PT1830835E - Utilização de um agonista do recetor vanilóide em conjunto com um glicosaminoglicano ou proteoglicano para a produção de um agente para o tratamento da dor articular e método para a aplicação do referido agente - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE UM AGONISTA DO RECETOR VANILÓIDE EM CONJUNTO COM UM GLICOSAMINOGLICANO OU PROTEOGLICANO PARA A PRODUÇÃO DE UM AGENTE PARA O TRATAMENTO DA DOR ARTICULAR E MÉTODO PARA A APLICAÇÃO DO REFERIDO AGENTE A invenção refere-se à utilização de um agonista do recetor vanilóide em conjunto com um glicosaminoglicano ou um proteoglicano para a produção de um agente para o tratamento da dor articular como descrito na parte introdutória da reivindicação 1. A dor que emana das articulações tem frequentemente a sua origem na área da cápsula articular ou na área do osso próxima de uma articulação. A este respeito, podemos considerar muitas analogias, tais como formas artrósicas ou artríticas de uma doença, irritação mecânica ou outra das superfícies ósseas próximas de uma articulação, irritação ou lesão das estruturas dos ligamentos de articulações, infeções, processos autoimunes, etc.

Em todos os casos que tenham interesse no âmbito da presente invenção, a dor resultante emana de fibras nervosas nociceptivas na região junto da articulação.

As fibras nervosas nociceptivas são igualmente referidas como fibras C e fibras A-delta. 2

Se uma substância analgésica (tal como um anestésico local ou morfina) for injetada numa articulação doente, os sintomas do paciente são aliviados.

No entanto, as substâncias que se costumam utilizar atualmente, agem apenas por um período de tempo limitado, pelo que os sintomas geralmente regressam.

No geral, utilizam-se atualmente os seguintes métodos para o tratamento de articulações doentes e dolorosas: • fisioterapia / terapia de movimento • analgésico sistémico / terapia antiflogística • analgésico local / métodos antiflogísticos (etc.) • métodos cirúrgicos • artroscópicos: desbridamento, lavagem articular, etc. • abertos/mini-abertos: substituição da articulação, reforço articular, etc. A literatura já tem proposto várias substâncias conhecidas para o tratamento de articulações dolorosas e inflamadas, nomeadamente • ácido ósmico ou substâncias radioativas, tal como o tecnécio 99, que leva à sinoviortese, • injeção de anestésicos locais, preparações de ácido hialurónico (etc.) • injeção de agentes antiflogísticos • injeção de agentes de contraste para o diagnóstico das articulações • lixiviação para lavagem articular • ablação química, térmica, elétrica ou cirúrgica dos nervos que rodeiam as articulações. 3

Todas as substâncias e métodos utilizados anteriormente conduzem apenas a uma ausência relativamente breve ou incompleta da dor, ou causam danos permanentes à articulação. Por exemplo, o método conhecido de sinoviortese tem a desvantagem de destruir as estruturas moleculares, em especial de desnaturar as proteínas, que agem como iniciadores da inflamação no processo de artrite e, em parte, também no desenvolvimento de artroses.

Além disso, forma-se uma fibrose das cápsulas articulares, que é menos inflamável e, consequentemente, também menos dolorosa.

Simultaneamente, devido à fibrose da articulação, que ocorre durante a sinoviortese, a hiperemia, que geralmente está presente e que tem igualmente de ser tratada, é diminuída, o que também resulta em benefício terapêutico.

No entanto, a cicatrização fibrótica após a sinoviortese pode levar à diminuição da mobilidade da articulação, bem como a uma diminuição da produção de líquido sinovial e à destruição da cartilagem articular.

Esta fibrose indesejável da cápsula articular deve ser evitada e apenas deve ser desligada a inervação sensitiva da articulação.

Além disso, é já conhecida a injeção de capsaicina na articulação para o tratamento da dor. 4

No entanto, a capsaicina, por si só, tem um forte efeito de queimadura, produz uma inflamação da articulação e danifica a cartilagem.

Por fim, de acordo com o documento WO 2006/066419 é conhecida uma mistura de acordo com o preâmbulo da reivindicação 1, a qual, contudo, contém obrigatoriamente uma substância que inibe a regeneração do nervo, respetivamente (i) no caso de uma injeção intra-articular de 9 ml de uma solução de 500 nM de resiniferatoxina e 1% de ácido hialurónico, 0, 03 mg de vincristina não são injetados em simultâneo; (ii) no caso de uma injeção intra-articular de 0 .9 ml de uma solução de 500 nM de resiniferatoxina e 1% de ácido hialurónico, 0, 0 3 mg de vincristina não são injetados em simultâneo; e (iii) no caso de uma injeção intra-articular de 9 ml de uma solução de 500 nM de resiniferatoxina e 1% de ácido hialurónico, 0. 5 mg/m2 de vincristina não são injetados de forma intravenosa, em simultâneo, por mais de 24 horas; A invenção pretende proporcionar uma solução. Um dos objetivos da presente invenção é o de disponibilizar um agente para o tratamento da dor articular de acordo com a parte introdutória da reivindicação 1 que permite uma terapêutica melhorada da dor.

Admite-se que a utilização de precursores (glicosamina) de glicosaminoglicanos numa mistura com 10 a 20 produtos fitofarmacêuticos diferentes (incluindo também pimenta de 5 caiena e capsaicina), em concentrações diferentes para a preparação de unguentos ou pastas, a serem aplicados diariamente na pele, já terá sido descrita.

No entanto, as plantas contidas nesta mistura conhecida, têm um efeito nocivo no que diz respeito ao objetivo aqui visado. A utilização de glicosaminas tem a ainda a decisiva desvantagem de estas substâncias não serem necessárias à integridade da cartilagem, ao contrário, por exemplo, do ácido hialurónico do proteoglicano.

Além disso, para as referidas utilizações conhecidas da preparação, destinada a uma aplicação superficial na pele, existem mecanismos para o alivio da dor semelhantes à eletroterapia com a estimulação das terminações nervosas.

No entanto, não há desinervação seletiva das fibras da dor, que é o objetivo da invenção.

De acordo com a invenção, o objetivo é conseguido através da utilização da reivindicação 1.

Surpreendentemente, verificou-se que os efeitos secundários dos agonistas do recetor vanilóide, sob a forma de resinif eratoxina (RTX) e os respetivos sais (inflamação e dor durante a injeção, dano da cartilagem), podem ser claramente reduzidos através da administração simultânea de glicosaminoglicanos ou proteoglicanos, sob a forma de ácido hialurónico e os respetivos sais, e que os efeitos desejados, tais como a ausência de dor, são 6 conseguidos em maior escala do que seriam se as substâncias fossem administradas isoladamente.

Esta combinação permite uma libertação controlada de agonistas do recetor vanilóide e, por outro lado, não afeta a articulação.

Devido ao movimento isento de dor, que volta a acontecer, a combinação tem um efeito de construção de cartilagem, que é provocado, acima de tudo, pelo glicosaminoglicano, sob a forma de ácido hialurónico e dos respetivos sais.

No método de acordo com a presente invenção,o agonista do recetor vanilóide, sob a forma de resiniferatoxina (RTX) e os respetivos sais em conjunto com um glicosaminoglicano ou proteoglicano, sob a forma de ácido hialurónico e respetivos sais (mas sem uma substância que iniba a regeneração do nervo) pode ser injetado em articulações dolorosas ou lesadas do corpo humano ou em animais. A solução injetada pode ser deixada lá ou, após um certo período de ação, pode ser retirada completa ou parcialmente. 0 glicosaminoglicano, sob a forma de ácido hialurónico e respetivos sais, liga-se parcialmente ao agonista do recetor vanilóide e, como tal, o agonista é libertado mais lentamente e, consequentemente, há menos dor.

Um outro efeito adicional é que a cartilagem articular não é afetada de forma adversa, mas sim reconstruída, e existem menos reações inflamatórias. 7 0 agonista do recetor vanilóide difunde-se para as terminações nervosas sensiveis, que inervam direta ou indiretamente a região da articulação, inibindo-as ou danificando-as predominantemente e, com isso, conduz a uma perceção reduzida da dor articular.

As duas substâncias em conjunto têm, no entanto, um efeito sinérgico para a ausência de dor e na mobilidade da articulação. A cápsula articular ou a bursa articular podem ser utilizadas para concentrarem o efeito da mistura (agonista do recetor vanilóide com glicosaminoglicano) no local de origem da dor e, desta forma, permitem uma maior concentração local e um período de ação mais extenso do que seria possível sem a proteção da cápsula articular ou da bursa articular com a mesma concentração e compatibilidade.

Simultaneamente, as estruturas dos vasos e dos nervos e outras estruturas próximas à articulação permanecem relativamente ilesas.

Por conseguinte, um alívio prolongado da sensação de dor, que emana do complexo ligamento-cápsula-articulação doente, é conseguido através da inibição ou desconexão da condução.

Este método pode ser usado profilática ou terapeuticamente.

As vantagens da utilização da presente invenção de glicosaminoglicanos e de agonistas do recetor vanilóide e do método de acordo com a presente invenção para injetar estes materiais localmente na cápsula articular ou na bursa articular, são as seguintes: A injeção intra-articular de glicosaminoglicanos e agonistas do recetor vanilóide para a terapia analgésica de articulações destina-se em grande parte às estruturas da cápsula e dos ligamentos, do liquido sinovial e das estruturas de cartilagem e de osso e, com isso, conduz à manutenção das relações fisiológicas. A utilização da cápsula articular como um limite natural para a distribuição dos glicosaminoglicanos e agonistas do recetor vanilóide. 0 método de acordo com a presente invenção pode ser realizado por pessoas que não sejam especialistas. 0 método de acordo com a presente invenção pode ser realizado com uma agulha fina, mesmo que não seja uma agulha artroscópica. 0 método de acordo com a presente invenção não está sujeito ao perigo de uma infeção, ao contrário do popular método de injeções de cortisona, que promove grandemente o risco de uma infeção local, uma vez que a cortisona inibe o sistema imunitário localmente. 0 método de acordo com a presente invenção conduz a uma desinervação sensorial, ou seja, a uma desconexão dos nervos que conduzem a dor.

Expansão da mobilidade articular, eliminando a limitação do movimento doloroso, ao contrário da sinoviortose, em que existe uma limitação dos movimentos devido à fibrose da cápsula.

Preparação positiva para uma futura artroplastia, no caso em que se aplica à articulação. Devido ao efeito estimulante de gerar tensão sem dor, o que volta a 9 acontecer, promove-se a formação de osso na extremidade, especialmente junto à articulação, e o osso, junto à articulação, é estruturado, o que se mostra mais vantajoso para a colocação de uma prótese numa fase posterior. • Não existe absorção de tecido adiposo (lipólise). • Não existe o enfraquecimento das estruturas colagenosas dos tendões, ligamentos ou cápsula. • A cartilagem é protegida através da ação protetora dos glicosaminoglicanos. • Devido à ação altamente seletiva dos agonistas do recetor vanilóide, não existe deficiência miocinética, independentemente do local onde a substância é injetada. • Devido à ação altamente seletiva dos agonistas do recetor vanilóide, não há deficiência propriocetiva, independentemente do local onde a substância é injetada. • Em comparação com a utilização conhecida de glicosaminas, os glicosaminoglicanos, sob a forma de ácido hialurónico e dos respetivos sais, têm a vantagem de serem componentes do liquido sinovial e da cartilagem e têm funções químicas e mecânicas na articulação. Em particular, o ácido hialurónico amortece forças de contacto na articulação e possui uma propriedade lubrificante e de amortecimento, que as glicosaminas não possuem. Os glicosaminoglicanos têm ainda uma vantagem essencial em relação às glicosaminas - os glicosaminoglicanos não são novamente metabolizados, ao contrário das glicosaminas, que permanecem na articulação por um período de tempo significativamente mais longo.

Segue-se uma descrição da invenção para aplicação em humanos. 10

As dosagens indicadas referem-se particularmente à administração em seres humanos.

Todavia, a invenção também se adequa ao sector veterinário, para a qual as dosagens terão de ser adaptadas, dependendo do peso corporal do animal em questão.

Numa determinada forma de realização da invenção, a) ervas outros aditivos fitofarmacêuticos adicionais b) antidepressivos triciclicos c) bloqueadores dos canais de sódio não-anestésicos d) drogas antirreumáticas não esteroides ou e) vasodilatadores não são misturados com o agente.

Devido à omissão de substâncias herbáceas, é conseguida uma pureza farmacologicamente utilizável, o que facilita a injeção, em conjunto com um agonista do recetor vanilóide, sob a forma de resiferatoxina (RTX) para dentro do corpo, não se produzindo efeitos secundários alérgicos ou farmacológicos e, simultaneamente, existindo uma desinervação local das fibras nervosas.

De um modo preferido, o tratamento da dor é um tratamento local e o agente é fornecido, em particular, para o tratamento das seguintes indicações: a) dor pós-operatória de cicatrização, sob a forma de uma solução de lavagem para aplicação intraoperatória em cirurgia aberta, ou artroscópica, ou endoscópica, incluindo lipoaspiração; 11 b) dores articulares, por injeção intra-articular no caso de artrose artrite reumatóide artrite infeciosa condrocalcinose lesão ligamentar lesão do menisco lesão na cartilagem sinovite artrofibrose doença de Sudeck necrose de partes da articulação dor neuropática articular c) dor óssea após cirurgia óssea através da aplicação no osso após osteotomia da cristã ilíaca ou correção do Hallux-Valgus d) dor óssea por injeção no osso, no caso de necrose da cabeça do fémur, injeção neste último, ou no corpo de uma vértebra, no caso de osteocondrose; e) rigidez das articulações, especialmente no caso de artrofibrose ou capsulite adesiva; f) dor muscular devido a injeção intramuscular, especialmente se houver uma rotura nas fibras musculares, em caso de dor após esforço muscular, ou no caso de doenças espásticas; g) menisco doloroso, se houver degeneração ou rotura do menisco; h) tratamento de dores nas costas por injeção no disco intervertebral, em caso de degeneração, ou de rutura, do disco intervertebral; 12 i) nervos dolorosos, especialmente neuralgia do trigémeo, neurinoma, neurinoma de Morton, dor fantasma ou neurinoma de cicatriz; j) dor de dentes, em especial no caso da cárie dentária, todas as formas de dor de dentes, antes, durante ou após extração do dente, antes, durante ou após implantação de um dente, aplicado topicamente, no caso de parodontite, ou aplicado topicamente no caso do colo exposto do dente; k) queixas pleuriticas l) queixas intestinais, especialmente em caso de colite ulcerosa, doença de Crohn, fissuras anais ou hemorroidas. A injeção intra-articular do agente produzido de acordo com a invenção é particularmente vantajosa.

Numa outra forma de realização, o agente é injetado numa cavidade sinovial, que não esteja delimitada pelo urotélio.

Verificou-se que o agente desenvolve a sua atividade idealmente em superfícies sinoviais, mas não no urotélio, onde seria necessário o etanol como aditivo para o desenvolvimento da atividade.

No entanto, o etanol é muito prejudicial na articulação.

De acordo com a presente invenção, o agonista do recetor vanilóide é a resineferatoxina (RTX).

Surpreendentemente, a resiniferatoxina mostra um perfil de atividade ideal e significativamente menos efeitos secundários, o que é particularmente evidente quando em 13 combinação com o ácido hialurónico enquanto proteoglicano.

De um modo vantajoso, o agente deve ter uma concentração entre 10 nmolar (nM) e 10 mmolar.

As variações de concentração indicadas para o uso de acordo com a presente invenção, são adequadas para atingir uma desinervação permanente na articulação quando a substância é injetada.

Surpreendentemente, devido à combinação especial de substâncias, pode evitar-se uma lesão da cartilagem, bem como uma inflamação local.

Além disso, a sensação de queimadura durante a injeção é reduzida. A presente invenção descreve ainda um meio adequado para injetar estas substâncias.

Os efeitos secundários são menores a uma concentração mais baixa.

De um modo mais vantajoso, o agonista do recetor vanilóide, sob a forma de resiniferatoxina (RTX) deverá ter localmente uma concentração de 1 nM a 100 μΜ e, de um modo preferido, de 100 a 2000 nM, uma dose de 1 ng a 50 yg/kg de peso corporal. O glicosaminoglicano ou proteoglicano é selecionado a partir do seguinte grupo: um ácido hialurónico e os respetivos sais. 14 0 peso molecular do ácido hialurónico é, de um modo preferido, de 1000 a 5000 kDa.

De um modo vantajoso, a dosagem do agente é de 0,01 mg a 20 g. O agente deve ser utilizado sem um liquido de transporte transdérmico.

As preparações transdérmicas não são adequadas para injeção no corpo.

Além disso, a preparação deverá permanecer na articulação tratada e não deverá espalhar-se para fora da articulação.

De um modo vantajoso, o agente, num solvente adequado que seja biocompativel, é injetado localmente no tecido do paciente afetado pela dor, ou aplicado gota a gota localmente sobre a ferida operatória.

Numa determinada forma de realização, o agente pode ainda conter um anestésico local, o que resulta em menos dor durante a injeção.

Se a concentração for devidamente elevada, os próprios anestésicos locais são ainda neurotóxicos e garantem o efeito desejado.

Numa outra forma de realização, é utilizado um agente de contraste para raios-X, tal como um sal de bário, ou um agente de contraste para imagiologia por RM, além do glicosaminoglicano e do agonista do recetor vanilóide, de 15 modo que a distribuição do glicosaminoglicano e do agonista do recetor vanilóide no espaço intracapsular possa ser verificada por um processo de imagem e, por estes meios, a distribuição no corpo pode ser documentada com precisão.

Dependendo do método, as seguintes substâncias podem ser utilizadas como agente de contraste:

Raio-X, TAC: Substâncias que contenham iodo, tais como benzoatos tri-iodados ou iopamidol, idealmente 30-80 g/100 mL ou, por exemplo, 5 a 10% de um agente de contraste diferente, tal como bário

Imagiologia por RM: Por exemplo, o gadolínio, por exemplo, 469,01 mg de gadopentato de dimeglumida, 0,99 mg de meglumina, 0,4 mg de penta-acetato de dimetileno-triamina por mL.

Numa outra forma de realização, o agente contém ainda um esteroide.

Através destes meios, as reações inflamatórias podem ser suprimidas e pode ser conseguido um efeito sinérgico relativamente à dor articular. 0 esteroide pode ser, por exemplo, a cortisona.

Qualquer reação inflamatória que possa surgir, pode ser controlada com a cortisona.

Além disso, pode ser adicionado um tratamento mais causal de doenças articulares dolorosas e inflamatórias, que suporta a terapia sintomática neurolitica. 16 A betametasona provou ser particularmente adequada, por exemplo, sob a forma de 5 mg de betametasona sob a forma de dipropionato (suspensão cristalina) e 2 mg de betametasona como fosfato dissódico (uma solução em 1 mL pode ser adicionada à quantidade a ser injetada).

Esta solução é equivalente a 45/23 mg de prednisona/prednisolona.

Numa outra forma de realização, o agente contém ainda um vasoconstritor, de um modo preferido adrenalina, noradrenalina, fenilefrina ou ornipressina, de um modo preferido vasoconstritores alfa-adrenérgicos .

Através destes meios, pode ser conseguida uma distribuição sistémica mais baixa e, com isso, uma melhor compatibilidade sistémica e uma melhor eficácia local.

Com a adrenalina é possível aumentar a dose total da mistura por um fator de aproximadamente 2, uma vez que o efeito sistémico é, pois, reduzido por uma menor absorção. A concentração de adrenalina pode ser 1:10.000 a 1:80.000 a 1:200.000. A dose de adrenalina total é inferior a 0,25 mg. Uma solução de 50 mL de 1:200.000 de adrenalina contém 0,25 mg de adrenalina.

De um modo vantajoso, o agente é dissolvido num solvente, que seja biocompatível, de um modo preferido, um veículo farmacologicamente aceitável, especialmente escolhido a 17 partir do grupo que compreende uma solução para injeção de cloreto de sódio, uma solução para injeção de Ringer, dextrose isotónica, água esterilizada, solução de dextrose, solução para injeção de lactato de Ringer, ou misturas dos mesmos.

Isto é essencial no caso em que a mistura da substância vai ser injetada, ou se a zona do corpo vai ser lavada com a mistura da substância.

Numa outra forma de realização, o agente contém ainda um promotor de permeação, de um modo preferido, sulfóxido de dimetilo, diglicol de etoxietileno, etanol, fosfatidilcolina, dipelargonato de propilenoglicol (DPPG), ou glicéridos etoxilados glicosilados.

Isto é vantajoso, em especial para aplicação tópica na pele, mas também para melhorar a permeação em tecidos e a permeação através de membranas mucosas.

Numa outra forma de realização, uma substância antibiótica de desinfeção e/ou esterilização é ainda adicionada ao glicosaminoglicano e ao agonista do recetor vanilóide.

Numa outra forma de realização, o agente contém ainda um sal de cálcio, através do qual a eficácia do agonista do recetor vanilóide é melhorada, uma vez que a toxicidade é baseada, em parte, no aumento do nível intracelular de

Ca2+. 18 É conveniente que a concentração do ião cálcio seja maior do que 2 mmolar e, de um modo preferido, superior a 4 mmolar. É conveniente que o glicosaminoglicano constitua de 0,5% a 10% e, de um modo preferido 1,0% a 3,0%, da mistura total.

Devido ao efeito condroprotetor do glicosaminoglicano, a sensação de queimadura durante a injeção é suprimida e a articulação é tratada neste intervalo de concentrações.

Uma ligação parcial do agonista do recetor vanilóide ao glicosaminoglicano pode provocar uma libertação retardada durante um maior período de tempo.

Numa outra forma de realização, o agente é dissolvido numa solução tampão com um pH superior a 7,6 e, de um modo preferido, acima de 8,5.

Desta forma, a sensação dolorosa de queimadura durante a injeção é diminuída, uma vez que os canais iónicos do recetor são abertos mais tarde.

Numa forma de realização diferente, o agente é dissolvido numa solução tampão com um pH inferior a 7,2 e, de um modo preferido, inferior a 6,5.

Desta forma, o efeito do agonista do recetor vanilóide é aumentado, uma vez que os canais iónicos recetores abrem mais facilmente e mais cedo. 19

De um modo preferido, o agente é formulado numa preparação farmacêutica adequada, que permita uma libertação retardada da mistura.

Desta forma, o efeito pode ser otimizado com menos efeitos secundários.

Numa forma de realização especial, o agente contém uma combinação de vários glicosaminoglicanos ou proteoglicanos.

Desta forma, a regeneração do nervo é inibida de uma forma mais eficiente e com menos efeitos secundários do que seria com apenas uma única substância.

Neste contexto, o glicosaminoglicano ou proteoglicano pode ser selecionado a partir de uma das seguintes famílias: queratano, sulfato de condroitina, sulfato de heparano, sulfato de N-queratano, sulfato de O-queratano, decorina, perlecano, sulfato de dermatano, serglicina, sindecano, versicano, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de glicosamina, ácido hialurónico e seus sais.

Numa outra forma de realização, o agente contém uma combinação de vários agonistas do recetor vanilóide.

Uma vez que nem todos os agonistas do recetor vanilóide atingem ou afetam os mesmos recetores da mesma maneira e uma vez que nem todos possuem o mesmo perfil de efeitos secundários, as misturas desses vanilóides podem desenvolver sinergias vantajosas. 20

Neste contexto, o agonista do recetor vanilóide pode ser selecionado a partir das seguintes famílias: capsaicina, um vanilóide, fenilalcanamidas beta-aminoetilo-substituídas, N-fenilometilo-alcanamidas metileno-substituídas, alquenamidas N-((fenilo-substituído) metilo)-cis-monoinsaturadas, compostos fenilo beta-aminoetilo-substituídos, amidas N-((fenilo-substituído) metilo)-di-insaturadas, anandamida, N-oleoilodopamina-, trans-capsaicina, cis-capsaicina, civamidas, SDZ-249-665, DA-5016, arvanil, dihidrocapsaicina, um composto de resinifera, isoveleral, olvanil, forbol 12,13-didecanoato 20 homovanilatos e forbol 12,13-dinonanoato 20 homovanilatos, tiniatoxina, bem como sais dos compostos acima mencionados. O agente é adequado, em particular, para o tratamento local de sensações, que são transmitidas por nervos, que possuem recetores vanilóides.

Os agonistas do recetor vanilóide danificam esses nervos de forma altamente seletiva.

Numa uma forma de realização especial, o agonista do recetor vanilóide possui localmente uma concentração de 5 nM a 500 μΜ e, de um modo preferido, de 100 a 5000 nM ou uma dose de 1 ng a 15 mg/kg de peso corporal e, de um modo preferido, de 10 ng para 50 pg/kg de peso corporal.

Numa outra forma de realização da invenção, é utilizado um vasoconstritor em conjunto com o glicosaminoglicano e o agonista do recetor vanilóide. 21

Numa outra forma de realização da invenção, é utilizada uma substância com atividade antiflogística, tal como um agente antirreumático não esteroide, um inibidor de COX-2, ácido acetilsalicílico, etc., além do glicosaminoglicano e dos agonistas do recetor vanilóide.

Numa outra forma de realização da invenção, são utilizados, para além da combinação de substâncias no solvente, iões Ca2+ ou iões comparáveis, a uma concentração mais elevada do que a concentração fisiológica e estes são libertados simultaneamente ou com atraso. 0 cálcio é necessário para a ação dos agonistas do recetor vanilóide e melhora a sua ação, quando presente numa concentração hiperfisiológica. A concentração de cálcio é, de um modo preferido, maior do que 2 mmolar e especialmente maior do que 4 mmolar.

Numa outra forma de realização da invenção, uma mudança no pH é produzida no local da ação, de um modo preferido, misturando os agonistas do recetor vanilóide com uma solução tampão adequada. É possível produzir um perfil de atividade diferente alterando o pH. A ação do agonista do recetor vanilóide é intensificada a um pH inferior a 7,4 e a dor da injeção é claramente reduzida com um pH acima dos 7,4.

Portanto, numa outra forma de realização, em primeiro lugar, o pH é ajustado para um valor superior a 7,4 através de uma solução tampão adequada, que pode também 22 ser libertada com atraso através da microencapsulação, ou em forma sólida, por exemplo, como um pó ou um implante, como por exemplo, um material de substituição óssea.

Subsequentemente, o pH desce, de um modo preferido, num período que vai de alguns minutos a horas, para um valor abaixo dos 7,4.

Em vez de glicerina, podem ser usados como solvente água, solução salina, iotalamato de sódio, iofenilato, ricina, o polietilenoglicol ou o polipropilenoglicol.

Como solvente, a glicerina tem a vantagem de ser hiperbárica e também um tanto neurotóxica.

Alguns materiais, tal como o cálcio (particularmente a uma concentração de mais de 2 mmolar e, de um modo preferido, de mais de 4 mmolar), magnésio, antioxidantes, conservantes e excipientes, especialmente bissulfito de sódio a uma concentração superior a 0,2%, NaHSCh, compostos de amónio, tais como sulfato de amónio (NH4)2S04, 2-10 (-30%), polissorbato 80 (PS80) aproximadamente 0,025 mg/mililitro, têm demonstrado intensificar a ação da combinação de substâncias.

De um modo preferido, o glicosaminoglicano com o agonista do recetor vanilóide é dissolvido num solvente, que seja biocompatível, e é aconselhável que seja injetado numa quantidade, que corresponde ao espaço disponível na articulação a ser tratada, de modo a que esta articulação seja firmemente preenchida. 23

Deste modo, consegue-se a vantagem de uma distribuição local ideal do glicosaminoglicano com o agonista do recetor vanilóide.

Todavia, é igualmente possível injetar menos líquido o que, nesse caso, é vantajoso para mover bem a articulação a fim de distribuir melhor o glicosaminoglicano com o agonista do recetor vanilóide. 0 volume máximo de liquido a ser injetado na região intracapsular pode variar entre 0,1 a 150 mL.

No caso de uma articulação de um dedo, no máximo cerca de 1 mL é suficiente, para a articulação do ombro, no máximo

10 mL, para a articulação do joelho, no máximo 30 a 50 mL e, de um modo preferido, não mais de 2 mL. A dosagem da combinação de substâncias depende da localização e da indicação.

De um modo vantajoso, o agente é injetado localmente no tecido do paciente afetado pela dor num solvente adequado, que é biocompatível, ou é aplicado localmente gota a gota na ferida operatória, aplicado num nervo periférico ou aplicado adequadamente de forma transcutânea.

Num método preferido, o agente é injetado localmente na região intracapsular ou na bursa de uma articulação afetada por dor. O agente pode ser dissolvido num solvente, que é biocompatível, e que, do qual, de um modo preferido, são 24 injetados 0,1 a 150 mL na região intracapsular ou na bursa da articulação afetada pela dor.

As fibras nervosas nocicetivas são tornadas insensíveis à dor através destes meios durante, pelo menos, 14 dias e, de um modo preferido, durante pelo menos 8 semanas.

De um modo preferido, o agente é utilizado numa concentração em gue ocorra neurólise. O agente pode ser administrado localmente, regionalmente, sistemicamente (por via intravenosa, perorai, subcutânea, intramuscular, etc.) ou topicamente na pele ou nas membranas das mucosas.

Num método especial, o agonista do recetor vanilóide e o glicosaminoglicano ou proteoglicano, são utilizados simultaneamente.

Com estes meios pode ser conseguido um bom controlo local e poucos efeitos secundários.

Consegue-se, particularmente, um bom efeito local e temporalmente sinérgico das duas substâncias.

Num método diferente, o agonista do recetor vanilóide é usado em primeiro lugar e, em seguida, é utilizado o glicosaminoglicano ou o proteoglicano.

Desta forma, a fase vulnerável de regeneração do nervo pode ser mais bem utilizada em algumas situações e pode conseguir-se um efeito mais eficaz. 25

Numa forma de realização diferente, o glicosaminoglicano ou proteoglicano é usado em primeiro lugar e, em seguida, é usado o agonista do recetor vanilóide.

Desta forma, a fase vulnerável de regeneração do nervo pode ser mais bem utilizada em algumas situações e pode conseguir-se um efeito mais eficaz. 0 agonista do recetor vanilóide e/ou o glicosaminoglicano ou proteoglicano podem também ser usados de forma repetida.

Desta forma, a fase vulnerável de regeneração do nervo pode ser mais bem utilizada e pode conseguir-se um efeito mais eficaz.

Por fim, o agonista do recetor vanilóide e/ou o gl icosaminoglicano ou proteoglicano podem ser usados com libertação retardada.

Desta forma, a fase vulnerável de regeneração do nervo pode ser mais bem utilizada em algumas situações e pode conseguir-se um efeito mais eficaz.

Desta forma, os efeitos secundários locais e sistémicos das duas substâncias podem ser decisivamente reduzidos.

Numa forma de realização especial, a articulação a ser tratada, é arrefecida antes da aplicação do agente, a fim de reduzir a dor.

Como resultado, haverá menos dor durante a injeção ou a aplicação da mistura das substâncias, uma vez que os 26 canais iónicos sensíveis ao vanilóide abrem mais lentamente a temperaturas mais baixas.

Numa forma de realização diferente, é também utilizado um anestésico local em simultâneo com o agente, ou antes de o agente ser administrado.

Desta forma, consegue-se que a injeção ou a aplicação não seja dolorosa. 0 anestésico local pode ser injetado no mesmo lugar do agente ou mais afastado. Desta forma, a dor local durante a injeção pode ser diminuída.

Além disso, a invenção é elucidada em maior pormenor através de vários exemplos.

Exemplo 1:

Num controlo de imagem opcionalmente simultâneo (conversor de imagem, TAC, ecografia, RM, etc.) ou posterior (raio-X, TAC, RM, ecografia, artroscopia, etc.), o terapeuta inseriu uma agulha de injeção no espaço articular de uma articulação do joelho e injetou 9 mL de uma solução de 500 nmolar (aproximadamente 0,003 mg) de resiniferatoxina com 1% (aproximadamente 90 mg) de ácido hialurónico para o interior do espaço intracapsular. O paciente notou um evidente alívio dos seus sintomas logo 14 horas após a intervenção.

Este alívio durou mais de 6 meses. 27

Exemplo 2: A solução injetada correspondia àquela do Exemplo 1 com a diferença de que , para o método de imagem a ser utilizado, foram adicionados 5 mL de um agente de contraste visível (Lopamidol) a uma concentração de 50 g/100 mL.

Após a injeção, este agente de contraste espalhou-se no interior da cápsula articular e foi assim documentada a posição da agulha de injeção e a distribuição de 500 nM (aproximadamente 0,003 mg) de solução de resiniferatoxina com 1% (aproximadamente 90 mg) de ácido hialurónico na cápsula articular.

Esta solução foi novamente retirada imediatamente após a injeção.

Poderia, no entanto, ser também retirada após um determinado tempo de ação dependendo da substância, ou não ser retirada de todo. 0 paciente notou um evidente alivio dos seus sintomas logo 15 horas após a intervenção.

Esse alivio durou mais de 8 meses.

Exemplo 3: O terapeuta colocou um cateter de perfusão fino, semelhante a um cateter epidural, na articulação afetada e, com um perfusor, injetou uma mistura de 2 litros de uma solução de 100 nmolar de resinif eratoxina com 1% de 28 ácido hialurónico na articulaçao afetada a uma média de 1-10 mL/h durante 12 horas.

De modo opcional, ele colocou igualmente um cateter de drenagem com uma resistência de drenagem opcionalmente definida (tal como 20 mm Hg) , a fim de conseguir uma renovação de liquido. Com este método, o terapeuta consegue uma infiltração uniforme da articulação dolorosa, sem grandes picos de concentração.

Além disso, foi possível definir mais facilmente o período de ação.

Durante as seguintes artroscopias, após 1, 2, 7, 14 e 28 dias, foi possível mostrar que havia apenas muito pouco tecido inflamado. O paciente notou um alívio evidente dos seus sintomas logo 12 horas após a intervenção.

Esse alívio durou mais de um ano.

Exemplo 4:

Após a implantação uma prótese da articulação do joelho, o terapeuta injetou 20 mL de uma mistura de 500 nmolar (aproximadamente 0,006 mg) de resiniferatoxina com 20 mg de ácido hialurónico na cápsula articular, que tinha sido novamente fechada.

Foi desta forma possível minimizar a dor pós-operatória. 29

Exemplo 5:

Num controlo de imagem opcionalmente simultâneo (conversor de imagem, TAC, ecografia, RM, etc.) ou posterior (raio-X, TAC, RM, ecografia, artroscopia, etc.), o terapeuta inseriu uma agulha de injeção no espaço articular de uma articulação do joelho e injetou 10 ml de uma solução de 500 μΜ (aproximadamente 0,003 mg) de resiniferatoxina com 60 mg de ácido hialurónico, tamponado a um pH de 8,6, no espaço intracapsular. O paciente notou um alivio evidente dos seus sintomas logo alguns minutos após a intervenção.

Esse alivio durou mais de 6 meses.

Exemplo 6:

Num controlo de imagem opcionalmente simultâneo (conversor de imagem, TAC, ecografia, RM, etc.) ou posterior (raio-X, TAC, RM, ecografia, artroscopia, etc.), o terapeuta, após uma prévia anestesia local opcional, por exemplo, com lidocaina, inseriu uma agulha de injeção no espaço articular de uma articulação do joelho e injetou 20 ml de uma solução de 500 nmolar (aproximadamente 0,007 mg) de resiniferatoxina com 200 mg de sulfato de glicosamina numa solução fisiológica salina no espaço intracapsular. O paciente notou um claro alívio dos seus sintomas em poucos minutos após a intervenção.

Esse alivio durou mais de 6 meses. 30

Exemplo 7:

Num controlo de imagem opcionalmente simultâneo (conversor de imagem, TAC, ecografia, RM, etc.) ou posterior (raio-X, TAC, RM, ecografia, artroscopia, etc.), o terapeuta inseriu uma agulha de injeção no espaço articular de uma articulação do joelho e injetou 20 ml de uma solução de 0,007 mg de resiniferatoxina com 400 mg de sulfato de glicosamina numa solução fisiológica salina no espaço intracapsular. O paciente notou um alivio evidente dos seus sintomas alguns minutos após a intervenção.

Esse alívio durou mais de 6 meses.

Exemplo 8:

Sob anestesia local opcional e com um controlo de imagem opcional simultâneo (conversor de imagem, TAC, ecografia, RM, etc.) ou posterior (raio-X, TAC, RM, ecografia, artroscopia, etc.), o terapeuta inseriu uma agulha de injeção no espaço articular de uma articulação do joelho e injetou 20 ml de uma solução de 1 μΜ de tineatoxina com 800 mg de sulfato de glicosamina e 0,3 mg de taxol numa solução fisiológica salina, tamponado a um pH de 5 com 8 mM de Ca2+ no espaço intracapsular. O paciente notou um alívio evidente dos seus sintomas alguns minutos após a intervenção.

Esse alívio durou mais de 8 meses. 31

Exemplo 9: A mistura única de uma solução de 500 nM (aproximadamente 0, 003 mg) de resinif eratoxina com 20 mg de ácido hialurónico numa solução fisiológica salina foi injetada na articulação de um paciente com uma capsulite dolorosa das articulações (tal como capsulite adesiva).

Uma vez mais, foi possível verificar visualmente a distribuição da substância com a adição de um agente de contraste adequado.

Opcionalmente, foi adicionada à mistura uma substância com atividade antifilogística.

Alguns minutos após a injeção, a dor foi aliviada de forma permanente, de modo que o paciente recuperou a mobilidade, que havia perdido devido à capsulite, submetendo-se a fisioterapia.

Para esta aplicação, é por vezes necessária uma analgesia meramente temporária (2-3 semanas), de modo que a concentração da substância neurotóxica, se aplicável, se mantenha baixa.

Exemplo 10: A articulação de um paciente com capsulite dolorosa das articulações foi injetada com uma mistura de 0,008 mg de resiniferatoxina com 20 mg de ácido hialurónico numa solução fisiológica salina. 32 A dor foi aliviada de forma permanente alguns minutos após a injeção, de modo que o paciente recuperou a mobilidade que havia perdido devido à capsulite, submetendo-se a fisioterapia.

Exemplo 11: 0 terapeuta injetou 5 mL de uma solução de 500 nmolar (aproximadamente 0,002 mg) de resiniferatoxina com 20 mg de ácido hialurónico em glicerina como solvente numa Bursa trocantérica acima do trocanter maior da anca cronicamente inflamada.

Em 60 minutos, os sintomas do paciente desapareceram e o paciente manteve-se assintomático nesta zona durante vários anos.

Exemplo 12: O terapeuta injetou 0,5 mL de uma solução de 500 nmolar (aproximadamente 0,00001 mg) de resiniferatoxina com 5 mg de ácido hialurónico e 5% de agente de contraste numa solução fisiológica salina como solvente numa articulação do dedo artrósica e dolorosa.

Após cerca de 15 minutos, os sintomas do paciente desapareceram por vários meses.

Foi possível documentar a posição correta da agulha de injeção através do agente de contraste. LISBOA, 14 de JUNHO de 2012

Claims (33)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um agonista do recetor vanilóide com um glicosaminoglicano ou proteoglicano para a produção de um agente para o tratamento da dor, em que A) o agonista do recetor vanilóide é resiniferatoxina (RTX) e os respetivos sais e B) o glicosaminoglicano ou proteoglicano é selecionado a partir do seguinte grupo: ácido hialurónico e respetivos sais; caracterizada por (i) no caso de uma injeção intra-articular de 9 ml de uma solução de 500 nM de resinif eratoxina e 1% de ácido hialurónico, 0,03 mg de vincristina não serem injetados em simultâneo; (ii) no caso de uma injeção intra-articular de 0.9 ml de uma solução de 500 nM de resinif eratoxina e 1% de ácido hialurónico, 0,03 mg de vincristina não serem injetados em simultâneo; (iii) no caso de uma injeção intra-articular de 9 ml de uma solução de 500 nM de resinif eratoxina e 1% de ácido hialurónico, 0,5 mg/m2 de vincristina não serem injetados de forma intravenosa, em simultâneo, por mais de 24 horas;

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por não serem adicionadas plantas ao agente, nem outros aditivos fitofarmacêuticos. 2

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por não ser utilizado nenhum antidepressivo triciclico em simultâneo.

4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por não serem utilizados bloqueadores dos canais de sódio não-anestésicos em simultâneo.

5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por não ser utilizado qualquer agente antirreumático não esteroide em simultâneo.

6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por não serem utilizados vasodilatadores em simultâneo.

7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o tratamento da dor ser realizado localmente.

8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o agente ser fornecido para o tratamento das seguintes indicações: a) dor ligeira pós-operatória, sob a forma de uma solução de lavagem para aplicação intraoperatória durante uma cirurgia aberta, ou artroscópica, ou endoscópica, incluindo lipoaspiração; b) artralgia, por injeção intra-articular, com artrose artrite reumatóide artrite infeciosa 3 condrocalcinose lesão ligamentar lesão do menisco lesão na cartilagem sinovite artrofibrose Morbus Sudeck necrose de partes da articulação dor neuropática articular c) dor óssea após cirurgia óssea através da aplicação no osso após osteotomia da cristã ilíaca ou correção do Hallux-Valgus d) dor óssea por injeção no osso, no caso de necrose da cabeça do fémur neste último, ou no corpo de uma vértebra, no caso de osteocondrose; e) rigidez das articulações, especialmente no caso de artrofibrose ou capsulite adesiva; f) dores musculares, por a injeção intramuscular, especialmente se houver distensão das fibras musculares, dor muscular, ou doenças espásticas; g) menisco doloroso, em caso de degeneração ou rotura do menisco; h) tratamento de dores nas costas por injeção no disco intervertebral, em caso de degeneração do disco intervertebral ou hérnia discai; i) nervos dolorosos, especialmente neuralgia do trigémeo, neurinoma, neuroma de Morton, dor fantasma ou neuroma de cicatriz; j) dores de dentes, em especial no caso da cáries, todas as formas de dor de dentes, antes/durante/após extração do dente, antes/durante/após implantação de um dente, 4 aplicação local em caso de periodontite, ou aplicação local em caso de colo do dente exposto; k) queixas pleuríticas l) queixas intestinais, especialmente em caso de colite ulcerosa, doença de Crohn, fissuras anais ou hemorroidas.

9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o aqente ser injetado de forma intra-articular.

10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o agente ser injetado numa cavidade sinovial, que não esteja alinhada com urotélio.

11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por o agente possuir uma concentração entre 10 nanoMolar (nM) e 10 mMol.

12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o agonista do recetor vanilóide ter uma concentração 1 nM a 100 pm, de um modo preferido, de 100 - 2000 nM, ou uma dosagem de 1 ng - 50 pg/kg de peso corporal.

13. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ácido hialurónico ter um peso molar de 1000 - 5000 kDa.

14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por a dosagem do agente ser de 0,01 mg - 20 g. 5

15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por o agente ser utilizado sem um liquido de transporte transdérmico.

16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por o agente, num solvente biocompativel adequado, ser injetado localmente no tecido do paciente afetado pela dor, ou aplicado localmente gota a gota sobre a ferida operatória.

17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por o agente conter ainda um anestésico local.

18. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por o agente conter ainda um meio de contraste para raios-X, de um modo preferido sob a forma de substâncias que contêm gadolinio, iodo, ou bário.

19. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o agente conter ainda um esteroide.

20. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por o agente conter ainda um vasoconstritor, de um modo preferido adrenalina, noradrenalina, fenilefrina ou ornipressina.

21. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por o agente ser dissolvido num solvente biocompativel, de um modo preferido um excipiente farmacologicamente aceitável, 6 especialmente a partir do grupo que contém uma solução de cloreto de sódio, solução para injeção de Ringer, dextrose isotónica, água esterilizada, solução de dextrose, solução de Ringer lactada para injeção, ou misturas das mesmas.

22. Utilização de acordo com qualque r uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada por o agente conter ainda um promotor de permeação, de um modo preferido, sulfóxido de dimetilo, diglicol de etoxietileno, etanol, fosfatidilcolina, dipelargonato de propilenoglicol (DPPG), ou glicéridos etoxilados glicosilados.

23. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada por o agente conter ainda um sal de cálcio.

24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por a concentração do ião cálcio ser superior a 2 mMol, de um modo preferido, superior a 4 mMol.

25. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada por o glicosaminoglicano constituir 0,5% - 10%, de um modo preferido, 1,0% - 3% da mistura total.

26. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada por o agente ser dissolvido numa solução tampão com um pH acima de 7,6, de um modo preferido, acima de 8,5. 7 7 das ser pH

27. Utilização de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 25, caracterizada por o agente dissolvido numa solução tampão com um valor de inferior a 7,2, de um modo preferido, abaixo de 6,5.

28. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada por o agente ser formulado numa preparação galénica adequada, o que permite uma libertação retardada da mistura.

29. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada por o agente conter uma combinação de vários glicosaminoglicanos ou proteoglicanos.

30. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada por o agente conter uma combinação de vários agonistas do recetor vanilóide.

31. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, para a produção de um agente para o tratamento local de sensações, caracterizada por serem transmitidas por nervos que possuem recetores vanilóides.

32. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agonista do recetor vanilóide ter uma concentração local de 5 nM a 500 μΜ, de um modo preferido, de 100 - 5000 nM, ou uma dose de 1 ng - 15 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, de 10 ng -50 pg/kg de peso corporal. num

33. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada por o agente, solvente biocompatível adequado, ser injetado localmente no tecido do paciente afetado pela dor, ou adicionado localmente gota a gota sobre a ferida operatória, ou aplicado num nervo periférico, ou aplicado por via transcutânea de um modo adequado LISBOA, 14 de JUNHO de 2012