；
e.约0.01％(w/w)至约0.05％(w/w)的乙二胺四乙酸或其盐；
f.约0.3％(w/w)至约0.9％(w/w)的氯化钠；
g.至少96％(w/w)的水；且
具有pH约5.5。
60.权利要求56-59中任一项的制剂，其中所述增溶剂包括(a)68％(w/w)至72％(w/w)的 的混合物，和(b)28％(w/w)至32％(w/w)的聚乙二醇。
61.权利要求56-60中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约300g/mol至约900g/mol的范围内。
62.权利要求56-60中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约500g/mol至约800g/mol的范围内。
63.权利要求56-60中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇或聚乙二醇基各自独立地具有的重均分子量在约600g/mol至约750g/mol的范围内。
64.权利要求1-63中任一项的制剂，其中任一种聚乙二醇基具有约660g/mol的重均分子量。
65.权利要求1-64中任一项的制剂，其中所述辣椒素为包含至少97％重量的反式辣椒素的顺式和反式异构体的混合物。
66.权利要求1-64中任一项的制剂，其中所述辣椒素为包含至少99％重量的反式辣椒素的顺式辣椒素和反式辣椒素的混合物。
67.权利要求1-64中任一项的制剂，其中所述辣椒素基本上由反式异构体组成。
68.本文表1-5的任一项中的水性辣椒素可注射制剂。
69.权利要求1-68中任一项的制剂，其中所述制剂具有的渗透压范围为约240mOsm/kg至约340mOsm/kg。
70.权利要求1-68中任一项的制剂，其中所述制剂具有的渗透压范围为约270mOsm/kg至约330mOsm/kg。
71.权利要求1-70中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，少于1％的辣椒素降解。
72.权利要求1-70中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，少于0.5％的辣椒素降解。
73.权利要求1-70中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，少于0.1％的辣椒素降解。
74.权利要求1-70中任一项的制剂，其中当在40℃下储存24周时，少于1％的辣椒素降解。
75.权利要求1-70中任一项的制剂，其中当在40℃下储存24周时，少于0.5％的辣椒素降解。
76.权利要求1-75中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体：
77.权利要求76的制剂，其中所述制剂包含少于2％(w/w)的所述辣椒素-二聚体。
78.权利要求76的制剂，其中所述制剂包含少于1％(w/w)的所述辣椒素-二聚体。
79.权利要求1-78中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于2％(w/w)的具有下述结构的取代的1,1'-联苯基化合物：
80.权利要求79的制剂，其中所述制剂包含少于1％(w/w)的取代的1,1'-联苯基化合物。
81.权利要求1-80中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于0.1％(w/w)的任何聚山梨酯、环糊精或醇。
82.权利要求1-80中任一项的制剂，其中所述制剂不包含任何聚山梨酯、环糊精或醇。
83.权利要求1-80中任一项的制剂，其中所述制剂包含与所述增溶剂不同的少于0.1％(w/w)的任何聚合物、含低聚物的试剂或提高辣椒素溶解度的试剂。
84.权利要求1-80中任一项的制剂，其中所述制剂不含与所述增溶剂不同的任何聚合物、含低聚物的试剂、醇、环糊精、任选取代的苯酚或提高辣椒素溶解度的试剂。
85.权利要求1-84中任一项的制剂，其中当在25℃下储存12周时，所述制剂包含少于3％(w/w)的具有下述结构的辣椒素-二聚体：
86.权利要求85的制剂，其中当在25℃下储存12周时，所述制剂包含少于2％(w/w)的辣椒素-二聚体。
87.权利要求85的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于1％(w/w)的所述辣椒素-二聚体。
88.权利要求85的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于0.6％(w/w)的所述辣椒素-二聚体。
89.权利要求1-88中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于1％(w/w)的具有下述结构的取代的1,1'-联苄基化合物：
90.权利要求89的制剂，其中所述制剂包含少于0.1％(w/w)的取代的1,1'-联苄基化合物。
91.权利要求1-90中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于1％(w/w)的具有下述结构的取代的1,2'-联苄基化合物：
92.权利要求91的制剂，其中所述制剂包含少于0.1％(w/w)的取代的1,2'-联苯基化合物。
93.权利要求1-92中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于1％(w/w)的5-氧代辣椒素。
94.权利要求1-92中任一项的制剂，其中所述制剂包含少于0.1％(w/w)的5-氧代辣椒素。
95.权利要求1-94中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于1％(w/w)的具有下述结构的取代的1,1'-联苄基化合物：
96.权利要求95的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于0.1％(w/w)的取代的1,1'-联苄基化合物。
97.权利要求1-96中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于1％(w/w)的具有下述结构的取代的1,2'-联苄基化合物：
98.权利要求97的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于0.1％(w/w)的所述取代的1,2'-联苄基化合物。
99.权利要求1-98中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于1％(w/w)的5-氧代辣椒素。
100.权利要求1-98中任一项的制剂，其中当在25℃下储存24周时，所述制剂包含少于0.1％(w/w)的5-氧代辣椒素。
101.权利要求1-100中任一项的制剂，其中通过加热至高于环境温度对所述制剂进行灭菌。
102.权利要求1-100中任一项的制剂，其中通过加热至在约100℃至约135℃范围的温度对所述制剂进行灭菌。
103.权利要求1-100中任一项的制剂，其中通过加热至在约120℃至约125℃范围的温度对所述制剂进行灭菌。
104.权利要求1-103中任一项的制剂，其中所述制剂经历获得在约6至约10范围内的F0-值的灭菌条件。
105.权利要求1-103中任一项的制剂，其中所述制剂经历获得约8的F0-值的灭菌条件。
106.权利要求1-103中任一项的制剂，其中所述制剂接受获得在约20至约30范围内的F0-值的灭菌条件。
107.权利要求1-103中任一项的制剂，其中所述制剂接受获得约25的F0-值的灭菌条件。
108.单位剂型，包括权利要求1-107中任一项的制剂。
109.权利要求108的单位剂量，其中所述剂量具有在约0.5mL至约3mL范围内的体积。
110.权利要求108的单位剂量，其中所述剂量具有在约1.8mL至约2.2mL范围内的体积。
111.权利要求108的单位剂量，其中所述剂量具有约2mL的体积。
112.权利要求108-111中任一项的单位剂量，其中所述制剂封装在包含惰性气体的容器中。
113.一种治疗患者疼痛的方法，包括向需要其的患者的疼痛或其附近的部位的位置给药治疗有效量的权利要求1-107中任一项的制剂，以便治疗所述疼痛。
114.权利要求113的方法，其中所述疼痛为关节痛。
115.权利要求114的方法，其中所述关节痛为膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、腕关节、跗关节或跖骨关节的疼痛。
116.权利要求114的方法，其中所述关节痛为膝关节的疼痛。
117.权利要求114或115的方法，其中所述关节受到骨关节炎影响。
118.权利要求113的方法，其中所述疼痛为受到骨关节炎影响的膝关节疼痛。
119.权利要求114-118中任一项的方法，其中所述制剂是通过关节内注射给药至关节。
120.权利要求113-109中任一项的方法，其中所述患者为成年人。
121.权利要求113-120中任一项的方法，其中所述方法提供缓解所述疼痛至少3个月的持续时间。
122.权利要求113-120中任一项的方法，其中所述方法提供缓解所述疼痛至少6个月的持续时间。
123.权利要求113-122中任一项的方法，进一步包括在给药所述水性辣椒素可注射制剂的同时或在其之前在有效缓解辣椒素的任何初始痛觉过敏作用的量或部位给药麻醉剂。
124.权利要求123的方法，其中所述麻醉剂是全身麻醉剂。
125.权利要求123的方法，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂。
126.权利要求125的方法，其中所述局部麻醉剂是可因生物碱。
127.权利要求125的方法，其中所述局部麻醉剂是利多卡因或其可药用盐。
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