KR101130754B1 - 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인지질, 콜레스테롤, 이온성지질 및 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 나노입자를 포함하는 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의하면 지질나노입자를 제조함으로써 난용성인 트리사이클릭 유도체 화합물을 인체에 유해한 용해보조제를 사용하지 않고도 고농도로 가용화시키는 것이 가능하고, 후에 주사제로 사용하기 위해서 물을 가하더라도 향상된 용해도를 유지하며, 장기간 보관시에도 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 지질나노입자는 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING IMPROVED SOLUBILITY OF POORLY SOLUBLE TRICYCLIC DERIVATIVE COMPOUNDS}
본 발명은 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질을 포함하는 지질혼합물; 및 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 지질나노입자를 포함하는 용해도가 향상된 약학적 조성물 및 상기 지질나노입자의 제조방법에 관한 것이다.
대한민국 특허등록 제10-0667464-0000호는 상기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 개시하고 있다. 화학식 1의 화합물은 콜히친의 유도체로서 암세포주에 대해서는 매우 강한 세포독성을 나타내고, 동물독성시험에서는 콜히친 또는 탁솔 주사제보다 독성이 현저히 감소되며, 종양 크기 및 종양 무게를 현저히 감소시키고, HUVEC 세포에서 강력한 혈관신생억제작용을 나타내므로, 임상적으로 유용한 항암제, 항증식억제제 및 혈관신생억제제로 사용될 수 있다. 그러나 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물은 수성매질(aqueous phase)에 대한 용해도가 낮아 멸균수, 주사용수, 탈이온수 및 완충용매와 같은 의약품 제조용 수상에 체내이용률이 낮거나 가용화된 약제학적 조성물이라 할지라도 체내 투여 직후 체액 및 조직에서 석출되는 등 안정한 약제학적 제제의 개발에 한계를 가졌다.
이러한 하기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 수성매질에 가용화하기 위하여 디메틸설폭사이드, 트윈80, 크레모포아 등의 용해보조제를 사용하여야 하며, 이들 용해보조제 특히 크레모포아는 인체에 미치는 부작용으로 심각한 알러지 반응을 나타내는 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 112011046990116-pat00001

이러한 용해성이 낮은 약물을 가용화시키기 위한 다양한 기술들 즉, 나노입자, 고체분산체 및 미셀등이 개시되었다.
화합물을 리포좀 또는 미셀과 같은 지질 응집체에 포장함으로써, 불용성, 가수분해성 화합물이 임상적 조건에서 투여될 수도 있다. 리포좀은 광범위한 약물에 대하여 생리학적으로 양립가능하며 생분해성인 운반시스템인 것으로 알려져 있다. 또한 수성매질에서의 용매화가 요구되지 않기 때문에, 불용성 화합물이 단독의 유리된 상태보다 더욱 농축되고 용이하게 제조되어 약물을 작용부위에 고농도로 운반할 수 있다.
미국 특허 제5,439,686호, 제5,560,933호에는 알부민 미세입자를 이용하여 파클리탁셀이 안정한 형태로 분산되어 있는 제제의 제조기술을 소개하였다. 그러나, 기존의 계면활성제를 사용한 제제에 비해 파클리탁셀의 알부민 입자에 혈장 내 단백질의 흡착으로인해 약효가 감소하는 문제점이 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제1999-0069033호에는 생분해성이면서 소수성인 고분자로써 폴리락티드, 폴리글리콜리드 등을 가지고 있으며 친수성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜을 갖는 양친성 블록공중합체를 제조하여 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 가용화하는 기술을 소개하였다. 그러나, 이 기술은 약물의 가용화와 가용화된 제형의 독성 저하에는 효과적이나 체내 투여 시 미셀의 구조가 불안정하기 때문에 손쉽게 미셀의 코어-쉘 구조가 파괴되어 봉입되었던 약물이 석출되는 단점을 가지고 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제2001-0030599호에는 리포좀에 캡슐화된 캄프토테신을 포함하는 제제 및 그 제조방법을 소개하였다. 제제는 하나 이상의 인지질 및 캄프토테신을 포함하는 리포좀을 내포하며, 이 리포좀 제제는 유리된 약물에 비하여 개선된 약물동력학성 및 안정성을 지닌다. 그러나 캡슐화된 리포좀에 약물을 봉입하는 기술은 단위 리포좀에 봉입되는 약물의 양이 적어, 고농도 용액의 제제기술에 적합하지 않다.
상기한 바와 같이, 수성매질에 용해도가 낮은 화학식 1의 트리사이클릭유도체 화합물이 고농도로 가용화된 약학적 제제의 개발을 위해서는 트리사이클릭유도체 화합물이 그 구조체 내에 안정적으로 함유되고 화합물을 함유한 구조체가 수용액상에서 안정하게 분산됨으로써 최종적으로 수용액내에 난용성 약물을 고농도로 가용화 할 수 있는 기술이 절실히 요구된다. 또한, 체내 투여 시 구조체에 함유된 약물이 체액이나 단백질, 염 등 체내 성분에 의해 손쉽게 파괴되지 않음으로써 체내 투여 후 약물이 가용화된 구조체로부터 약물이 유리되거나 석출되지 않는 등 체내 안정성이 우수한 트리사이클릭 유도체 화합물의 가용화를 위한 나노구조체의 개발이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물에 지질혼합물을 도입한 지질나노입자를 이용하여 인체에 유해한 용해보조제를 사용하지 않고도 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도를 향상시키고 후에 주사제로 사용하기 위해서 물을 가하더라도 향상된 용해도를 유지하는 것을 확인하고, 제조된 고체상태의 지질나노입자의 장기간 보관시의 안정성을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물 및 지질혼합물로 이루어지는 지질나노입자를 포함하는 용해도가 향상된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물에 포함되는 지질나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종 이상으로 구성되는 지질혼합물; 및 하기 화학식 1로 표시되는 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 지질나노입자를 포함하는 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112011046990116-pat00002
.
또한, 본 발명은 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종 이상으로 구성되는 지질혼합물을 유기용매에 용해시켜 지질혼합물 용액을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 지질혼합물 용액에 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시키는 단계(단계 2); 상기 단계 2에서 제조된 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 혼합하면서 초음파를 조사하여 분산된 지질나노입자 용액을 제조하는 단계(단계 3); 상기 단계 3에서 제조된 지질나노입자 용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하는 단계(단계 4); 및 상기 단계 4에서 제조된 지질나노입자 용액을 동결건조하는 단계(단계 5)를 포함하는 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물에 지질혼합물을 도입하고 초음파를 조사하여 지질나노입자를 제조함으로써,인체에 유해한 용해보조제를 사용하지 않고도 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도를 향상시키고, 후에 주사제로 사용하기 위해서 물을 가하더라도 향상된 용해도를 유지하는 효과를 나타낸다. 또한, 제조된 고체상태의 지질나노입자는 장기간 보관시에도 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 트리사이클릭 유도체 화합물을 사용하는 약제학적 제제 제조에 보편적으로 적용될 수 있다.
도 1은 유기용매에서 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도를 측정하기 위해서 HPLC를 수행하여 표준곡선을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 지질나노입자의 크기를 입자분석기로 측정한 그래프이다.
도 3는 본 발명의 일실시예에 따른 지질나노입자의 Cryo-TEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 트리사이클릭유도체 화합물이 포함되어 있지 않은 지질나노입자의 Cryo-TEM 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 이온성지질이 포함되어 있지 않은 지질나노입자의 Cryo-TEM 이미지이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 이온성지질이 포함되어 있지 않은 지질나노입자에서 유리된 트리사이클릭 유도체 화합물의 Cryo-TEM 이미지이다.
본 명세서에서 용어 "지질나노입자"는 인지질, 콜레스테롤, 이온성지질 및 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 나노입자를 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종 이상으로 구성되는 지질혼합물; 및 하기 화학식 1로 표시되는 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 지질나노입자를 포함하는 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112011046990116-pat00003
상기 지질혼합물에 있어서, 인지질은 임의의 인지질 또는 리포좀을 형성할 수 있는 인지질의 조합체를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계란, 대두, 또는 기타 식물원으로부터 얻어진 천연인지질, 반합성인지질 또는 합성인지질을 포함하는 포스파티딜콜린(HSPC), 지질 사슬의 길이가 다양한 인지질, 불포화 인지질 등을 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 구체적으로는 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 수소화 콩 파스파티딜콜린(HSPC), 콩 포스파티딜콜린(Soy PC), 계란 포스파티딜콜린(Egg PC), 수소화 계란 포스파티딜콜린(HEPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디마이리스토일포스파티딜콜린(DMPC) 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있고, 이들 중 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 지질혼합물에 있어서, 이온성지질은 음이온성지질 또는 양이온성지질을 사용할 수 있다.
상기 음이온성지질은 디마이리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 디라우릴포스파티딜글리세롤(DLPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디마이리스토일포스파티드산(DMPA), 디스테아로일포스파티드산(DSPA), 디라우릴포스파티드산(DLPA), 디팔미토일포스파티드산(DPPA) 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있고, 이들 중 디팔미토일포스파티드산(DPPA)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 양이온성지질은 디올레릭트리메틸암모늄프로판(DOTAP), 디메틸옥타덱시암모늄(DMOA), 디올레릭포스파틸에탄올아민(DOPE), 디알킬디메틸암모늄브로마이드(DXDAB) 및 디알킬트리메틸암모늄프로판(DXTAP) 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 지질혼합물의 구성성분에 있어서, 인지질은 상기 지질나노입자의 구조를 형성하고, 콜레스테롤은 형성된 상기 지질나노입자 구조를 안정화시키며, 이온성지질은 형성된 상기 지질나노입자 간에 서로 응집되는 것을 방지하는 특징을 가진다.
본 발명에 따른 상기 지질혼합물에 있어서, 인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 0-100:0-20:0-10인 것이 바람직하고, 0-20:0-7:1-3의 중량부인 것이 더욱 바람직하며, 7:3:1의 중량부인 것이 더욱 더 바람직하다.
만약, 인지질의 중량부가 100을 초과할 경우, 콜레스테롤의 중량부가 20을 초과할 경우 또는 이온성인지질의 중량부가 10을 초과할 경우에는 입자크기가 너무 커지는 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질을 포함하는 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부는 1-20:1인 것이 바람직하고, 3:1인 것이 더욱 바람직하다. 만약, 트리사이클릭 유도체 화합물에 대한 지질혼합물의 중량부가 1 미만이면 지질나노입자의 크기가 커지고 지질나노입자에서 유리되는 화합물이 발생하여 화합물의 용해도 개선 효과가 미약한 문제가 있고, 상기 중량부가 20을 초과할 경우에는 더 이상의 입자크기 개선효과가 없을 뿐만 아니라, 지질혼합물을 용해시키는 용매의 양이 크게 증가하여 공정상의 문제가 발생하고 경제성도 저하되는 문제가 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 지질나노입자는 크기가 1-1000 nm인 것이 바람직하고, 20-200 nm인 것이 더욱 바람직하다. 만약 상기 지질나노입자의 크기가 1 nm 미만이면 약물봉입율이 저하되는 문제가 있고, 지질나노입자의 크기가 1000 nm를 초과하면 주사제로 사용하기 어려운 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 에틸렌디아민사초산, 에리솔빈산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 몰식자산프로필, 아스콜빈산, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤 등의 통상적으로 사용되는 항산화제 중에서 하나 또는 둘 이상을 선택하여 첨가할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 수크로즈, 만니톨, 크레아티닌 등의 통상적으로 사용되는 동결보호제(bulking agent for freeze drying)를 포함할 수 있다. 이들 동결보호제는 하기 지질나노입자의 제조방법 단계 5에서 동결건조시에 지질나노입자끼리 응집되는 것을 방지할 수 있으며, 제조된 고체상태의 지질나노입자를 주사용수에 가할 경우 재응집되지 않고 신속히 분산되어 초기의 지질나노입자 크기를 유지시켜 준다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질나노입자의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 지질나노입자의 제조방법은 인지질, 콜레스테롤 및 이온성지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2종 이상으로 구성되는 지질혼합물을 유기용매에 용해시켜 지질혼합물 용액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 지질혼합물 용액에 상기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시키는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 혼합하면서 초음파를 조사하여 분산된 지질나노입자 용액을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 지질나노입자 용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조된 지질나노입자 용액을 동결건조하는 단계(단계 5)를 포함하여 이루어지는 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물에 포함되는 지질나노입자의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 상기 지질나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 상기 지질혼합물을 유기용매에 용해시켜 지질혼합물 용액을 제조하는 단계이다. 상기 지질혼합물을 용해시키는 유기용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있다.
이때, 상기 인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 0-100:0-20:0-10인 것이 바람직하고, 0-20:0-7:1-3의 중량부인 것이 더욱 바람직하며, 7:3:1의 중량부인 것이 더욱 더 바람직하다. 상기 인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 한정의 이유는 상술한 바와 같다.
한편, 상기 지질혼합물 용액 내에서 상기 지질혼합물의 농도는 20-200 mg/ml의 범위가 되도록 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 지질나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 지질혼합물 용액에 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시키는 단계이다.
이때, 상기 지질혼합물:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부는 1-20:1이 되도록 할 수 있으며, 3:1의 중량부가 되도록 하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 지질혼합물 용액 내 트리사이클릭 유도체 화합물의 농도는 20-200 mg/ml의 범위가 되도록 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 지질나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 지질혼합물 용액으로부터 지질나노입자 용액을 얻는 단계이다. 구체적으로, 상기 단계 2에서 얻은 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 혼합하면서 초음파를 조사하여 지질혼합물이 분산된 지질나노입자 용액을 제조하는 단계이다.
상기 분산된 지질나노입자 용액을 얻는 방법은 1)트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액에 물을 가하는 방법, 2)물에 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액을 가하는 방법 또는 3)트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 동시에 첨가하는 방법을 모두 사용할 수 있으나, 생성되는 지질나노입자의 안정성을 향상시킬 수 있다는 관점에서 상기 1)의 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 초음파 조사장치는 특별한 제한이 있는 것은 아니나, 팁 소니케이터를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 지질나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 지질나노입자 용액을 감압증류하는 단계이다. 구체적으로는, 상기 단계 3에서 얻은 분산된 지질나노입자 용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하여 지질나노입자 용액을 얻는 단계이다.
상기 단계 4에서는 필요에 따라서 포어(pore) 크기가 0.1-0.5 ㎛인 멤브레인을 이용하여 여과멸균을 추가로 수행할 수 있고, 포어 크기가 0.2 ㎛인 멤브레인을 이용하는 것이 바람직하다. 만약 상기 멤브레인의 포어 크기가 0.1 ㎛ 미만일 경우에는 지질나노입자가통과하지 못하는 반면, 0.5 ㎛ 초과하는 경우에는 주사제에 적합하지 못한 크기의 입자가 함유되는 문제가 있다.
추가적으로, 상기 단계 4에서 감압증류 이후에 에틸렌디아민사초산, 에리솔빈산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 몰식자산프로필, 아스콜빈산, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤 등의 통상적으로 사용되는 항산화제 또는 수크로오즈, 만니톨, 크레아티닌 등의 통상적으로 사용되는 동결보호제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 지질나노입자의 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 지질나노입자 용액을 동결건조하여 목적 물질인 고체상태의 지질나노입자를 얻는 단계이다.
한편, 본 발명에 따른 고체상태의 지질나노입자는인체에 유해한 용해보조제를 사용하지 않고도 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도를 향상시키고 후에 주사제로 사용하기 위해서 물을 가하더라도 향상된 용해도를 유지하는 효과를 나타낸다.
또한, 제조된 고체상태의 지질나노입자는 장기간 보관시에도 형상 및 순도를 유지하는 안정성을 나타내므로, 트리사이클릭 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 제제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른, 상기 지질나노입자를 포함하는 용해도가 향상된 약학적 조성물은 약제학적으로 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다.
붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.
이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사제, 정맥주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법 또는 경피 흡수제에 의해 경피 투여하는 방법을 포함한다.
이때, 주사제로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
또한, 경피흡수제로 제제화하기 위해서는 약물보호층, 약물저장층, 방출속도조절막, 점착제 등으로 구성되는 패치형의 약물저장층에 저장시켜 제제화될 수 있다.
상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제 또는 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 필요한 경우, 본 발명에 따른 상기 조성물은 기타의 약제, 예를 들면, 다른 암 치료제와 병용 투여할 수도 있다.
본 발명의 상기 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.1-1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1-500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일 회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5-300 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 1
수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) 4.582 g, 콜레스테롤 1.964 g, 디팔미토일 포스파티드산(DPPA) 0.655 g 및 알파-토코페롤 14.4 mg(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1)을 메탄올 60 ml 및 디클로로메탄 40 ml 유기용매에 용해시켜 제조한 지질혼합물 용액에 화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 2.4 g을 가하여 용해시켰다(지질혼합물:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부 3:1).
상기 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 25 ml/min의 속도로 증류수 200 ml를 첨가하면서 팁 소니케이터(VCX750, Sonics)로 초음파를 조사하여 지질나노입자를 분산시킨 후 감압증류를 수행하여 유기용매를 제거하고 0.2 ㎛ 멤브레인에 여과시켜 멸균하였다.
상기에서 제조된 지질나노입자 용액에 수크로즈 28.8 g을 가하고 동결건조 과정을 수행하여 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 고체 상태의 지질나노입자를 제조하였다
멸균된 지질나노입자에 수크로즈 28.8 g을 가하고 동결건조 과정을 수행하여 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 고체 상태의 지질나노입자를 제조하였다.
< 실시예 2> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 2
실시예 1에서 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액에 증류수를 첨가하여 혼합하는 순서를 바꿔, 증류수 200 ml에 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다.
<실시예 3> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 3
트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 증류수 200 ml를 동시에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다.
< 실시예 4> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 4
수소화 콩 포스파티딜콜린 3.055 g, 콜레스테롤 1.309 g, 디팔미토일포스파티드산(DPPA) 0.436 g을 사용한 것(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1)을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=2:1).
< 실시예 5> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 5
수소화 콩 포스파티딜콜린 1.527 g, 콜레스테롤 0.655 g, 디팔미토일포스파티드산 0.218 g을 사용한 것(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1)을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=1:1).
<실시예 6> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 6
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 180 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 458 mg, 콜레스테롤 196 mg, 디팔미토일포스파티드산 65 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=4:1).
<실시예 7> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 7
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 120 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 458 mg, 콜레스테롤 196 mg, 디팔미토일포스파티드산 65 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=6:1).
<실시예 8> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 8
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 72 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 458 mg, 콜레스테롤 196 mg, 디팔미토일포스파티드산 65 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=10:1).
<실시예 9> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 9
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 36 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 458 mg, 콜레스테롤 196 mg, 디팔미토일포스파티드산 65 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부 7:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=20:1).
< 실시예 10> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 10
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 240 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 504 mg, 콜레스테롤 216 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:3:0) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 11> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 11
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 72 mg, 콜레스테롤 162 mg, 디팔미토일포스파티드산 54 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 0:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 12> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 12
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 168 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 441 mg, 디팔미토일포스파티드산 63 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:0:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 13> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 13
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 80 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 129 mg, 콜레스테롤 55 mg, 디팔미토일포스파티드산 55 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:3:3) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 14> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 14
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 48 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 67 mg, 콜레스테롤 29 mg, 디팔미토일포스파티드산 48 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:3:5) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 15> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 15
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 41 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 43 mg, 콜레스테롤 18 mg, 디팔미토일포스파티드산 61 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:3:10) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 16> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 16
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 96 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 58 mg, 콜레스테롤 173 mg, 디팔미토일포스파티드산 58 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 1:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 17> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 17
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 144 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 185 mg, 콜레스테롤 185 mg, 디팔미토일포스파티드산 62 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 3:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 18> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 18
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 312 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 669 mg, 콜레스테롤 200 mg, 디팔미토일포스파티드산 67 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 10:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 19> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 19
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 184 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 460 mg, 콜레스테롤 69 mg, 디팔미토일포스파티드산 23 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 20:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 20> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 20
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 176 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 466 mg, 콜레스테롤 46 mg, 디팔미토일포스파티드산 16 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 30:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 21> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 21
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 182 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 505 mg, 콜레스테롤 30 mg, 디팔미토일포스파티드산 10 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 50:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 22> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 22
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 165 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 475 mg, 콜레스테롤 14 mg, 디팔미토일포스파티드산 5 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 100:3:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 23> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 23
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 192 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 448 mg, 콜레스테롤 64 mg, 디팔미토일포스파티드산 64 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:1:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 24> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 24
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 288 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 465 mg, 콜레스테롤 332 mg, 디팔미토일포스파티드산 66 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:5:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 25> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 25
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 336 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 470 mg, 콜레스테롤 470 mg, 디팔미토일포스파티드산 67 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:7:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 26> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 26
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 136 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 159 mg, 콜레스테롤 227 mg, 디팔미토일포스파티드산 23 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:10:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 실시예 27> 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자의 제조 27
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물 118 mg, 수소화 콩 포스파티딜콜린 88 mg, 콜레스테롤 253 mg, 디팔미토일포스파티드산 13 mg을 사용하여(인지질:콜레스테롤:이온성지질의 중량부는 7:20:1) 실시예 1과 동일한 방법으로 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함된 지질나노입자를 제조하였다(지질혼합물 용액:트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부=3:1).
< 비교예 1> 트리사이클릭 유도체 화합물이 포함되지 않은 지질나노입자의 제조
실시예 1에서 트리사이클릭 유도체 화합물을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 지질나노입자를 제조하였다.
< 참조예 1> 트리사이클릭 유도체 화합물의 물에 대한 용해도 측정
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물의 물에 대한 용해도를 다음과 같이 측정하였다.
먼저, 상기 트리사이클릭 유도체 화합물 1.42 mg을 아세토니트릴에 용해하여 100 ㎍/ml 용액을 제조한 다음, 순차희석하여 50 ㎍/ml, 20 ㎍/ml 및 10 ㎍/ml의 표준용액을 제조하였다. 이 표준용액에 3-에톡시티오콜히친(3-ethoxythiocol chicine)을 내부표준물질로 첨가하여 HPLC로 분석한 트리사이클릭 유도체 화합물의 면적비를 도 1에 표준곡선으로 나타내었다.
다음으로, 트리사이클릭 유도체 화합물 1 g을 증류수 10 ml에 가하여 혼탁액을 만든 다음 24시간 동안 상온에서 교반하여 충분히 녹인 후, 불용물질을 0.2 ㎛ 멤브레인에 여과시키고 남은 여액에 3-에톡시티오콜히친(3-ethoxythiocol chicine)을 내부표준물질로 첨가하여 HPLC로 분석한 트리사이클릭 유도체 화합물의 면적비를 도 1에서 나타낸 표준곡선의 면적비와 대비하여 물에 녹은 트리사이클릭 유도체 화합물의 농도를 계산하였다.
실험결과 트리사이클릭 유도체 화합물의 물에 대한 용해도는 0.00 ㎍/ml 로 나타나 수성매질에 매우 난용성임을 알 수 있었다.
< 참조예 2> 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해보조제에 대한 용해도 측정
화학식 1의 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해보조제에 대한 용해도를 다음과 같이 측정하였다.
주사제에 사용되는 일반적인 다양한 용해보조제를 사용했을 경우의 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도를 위의 비교실험예 1에서 사용한 방법으로 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

용매
유전율
용해도(mg/ml)

물
78.5
미검출

5% 염산 수용액
-
미검출

5% 탄산수소나트륨 수용액
-
미검출

5% 산화나트륨 수용액
-
미검출

글리세린
40.1
0.0048

N,N-디메틸아세트아미드
37.8
>218

프로필렌글리콜
32.01
2.3

에탄올
24.3
0.035

폴리에틸렌글리콜400(PEG400)
12.5
52.04

벤질알코올
-
>103
표 1에 나타난 바와 같이, 트리사이클릭 유도체 화합물을 수성용매에 용해시켰을 경우에는 pH를 변화시켜도 용해도에 개선의 효과가 없었고, 유기용매 중에서 글리세린, 프로필렌글리콜, 에탄올 등을 사용했을 경우에도 용해도 개선의 효과가 거의 없음을 알 수 있다.
트리사이클릭 유도체 화합물을 N,N-디메틸아세트아미드, 폴리에틸렌글리콜 400, 벤질알코올 등의 유기용매에 용해시켰을 경우에는 용해도 개선의 효과가 있었지만, 주사제로 사용하기 위해서 물을 혼합하면 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 급격하게 감소하는 것을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용매 비율
PEG400 : 물
용해도(mg/ml)

0 : 100
미검출

10 : 90
0.00021

20 : 80
0.00294

30 : 70
0.001238

40 : 60
0.05395

50 : 50
0.18881

100 : 0
52.04
표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 용해도에 개선효과가 있는 용매들을 용해보조제로 사용하더라도 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시키기 위해서는 인체에 유해한 용해보조제를 과량 사용해야하므로, 용해보조제의 사용은 바람직하지 못한 것을 알 수 있다.
< 실험예 1> 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질나노입자의 용해도 측정
실시예 1에서 제조한 지질나노입자의 용해도를 측정하기 위해서 하기와 같이 실험을 실시하였다.
실시예 1에서 제조된 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 고체 상태의 지질나노입자 660 mg에 증류수 4.0 ml를 가하여 용해시켰다 이후 용액 중에 용해된 트리사이클릭 유도체의 농도를 상기 비교실험예 1에서와 동일한 방법을 이용하여 측정한 결과 10.80 mg/ml로 나타났다.
비교실험예 1에서 측정된 트리사이클릭 유도체 화합물의 물에 대한 용해도가 0.00 mg/ml인 것과 대비하여 용해도가 향상되었음을 확인하였다.
또한, 비교실험예 2에서 용해보조제를 사용하여 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시킨 뒤 물을 추가적으로 가한 경우에는 용해도가 급격히 감소하는 것을 보인 반면, 실험예 1에서 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질나노입자의 용해도는 개선된 효과를 유지함을 알 수 있다.
< 실험예 2> 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액을 분산시키는 방법에 따른 지질나노입자 크기의 측정
트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액의 분산방법을 달리하여 제조된 실시예 1-3의 지질나노입자 크기를 입자분석기(모델명: ZETA SIZER-3000, 제조사: 멜버른)를 이용하여 측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었고, 실시예 1의 지질나노입자 크기를 상기 입자분석기로 측정한 그래프를 도 2에 나타내었다.

분산방법
입자크기(nm)

실시예 1
지질혼합물 용액에 물을 첨가하여 분산시킴
103.7

실시예 2
물에 지질혼합물 용액을 첨가하여 분산시킴
123.2

실시예 3
지질혼합물 용액과 물을 동시에 첨가하며 분산시킴
107.6
표 3에 나타난 바와 같이, 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액의 분산방법의 차이에 따라 생성되는 지질나노입자의 크기가 20 nm 이상 차이가 나므로, 상기 분산방법에 따라 지질나노입자의 크기를 조절할 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 지질혼합물 용액 내 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부에 따른 입자크기의 측정
지질혼합물 용액 내 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부의 변화에 따른 지질나노입자 크기의 차이를 알아보기 위해 실시예 1 및 4-9에서 제조된 지질나노입자의 크기를 실험예 2에서 사용한 입자분석기를 이용하여 측정하였고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

지질혼합물 : 화학식 1의 화합물
입자크기(nm)

실시예 1
3:1
103.7

실시예 4
2:1
125.4

실시예 5
1:1
142.1

실시예 6
4:1
101.1

실시예 7
6:1
94.0

실시예 8
10:1
101.1

실시예 9
20:1
93.4
표 4에 나타난 바와 같이, 지질혼합물 용액 내 지질나노입자의 크기는 약 90-150 nm의 크기이고, 상기 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물의 중량부에 따라 지질나노입자의 크기를 조절할 수 있음을 알 수 있다. 또한 지질혼합물과 화학식 1의 화합물의 비율이 3:1 미만일 때는 입자의 크기가 커지고, 3:1을 초과하면서 부터는 입자크기에 변화가 없으므로, 지질혼합물과 화학식 1의 화합물의 최적 비율이 3:1임을 알 수 있다.
< 실험예 4> 지질혼합물 용액 내 이온성지질의 중량부에 따른 입자크기의 측정
지질혼합물 용액 내 이온성지질의 중량부의 변화에 따른 지질나노입자 크기의 차이를 알아보기 위해 실시예 1, 10, 13, 14 및 15에서 제조된 지질나노입자의 크기를 실험예 2에서 사용한 입자분석기를 이용하여 측정하였고 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
인지질:콜레스테롤:이온성지질 입자크기(nm)
실시예 1 7:3:1 103.7
실시예 10 7:3:0 355.5
실시예 13 7:3:3 159.3
실시예 14 7:3:5 285.1
실시예 15 7:3:10 273.9
표 5에 나타난 바와 같이, 지질혼합물 용액 내 이온성지질의 중량부에 따라 지질나노입자의 크기를 조절할 수 있음을 알 수 있었다. 이때, 이온성지질을 포함하지 않을 경우에는 입자크기가 355.5 nm로 가장 크게 측정되는 것을 알 수 있었는데, 이는 이온성지질의 부재로 인해 형성된 지질나노입자끼리 재응집한 것으로 사료된다. 또한, 이온성지질을 1-10 중량부로 함유할 때 103.7-273.9 nm 크기의 지질나노입자가 형성됨을 알 수 있었다.
< 실험예 5> 지질혼합물 용액 내 인지질의 중량부에 따른 입자크기의 측정
지질혼합물 용액 내 인지질의 중량부의 변화에 따른 지질나노입자 크기의 차이를 알아보기 위해 실시예 1, 11 및 16-22에서 제조된 지질나노입자의 크기를 실험예 2에서 사용한 입자분석기를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
인지질:콜레스테롤:이온성지질 입자크기(nm)
실시예 1 7:3:1 103.7
실시예 11 0:3:1 130.6
실시예 16 1:3:1 123.3
실시예 17 3:3:1 123.8
실시예 18 10:3:1 108.9
실시예 19 20:3:1 127.0
실시예 20 30:3:1 149.3
실시예 21 50:3:1 170.9
실시예 22 100:3:1 220.7
표 6에 나타난 바와 같이, 지질혼합물 용액 내 인지질의 중량부에 따라 지질나노입자의 크기를 조절할 수 있음을 알 수 있었다. 이때, 인지질을 포함하지 않을 경우에는 130.6 nm의 입자크기로 지질나노입자가 형성되는 것을 확인할 수 있었고, 인지질을 1-100 중량부로 함유할 때 103.7-220.7 nm 크기의 지질나노입자가 형성됨을 알 수 있었다.
< 실험예 6> 지질혼합물 용액 내 콜레스테롤의 중량부에 따른 입자크기의 측정
지질혼합물 용액 내 콜레스테롤의 중량부 변화에 따른 지질나노입자 크기의 차이를 알아보기 위해 실시예 1, 12 및 23-27에서 제조된 지질나노입자의 크기를 실험예 2에서 사용한 입자분석기를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
인지질:콜레스테롤:이온성지질 입자크기(nm)
실시예 1 7:3:1 103.7
실시예 12 7:0:1 169.0
실시예 23 7:1:1 103.8
실시예 24 7:5:1 118.1
실시예 25 7:7:1 133.6
실시예 26 7:10:1 227.8
실시예 27 7:20:1 232.1
표 7에 나타난 바와 같이, 지질혼합물 용액 내 콜레스테롤의 중량부에 따라 지질나노입자의 크기를 조절할 수 있음을 알 수 있다. 이때, 콜레스테롤을 포함하지 않을 경우에는 169 nm의 입자크기로 지질나노입자가 형성됨을 알 수 있었고, 콜레스테롤을 1-20 중량부로 함유할 때 약 103.7-232.1 nm 크기의 지질나노입자가 형성됨을 알 수 있었다.
상기 실험예 4-6의 결과로부터, 인지질:콜레스테롤:이온성지질의 최적 중량부는 7:3:1임을 알 수 있었다.
< 실험예 7> 지질나노입자의 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조된 지질나노입자를 냉장보관하면서 안정성을 평가한 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

분석 항목		 확인 결과
제조일 3개월 후 6개월 후 9개월 후 12개월 후 18개월 후 24개월 후

형상 (황색 고체분말)
적합
적합
적합
적합
적합
적합
적합

순도 (HPLC area %)
99.8
99.8
99.8
99.8
99.8
99.8
99.8
표 8에 나타난 바와 같이, 고체상태의 지질나노입자는 24개월 동안 냉장보관한 후에도 형상 및 순도를 유지하는 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 8> 지질나노입자의 구조 확인
본 발명의 실시예에 따라 제조된 지질나노입자의 구조를 확인하기 위하여 Cryo-TEM을 이용하였다.
구체적으로, 실시예 1에서 제조된 지질나노입자를 Cryo-TEM(모델명: Cryo Tecnai F20G2, 제조사: FEI COMPANY)을 이용하여 구조를 확인한 결과를 도 3에 나타내었고, 비교예 1에서 제조한 트리사이클릭유도체 화합물이 포함되어 있지 않은 지질나노입자의 구조를 도 4에 나타내었으며, 실시예 10에서 제조한 이온성지질이 포함되어 있지 않은 지질나노입자의 구조를 도 5에 나타내었고, 실시예 10에서 제조한 지질나노입자에서 유리된 트리사이클릭유도체 화합물을 도 6에 나타내었다.
도 3-6에 나타난 바와 같이, 실시예 1과 비교예 1을 비교하여 볼 때 트리사이클릭 유도체 화합물 유무에 관계없이 지질나노입자의 구조는 동일한 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 지질나노입자가 트리사이클릭 유도체 화합물을 안정하게 포함할 수 있음을 나타낸다. 또한, 실시예 10에서 제조한 이온성지질이 포함되어 있지 않은 지질나노입자의 경우, 안정성이 떨어져서 재응집되는 구조를 보였으며, 재응집되는 과정 중에 지질나노입자에서 유리되는 트리사이클릭 유도체 화합물을 확인할 수 있었다.

Claims (25)

  1. 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) : 콜레스테롤 : 디팔미토일포스파티드산(DPPA)의 중량부가 1-50:1-7:1-3으로 구성되는 지질혼합물; 및 하기 화학식 1로 표시되는 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물로 이루어지는 20-200 nm의 크기를 갖는 지질나노입자:
    [화학식 1]
    Figure 112012001661821-pat00004
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 지질혼합물은 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) : 콜레스테롤 : 디팔미토일포스파티드산(DPPA)의 중량부가 7:3:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물은 중량부가 1-20:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자.
  11. 제1항에 있어서, 상기 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물은 중량부가 3:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 지질나노입자는 용해시 용해보조제를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는 지질나노입자.
  15. 유기용매에 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) : 콜레스테롤 : 디팔미토일포스파티드산(DPPA)의 중량부가 1-50:1-7:1-3이 되도록 용해시켜 지질혼합물 용액을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 지질혼합물 용액에 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물을 용해시키는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 혼합하면서 초음파를 조사하여 분산된 지질나노입자 용액을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 지질나노입자 용액을 감압증류하여 유기용매를 제거하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 지질나노입자 용액을 동결건조하는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 지질나노입자의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 유기용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물 용매인 것을 특징으로 하는 지질나노입자의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제15항에 있어서, 상기 단계 1의 지질혼합물은 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC) : 콜레스테롤 : 디팔미토일포스파티드산(DPPA)의 중량부가 7:3:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자의 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 단계 2의 지질혼합물 용액 내의 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물은 중량부가 1-20:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자의 제조방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 단계 2의 지질혼합물 용액 내의 지질혼합물과 트리사이클릭 유도체 화합물은 중량부가 3:1으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자의 제조방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 단계 3에서 지질나노입자의 분산은 1)트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액에 물을 첨가하는 방법, 2)물에 트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액을 첨가하는 방법 또는 3)트리사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 지질혼합물 용액과 물을 동시에 첨가하는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 지질나노입자의 제조방법.
  23. 제1항의 지질나노입자에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함시켜 제조되는 경구투여용 약제학적 제제.
  24. 제1항의 지질나노입자에 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 더 포함시켜 제조되는 비경구투여용 약제학적 제제.
  25. 제1항의 지질나노입자에 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 더 포함시켜 제조되는 주사제.
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