JP2008524267A - バニロイド受容体作用薬と神経再生物質阻害物質との混合物、鎮痛薬を生成するためのそれらの使用、および該鎮痛薬を適用する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、バニロイド受容体作用薬と神経再生物質阻害物質とを含む混合物に関する。該混合物は鎮痛薬として特に適している。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、下記に「バニロイド」ともよばれるバニロイド受容体作用薬と、神経再生物質を阻害しおよび下記に「阻害剤」ともよばれる物質との混合物、下記に「物質混合物」ともよばれる疼痛を治療するための薬剤を生成するためのそれらの使用、およびこれら薬剤の、全身的、領域的、局所的または局部的な摂取または投与、または塗布／注射の可能な方法に関する。さらに、この使用は、二つ以上の化合物の厳密に全身的（静脈内、経口、皮下、筋肉内）なまたは局所的／領域的（経粘膜的、経皮的、注射）な摂取または投与によって組み合わせられる。

本発明による混合物は、バニロイド受容体作用薬、とりわけ、侵害性繊維によって伝達される任意の形態の疼痛の長期持続型の治療のための、バニロイド受容体１型（たとえばレシニフェラトキシン）の作用を延長するのにも適している。さらに、物質混合物は、対象となる神経の再生を阻害することによって、体温調節または他の公知の効果といった、バニロイド受容体作用薬の任意の他の効果を延長するのに用いることができる。

この混合物の使用は、実施例を用いて、とりわけ関節痛の治療のために、下記に記載されている。しかし、この方法は任意の形態の疼痛のために用いられるものである。関節から発生する疼痛は、関節包領域にまたは関節の近傍の骨領域に起源を有することが多い。この関連において、関節性または関節炎の疾患形態、関節の円板構造への炎症または損傷、感染、自己免疫性過程などといった多くの類似状態を考慮してもよい。本発明の範囲内の関心対象のすべての場合において、結果として生じる疼痛は、神経の近くの領域中にある侵害性神経繊維から生じる。侵害性の神経繊維は、Ｃ繊維またはＡデルタ繊維ともよばれる。（局所麻酔剤、バニロイド受容体作用薬またはモルヒネなど）鎮痛性物質をこのような罹患した関節に注射すると、患者の症状は緩和される。しかし、現在のところ通常の物質は、作用時間が限られているため、症状は一般的に戻る。

一般的に、現在、疼痛を伴う罹患した関節の治療には下記の方法が用いられる。
・理学療法／運動療法：
・全身性鎮痛剤／消炎療法（など）：
・局所性鎮痛剤／消炎方法（など）：
・外科手術的方法：
・関節鏡視下：創面切除、関節洗浄など
・観血／Ｍｉｎｉ−Ｏｐｅｎ法：関節置換術、関節補強など。

一連の公知の物質もまた、疼痛を伴う炎症を起こした関節の治療、とりわけ下記のために文献中に提案されてきた。
・カプサイシンの注射
・滑膜切除術につながるオスミウム酸、またはテクネチウム９９など放射性活性物質
・局所麻酔剤、ヒアルロン酸製剤（など）の注射
・抗消炎剤の注射
・関節診断のための造影剤の注射
・関節洗浄のための関節の洗浄
・関節から遠い部位での関節への供給神経の化学的、温熱的、電気的または外科的切除術。

滑膜切除術の公知の方法は、分子の構造が破壊され、およびとりわけ、関節炎の過程において、および一部は関節症の発症において炎症を発生させるたんぱく質が変性するという欠点を有する。さらに、炎症性が低くそのため疼痛も少ない関節包の繊維症が発症する。同時に、滑膜切除術の間に発生する関節の繊維症に起因して、一般にみとめられおよび治療されるべき充血が減少するため、その結果、治療効果が生じる。しかしながら、滑膜切除術後の繊維性の瘢痕化は、関節の可動性の低下、ならびに、関節液の産生の減少、および関節軟骨の散乱につながりうる。この望ましくない関節包の繊維症は避けるべきであり、および感受性の高い神経支配のみを排除するべきである。

キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）による欧州特許第０９９８２８８号Ｂ明細書は、カプサイシンおよびその類似体を局所麻酔剤と併用することを開示している。カプサイシンは強い灼熱感を引き起こし、この灼熱感は局所麻酔剤の同時のまたは順次の投与によってのみ改善することができる。局所麻酔剤は、カプサイシンに対して拮抗作用を有しており、カプサイシンの作用を低下させ、このため、カプサイシンが局所麻酔と併用される場合は、より用量の大きいまたは濃度のより高いカプサイシンが必要となる。このように必要とされた用量では、カプサイシンは炎症作用を引き起こす作用を有するとともに、関節に用いられる場合は、軟骨に損傷をきたす。しかしながら、注射中の疼痛を軽減するための、本明細書中に主張される物質混合物と局所麻酔剤との併用は完全に可能である。

コハン（ＫＯＨＡＮＥ）他の米国特許第６，３２６，０２０号明細書は、神経ブロックを達成するための、バニロイド受容体作用薬と、テトラドキシン型のナトリウムチャネル遮断薬「部位１ナトリウムチャネル遮断薬」との併用を開示している。しかし、この種の物質は、神経に対して追加的な毒性効果を有するのみであり、本発明の意味での作用は延長しない。

過去に用いられたすべての物質および方法は、比較的短期間のまたは不完全な疼痛の解消をもたらすか、または関節に対して長期的な損傷を引き起こす。

本発明は、ここで治療薬を提供するものである。バニロイド受容体作用薬を神経再生を阻害する物質と混合することによって、神経毒性のあるバニロイド受容体作用薬の所要量を明確に減少させることができるとともに、これによって、注射中の疼痛を伴う焦熱、局所的な炎症、ならびに、関節部の軟骨損傷など組織への損傷といった副作用も消失させることができる。感受性の高い患者または疼痛を伴う部位に注射される場合、リドカインなどの局所麻酔剤が、本明細書中に主張される物質の注射の前、同時、または後のいずれかに（Ｃａｍｐｂｅｌｌらによって示唆されるように）注射することができる。これらの症状および副作用をさらに軽減するとともに、治療の効果を高める一つの方法は、参考文献では、一つまたは両方またはいくつかの活性物質の放出が適切な医薬処方によって遅延されることから成る。

本発明に関して、目的は、請求項１の際立った特徴を有する混合物によって、請求項４０の際立った特徴を有する混合物の使用によって、ならびに、請求項４８の際立った特徴を有する関節痛または他の疼痛を治療するための方法によって達成される。

（局所的にまたは全身的に、局部的にまたは他の任意の形態で体内に持ち込まれた鎮痛剤としての）バニロイド受容体作用薬の作用は、神経、とりわけＣ−デルタおよびＡ−デルタ繊維を治癒することによって可逆的である。驚くことに、鎮痛剤の作用は、神経再生を（体内にて局所的にまたは全身的に、局部的に）阻害する物質の添加によって増加しおよび／または延長される。

バニロイド受容体作用薬が受容体運搬神経を損傷してそのために応答を伝達できないことを実現することは、本発明の必要不可欠な特徴である。この結果、（Ｃ繊維またはＣ繊維終末など）選択的に損傷された神経は、小管または軸策輸送系の遮断によって、小管の凝集または凝集の阻害、小管の重合または小管の解重合、ニューロチュブリンまたはチューブリンに影響する他の機序に起因する小管の損傷によって、または小管または軸策の退化である「自殺輸送」によって、神経再生を阻害するとともに神経ホメオスタシスに影響を与える物質に対してより感受性が高くなる。これらの手段によって神経再生が阻害されるだけでなく、神経は部分的に無感覚になるとともに、神経の分解が誘発され、この結果として、再成長、新しい成長、再生成または出現はもはや可能でなくなるか、または、明確に減少する。

バニロイド受容体作用薬によって、神経再生を阻害する物質が、驚くべきことに感受性の高い神経線維への損傷が非常に少ない状態で、神経に浸透できること、およびこの結果、バニロイド受容体作用薬という意味において、用量または濃度において、作用をもたらすこと、これに関しては、二つの物質のいずれも単独では所望の作用が提供できなかったであろうことは、本発明の重要な態様である。バニロイド受容体作用薬の選択的な作用に起因して神経が損傷を受け、このために、再生を阻害する物質はすでに作用を発揮し、一方で他のバニロイドに感受性のない繊維は影響を受けない。したがって、二つの物質を混合物として塗布または注射することは特に効果的である。その理由は、神経をこのように局所的に損傷させることができ、および同時に、物質は、治療されるべき同一の神経、神経終末または神経節を所望の態様で長い時間をかけて損傷することができるからである。この療法は、主として疼痛治療のために開発されてきた。神経再生を阻害するすべての物質が神経小管を同時に攻撃するわけではないため、タキソールおよびビンクリスチンなどの二つ以上の異なるチューブリン毒素を混合することが有利であることが証明された。さらに、依然として部分的に機能する神経は、新しい感受性の高い受容体を神経終末へと輸送することができないため、したがって感受性は高くないままである。

上記にすでに記したように、二つ（またはそれ以上の）物質の混合物を適用すること、一つの物質のみを全身的におよび他の物質を局所的に（また、皮膚または粘膜上に局部的に）、または領域的に、同時にまたは時間的にずらして（後者の場合、バニロイド受容体作用薬は好ましくは最初に用いられるべきであり、および神経再生を阻害する物質が次に遅延して用いられる）適用することも考えられうる。さらに、混合物の組成物のうち一つまたは両方またはいくつかを、薬理学的製剤または運搬媒体と一緒にまたは時間的に遅延させてまたは放出を制御して調製することが可能であり、および意味がある。

下記は本発明によって達成可能な利点である。
・バニロイド受容体作用薬および／または阻害剤の局所的な投与によって、主として局所的な作用を導くとともに、全身性および領域性の副作用を軽減することができるとともに、またとりわけ、物質の必要な量を減少させることができる。
・二つの物質の混合物は、相乗効果を有するとともに、二つの個々の物質の作用の効果および時間を改善する。
・バニロイド受容体作用薬の局所的な投与によって治療するべき神経に局所的に到達することができ、再生を阻害する物質の全身的な投与によって、対応する神経が長さ全体にわたって阻害にさらされることが達成される。このことは、作用を延長するとともに強化するという好ましい作用を有しうる。局所的な副作用は、全身的な投与によって軽減することができる。
・とりわけより新しい物質のバニロイド受容体作用薬およびその類似体は、経口的に投与することもできるが、その全身的な投与は、選択的な適用が必要でないこと、および局所的な副作用が軽減されること、および患部である神経構造にその全体の長さにわたって到達できることという利点を有する。再生を阻害する物質による追加的な局所的な阻害によって、局所的な再生が防止される。
・とりわけより新しい物質のバニロイド受容体作用薬およびその類似体は、経口的に投与することもできるが、その再生を阻害する物質と併用した全身的な投与は、選択的な適用が必要でないこと、および局所的な副作用が軽減されることという利点を有する。しかしながら、すべての物質は、一緒にまたは別々に、静脈内、経動脈内、腹腔内、皮下、経皮（また粘膜および尿路の上皮）、経口、吸入等によって投与してもよい。全身的な投与の利点は、患部である神経構造にその全体の長さにわたって到達できること、および、いくつかの限局した疼痛が同時に治療できることである。再生を阻害する物質による追加的な局所的な阻害を随意的に与えてもよく、これは局所的な再生を防止する。代替的にまたは追加的に、バニロイド受容体作用薬もまた局所的に用いることができる。
・この方法は、専門家ではない人員によって実施することができる。
・この方法は、細い針、さらには関節鏡用ではない針でも実施することができる。
・この方法は、コルチゾンを注射する有名な方法とは異なり、感染を発症するリスクを発生しない。コルチゾンは免疫系を局所的に阻害するため、感染を局所的に強く促進する。
・この方法によって、感受性の高い除神経、すなわち、疼痛伝達神経の切り換えをもたらす。
・拡大滑膜切除術とは異なり、疼痛を伴う運動制限を排除することによる、関節の可動性の拡大。拡大滑膜切除術は、発症する関節包繊維症に起因して運動の制限をきたす。
・関節に投与される場合は、後に行われる関節形成術のための積極的な準備となる。次に再び発生する疼痛を伴わないストレスによる刺激作用によって、四肢の、とりわけ関節の近傍の骨形成が促進され、および、関節の近傍の骨は構造を成長させ、これは後に人工関節を支えために有利である。
・局所的な脂肪組織の吸収がない（脂肪分解）。
・コラーゲン様の腱、靭帯または関節包構造の弱化がない。
・バニロイド受容体作用薬の選択性の高い作用のため、物質がどこに注射されたとしても、筋肉動態的な機能障害はない。

下記において、本発明は、ヒトにおける使用のために記載され、したがって提供される用量もヒトへの投与をいう。しかしながら、本発明は獣医学的領域または実験室での実験にも適しており、用量はそれぞれの動物の体重に適合させなければならない。

関節内の適用
この適用では、関節包を用いて、主張した物質混合物の作用を疼痛が発症する場所で濃縮させ、および、これらの手段によって、一つまたは両方の組成の濃度を、保護的な関節包のない場合にありうるよりも局所的に高くすることができ、および同時に、関節の近傍の血管および神経構造および他の構造に対する影響を比較的小さくすることができる。したがって、疾患に罹患した靭帯−包−関節の複合体より生じる疼痛感覚の長期的な軽減が、伝達を阻害または切り換えることによって達成される。この方法は予防的にまたは治療的に用いることができる。

好ましい実施形態では、バリウム塩などエックス線造影剤またはＭＲＩ造影剤が、物質混合物に加えて用いられ、このために、関節腔内における物質混合物の分布が目視的に確認できる。

方法に応じて、下記の物質を造影剤として用いてもよい：
エックス線、ＣＴ： 三ヨウ化ベンゾエートまたはイオパミドールなどヨード含有物質、理想的には３０〜８０ｇ／１００ｍｌ、または、たとえばバリウムなど異なる造影剤の１０％。
ＭＲＩ： たとえば、ガドリニウム、たとえば、１ｍｌあたり４６９．０１ｍｇのガドペンテト酸ジメグルミド、０．９９ｍｇのメグルミン、０．４ｍｇのジエチレントリアミン−ペンタアセテート。

別の実施形態では、抗菌性、殺菌活性および／または殺菌性物質が物質混合物に追加される。

別の実施形態では、グリコサミノグリカン、コンドロイチン硫酸および／またはヒアルロン酸および同等の物質など粘着性の添加剤が、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ミリリットルの注射液の濃度で、物質混合物に加えて用いられる。これは、関節の機械的な滑りの改善および注射中の疼痛の軽減につながる。さらに、作用が改善および延長したこともみとめられた。

別の実施形態では、血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリンまたは他の類似の好ましくはアルファ−アドレナリン性血管収縮薬が、物質混合物に加えて用いられる。アドレナリンによって、吸収の減少によって全身性の作用が軽減されるので、活性物質の全用量を約１．５ないし５の係数で増加することができる。アドレナリン濃度は、１：１０，０００ないし１：８０，０００ないし１：２００，０００にも到達しうる。アドレナリンの全用量は、０．２５ｍｇ未満である。１：２００，０００のアドレナリン溶液５０ｍｌは、アドレナリン０．２５ｍｇを含有する。

本発明の別の実施形態では、消炎性活性を有する物質、たとえば、ＣＯＸ−２阻害剤、アセチルサリチル酸など非ステロイド性抗リウマチ剤が、物質混合物に加えて用いられる。

別の実施形態では、物質混合物またはその組成物のうち一つに加えて：
・針経路を麻酔するために
・中間の適用部の領域を麻酔するために
・閉鎖される神経を麻酔するために
・脊髄を麻酔するために
・単数または複数の物質が塗布される表面（皮膚または粘膜または尿路上皮または腸）を麻酔するために
局所麻酔剤が用いられる。

局所麻酔剤または単数または複数の物質混合物のその組成物を即座に、または適切な医薬品の形態中で遅延して放出することができる。

別の実施形態では、起こりうる任意の炎症性反応を抑制するために、物質混合物の組成物に加えてステロイドが用いられる。これによって、さらに、症状性、破壊性治療を支援する、疼痛を伴う炎症性関節疾患の治療もより簡単に追加することができる。ベータメタゾンは、たとえば、二プロピオン酸塩（結晶性懸濁液）としてのベータメタゾン５ｍｇおよびリン酸ナトリウムとしてのベータメタゾン２ｍｇの形態で、とりわけ適していることが証明されてきた（溶液１ｍｌを注射量に添加することができる）。この溶液は、プレドニゾン／プレドニゾロン４５／２３ｍｇと等価である。

別の実施形態では、物質混合物に加えて、グリセリンが溶媒として用いられる。グリセリンは、（とりわけ、しかしながら神経内に注射される場合は）神経毒性特性も有する。さらに、グリセリンは関節を潤滑することができ、このためにこの場合も物理的な効果がある。グリセリンの濃度は好ましくは１０ないし９５％の間にある。

別の実施形態では、物質混合物に加えて、カルシウムＣａ^２＋または同等のイオンが、溶媒中に生理学的濃度よりも高い濃度で用いられ、および、同時にまたは遅延して放出される。カルシウムはバニロイド受容体作用薬の作用のために必要であり、および、超生理学的濃度において存在する場合バニロイド受容体作用薬の作用を改善する。カルシウムの濃度は好ましくは２ｍモルより大きく、およびとりわけ４ｍモルよりも大きい。

別の実施形態では、ｐＨの変化が、作用部位において、好ましくはバニロイド受容体作用薬を適切な緩衝液媒体と混合することによって発生する。ｐＨを移動させることによって交互の活性プロフィールを生成することができる。バニロイド受容体作用薬の作用は７．４未満のｐＨにおいて強化され、および注射の疼痛は７．４を上回るｐＨでは明確に軽減される。

別の実施形態では、したがって最初ｐＨは、適切な緩衝液媒体の塗布または注射によって７．４よりも高く調節される。これは、マイクロカプセル化によって遅延して放出してもよく、または、固体の形態、たとえば、粉末または骨置換材料などインプラントとして放出してもよい。引き続きｐＨは、好ましくは数分から数時間のうちに７．４未満の値へと低下する。グリセリンの代わりに、水、塩溶液、ヨータラム酸ナトリウム、イオフェニレート、リシン、ポリエチレングリコールまたはポリピレングリコールを用いることができる。溶媒としてグリセリンは、高比重であるとともにある程度すでに神経毒性があるという利点を有する。

カルシウム（とりわけ２ｍモルより大きくおよび好ましくは４ｍモルより大きい濃度での）、マグネシウム、抗酸化物質、防腐剤および賦形剤、とりわけ０．２％より大きい濃度での重亜硫酸ナトリウム、ＨａＨＳＯ_３、硫酸アンモニウムなどアンモニウム化合物、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_２、２−１０（−３０％）といったアンモニウム化合物、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）０．０２５ｍｇ／ミリリットルといった一部の材料は、物質の混合物の作用を増強することが証明されている。

物質の混合物は、生体に適合する溶媒中に溶解して注射され、および適切には、治療されるべき関節内の利用可能な腔に対応する体積で注射され、このために、この腔は辛うじてまたはしっかりと充填される。これによって、物質混合物の最適な局所分布という利点が達成される。しかしながら、より少量の液体を注射することも可能である。しかし、その場合は、物質混合物の分布を改善するために関節をかなり動かさなければならない。

関節包内領域に注射される液体の体積は、０．１ないし１５０ｍｌとさまざまであってもよい。指関節の場合最大約１ｍｌで十分であり、肩関節の場合最大約１０ｍｌ、膝関節の場合最大３０−５０ｍｌ、および好ましくは２ｍｌ以下である。

物質混合物の用量は限局状態および適応症によって決まる。

全身的な投与
物質の混合物またはその一部が経口的に投与される場合、制吐剤も同様に用いられる。物質混合物の好ましい投与では、胃にあまり多くの負担をかけないプロトンポンプ阻害薬などの物質は、同様に全身性経口投与にも用いられる。

局部的な投与
別の実施形態では、本発明の混合物が適切な局部パッチまたは局部湿布薬によって塗布される。

別の実施形態では、本発明の混合物は、ゲル、軟膏、クリーム、チンキ剤などとして、随意的には、エトキシエチレンジグリコール、精製ホスファチジルコリン、ジノナン酸プロピレングリコール（ＤＰＰＧ）またはグリコシルエトキシグリセリドといった浸透促進物質とともに投与される。

本発明の別の好ましい実施形態では、物質混合物のうち片方または両方が、イオン導入療法またはマイクロインジェクション（空気または液圧的にまたは粉末として）または適切な従来の媒体を用いた類似の方法によって、粘膜上の皮膚を介して輸送される。

領域的な投与
別の投与形態では、骨髄または末梢神経または神経叢は、疼痛の治療のために、神経支配域中でまたは、物質混合物またはその一部によって局所的に治療される。

術中または術後投与
別の投与形態では、内視鏡または関節鏡視下によって探索される手術域またはその一部または創傷部を物質混合物で洗浄するか、または、物質混合物をそれらの上に滴下するか、または物質混合物を粉末、ペーストとして、ワックス中で、またはゲルとして塗布するか、または類似の形態で局部的に堆積させる。術後の疼痛はこのようにして軽減または予防することができる。

特別な実施形態
特別な実施形態では、神経再生を阻害する物質は細胞増殖抑制剤である。しかしながら、物質は、抗真菌剤または抗菌性製剤またはそれらの類似体であってもよい。神経再生を阻害する物質は、ニューロトキシンであってもよい。

特別な実施形態では、神経再生を阻害する物質が、小管系と干渉しおよびこのためすべての種類の分子の小管または軸索細胞質輸送または自殺輸送（ｓｕｉｃｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）のための使用を阻害する材料の群から選択される。これらの手段によって、必要なたんぱく質の小管輸送および他の構築ブロックが遮断されるので、神経がバニロイド受容体作用薬によって損傷を受けた後再生できなくなることを防止できる。

別の実施形態では、嗅覚の再生を阻害する物質は、小管毒素であってもよい。小管毒素は、チューブリン、好ましくはニューロンのチューブリンと、またはマイクロチューブリンと結合してもよい。チューブリンまたはマイクロチューブリンと結合する小管毒素は、チューブリンおよびマイクロチューブリン剤を重合化に対して安定化させ、およびそうすることにおいて、これらが機能することを防止する。これらの手段によって、必要なたんぱく質の小管輸送および他の構築ブロックが遮断されるので、神経がバニロイド受容体作用薬によって損傷を受けた後再生しうることを防止できる。

別の実施形態では、バニロイド受容体作用薬が、バニロイド受容体１型（ＴＲＰＶ１）に対する作用薬である。これらの手段によって疼痛繊維に対する選択的な損傷が達成される。

別の実施形態では、バニロイド受容体作用薬が、下記の物質：レシニフェラ化合物、とりわけ、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、オルバニル、カプシエイト、シバマイド、ＳＤＺ−２４９−６６５、ＤＡ−５０１６、アルバニル、スクチゲラル、イソベレラル、ホルボール１２，１３−ジデカノエート２０ホモバニレート、ホルボール１２，１３−ジノナノエート２０ホモバニレート、チニアトキシン、および同等の物質、ならびに、上記に記載の化合物の類似体、誘導体および塩から選択される。

別の実施形態では、バニロイド受容体作用薬が、下記の物質：とりわけ、トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド、Ｎ−バニリルノンアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニル−アルカンアミド、メチレン置換−Ｎ−フェニルメチル−アルカンアミド、Ｎ−（（置換−フェニル）メチル）−シス−単不飽和アルケンアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニル−化合物、Ｎ−（（置換−フェニル)メチル）二不飽和アミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、トランスカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、シス−カプサイシンといったカプサイシン類似体、ならびに、上記記載の化合物の類似体、誘導体および塩の群からのバニロイドである。これらの物質によって疼痛繊維に対する選択的な損傷が達成される。

別の特別な実施形態では、神経再生を阻害する物質は、小管毒素または細胞増殖抑制剤である。物質はそれ自体細胞毒性があり、およびとりわけ神経再生の遅延をもたらす。

これに関連して、細胞増殖抑制剤は、有利には、ビンカアルカロイド、好ましくはビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンの群から選択される。細胞増殖抑制剤は、パクリタキセルといったタキソイド／タキソール、ノスカピン、とりわけ臭素化ノスカピン、とりわけ臭素化ノスカピン（たとえば、５−ブロモノスカピンおよび還元５−ブロモノスカピン）および類似体、ならびにフェニトインの群から選択されてもよい。

小管毒素は、ビンカアルカロイド、好ましくはビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンの群から選択される。これらの物質は、神経再生を損傷するのにとりわけ効果的である。別の実施形態では、小管毒素は、アンサマイトシンP−３（メイタンシノイド）、フォモプシンＡ、ドラスタチン１０、ウスチロキシン；アレナスタチオンＡ、（３−ピリジルベンゾピランなど）三環系ピロン、リゾキシンおよび類似体を含む群、コルチヒンまたはコルチヒン様物質の群すべてから選択される。これらの物質は良好な耐性があるという利点を有する。

小管毒素は、ポドフィロトキシン、コンブレタスタシンおよびノコダゾールの群から、またはクマリンまたはジクマロールの群から、または、キノロン類、とりわけ、シプロフロキサシン、シノキサシン、エノキサシン、フレノキサシンの群から、または、スルホンアミド、とりわけスルファメトキサゾールの群から、または、フラボノイド、とりわけケルセチン、インドリロキサゾリン誘導体、ピリミジニルピラゾレートおよび類似体の群から選択されてもよい。

別の実施形態では、小管毒素は、タキソイド／タキソール、パクリタキセル、ノスカピンおよび類似体、ポドフィロトキシン、コンブレタスタシン、ノコダゾール、グリセロフルビン、フェニトインおよび類似体の群から選択される。これらの物質は良好な耐性があるという利点を有する。ノスカピンは非常にわずかな副作用しかないとともに、簡単に経口的に摂取できる。

別の実施形態では、小管毒素は、クマリン、ジクマロール、キノロン、スルホンアミド、ケルセチン、インドリロキサゾリン誘導体およびピリミジニルピラゾレートから選択される。クマリンは、時折出血の傾向が高まることは別として、非常にわずかな副作用しかない。

別の実施形態では、神経再生を阻害する物質は、セマフォリン、好ましくはセマフォリンＩＩＩの群から選択される。セマフォリンは神経の再成長を局所的に阻害する。

別の実施形態では、神経再生を阻害する物質は、ドキソルビシン、リシンなどレクチン、アブリン、ボルケンシン、またはモデクシン、および好ましくはサポリンまたはその類似体である。これらの物質は、部分的にきわめて毒性が強いという利点を有する。核小体中の神経は、小管および軸索自殺輸送によって損傷を受け、および神経再生は極度に効果的に防止される。これがこの適用の利点である。

一実施形態では、抗真菌剤が、グリセロフルビンおよび相同性抗真菌剤の群からまたはクマリンおよびジクマロールの群から選択される。

別の実施形態では、混合物はさらに局所麻酔剤を含有する。その結果、注射中の疼痛は少ない。わずかに高い濃度では、局所麻酔剤自体は追加的に神経毒性がありおよび所望の作用を支援する。

別の実施形態では、混合物はエックス線造影剤を、好ましくはガドリニウム含有、ヨウ素含有またはバリウム含有物質の形態でさらに含有する。これらの手段によって、体内の分布を正確に記録にすることができる。

別の実施形態では、混合物は球状の情報を含み、この混合物によって反応は抑制されおよび関節痛に関して相乗効果を達成することができる。

別の実施形態では、混合物は、血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレッシンをさらに含有する。これらの手段によって、より少ない全身性の分布、およびそれによって、より良好な全身適合性およびより良好な代診の効果を達成することができる。

別の実施形態では、混合物は、生体に適合する、好ましくは薬理学的に認容可能な媒体、とりわけ、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース、滅菌水、デキストロース溶液、乳酸加リンガー注射液、蒸留水またはその混合物の群からの溶媒に溶解する。物質混合物が注射される場合または体領域を物質混合物で洗浄する場合には、これは不可欠である。

別の実施形態では、混合物は、浸透促進物質、好ましくは、ジメチルスルホキシド、エトキシエチレンジグリコール、エタノール、ホスファチジルコリン、ジノナン酸プロピレングリコール（ＤＰＰＧ）またはグリコシル化、エトキシ化グリセリドをさらに含有する。これはとりわけ皮膚への局部塗布には有利であるが、しかし、組織中のおよび粘膜を通過する浸透も改善する。

別の実施形態では、混合物はカルシウム塩をさらに含有する。このことによって、バニロイド受容体作用薬の作用は、その毒性が細胞内のＣａ^２＋レベルを増加させることに部分的にもとづくため、増強される。適切には、カルシウムイオン濃度は２ｍモルよりも大きく、および好ましくは４ｍモルよりも大きい。これらの手段によって、バニロイド受容体作用薬の作用は、その毒性が細胞内Ｃａ^２＋を増加させることに部分的にもとづくため、増強される。溶液中のナトリウムレベルが選択的に増加する場合、または、溶媒またはその一部の中の全イオン濃度が生理学的な濃度よりも大きい場合も、同一の効果を達成することができる。

別の実施形態では、混合物は、グリコサミノグリカン(コンドロイチン硫酸)、その誘導体または塩をさらに含有する。適切には、グリコサミノグリカンは、全混合物の０．５％ないし１０％、および好ましくは１．０％ないし３．０％を構成する。グリコサミノグリカンの軟骨保護作用によって、注射中の灼熱感は抑制され、および関節は保護される。バニロイド受容体作用薬のグリコサミノグリカンへの部分的な結合によって、より長い時間をかけた遅延放出をもたらしうる。

別の実施形態では、混合物は、ヒアルロン酸、その誘導体または塩をさらに含有する。適切には、ヒアルロン酸は、全混合物の０．１％ないし１０％、および好ましくは０．５％ないし３％を構成する。

別の実施形態では、混合物は、７．６よりも高いおよび好ましくは８．５よりも高いｐＨを有する緩衝液中に溶解する。これらの手段によって、受容体のイオンチャネルは後に開放されるので、注射中の灼熱痛が軽減される。

異なる実施形態では、混合物は、７．２よりも低い、および好ましくは６．０よりも低いｐＨを有する緩衝液中に溶解する。これらの手段によって、受容体のイオンチャネルはより簡単におよびより早期に開放されるので、バニロイド受容体作用薬の作用が増強される。

別の実施形態では、混合物は、混合物の遅延放出を許容する、適切な医薬製剤中に処方される。これらの手段によって、作用は最適化され副作用はより少なくなる。

別の実施形態では、混合物は、神経再生を阻害するいくつかの物質の混合物を含有することができる。これらの手段によって、単一の物質のみでの場合よりも、神経再生はさらにより効果的におよびより少ない副作用で阻害される。

別の実施形態では、混合物は、いくつかのバニロイド受容体作用薬の濃度を含有する。すべてのバニロイド受容体作用薬が同じ受容体に同じような態様でドッキングし影響を及ぼすわけではないので、およびそれらすべてが同じ副作用プロフィールを有するわけではないので、これらのバニロイド受容体作用薬の混合物は有利な相乗効果を発展させうる。

本発明の混合物は、バニロイド受容体を運搬する神経によって伝達される、感覚の治療のための薬剤を生成するために用いることができる。このような神経は、バニロイド受容体作用薬によって高い選択性で損傷される。

変形例として、本発明の薬剤は、バニロイド受容体を運搬する神経によって伝達される、感覚の治療のための薬剤を生成するために用いることができる。このような神経は、バニロイド受容体作用薬によって高い選択性で損傷される。

本発明による薬剤は、下記の適応症の治療のために意図されている：
ａ）脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中適用のための洗浄溶液の形態での、術後の手術創部痛；
ｂ）下記の場合における関節内注射による関節痛
関節症
関節リウマチ
感染性関節炎
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月病変部
軟骨損傷
滑膜炎
関節線維化
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
ｃ）腸骨稜骨切り術または外反母趾矯正の後の骨に適用された骨手術後の骨疼痛；
ｄ）大腿骨頭壊死の場合の骨への、または骨軟骨症の場合の椎体への注射による骨疼痛；
ｅ）とりわけ関節線維化または肩関節周囲炎の場合の関節硬直；
ｆ）とりわけ、筋繊維に断裂がある場合、筋肉労作の後または痙性疾患の場合に疼痛がある場合の、筋肉内注射に起因する筋肉痛；
ｇ）半月板変性または半月板断裂がある場合の疼痛を伴う半月板；
ｈ）椎間板変性または椎間板断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療；
ｉ）神経の疼痛、とりわけ三叉神経痛、神経線維腫症、モートン神経腫、幻想痛または神経腫
ｊ）とりわけ虫歯の場合の歯痛、抜歯の前後および抜歯中、歯のインプラントの前後および中、歯周疾患の場合の局部塗布、または露出した歯の歯根部の場合の局部塗布、すべての形態の歯痛
ｋ）肋膜の愁訴；
ｌ）とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病、および裂肛または痔核の場合の腸愁訴。

特別な使用の形態では、バニロイド受容体が、下記のパラメーターと同等の濃度または用量を局所的に有する：
ａ）バニロイド受容体作用薬としてのレシニフェラトキシンの場合、５ｎモルないし６００μモル、および好ましくは１００ないし５０００ｎモルの濃度、または、１ｎｇないし１５ｍｇ／体重ｋｇおよび好ましくは１０ｎｇないし５０μｇ／体重ｋｇの用量；
ｂ）バニロイド受容体作用薬としてのカプサイシノイドの場合、全混合物の重量比０．０５％ないし１０％の濃度、または０．１ないし２００ｍ／体重ｋｇの用量。

遅延放出の場合、たとえばマイクロカプセル化の形態では、カプセル中のまたは適用される混合物中の濃度は、所望の局所濃度を得るために対応して高くなる。

特別な使用の形態では、神経再生を阻害する物質が、０．０００１ｍｇないし５０ｍｇの用量で関節内適用のために用いられる。好ましくは、用量は０．００１ｍｇないし１ｍｇである。

異なる使用の形態では、神経の再生を阻害する物質が、単回投与または反復投与の初回に０．００１ないし６００ｍｇの用量で経口適用に用いられる。

特別な使用の形態では、生体に適合する適切な溶媒中の薬剤が、患者の疼痛の影響を受ける構造に局所的に注射されるか、または外科損傷上に局所的に液滴投与されるか、または末梢神経または神経節に適用されるか、または適切に経皮的に適用される。

本発明による薬剤は、関節包内領域へと、または疼痛の影響を受ける関節包へと局所的に注射される関節痛を治療する工程に用いることができる。適切には、薬剤は、生体に適合する溶媒中に溶解する。好ましくは、体積０．１ないし１５０ｍｌの溶液が関節包内領域へとまたは疼痛の影響を受ける関節包へと注射される。これらの手段によって、侵害性神経繊維が、少なくとも１４日間、および好ましくは少なくとも８週間疼痛に対して無感覚にされる。薬剤は、適切には、神経組織の崩壊が発生する濃度で用いられる。

薬剤は、局所的、領域的、（静脈内、経口、皮下、筋肉内など）全身的、または、皮膚または粘膜上に局部的に用いられてもよい。

バニロイド受容体作用薬および神経の再生を阻害する物質は同時に用いられる。これらの手段によって、良好な局所の管理および非常に少ない副作用を達成することができる。とりわけ、二つの物質の良好な局所的および時間的相乗効果が達成される。

代替的には、バニロイド受容体作用薬を最初に、その後、神経再生を阻害する物質を用いることができる。これらの手段によって、一部の状況では神経再生の損傷を受けやすい段階をより良く活用することができ、および、同時適用の場合よりもより効果的な作用を達成することができる。代替的には、神経再生を阻害する物質を最初に、その後、バニロイド受容体作用薬を用いることができる。これらの手段によって、一部の状況では神経再生の損傷を受けやすい段階をより良く活用することができ、および、より効果的な作用を達成することができる。

バニロイド受容体作用薬および／または神経再生を阻害する物質を、反復的に用いることができる。これらの手段によって、一部の状況では神経再生の損傷を受けやすい段階をより良く活用することができ、および、より効果的な作用を達成することができる。

特定の使用の形態では、バニロイド受容体作用薬および／または神経再生を阻害する物質を、遅延放出によって用いることができる。これらの手段によって、一部の状況では神経再生の損傷を受けやすい段階をより良く活用することができ、および、より効果的な作用を達成することができる。このように、二つの物質の副作用は局所的におよび全身的に決定的に軽減することができる。

治療される関節が、疼痛を軽減するための薬剤が適用される前に冷却されれば有利であることが証明されている。これを行うことによって、バニロイドに感受性の高いイオンチャネルがより低温でよりゆっくりと開放されるので、物質混合物が注射または適用される際に、発症する疼痛はより少ない。

本発明の薬剤が用いられる場合、一つ以上の局所麻酔剤が、薬剤と同時にかまたは薬剤が用いられる前のいずれかで、追加的に用いられてもよい。これらの手段によって、注射または投与が疼痛を伴わないことが達成される。局所麻酔剤は、薬剤と同一の場所かまたはこの場所から離れて注射してもよい。これらの手段によって注射中の局所の疼痛を軽減することができる。

以下、多数の実施例によって、本発明がより詳細に実施される。

実施例１：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの溶液９ｍｌを関節包の内腔へと注射した。患者は、介入の１４時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例２：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、関節鏡検査など）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とビンクリスチン０．０３ｍｇとの溶液９ｍｌを関節包の内腔へと注射した。患者は、介入の２、３日後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例３：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とビンクリスチン０．０３ｍｇとヒアルロン酸１％（約９０ｍｇ）との溶液９ｍｌを、関節包の内腔へと注射した。患者は、介入の２、３日後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例４：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とコンドロイチン硫酸１％とを含む溶液９ｍｌを関節包の内腔へと注射した。同時に、患者はコルチヒンを初回に１ｍｇおよび次いで１２から２４時間の間に、１時間ごとに０．５ｍｇを経口で摂取した。コルチヒンと代替的にまたはそれに加えて、患者はノスカプシン２×１を５０ｍｇ、シロップとしてまたは錠剤としてまたは同等の物質として摂取してもよい。患者は、介入の２、３日後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例５：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシンの５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とヒアルロン酸１％とを含む溶液を９ｍｌ関節包の内腔へと注射した。同時に、患者はビンクリスチン０．５ｍｇ／ｍｌを２４時間摂取した。患者は、介入の２、３日後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例６：
注射された溶液は実施例１の溶液に相当するが、用いられる画像検査法として可視的な造影剤（イオパミドール）５ｍｌを濃度５０ｇ／１００ｍｌで添加したことが異なる。注射の後、この造影剤は関節包内に拡散し、関節包内の注射針の位置および物質混合物の分布を記録した。５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）のレシニフェラトキシンとノスカピン０．３ｍｇとを含有する注射された混合液は注射の３０分後に抜いた。しかしながら、溶液は異なる定義済の物質依存性の作用時間の後に抜いてもよく、または全く抜かなくてもよい。患者は、介入の１５時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は８ヶ月を超えて持続した。

実施例７：
療法士が、硬膜外カテーテルと類似した細い注入カテーテルを、患部関節へと挿入しおよび、点滴器で、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの混合物を、１〜１０ｍｌ／時の速度で１２時間患部関節に注射した。随意的に、療法士は液体の回転を達成するために、任意に定義したドレナージ抵抗（２０ｍｍＨｇなど）のドレナージカテーテルも配置した。この方法によって、療法士は、大きな濃度ピークなしに疼痛を伴う関節の均一な浸潤を達成することができる。さらに、作用時間をより良好に定義することができた。１、２、７、１４および２８日後の引き続いての関節鏡検査の間は、非常にわずかの炎症組織のみがか存在しなかったことを示した。患者は、介入の１２時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は１年を超えて持続した。

実施例８：
人工膝関節を移植した後、療法士はレシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とビンクリスチン０．３ｍｇの混合物９ｍｌを、再び閉じられていた関節包におよび手術域に注射した。これらの手段によって術後の疼痛を最小にすることができた。

実施例９：
股関節を移植した後、療法士はレシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とビンクリスチン０．０１ｍｇとの混合物３０ｍｌを、包のない人工関節周囲の領域に注射した。これらの手段によって術後の疼痛を最小にすることができた。

実施例１０：
レシニフェラトキシン２μモル（約０．０００４ｍｇ）とジクマロール１．５ｍｇとタキソール０．１ｍｇとの混合物を、人工股関節全置換術の疼痛を伴う感染性の弛緩を伴う患者の人工関節の周囲の（新しい）関節包へと注射した。引き続き、患者は数（６〜１２）時間のうちに永久的な（１年を超える）疼痛の軽減を経験した。さらに、人工関節周囲の感染は、人工関節の軸に沿っておよびソケットの周囲に、（防腐作用も有する）鎮痛剤の拡散によるしっかりした制御下にあり、および、一部の場合には完全に排除された。随意的に、この治療は（リファンピシン４５０ｍｇ、シプロフロキサシン７５０ｍｇなど）全身的に投与される抗生物質によって支持されてもよい。骨質が人工関節の周囲に結合したことをエックス線上に示すことができた。

実施例１１：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、および、局所麻酔剤として２％リドカイン５ｍｌを前もって投与した後、生理食塩水中のオルバニル０．０１ｍｇとビンクリスチン０．０３ｍｇとの溶液９ｍｌを関節包中に注射した。患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例１２：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が、随意的な局所麻酔の後、注射針またはカテーテルを患者の膀胱へと入れ、および、レシニフェラトキシン５００ｎモルとビンクリスチン０．０３ｍｇ、随意的に１０％エタノールとの溶液１００ｍｌを注射した。３０分間の作用時間の後、溶液を再度抜き取った。

患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例１３：
療法士が、随意的な局所麻酔の後または随意的な全身麻酔のもとで、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの溶液１０ｍｌを腕神経叢の周囲にまたはｎ．肩甲上静脈など肩／腕の症状を伴う患者の異なる神経の周囲に注射した。すでに介入の２、３分後に、患者は明確な症状の緩和をみとめ、これは６ヶ月を超えて持続した。

実施例１４：
レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とコルチヒン０．３ｍｇの溶液１０ｍｌの混合物、（肩周囲関節炎または関節線維化など）疼痛を伴う関節包炎に罹患した患者に注射した。適切な造影剤を添加することによって物質の分布を画像化しおよび確認することができた。随意的に消炎活性を有する物質を混合した。注射から２、３分後に疼痛は永久的に解消され、このため、患者は関節包炎に起因して失った可動性を理学療法を受けることによって再び獲得した。この適用では、一部の場合に、一時的な鎮痛剤（２〜３週間）のみを必要とし、このために、より新しい毒性物質が仮にあったとしても低い濃度へと抑えておくことができる。

実施例１５：
肘を前もって随意的に局所的にまたは遠隔的に局所麻酔によって無感覚化した後、療法士は、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００３ｍｇ）とドキソルビシン０．５ｍｇの溶液を橈骨上顆炎（テニス肘）に罹患した患者の疼痛を伴う領域（短橈側手根伸筋の付加部）へと注射した。

実施例１６：
疼痛を伴う関節包炎に罹患した患者の関節に、生理食塩水中のレシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とタキソール０．３ｍｇとの混合物９ｍｌを注射した。注射の２、３分後に疼痛は永久的に解消され、このために、患者は関節包炎に起因して失った可動性を理学療法を受けることによって再び獲得した。

実施例１７：
２％リドカイン１ｍｌでの随意的な前もっての局所麻酔剤の後、療法士が、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００５ｍｇ）とグリセオフルビン５００ｍｇとの、ｐＨ８．０に緩衝された溶液５ｍｌ、を、臀部の大転子の上方の慢性的に炎症を起こした転子包へと注射した。より高いｐＨの使用によって、作用は幾分よりゆっくりと開始しおよび注射中の患者の症状はより少なかった。

６０分以内に患者の症状は消失し、および患者はその部位は数年間無症状のままであった。

実施例１８：
従来の市販のカプサイシン湿布薬または相当するカプサイシンクリーム、または類似のクリームまたは軟膏を、膝疼痛を伴う患者に毎日局部的に用いた。同時に、患者はノスカピンを経口摂取した。ノスカピンは軟膏の作用を大きく増強し、および患者が苦しんでいた疼痛は、ノスカピンがないときよりも、有意に長い時間改善された。

実施例１９：
従来の市販のカプサイシン湿布薬または相当するカプサイシンクリーム、または類似のクリームまたは軟膏を、背痛を伴う患者に毎日局部的に用いた。同時に、患者はジクマロールまたはノスカピンを経口摂取した。ノスカピンは軟膏の作用を大きく増強し、および患者が苦しんできた疼痛は、ジクマロールまたはノスカピンがないときよりも、大幅に長い時間改善された。

実施例２０：
従来の市販のカプサイシン湿布薬または相当するカプサイシンクリーム、または類似のクリームまたは軟膏を、膝痛を伴う患者に毎日局部的に用いた。同時に、患者はジクマロールまたはノスカピンを経口摂取した。ノスカピンは軟膏の作用を大きく増強し、および患者が苦しんできた疼痛は、ノスカピンがないときよりも、大幅に長い時間改善された。

実施例２１：
療法士は、溶媒としての生理食塩水中の、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．００００１ｍｇ）とビンクリスチン０．０３ｍｇおよび随意的にヒアルロン酸１％および／または局所麻酔、ならびに造影剤５％から成る溶液０．９ｍｌを、疼痛のある関節炎の指関節へと注射した。約１５分たつと、患者の症状は数ヶ月間消失した。造影剤によって注射針の正確な位置を記録することができた。

実施例２２：
療法士が、随意的な局所麻酔の後または随意的な全身麻酔のもとで、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの溶液１０ｍｌを、股関節痛を伴う患者の閉鎖管の周囲にまたは異なる神経の周囲に注射した。患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例２３：
療法士が、随意的な局所麻酔の後または随意的な全身麻酔のもとで、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの溶液１０ｍｌを、胸膜炎に罹患する患者の胸腔へと注射した。患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

実施例２４：
療法士が、随意的な局所麻酔の後または随意的な全身麻酔のもとで、レシニフェラトキシン５００ｎモル（約０．０００１ｍｇ）とノスカピン０．３ｍｇとの溶液１０ｍｌを、背痛のある椎間板へと注射した。患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。

Claims (60)

1. バニロイド受容体作用薬と神経再生を阻害する物質との混合物。
2. 神経再生を阻害する物質が細胞増殖抑制剤であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
3. 神経再生を阻害する物質が抗真菌剤または抗生物質またはそれらの類似体であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
4. 神経再生を阻害する物質がニューロトキシンであることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
5. 神経再生を阻害する物質が、小管系と干渉しおよびこのためすべての種類の分子の小管または軸索細胞質輸送または自殺輸送のための使用を阻害する材料の群から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれかひとつに記載の混合物。
6. 神経再生を阻害する物質が小管毒素であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
7. 小管毒素が、チューブリン、好ましくはニューロチューブリンと、またはマイクロチューブリンと結合することを特徴とする請求項６に記載の混合物。
8. バニロイド受容体作用薬が、バニロイド受容体１型（ＴＲＰＶ１）に対する作用薬であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の混合物。
9. バニロイド受容体作用薬が、下記の物質：レシニフェラ化合物、とりわけ、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、オルバニル、カプシエイト、シバマイド、ＳＤＺ−２４９−６６５、ＤＡ−５０１６、アルバニル、スクチゲラル、イソベレラル、ホルボール１２，１３−ジデカノエート２０ホモバニレート、ホルボール１２，１３チニアトキシン、および同等の物質、ならびに、上記に記載の化合物の類似体、誘導体および塩から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれかひとつに記載の混合物。
10. バニロイド受容体作用薬が、下記の物質：とりわけ、トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネナミド、Ｎ−バニリルノンアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニル−アルカンアミド、メチレン置換−Ｎ−フェニルメチル−アルカンアミド、Ｎ−（（置換−フェニル）メチル）−シス−単不飽和アルケンアミド、ベータ−アミノエチル−置換フェニル−化合物、Ｎ−（（置換−フェニル)メチル）二不飽和アミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、トランスカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、シス−カプサイシンといったカプサイシン類似体、ならびに、上記記載の化合物の類似体、誘導体および塩の群からのバニロイドであることを特徴とする請求項１から9のいずれかひとつに記載の混合物。
11. 細胞増殖抑制剤が、ビンカアルカロイド、好ましくはビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンの群から選択されることを特徴とする請求項２または５に記載の混合物。
12. 小管毒素が、アンサマイトシンＰ−３（メイタンシノイド）、フォモプシンＡ、ドラスタチン１０、ウスチロキシン；アレナスタチオンＡ、（３−ピリジルベンゾピランといった）三環系ピロン、リゾキシンおよび類似体の群、またはコルチヒンまたはコルチヒン様物質の群から選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の混合物。
13. 細胞増殖抑制剤が、パクリタキセルといったタキソイド／タキソール、ノスカピン、とりわけ臭素化ノスカピン、とりわけ臭素化ノスカピン（たとえば、５−ブロモノスカピンおよび還元５−ブロモノスカピン）および類似体、ならびにフェニトインの群から選択されることを特徴とする請求項２または５に記載の混合物。
14. 抗真菌剤が、グリセロフルビンおよび相同性抗真菌剤の群から選択されることを特徴とする請求項３または５に記載の混合物。
15. 小管毒素が、ポドフィロトキシン、コンブレタスタシンおよびノコダゾールの群から選択されることを特徴とする、請求項６または７に記載の混合物。
16. 小管毒素が、クマリンまたはジクマロールの群から選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の混合物。
17. 小管毒素が、シプロフロキサシン、シノキサシン、エノキサシン、フレノキサシンの群から選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の混合物。
18. 小管毒素が、スルホンアミド、とりわけスルファメトキサゾールの群から選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の混合物。
19. 小管毒素が、フラボノイド、とりわけケルセチン、インドリロキサゾリン誘導体、ピリミジニルピラゾレートおよび類似体の群から選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の混合物。
20. 神経の再生を阻害する物質が、セマフォリン、および好ましくはセマフォリンＩＩＩの群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
21. 再生を阻害する物質が、ａ）アントラサイクリン、とりわけドキソルビシン、またはｂ）レクチン、とりわけリシン、アブリン、ボルケンシン、またはモデクシン、またはｃ）サポリンまたはその類似体であることを特徴とする請求項１に記載の混合物。
22. 局所麻酔剤をさらに含有することを特徴とする請求項１から２１に記載の混合物。
23. エックス線造影剤を、好ましくはガドリニウム含有、ヨウ素含有またはバリウム含有物質の形態でさらに含有することを特徴とする請求項１から２２のいずれかに記載の混合物。
24. ステロイドをさらに含有することを特徴とする請求項１から２３のいずれかに記載の混合物。
25. 血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレッシンをさらに含有することを特徴とする請求項１から２４のいずれかに記載の混合物。
26. 生体適合性の、好ましくは薬理学的に認容可能な媒体、とりわけ、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース、滅菌水、デキストロース溶液、乳酸加リンガー注射液、蒸留水またはその混合物の群からの溶媒に溶解することを特徴とする請求項１から２５のいずれかひとつに記載の混合物。
27. 浸透促進物質、好ましくは、ジメチルスルホキシド、エトキシエチレングリコール、エタノール、ホスファチジルコリン、ジノナン酸プロピレングリコール（ＤＰＰＧ）またはグリコシル化、エトキシ化グリセリドを含有することを特徴とする請求項１から２６のいずれかひとつに記載の混合物。
28. カルシウム塩をさらに含有することを特徴とする請求項１から２７のいずれかひとつに記載の混合物。
29. カルシウムイオン濃度が２ｍモルよりも大きく、および好ましくは４ｍモルよりも大きいことを特徴とする請求項２８に記載の混合物。
30. 溶媒に溶解した塩およびイオンの濃度が、（たとえばリンガー乳酸加溶液中の）生理学的に通常の濃度よりも高いことを特徴とする請求項２６から２９に記載の混合物。
31. グリコサミノグリカン(コンドロイチン硫酸)、その誘導体または塩をさらに含有することを特徴とする請求項１から３０のいずれかに記載の混合物。
32. グリコサミノグリカンが、全混合物の０．５％ないし１０％、および好ましくは１．０％ないし３．０％を構成することを特徴とする請求項３１に記載の混合物。
33. ヒアルロン酸、その誘導体または塩をさらに含有する請求項１から３２のいずれかひとつに記載の混合物。
34. ヒアルロン酸が、全混合物の０．１％ないし１０％、および好ましくは０．５％ないし３％を構成することを特徴とする請求項３３に記載の混合物。
35. ｐＨ値が７．６よりも高い、および好ましくは８．５よりも高い緩衝液中に溶解することを特徴とする請求項１から３４のいずれかひとつに記載の混合物。
36. ｐＨ値が７．２よりも低い、および好ましくは６．５よりも低い緩衝液中に溶解することを特徴とする請求項１から３４のいずれかひとつに記載の混合物。
37. 混合物の遅延放出を許容する、適切な医薬製剤中に処方されることを特徴とする請求項１から３６のいずれかひとつに記載の混合物。
38. 神経再生を阻害するいくつかの物質混合物を含有することを特徴とする請求項１から３７のいずれかひとつに記載の混合物。
39. いくつかのバニロイド受容体作用薬の組み合わせを含有することを特徴とする請求項１から３８のいずれかひとつに記載の混合物。
40. バニロイド受容体を運搬する神経によって伝達される、感覚の治療のための薬剤を生成するための、請求項１から３９のいずれかひとつに記載の混合物の使用方法。
41. バニロイド受容体を運搬する神経によって伝達される、感覚の局部治療のための薬剤を生成するための請求項４０に記載の使用方法。
42. 薬剤が、下記の適応症の治療のために意図されていることを特徴とする請求項４０または４１に記載の使用方法であって、
    ａ）脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中塗布のための洗浄溶液の形態での、術後の手術創部痛と；
    ｂ）下記の場合における関節内注射による関節痛と、
    関節症
    関節リウマチ
    感染性関節炎
    軟骨石灰化症
    靭帯損傷
    半月病変部
    軟骨損傷
    滑膜炎
    関節線維化
    ズデック病
    関節部の壊死
    神経障害性関節痛
    ｃ）腸骨稜骨切り術または外反母趾矯正の後の骨に適用された骨手術後の骨疼痛と；
    ｄ）大腿骨頭壊死の場合の骨への、または骨軟骨症の場合の椎体への注射による骨疼痛と；
    ｅ）とりわけ関節線維化または肩関節周囲炎の場合の関節硬直と；
    ｆ）とりわけ、筋繊維に断裂がある場合、筋肉労作の後または痙性疾患の場合に疼痛がある場合の、筋肉内注射に起因する筋肉痛と；
    ｇ）半月板変性または半月板断裂がある場合の疼痛を伴う半月板と；
    ｈ）椎間板変性または椎間板断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療と；
    ｉ）神経の疼痛、とりわけ三叉神経痛、神経線維腫症、モートン神経腫、幻想痛または神経腫と
    ｊ）とりわけ虫歯の場合の歯痛、抜歯の前後および抜歯中、歯のインプラントの前後および中、歯周疾患の場合の局部塗布、または露出した歯の歯根部の場合の局部塗布、すべての形態の歯痛と
    ｋ）肋膜の愁訴と、；
    ｌ）とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病、および裂肛または痔核の場合の腸愁訴とからなる使用方法。
43. バニロイド受容体が、下記のパラメーターと同等の濃度または用量を局部的に有することを特徴とする、請求項４０から４２のいずれかに記載の使用方法において：
    ａ）バニロイド受容体作用薬としてのレシニフェラトキシンの場合、５ｎモルないし６００μモル、および好ましくは１００ないし５０００ｎモルの濃度、または、１ｎｇないし１５ｍｇ／体重ｋｇおよび好ましくは１０ｎｇないし５０μｇ／体重ｋｇの用量と；
    ｂ）バニロイド受容体作用薬としてのカプサイシノイドの場合、全混合物の重量比０．０５％ないし１０％の濃度、または０．１ないし２００ｍ／体重ｋｇの用量とを含む使用方法。
44. 神経再生を阻害する物質が、０．０００１ｍｇないし５０ｍｇの用量で関節内適用のために用いられることを特徴とする請求項４０から４３のいずれかに記載の使用方法。
45. 用量が０．００１ｍｇないし１ｍｇであることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
46. 神経の再生を阻害する物質が、単回投与または反復投与の初回に０．００１ないし６００ｍｇの用量で経口適用に用いられることを特徴とする請求項４０から４５のいずれかに記載の使用方法。
47. 生体適合性の適切な溶媒中の薬剤が、患者の疼痛の影響を受ける構造に局所的に注射されるか、または外科損傷上に局所的に液滴投与されるか、または末梢神経または神経節に適用されるか、または適切に経皮的に適用される、ことを特徴とする請求項４０から４６のいずれかに記載の使用方法。
48. 請求項１から３９のいずれかに記載の薬剤が、関節包内領域へと、または疼痛の影響を受ける関節包へと局所的に注射されることを特徴とする関節痛の治療の方法。
49. 請求項１から３９のいずれかに記載の薬剤が、生体適合性の適切な溶媒中に溶解しおよび、体積０．１ないし１５０ｍｌの溶液が関節包内領域へとまたは疼痛の影響を受ける関節包へと注射されることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
50. 侵害性神経繊維が、少なくとも１４日間、および好ましくは少なくとも８週間疼痛に対して無感覚にされることを特徴とする請求項４８または４９に記載の方法。
51. 薬剤が、神経組織の崩壊が発生する濃度で用いられることを特徴とする請求項４８から５０のいずれかに記載の方法。
52. 薬剤が、局所的、領域的、（静脈内、経口、皮下、筋肉内など）全身的、または、皮膚または粘膜上に局部的に用いられることを特徴とする請求項４８から５１のいずれかに記載の方法。
53. バニロイド受容体作用薬および神経の再生を阻害する物質が、同時に用いられることを特徴とする請求項４８から５２のいずれかに記載の方法。
54. バニロイド受容体作用薬が最初に用いられ、その後、神経再生を阻害する物質が用いられることを特徴とする請求項４８から５３のいずれかに記載の方法。
55. 神経再生を阻害する物質が最初に用いられ、その後、バニロイド受容体作用薬が用いられることを特徴とする、請求項４８から５４のいずれかに記載の方法。
56. バニロイド受容体作用薬および神経再生を阻害する物質が、反復的に用いられることを特徴とする、請求項４８から５２のいずれかに記載の方法。
57. バニロイド受容体作用薬および／または神経再生を阻害する物質が、遅延放出によって用いられることを特徴とする、請求項４８から５６のいずれかに記載の方法。
58. 治療される関節が、疼痛を緩和するための薬剤が適用される前に冷却されることを特徴とする、請求項４８から５７のいずれかに記載の方法。
59. 治療される関節が、局所麻酔剤が、薬剤と同時にかまたは薬剤が用いられる前のいずれかで、追加的に用いられることを特徴とする請求項４８から５８のいずれかに記載の方法。
60. 局所麻酔剤が、薬剤と同一の場所かまたはこの場所から離れて注射されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。