JP2000503669A - コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、コルヒチン誘導体類及びチオコルヒチン誘導体類に関し、それらはこれらの分子から、Ｃ７をケトンに官能基化するか、アミノ基を官能基化することにより得ることができる。前記の化合物は、通常のガン細胞及び化学療法剤に耐性な表現型の両方に対して顕著な抗芽細胞活性を有している。本発明の化合物は、注射及び経口の両方により投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組 成物 技術背景 本発明は、抗増殖活性、抗腫瘍活性及び抗炎症活性を有する新規なコルヒチン 誘導体、それらの製造方法、並びにそれらを含有する製薬学的に許容される調剤 品に関する。 コルヒチンは、その毒性のため用いてもよいのは短期間であるにも関らず、痛 風の病気に非常に急速に、かつ特異的に作用するので、痛風の治療のために長い 間広く用いられている既知のプソイドアルカロドである。コルヒチン誘導体、と りわけチオコルヒコシドは、痙攣及び骨格筋の炎症の治療に広く用いらている。 更に、コルヒチンは、非常に強力な抗芽細胞剤であり、それは細胞分裂中に有糸 分裂紡錘体の形成を阻害する働きをし、この後者の特徴は、いずれの抗腫瘍活性 についても詳細に研究されており、この目的のために非常に多くのコルヒチン誘 導体が製造されている。そのようなコルヒチン及びその誘導体の多くは、それら の高い毒性、また、したがって許容されないそれらの危険／信頼比のために、臨 床的に用いることはできない。ただ一つのコルヒチン誘導体、デモコルチンのみ が、ある種の形態の白血病治療に腫瘍学において用いられている。 したがって、満足な危険／信頼比を有する、すなわち副作用がごく少ないか、 若しくは全くなく、治療活性が高い抗腫瘍剤の利用可能性に問題がある。 抗腫瘍の分野でのほかの問題は、特定の表現型でおこるその薬に対する耐性で ある。 現在、驚くことに、コルヒチン誘導体のいくつかが、通常のがん性細胞及び対 応する耐性の表現型（ＭＤＲ）の両方に、高い細胞毒活性を有することが見い出 されている。 本発明の化合物は、先行技術の化合物よりも顕著に優れていることを証明し得 いる強力な細胞消滅の誘発因子である。それらの脂肪親和特性のため、本化合物 は経口投与後の、特に生物学的利用性がある。更に、本発明の化合物は、腸管外 又は局所的経路で投与することができる。 発明の開示 本発明は、式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり；そして Ｒ₁は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分岐状のアルキル又はアル ケニル基、又は脂環式若しくは複素環式基、飽和若しくは不飽和のモノ−若しく はジカルボン酸又はアミノ酸のアシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース又は６− デオキシガラクトース基である） で示される化合物に関する。 アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルである。 アルケニル基の例は、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテ ニルである。 脂環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシルである。 複素環式基の例は、ベンゾトリアゾリル、メチルテトラアゾリルである。 アシル基の例は、キシメノイル、スクシニル、アスパルチルである。 コルヒチン若しくはチオコルヒチン天然化合物、又は商業的に入手可能である か、文献から既知の方法で得ることができる、それらのＣ３誘導体類から出発し て、式（Ｉ）の化合物を製造する。文献に記載されているように、そのＣ３誘導 体類は、３−０−ジメチル誘導体をハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルと 反応させて製造してもよい。強鉱酸水溶液での前記化合物の加水分解は、温度及 び反応時間を変化させることで、対応するＮ−脱アセチル誘導体を選択的に与え る。特に、チオコルヒチン又はそのＣ３誘導体類の脱アセチル化反応は、その化 合物を酸性の加水分解に付すことで行い、チオコルヒチンの場合は、ハロ酸、又 はより好ましくは硫酸（２０％Ｈ₂ＳＯ₄−１２０時間）で加水分解して、Ｎ−脱 アセチルチオコルヒチン及び３−脱メチル−Ｎ−脱アセチルチオコルヒチンがほ ぼ定量的収率で得られる。 Ｎ−脱アセチル誘導体を、４−ホルミル−１−メチルピリジウム−ｐ−トルエ ンスルホネート及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン （ＤＢＵ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する。 別法として、Ｎ−脱アセチル誘導体を２，３−ジtert−ブチル−１，２−ベン ゾキノンと反応させて、式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は上記と同義である） で示される化合物を得る。 本発明は、更には式（II）の化合物である。 本発明の目的である化合物は、in vitro 及び in vivo の両方において優れた 抗腫瘍活性を示している。 培養した正常であるか（ＭＣＦ−７）、又はアドリアマイシン及びビンブラス チンの両方に耐性な（ＭＣＦ−７−ＡＤＲ）胸腫瘍組織片について、コルヒチン 及びタキソールと比較した、本発明の化合物の抗有糸分裂性活性を表に示す。 現在、細胞毒性薬の主要な目標となっている耐性細胞系に、本発明の化合物が 大きな利点を有していることを、この表は証明している。 更に、本発明による化合物は、抗炎症及び抗関節炎活性（退行性リューマチ様 関節炎及び類似の病理）を有しており、そして示唆した病理に対する医薬の投与 に有用な製薬学上許容される製剤に、それらを含有させることができる。 前記の製剤を製造するのに有用な賦形剤の中で、天然及び合成リン脂質が、腸 管外又は局所的な投与のためのリポソーム様の形態を製造するのに特に有用であ ることが証明された。その同一の製剤が、局所的な皮膚の上皮腫の治療、及び乾 癬のような皮膚の過増殖状態において有用であることが証明されている。ある特 定の抗腫瘍分野では、リポソーム様の形態で医薬の投与を許容するリン脂質のほ かに、活性成分と相乗的に作用する、ポリエトキシ化ヒマシ油又はポリソルベー ト類のようないくつかの表面活性剤が特に有用であった。活性な部分を微細化し て、化合物を水中に溶解することが好ましい。驚くほど活性で、利用しやすい形 態は、シクロデキストリンとこれらの化合物との錯体である。 腫瘍では、製品を、１〜１００mg/m²の投与量で用いる。 以下の例は本発明を更に詳細に説明している。 実施例１ Ｎ−脱アセチルチオコルヒチンからのチオコルヒチンの調製 （Ｉａ：Ｒ＝ＳＭｅ；Ｒ₁＝Ｍｅ） ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ml 及びＤＭＦ３０ml を窒素雰囲気下に混合し、その後、脱 アセチルチオコルヒチン４ｇ（Ｍ．Ｗ．＝３７３；１０．７mmol）及び４−ホル ミル−１−メチルピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート２４．２ｇ（Ｍ．Ｗ ．＝２７９；１５mmol）を添加し、全部を３時間、又はアミンが消失するまで還 流した。その溶液を０℃で冷却し、その後、ＤＢＵ１．９４ｇ（Ｍ．Ｗ．＝１５ ２；１２．８mmol）を１摘づつ添加して、深赤色の溶液を得る。１５分後、シュ ウ酸水溶液１５０mlを添加し、その混合物を一晩放置して反応させ、その後繰り 返しＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その溶媒を蒸発乾固する 。残渣を酢酸エチルから結晶化して、収率７８％で得る。チオコルヒチンは、次 の物理化学及び分光学的特性を有している。 例２ Ｎ−脱アセチル−コルヒチンからのコルヒチンの調製 （Ｉｂ：Ｒ＝ＯＭｅ；Ｒ₁＝Ｍｅ） Ｎ−脱アセチル−コルヒチン３．５８ｇを、例１の手順にしたがって処理する 。コルヒチン２．６ｇが得られ、次の物理化学及び分光学的特性を有している。 例３ チオコルヒチンと３，５−ジtert−ブチル−１，２−ベンゾキノンとの縮合生成 物の調製 （IIa：Ｒ＝ＳＭｅ；Ｒ₁＝Ｍｅ） 脱アセチルチオコルヒチン５００mg（Ｍ．Ｗ．＝３７３；１．３４mmol）及び ３，５−ジ−tert−ブチル−１，２−ベンゾキノン（Ｍ．Ｗ．＝２２０；２．６ ９mmol）を、常圧下にメタノール５０mlに溶解する。 その反応をＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン ３０：１）により追跡し、約１８ 時間後に溶媒を減圧下に留去する。 温い粗生成物を酢酸エチル１容積に溶解し、ヘキサン１〜１．５容積を添加し 、次いでその混合物を氷冷した。反応生成物をろ過回収し、収率は７０％である 。この化合物は、次の物理化学及び分光学的特性を有している。 融点：２３８℃（分解） 例４ 化合物（Ｉａ）を含有する錠剤の製剤 化合物Ia 25 mg ラクトース 47 mg 微結晶性セルロース 20 mg 架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5 mg コロイドシリカ 1 mg タルク 1 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 例５ 化合物（IIａ）を含有するリポソームクリームの製剤 化合物IIa 0.20 g ホスファチジルコリン 20.00 g コレステロール 0.50 g ブチルヒドロキシトルエン 0.01 g 95%エタノール 8.00 g ジナトリウムエデイテート 0.15 g イミダゾリジニル尿素 0.30 g デヒドロ酢酸ナトリウム 0.20 g ヒドロキシエチルセルロース (Natrosol 250 HHX-Aqualon) 2.00 g 蒸留水 67.75 例６ 化合物（Ｉａ）を含有する注射可能な溶液の製剤 化合物（Ia） 化合物 Ia 15 mg PEG-660 12-ヒドロキシステアレート 2.500 mg プロピレングリコール 1.000 mg 任意量のアルコール 5 ml

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年５月１１日（１９９８．５．１１） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり；そして Ｒ₁は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分岐状のアルキル又はアル ケニル基、又は脂環式若しくは複素環式基、飽和若しくは不飽和のモノ−若しく はジカルボン酸又はアミノ酸のアシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース又は６− デオキシガラクトース基である； 但し、Ｒがメトキシである場合、Ｒ₁はメチル又はアセチル以外のものである ）で示される化合物。 ２．Ｒが、メトキシである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒが、メチルチオである、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₁が、メチルである、請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ₁が、メチルである、請求項３記載の化合物。 ６．式（II）：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/12 ６０２ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 323/22 Ｃ０７Ｃ 323/22 Ｃ０７Ｄ 265/36 Ｃ０７Ｄ 265/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり；そして Ｒ₁は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分岐状のアルキル又はアル ケニル基、又は脂環式若しくは複素環式基、飽和若しくは不飽和のモノ−若しく はジカルボン酸又はアミノ酸のアシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコース又は６− デオキシガラクトース基である） で示される化合物。 ２．Ｒが、メトキシである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒが、メチルチオである、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₁が、メチルである、請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ₁が、メチルである、請求項３記載の化合物。 ６．式（II）： （式中、Ｒ及びＲ₁は請求項１と同義である） で示される化合物。 ７．Ｒが、メトキシである、請求項６記載の化合物。 ８．Ｒが、メチルチオである、請求項６記載の化合物。 ９．Ｒ₁が、メチルである、請求項８記載の化合物。 １０．Ｎ−脱アセチルコルヒチン又はＮ−脱アセチルチオコルヒチンを、４−ホ ルミル−１−メチルピリジウム−ｐ−トルエンスルホネート及び１，８−ジアザ ビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンと反応させる、請求項１〜５のいず れか１項記載の化合物の製造方法。 １１．Ｎ−脱アセチルコルヒチン又はＮ−脱アセチルチオコルヒチンを、３，５ −ジtert−ブチル−１，２−ベンゾキノンと反応させる、請求項６〜９のいずれ か１項記載の化合物の製造方法。 １２．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む医薬。 １３．抗増殖活性及び抗腫瘍活性を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載の 医薬。 １４．抗炎症及び抗関節炎活性を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載の医 薬。 １５．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物 。 １６．腸管外投与に適切な、請求項１５記載の組成物。 １７．腸管内投与に適切な、請求項１５記載の組成物。 １８．局所的投与に適切な、請求項１５記載の組成物。 １９．リポソーム様調剤品の形態での、請求項１６又は１８記載の組成物。 ２０．ポリエトキシ化ヒマシ油又はポリソルベートのような表面活性剤を含有す る、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の組成物。 ２１．シクロデキストリンとの錯体の形態で活性成分を含有する、請求項１５〜 １９のいずれか１項記載の組成物。