DE69714735T2 - Colchicin-skelett verbindungen, ihre verwendung als arzneimittel und diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Colchicin-skelett verbindungen, ihre verwendung als arzneimittel und diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen

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Description

    Technischer Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Colchicinderivate mit antiproliferativen, antineoplastischen und entzündungshemmenden Wirkungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und die pharmazeutischen Formulierungen, die dieselben enthalten.
  • Colchicin ist ein bekanntes Pseudo-Alkaloid, das seit langem in der Therapie zur Behandlung von Gicht in breitem Maße verwendet wurde, eine Pathologie, auf die es sehr schnell und spezifisch wirkt, obwohl es aufgrund seiner Toxizität nur für kurze Zeiträume verwendet werden sollte. Ein Colchicinderivat, nämlich Thiocolchicosid, wird in breitem Maße verwendet, um Kontrakturen und entzündliche Zustände der Skelettmuskeln zu behandeln. Außerdem ist Colchicin ein sehr wirksames antiblastisches Mittel, das durch Blockieren der Bildung der mitotischen Spindel während der Zellteilung wirkt; wobei der letztere Aspekt hinsichtlich jeglicher antineoplastischer Wirkung eingehend untersucht wurde und eine Vielzahl von Colchicinderivaten wurde für diesen Zweck hergestellt.
  • FR 3.032 M offenbart Derivate von 7-Oxo-desacetamidcolchicin, verschieden substituiert in Stellung 10, und deren antimitotische Wirkung auf Knochenmarkzellen.
  • Colchicin als solches und eine Vielzahl von seinen Derivaten konnten aufgrund ihrer hohen Toxizität und somit ihres nicht annehmbaren Risiko/Vorteil-Verhältnisses klinisch nicht verwendet werden. Nur ein Colchicinderivat, Demecolcin wird in gewissem Ausmaß zur Behandlung von einigen Leukämieformen in der Onkologle angewendet.
  • Deshalb gibt es das Problem der Verfügbarkeit von antineoplastischen Arzneimitteln mit einem befriedigenden Risiko/Vorteil-Verhältnis, d. h. einer hohen therapeutischen Wirkung bei geringen oder ohne Nebenwirkungen.
  • Ein weiteres Problem auf dem antineoplastischen Gebiet ist die Resistenz gegen das Medikament, die in speziellen Phanotypen stattfindet.
  • Nun wurde überraschenderweise gefunden, dass einige Colchicinderivate eine hohe zytotoxische Aktivität sowohl auf normale cancerogene Zellen als auch den entsprechenden resistenten Phänotyp (MDR) aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Apoptose-Inducer, die sich als deutlich besser erwiesen als die Verbindungen des Standes der Technik. Aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften sind die Verbindungen nach oraler Verabreichung besonders bioverfügbar. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem parenteralen oder auch auf dem örtlichen Weg verabreicht werden.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
  • worin R eine Methoxy- oder Methylthiogruppe darstellt und R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclische oder heterocyclische Einheit, einen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure- oder Aminosäureacylrest oder einen β-D-Glucose- oder 6-Desoxygalactoserest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn R Methoxy darstellt, R&sub1; von Methyl oder Acetyl verschieden ist.
  • Beispiele für die Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl.
  • Beispiele für die Alkenylgruppe sind Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl.
  • Beispiele für die alicyclische Gruppe sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
  • Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind Benzotriazolyl, Methyltetrazolyl.
  • Beispiele für den Acylrest sind Ximenoyl, Succinyl, Aspartyl.
  • Die Verbindungen der Formel I werden ausgehend von den natürlichen Verbindungen Colchicin oder Thiocolchicin oder von den C3-Derivaten davon, die kommerziell verfügbar oder mit aus der Literatur bekannten Verfahren erhältlich sind, hergestellt. Wie in der Literatur beschrieben, können die C3-Derivate durch Umsetzen des 3-O-Dimethyl-Derivats mit einem Alkyl- oder Acylhalogenid hergestellt werden. Die Hydrolyse der Verbindungen mit starken wässerigen Mineralsäurelösungen erlaubt, unter Verändern der Temperatur und der Reaktionszeit selektiv die entsprechenden N-Desacetyl-Derivate zu erhalten. Insbesondere kann die Desacetylierung von Thiocolchicin oder den C3-Derivaten davon durch Unterziehen der Verbindungen der sauren Hydrolyse ausgeführt werden; im Fall von Thiocolchicin erlaubt die Hydrolyse mit Halogensäuren oder vorzugsweise mit Schwefelsäure (20% H&sub2;SO&sub4; - 120 h), N- Desacetylthiocolchicin und 3-Desmethyl-N-desacetylthiocolchicin in nahezu quantitativen Ausbeuten zu erhalten.
  • Die N-Desacetyl-Derivate werden mit 4-Formyl-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en (DBU) umgesetzt, um die Verbindungen der Formel T herzustellen.
  • Alternativ werden durch Umsetzen der N-Desacetyl- Derivate mit 2,3-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon die Verbindungen der Formel II erhalten:
  • worin R und R&sub1; die vorstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel II.
  • Die Verbindungen, die Gegenstand der Erfindung sind, zeigen sowohl in vitro als auch in vivo eine deutliche antineoplastische Aktivität.
  • Die Tabelle zeigt die antimitotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf gezüchtete Brusttumorexplantate, normal (MCF-7) und resistent gegen sowohl Adriamycin als auch Vinblastin (MCF7-ADR), verglichen mit Colchicin und Taxol. TABELLE
  • Diese Tabelle macht deutlich, dass die Verbindungen der Erfindung wesentliche Vorteile auf resistente Zelllinien aufweisen, die in unseren heutigen Tagen als Hauptziel von zytotoxischen Arzneimitteln angesehen werden.
  • Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende und antiarthritische Aktivitäten (degenerative rheumatische Arthritis und ähnliche Pathologien) und sie können in pharmazeutische Formulierungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung des Arzneimittels für die beabsichtigte Pathologie verwendbar sind. Formulierungen für die intravenösen, oralen, transdermalen, epicutanen Verabreichungen können geeigneterweise hergestellt werden.
  • Unter den verwendbaren Exzipienten zur Herstellung der Formulierungen, erwiesen sich natürliche und synthetische Phospholipide beim Herstellen von liposomalen Formen für die parenteralen und/oder örtlichen Wege als besonders verwendbar. Die gleichen Formulierungen erwiesen sich bei der örtlichen Behandlung von cutanen Epithelioma und bei cutanen hyperproliferativen Zuständen, wie Psoriasis, als verwendbar. Auf dem ausgewiesenen antineoplastischen Gebiet stellten sich neben den Phospholipiden, die die Verabreichung des Arzneimittels in liposomaler Form erlauben, einige Tenside, wie polyethoxylierte Rizinusöle oder Polysorbate, die synergistisch mit dem Wirkstoff wirken, als besonders verwendbar heraus. Vorzugsweise ist das Wirkprinzip mikronisiert, um die Verbindung in Wasser aufzulösen. Eine überraschend wirksame zweckmäßige Form ist der Komplex dieser Verbindungen mit Cyclodextrinen.
  • Bei der Onkologie werden Produkte mit Dosierungen von 1 bis 100 mg/m² verwendet.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung.
    • Beispiel 1 Herstellung von Thiocolchicon aus N-Desacetylthiocolchicin (Ia: R = SMe; R&sub1; = Me)
  • 100 ml CH&sub2;Ol&sub2; und 30 ml DMF werden unter Stickstoffatmosphäre vermischt, dann werden 4 g Desacetylthiocolchicin (MW 373, 10,7 mMol) und 24,2 g 4-Formyl-1-methylpyridinium-p- toluolsulfonat (MW 279, 15 mMol) zugegeben; das Ganze wird 3 Stunden oder solange, bis das Amin verschwunden ist, unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf 0ºC gekühlt und dann werden 1,94 g DBU (MW 152, 12,8 mMol) Tropfen für Tropfen zugegeben unter Erzeugung einer dunkelroten Lösung. Nach 15 Minuten werden 150 ml einer wässerigen Oxalsäurelösung zugegeben, das Gemisch wird über Nacht reagieren lassen, dann wiederholt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert; über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester kristallisiert unter Gewinnung von 78%-iger Ausbeute. Thiocolchicon hat die nachstehenden chemisch-physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften. Fp. 212ºC.
  • MS (E.I.): 372 m/z (35%) - 344 (55%) - 329 (6%) - 311 (13%) - 301 (4%) - 287 (8%) - 267 (4%) - 243 (4%) - 215 (4%) - 84 (64%) - 49 (100%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • ¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 15,8 ppm (SMe) - 30,0 (C-5) - 48,0 (C-6) - 5677 (OMe-3) - 61,8 (OMe-2) - 61,8 (OMe-1) - 107,8 (C-4) - 125,3 (C-12b) - 127,0 (C-11) - 130,7 (C-8) - 134,4 (C-4a) - 136,1 (C-12a) - 136,5 (C-12) - 142,3 (C-2) - 150,4 (C-1) - 152,6 (C-7a) - 154,6 (C-3) - 160,7 (C-10) - 182,9 (C-9) - 206,2 (C-7).
    • Beispiel 2 Herstellung des Kondensationsproduktes zwischen Thiocolchicin und 3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon (IIa: R - SMe; R&sub1; = Me)
  • 500 mg Desacetylthiocolchicin (MW 373, 1,34 mMol) und 590 mg 3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon (MW 220, 2,69 mMol) werden in 50 ml Methanol unter normaler Atmosphäre gelöst.
  • Die Reaktion wird durch DC (CH&sub2;Cl&sub2; : Aceton 30 : 1) verfolgt und nach etwa 18 Stunden wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft.
  • Der warme Rückstand wird in 1 Volumen Essigsäureethylester gelost, 1-1,5 Volumen Hexan werden zugegeben und das Gemisch wird auf Eis gekühlt. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration gewonnen, die Ausbeute ist 70%. Diese Verbindung hat die nachstehenden chemisch-physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften.
  • Fp. 238ºC mit Zersetzung
  • MS (E.I.): 573 m/z (33%) - 558 (1%) - 545 (100%) - 530 (9%) - 514 (7%) - 314 (4%) - 301 (4%) - 265 (7%) - 249 (7%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • ¹³H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;)
  • 15, 71 ppm (SMe) - 30,33 (C (CH&sub3;)&sub3;) - 31,95 (C(CH&sub3;)&sub3;) - 34,96 (C(CH&sub3;)&sub3;) - 35,25 (C(CH&sub3;)&sub3;) - 36,60 (C-5) - 56, 41 (OMe-3) - 61,81 (OMe-1) - 61,64 (OMe-2) - 76,47 (C-6) - 109,80 (C-4) - 123,56 (C-5') - 124,61 (C-3') - 125,75 (C-12b) - 126,80 (C- 11) - 132,28 (C-4') - 133,58 (C-6') - 135,13 (C-8) - 135,47 (C-4a) - 136,10 (C-12) - 137,01 - (C-12a) - 142,35 (C-2) - 143,21 (C-7a) - 144,88 (C-2') - 147,19 (C-1') - 152,06 (C-1) -153,78 (C-3) - 159,85 (C-10) - 164,68 (C-7) - 182,26 (C-9).
    • Beispiel 3
  • Herstellung von Tabletten, enthaltend Verbindung (Ia)
  • Verbindung Ia 25 mg
  • Lactose 47 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 20 mg
  • Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 1 mg
  • Talkum 1 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
    • Beispiel 4
  • Herstellung einer Liposomencreme, enthaltend Verbindung (IIa)
  • Verbindung IIa 0,20 g
  • Phosphatidylcholin 20,00 g
  • Cholesterin 0,50 g
  • Butylhydroxytoluol 0,01 g
  • 95% Ethanol 8,00 g
  • Dinatriumedetat 0,15 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,30 g
  • Natriumdehydroacetat 0,20 g
  • Hydroxyethylcellulose
  • (Natrosol 250 HHX-Aqualon) 2,00 g
  • Destilliertes Wasser 67,75
    • Beispiel 5
  • Herstellung einer injizierbaren Lösung, enthaltend Verbindung (Ia)
  • Verbindung Ia 15 mg
  • PEG-660 12-Hydroxystearat 2500 mg
  • Propylenglycol 1000 mg
  • Alkohol q.s. auf 5 ml

Claims (21)

1. Verbindungen der Formel I
worin R eine Methoxy- oder Methylthiogruppe darstellt und R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclische oder heterocyclische Einheit, einen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure- oder Aminosaureacylrest oder einen β- D-Glucose- oder 6-Desoxygalactoserest darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn R Methoxy darstellt, R&sub1; von Methyl oder Acetyl verschieden ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Methoxy darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Methylthio darstellt.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; Methyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; Methyl darstellt.
6. Verbindungen der Formel II
worin R und R&sub1; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R Methoxy darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R Methylthio darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R&sub1; Methyl darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-5, das Umsetzen von N-Desacetylcolchicin oder N-Desacetylthiocolchicin mit 4-Formyl-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en umfasst.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 6-9, das Umsetzen von N-Desacetylcolchicin oder N-Desacetylthiocolchicin mit 3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon umfasst.
12. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-9 als Arzneimittel.
13. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antineoplastischer oder antiproliferativer Wirkung.
14. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antientzündlichen und Antiarthritis-Wirkungen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1-9 enthalten.
16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, geeignet zur parenteralen Verabreichung.
17. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, geeignet zur enteralen Verabreichung.
18. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, geeignet zur örtlichen Verabreichung.
19. Zusammensetzungen nach Anspruch 16 oder 18 in Form von liposomialen Formulierungen.
20. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 15-19, enthaltend ein Tensid, ausgewählt aus polyethoxyliertem Rizinusöl oder einem Polysorbat.
21. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 15-19, enthaltend den Wirkstoff in Form eines Komplexes mit Cyclodextrin.
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