ES2623758T3 - Composición farmacéutica en la que se mejora la solubilidad de un derivado tricíclico parcialmente soluble - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas lipídicas compuestas de: una mezcla de lípidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y ácido dipalmitoil-fosfatídico (DPPA); y un compuesto derivado tricíclico poco soluble representado por la siguiente fórmula 1, en donde el compuesto derivado triciclico tiene solubilidad mejorada:**Fórmula** en donde la proporción en peso de la mezcla de lipidos respecto a compuesto tricíclico es 1-20:1, y en donde la mezcla de lípidos está compuesta de fosfatidi lcolina de soja hidrogenada (HSPC):colesterol :ácido dipalmitoil-fosfatídico (DPPA) en una proporción en peso de 0-100:0-20:0-10.
Description
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Composition farmaceutica en la que se mejora la solubilidad de un derivado triciclico parcialmente soluble Campo de la invention
La presente invention se refiere a una composicion farmaceutica que tiene solubilidad mejorada, que comprende nanoparticulas lipidicas compuestas de una mezcla lipidica de fosfolipido, colesterol y lipido ionico; y un compuesto derivado triciclico, y a un metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas
Description de la tecnica relacionada
El registro de patente coreana No. 10-0667464-0000 divulga un compuesto derivado triciclico de formula 1 como se muestra posteriormente. El compuesto de formula 1 que es un derivado de colchicina muestra una citotoxicidad muy fuerte contra lineas de celulas cancerosas, muestra una toxicidad significativamente reducida comparado con una inyeccion de colchicina o taxol en un ensayo de toxicidad animal, reduce significativamente el tamano y peso tumorales, y muestra actividad inhibidora de angiogenesis fuerte en celulas HUVEC. Por tanto, el compuesto de formula 1 es clinicamente util como un agente anticancer, un inhibidor de proliferation y un inhibidor de angiogenesis. Sin embargo, el compuesto derivado triciclico de formula 1 tiene una solubilidad muy baja en una fase acuosa, y por tanto tiene baja biodisponibilidad en una fase acuosa para preparation de farmacos, tal como agua esteril, agua para inyeccion, agua desionizada o un solvente tampon o se libera en fluidos corporales y tejidos inmediatamente despues de la administration in vivo incluso cuando se administra como una composicion farmaceutica solubilizada. Por esta razon, el desarrollo de una formulation farmaceutica estable que comprende el compuesto de formula 1 se ha limitado.
Para solubilizar el compuesto derivado triciclico de formula 1 en una fase acuosa, se deben usar agentes solubilizantes tal como dimetilsulfoxido, Tween 80 o cremophor. Se sabe que estos agentes de solubilization, particularmente cremophor, causan reacciones alergicas serias como efectos secundarios en el cuerpo humano.
[Formula 1]
Se han divulgado varias tecnologias para solubilizar farmacos que tienen baja solubilidad, incluyendo nanoparticulas, dispersiones solidas y micelas.
Cuando se incorporan compuestos hidrolizables insolubles a agregados lipidicos tal como liposomas o micelas, los compuestos se pueden administrar en condiciones clinicas. Los liposomas se conocen como sistemas de administration biodegradables que son fisiologicamente compatibles con una amplia gama de farmacos. Ademas, puesto que los liposomas eliminan la necesidad para la solubilization en una fase acuosa, un compuesto insoluble puede estar mas concentrado que un estado libre individual y se puede formular facilmente en liposomas, y por tanto el farmaco se puede administrar a un sitio diana a alta concentration.
Las patentes en EE UU No. 5.439.686 y 5.560.933 divulgan la preparation de formulaciones en las que paclitaxel se dispersa establemente con microparticulas de albumina. Sin embargo, estas formulaciones tienen un problema en que el efecto de paclitaxel se reduce debido a la adsorcion de seroalbumina de la albumina cargada con paclitaxel comparado con formulaciones convencionales preparadas usando tensioactivos.
Ademas, la publication accesible al publico de la patente coreana No. 1999-0069033 divulga una tecnologia de solubilizar un farmaco aicaloide diterpenoide usando un copolimero en bloque anfifilico que comprende poiilactida o poliglicolida como un polimero hidrofobico biodegradable y polietilenglicol como un polimero hidrofilico. Esta tecnologia es eficaz para la solubilization de farmacos y una disminucion en la toxicidad de la formulation solubilizada, pero tiene una deficiencia en que. debido a la estructura de micelas es inestable tras la administration in vivo, la estructura nucleo armazon de la micela se rompe facilmente de modo que el farmaco encapsulado se libera.
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Ademas, la publication accesible al publico de la patente coreana No. 2001-0030599 divulga una formulation que comprende camptotecina encapsulada en liposoma y un metodo de preparation de la misma. La formulation comprende uno o mas liposomas que incluyen fosfolipido y camptotecina, y esta formulation en liposomas tiene farmacocinetica y estabilidad mejoradas. Sin embargo, la tecnologia de encapsular un farmaco en liposomas no es adecuada para la preparation de una solution de farmaco de alta concentration, porque la cantidad del farmaco encapsulado en liposoma unidad es pequeha.
El documento W02004/043363 A2 divulga el uso de nanoparticulas basadas en lipidos que comprenden un principio activo y componentes lipidicos. Una composition comprende, por ejemplo, un derivado de colchicina, diestearoi! fosfatidilcolina, colesterol y polietilenglicol-diestearoil fosfatidilglicerol.
Como se ha descrito anteriormente, para el desarrollo de una formulation farmaceutica en la que el compuesto derivado triciclico de formula 1, que tiene baja solubilidad en un medio acuoso, se solubiliza a alta concentration, hay una demanda urgente para una tecnologia que permita que el compuesto derivado triciclico este establemente contenido en estructuras y permita que las estructuras que contienen el compuesto se dispersen establemente en una fase acuosa, solubilizando de esta manera el farmaco poco soluble en la fase acuosa. Ademas, hay una necesidad para el desarrollo de nanoestructuras para la solubilization del compuesto derivado triciclico, en la que las nanoestructuras tengan excelente estabilidad in vivo de modo que no se rompan facilmente por los componentes in vivo, incluyendo fluidos corporales, proteinas y sales, tras la administration in vivo, y por tanto el farmaco no se libera o descarga de las nanoestructuras despues de la administration in vivo.
Segun esto, los presentes inventores han encontrado que, cuando se preparan nanoparticulas lipidicas introduciendo un mezcla de lipidos a un compuesto derivado triciclico, la solubilidad del compuesto derivado triciclico mejora sin tener que usar un agente solubilizantes dafiino para el cuerpo humano, y la solubilidad mejorada se mantiene incluso cuando se afiade agua a las nanoparticulas lipidicas para formar una formulation inyectable, y tambien las nanoparticulas lipidicas en estado solido preparadas tienen estabilidad de almacenamiento a largo plazo, completando de esta manera la presente invention.
A lo largo de esta solicitud, se hace referenda a varias patentes y publicaciones y las citas se proporcionan entre parentesis. La divulgation de estas patentes y publicaciones se incorpora a esta solicitud para describir mas completamente esta invention y el estado de la tecnica a la que pertenece esta invention.
Description detaliada de esta invention
Fines tecnicos de esta invention
Es un objeto de la presente invention proporcionar una composition farmaceutica que tiene solubilidad mejorada, que comprende nanoparticulas lipidicas compuestas de un compuesto derivado triciclico poco soluble y una mezcla de lipidos.
Otro objeto de la presente invention es proporcionar un metodo para la preparation de nanoparticulas lipidicas que se incluyen en la composition farmaceutica.
Soluciones tecnicas de esta invention
Para alcanzar los objetos anteriores, la presente invention proporciona una composition farmaceutica que comprende nanoparticulas lipidicas compuestas de: una mezcla de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA); y un compuesto derivado triciclico poco soluble representado por la siguiente formula 1, en donde el compuesto derivado triciclico tiene solubilidad mejorada:
[Formula 1]
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en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto a compuesto triciclico es 1-20:1, y
en donde la mezcla de lipidos esta compuesta de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC):colesterol;acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) en una proporcion en peso de 0-100:0-20:0-10,
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar la composicibn farmaceutica de la reivindicacion 1, el metodo comprende los pasos de:
(1) disolver en un solvente organico una muestra de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) para preparar una solucion de la mezcla de lipidos;
(2) disolver un compuesto derivado triciclico, representado por la formula 1 como se expone en la reivindicacion 1, en la solucion de mezcla de lipidos preparada en el paso (1), en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico en la solucion de la mezcla de lipidos es 1-20:1;
(3) mezclar la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico preparada en e! paso
(2) con agua mientras se irradia la mezcla con ondas ultrasonicas, preparando de esta manera una solucion de nanoparticulas lipidicas dispersadas;
(4) destilar al vacio la solucion de nanoparticulas lipidicas, preparada en el paso (3), para eiiminar el solvente organico: y
(5) liofilizar la solucion de nanoparticulas lipidicas preparada en el paso (4).
La presente invencion tambien proporciona formuiaciones farmaceuticas segun las reivindicaciones 6 y 7. Se divulgan formas de realizacion preferidas en las subreivindicaciones.
Efectos de esta invencion
Segun la presente invencion, se preparan nanoparticulas lipidicas introduciendo una mezcla de lipidos al compuesto derivado triciclico poco soluble de formula 1 e irradiando la mezcla con ondas ultrasonicas. Por tanto, la solubilidad del compuesto derivado triciclico mejora sin tener que usar un agente de solubilizacion dafiino para el cuerpo humano, y la solubilidad mejorada del compuesto se mantiene incluso cuando se afiade agua a las nanoparticulas lipidicas para formar una formulacion inyectable. Ademas, las nanoparticulas lipidicas en estado solido preparadas segun la presente invencion muestran estabilidad incluso cuando se almacenan durante un periodo de tiempo largo Por tanto, la presente invencion generalmente se puede aplicar a la preparacion de formuiaciones farmaceuticas que comprenden el compuesto derivado triciclico.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra una curva estandar obtenida reaiizando HPLC para medir la solubilidad de un compuesto derivado triciclico en un solvente organico.
La figura 2 es un grafico que muestra los resultados de medir el tamafio de nanoparticulas lipidicas en un ejemplo de la presente invencion mediante un analizador del tamaho de particula.
La figura 3 es una imagen de crio-MET de nanoparticulas lipidicas obtenidas en un ejemplo de la presente invencion.
La figura 4 es una imagen de crio-MET de nanoparticulas lipidicas que no contienen compuesto derivado triciclico, obtenidas en un ejemplo de la presente invencion.
La figura 5 es una imagen de crio-MET de nanoparticulas lipidicas que no contienen lipido ionico, obtenidas en un ejemplo de la presente invencion.
La figura 6 es una imagen de crio-MET de un compuesto derivado triciclico liberado de nanoparticulas lipidicas que no contienen lipido ionico. obtenidas en un ejemplo de la presente invencion.
Mejor manera de llevar a cabo la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino “nanoparticulas lipidicas” se refiere a nanoparticulas compuestas de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA); y un compuesto derivado triciclico poco soluble representado por la siguiente formula 1 Fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) es un fosfolipido, acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) es un lipido ionico.
De aqui en adelante la presente invencion describira en detalle.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende nanoparticulas lipidicas compuestas de: una mezcla de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoii-
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fosfatidico (DPPA); y un compuesto derivado tridclico poco soluble representado por la siguiente formula 1, en donde el compuesto derivado triciciico tiene solubilidad mejorada:
[Formula 1]
en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto a compuesto triciciico es 1-20:1, y
en donde la mezcla de lipidos esta compuesta de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC):colesterol:acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) en una proporcion en peso de 0-100:0-20:0-10.
Entre los componentes constituyentes de la mezcla de lipidos segun la presente invencion, el fosfolipido sirve para formar la estructura de las nanoparticulas lipidicas, el colesterol sirve para estabilizar la estructura de las nanoparticulas lipidicas, y el lipido ionico sirve para prevenir que las nanoparticulas lipidicas se aglomeren entre si.
En la mezcla de lipidos segun la invencion, la proporcion de fosfatidilcolina de soja hidrogenada:co!esterol:acido dipalmitoil-fosfatidico es 0-100:0-20:0-10 partes en peso, mas preferiblemente 0-20:0-7:1-3 partes en peso, e incluso mas preferiblemente 7:3:1 partes en peso.
Si la proporcion del fosfolipido es mas de 100 partes en peso, o si la proporcion del colesterol es mas de 20 partes en peso, o si la proporcion del lipido ionico es mas de 10, el tamafio de las particulas aumentara excesivamente
Ademas, la proporcion de la mezcla de lipidos (compuesta de fosfolipido, colesterol y lipido ionico) respecto al compuesto derivado triciciico es 1-20:1 partes en peso, y mas preferiblemente 3:1. Si la proporcion de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciciico es menor de 1 parte en peso, el tamafio de las nanoparticulas lipidicas aumentara, y se producira la liberacion del compuesto de las nanoparticulas lipidicas, lo que sugiere que la mejora en la solubilidad del compuesto es insuficiente. Por otra parte, si la proporcion de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciciico es mas de 20, no habra mejora adicional en e! tamafio de particula, y la cantidad de solvente para disolver la mezcla de lipidos aumentara mucho para producir problemas con procesos y para reducir la eficiencia economica.
Ademas, el tamafio de las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion es 1-1.000 nm, y mas preferiblemente de 20-200 nm. Si el tamafio de las nanoparticulas lipidicas es menor de 1 nm, la eficacia de encapsulation del farmaco disminuira, y si el tamafio de las nanoparticulas lipidicas es mas de 1000 nm, las nanoparticulas lipidicas seran dificiles de usar como una formulacion inyectable
Ademas, la composicion farmaceutica segun la presente invencion puede contener uno o mas seleccionados de entre antioxidantes convencionales, incluyendo tetraacetato de etilendiamina, acido eritorbico, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, galato de propilo, acido ascorbico, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, y delta-tocoferol.
Ademas, la composicion farmaceutica segun la presente invencion puede contener un agente de carga convencional para liofilizar, tal como sacarosa, manitol o creatina. Este agente de carga para liofitizar puede prevenir que las nanoparticulas lipidicas se aglomeren entre si en el paso de liofilizacion (paso (5)) del metodo de preparar las nanoparticulas lipidicas. Ademas, el agente de carga para liofilizar permite que las nanoparticulas lipidicas en estado solido preparadas se dispersen rapidamente sin reaglomeracion cuando se afiaden a agua para inyeccion, manteniendo de esta manera el tamano inicial de las nanoparticulas lipidicas.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas que comprenden el compuesto derivado triciciico de formula 1.
Especificamente, la presente invencion proporciona un metodo para preparar nanoparticulas lipidicas que se incluyen en una composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado triciciico que tiene solubilidad mejorada, el metodo comprende los pasos de:
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(1) disolver en un solvente organico una muestra de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) para preparar una solucion de la mezcla de lipidos;
(2) disolver un compuesto derivado triciclico, representado por la formula 1 como se expone en la reivindicacion 1, en la solucion de mezcla de lipidos preparada en el paso (1), en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico en la solucion de la mezcla de lipidos es 1-20:1;
(3) mezclar la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico preparada en el paso (2) con agua mientras se irradia la mezcla con ondas ultrasonicas, preparando de esta manera una solucion de nanoparticulas lipidicas dispersadas;
(4) destilar al vacio la solucion de nanoparticulas lipidicas, preparada en el paso (3), para eliminar el solvente organico; y
(5) liofilizar la solucion de nanoparticulas lipidicas preparada en el paso (4).
De aqui en adelante, cada paso del metodo de preparation segun la presente invention se describira en mayor detalle,
En el metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion, el paso (1) es un paso de disolver una mezcla de lipidos en un solvente organico para preparar una solucion de la mezcla de lipidos. Los ejemplos del solvente organico que se usa para disolver la mezcla de lipidos incluyen cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, acetona, acetonitrilo, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, y similares.
En el presente documento, la proporcion de fosfolipido:colesterol:lipido ionico es preferiblemente 0-100:0-20:0-10 partes en peso, mas preferiblemente 0-20:0-7:1-3 partes en peso e incluso mas preferiblemente 7:3:1 partes en peso. La razon por la que la proporcion de fosfolipido:colesterol:lipido ionico esta limitada es como se ha descrito anteriormente.
Mientras tanto, la concentracion de la mezcla de lipidos en la solucion de mezcla de lipidos esta preferiblemente en el intervalo de 20 a 200 mg/ml.
En el metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion, el paso (2) es un paso de disolver la solucion de derivado triciclico en la solucion de mezcla de lipidos obtenida en el paso (1)
En este paso, la proporcion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico puede ser 1-20:1 partes en peso, y preferiblemente 3:1 partes en peso.
Mientras tanto, la concentracion de la solucion del derivado triciclico en la solucion de mezcla de lipidos esta preferiblemente en el intervalo de 20 a 200 mg/ml.
En el metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion, el paso (3) es un paso de obtener nanoparticulas lipidicas de la solucion de mezcla de lipidos obtenida en el paso (2). Especificamente, en este paso, la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico obtenida en el paso (2) se mezcla con agua mientras se irradia con ondas ultrasonicas, preparandose de esta manera una solucion de nanoparticulas lipidicas que contienen la mezcla lipidica dispersada en la misma.
La solucion de nanoparticulas lipidicas dispersada se puede obtener usando 1) un metodo de anadir agua a la solucion de la mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico, 2) un metodo de anadir la solucidn de la mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico a agua, o 3) un metodo de anadir simultaneamente la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico y agua Entre estos metodos, el metodo 1) se usa preferiblemente, porque puede aumentar la estabilidad de las nanoparticulas lipidicas producidas.
Mientras tanto, un sistema para irradiar la mezcla con ondas ultrasonicas no esta especificamente limitado. pero preferiblemente se usa un sonicador de punta.
En el metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion, el paso (4) es un paso de destilar al vacio la solucion de nanoparticulas lipidicas obtenida en el paso (3). Especificamente, en este paso, la solucion de nanoparticulas lipidicas dispersadas obtenida en el paso (3) se destila al vacio para eliminar el solvente organico.
En el paso (4), se pueden realizar ademas flltracion y esterilizacion usando una membrana que tiene un tarnaho de poro de 0,1-0,5 pm, preferiblemente 0,2 pm. Si el tarnaho de poro de la membrana es menor de 0,1 pm, las nanoparticulas lipidicas no pueden pasar a traves de la membrana, y si el tarnaho de poro es mas de 0,5 pm, las particulas que tienen un tamano inadecuado para inyeccion pasaran a traves de la membrana.
Ademas, despues de la destilacion al vacio en el paso (4), se puede anadir un antioxidante convencional o un agente de carga convencional para liofilizacion. si es necesario. Los ejemplos del antioxidante incluyen, tetraacetato de etilendiamina, acido eritorbico, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, galato de propilo, acido ascorbico, alfa-
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tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, y los ejemplos del agente de carga para liofiiizacion incluyen sacarosa, manitol y creatina.
En el metodo para preparar las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion, el paso (5) es un paso de liofilizar la solucion de nanoparticulas lipidicas obtenida en el paso (4), obteniendose de esta manera nanoparticulas lipidicas en estado solido como un producto deseado.
Mientras tanto, las nanoparticulas lipidicas en estado solido segun la presente invencion aumentan la solubilidad del compuesto derivado triciclico sin tener que usar un agente solubilizante danino para el cuerpo humano y mantener la solubilidad mejorada del compuesto incluso cuando se anade agua al mismo para formar una formulacion inyectable.
Las nanoparticulas lipidicas en estado solido preparadas son estables en terminos de su aspecto y pureza incluso cuando se almacenan durante un periodo de tiempo largo. Por tanto, las nanoparticulas lipidicas de estado solido son utiles para la preparacion de una formulacion farmaceutica que contiene el compuesto derivado triciclico como principio activo.
Una composicion farmaceutica, que comprende las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion y tiene solubilidad mejorada, se puede formular farmaceuticamente en varias formas farmaceuticas orales o parenterales.
Los ejemplos de formulaciones para la administracion oral incluyen comprimidos, pildoras, capsulas blandas/duras, liquidos, jarabes, granulos y elixires Estas formulaciones pueden contener, ademas del principio activo, uno o mas diluyentes o excipientes, tal como rellenos, extensores, agentes humectantes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes o tensioactivos, que generalmente se usan en la tecnica.
Los ejemplos del disgregante que se puede usar en la presente invencion incluyen agar, almidon, acido alginico o su sal sodica, y monohidrogenofosfato de calcio anhidro, y los ejemplos del lubricante que se puede usar en la presente invencion incluyen silice, talco, acido estearico o su sal de magnesio o sal de calcio, y polietilenglicol. Los ejemplos del aglutinante que se puede usar en la presente invencion incluye silicato de aluminio magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucidn y similares.
Ademas, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede contener un diluyente tal como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa o glicina. En algunos casos, la composicion farmaceutica tambien puede contener una mezcla azeotropica, un absorbente, un agente colorante, un agente saborizante, un agente edulcorante y similares, que generalmente se conocen en la tecnica
Ademas, la composicion farmaceutica segun la presente invencion se puede administrar por vias parenterales. Las formulaciones para administracion parenteral incluyen inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares o intratoracicas, o formulaciones transdermicas.
Para preparar una formulacion inyectable, el compuesto derivado de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede mezclar con un estabilizante o un tampon en agua para preparar una solucion o suspension que se puede preparar despues en forma de una ampolla o vial para dosis unitaria.
Ademas, se puede preparar una formulacion transdermica almacenando el compuesto derivado de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un sistema de administracion de farmaco de tipo parche que comprende una capa protectora del farmaco, una capa de almacenamiento del farmaco, una pelicula de control de la velocidad de liberacion y un adhesivo.
La composicion farmaceutica se puede esterilizar o puede contener ademas excipientes, incluyendo conservantes, estabilizantes, sales para controlar la presion osmotica y tampones, y otras sustancias terapeuticamente utiles. La composicion farmaceutica se puede formular segun un metodo convencional de mezclado, granulacion o recubrimiento. Si es necesario, la composicion de la presente invencion se puede administrar en combinacion con otros farmacos, por ejemplo, agentes anticancerosos.
Cuando la composicion de la presente invencion se formula en una forma farmaceutica unitaria, preferiblemente tiene el derivado de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo a una dosis unitaria de aproximadamente 0,1-1 500 mg. La dosis del principio activo sigue la receta de un medico dependiendo de varios factores, incluyendo el peso, edad y gravedad de la enfermedad del paciente. Sin embargo, la dosis requerida para el tratamiento de un adulto habitualmente esta en el intervalo de aproximadamente 1 mg/dia hasta aproximadamente 500 mg/dia, dependiendo de la frecuencia e intensidad de la administracion. En el caso de administracion intramuscular o intravenosa a un adulto, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 300 mg al dia puede ser suficiente como una dosis de una vez independiente Sin embargo, una dosis mayor es preferible para algunos pacientes.
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De aqui en adelante, la presente invencion se describira en mayor detalle con referenda a ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no se pretende que limiten el ambito de la presente invencion.
Ejemplo 1: Preparacion 1 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triclclico segun la presente invencion
Se disolvieron 4,582 g de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), 1,964 g de colesterol, 0,655 g de acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) y 14,4 mg de alfa-tocoferol (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1) en un soivente organico mezcla de 60 ml de metano! y 40 ml de diclorometano para preparar una solucion de mezcla de lipidos. A continuacion, se disolvieron 2,4 g de la solucion de derivado triciclico de formula 1 en la solucion de la mezcla de lipidos preparada (proporcion en peso de la mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1).
La solucion de la mezcla de lipidos que contenia la solucion del derivado triciclico se enfrio a 0°C, y despues se anadieron 200 ml de agua destilada a una velocidad de 25 ml/min mientras la mezcla se irradiaba con ondas ultrasonicas desde un sonicador de punta (VCX750, Sonics) para dispersar las nanoparticulas lipidicas. A continuacion, la solucion de la mezcla de lipidos se destilo ai vacio para eliminar el soivente organico y se esterilizo por filtracion a traves de una membrana de 0,2 pm.
A continuacion, se anadieron 28,8 g de sacarosa a la solucion de nanoparticulas lipidicas que despues se liofilizo, preparandose de esta manera nanoparticulas lipidicas en estado solido que contenian el compuesto derivado triciclico,
A continuacion, se anadieron 28,8 g de sacarosa a las nanoparticulas lipidicas esterilizadas que despues se liofilizaron, preparandose de esta manera nanoparticulas lipidicas en estado solido que contenian el compuesto derivado triciclico
Ejemplo 2: Preparacion 2 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que la solucion de mezcla de lipidos que contenia el compuesto derivado triciclico se anadio a 200 ml de agua destilada.
Ejemplo 3: Preparacion 3 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que la solucion de mezcla de lipidos que contenia el compuesto derivado triciclico y 200 ml de agua destilada se anadieron simultaneamente.
Ejemplo 4: Preparacion 4 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 2:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 3,055 g de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), 1,309 g de colesterol y 0,436 g de acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
Ejemplo 5: Preparacion 5 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 1:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 1,527 g de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 0,655 g de colesterol y 0,218 g de acido dipalmitoil- fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
Ejemplo 6: Preparacion 6 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 4:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 180 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 458 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 196 mg de colesterol y 65 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
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Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 6:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 120 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 458 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 196 mg de colesterol y 65 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
Ejemplo 8: Preparacion 8 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 10:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 72 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1,458 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 196 mg de colesterol y 65 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
Ejemplo 9: Preparacion 9 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 20:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 36 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1,458 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 196 mg de colesterol y 65 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:1).
Ejemplo 10: Preparacion 10 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 240 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 504 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada y 216 mg de colesterol (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:0).
Ejemplo 11: Preparacion 11 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 72 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 162 mg de colesterol y 54 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 0:3:1).
Ejemplo 12: Preparacion 12 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 168 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1,441 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada y 63 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:0:1).
Ejemplo 13: Preparacion 13 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1t excepto que se usaron 80 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 129 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 55 mg de colesterol y 55 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:3).
Ejemplo 14: Preparacion 14 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto
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que se usaron 48 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 67 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 29 mg de colesterol y 48 mg de acido dipalmitoll-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:5).
Ejemplo 15: Preparacion 15 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 41 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1.43 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 18 mg de colesterol y 61 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:3:10).
Ejemplo 16: Preparacion 16 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 96 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 58 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 173 mg de colesterol y 58 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 1:3:1).
Ejemplo 17: Preparacion 17 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 144 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 185 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 185 mg de colesterol y 62 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 3:3:1).
Ejemplo 18: Preparacion 18 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 312 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 669 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 200 mg de colesterol y 67 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 10:3:1).
Ejemplo 19: Preparacion 19 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 184 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 460 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 69 mg de colesterol y 23 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 20:3:1).
Ejemplo 20: Preparacion 20 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 176 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 466 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 69 mg de colesterol y 16 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 30:3:1).
Ejemplo 21: Preparacion 21 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 182 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 505 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 30 mg de colesterol y 10 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 50:3:1).
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Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de ia solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 165 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 475 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 14 mg de colesterol y 5 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 100:3:1).
Ejemplo 23: Preparacion 23 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 192 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 448 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 64 mg de colesterol y 64 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:1:1).
Ejemplo 24: Preparacion 24 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun ia presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 288 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 465 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 332 mg de colesterol y 66 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:5:1).
Ejemplo 25: Preparacion 25 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 3368 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 470 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 470 mg de colesterol y 67 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:7:1).
Ejemplo 26: Preparacion 26 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 136 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 159 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 227 mg de colesterol y 23 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:10:1).
Ejemplo 27: Preparacion 27 de nanoparticulas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas que contenian el compuesto derivado triciclico (proporcion en peso de la solucion de mezcla de lipidos: compuesto derivado triciclico = 3:1) de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que se usaron 118 mg del compuesto derivado triciclico de formula 1, 88 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 253 mg de colesterol y 13 mg de acido dipalmitoil-fosfatidico (proporcion en peso de fosfolipido: colesterol: lipido ionico = 7:20:1).
Ejemplo comparative 1: Preparacion de nanoparticulas lipidicas que no contienen compuesto derivado triciclico segun la presente invencion
Se prepararon nanoparticulas lipidicas de la misma manera que en ejemplo 1, excepto que el compuesto derivado triciclico no se anadio.
Ejemplo de referenda 1: Medida de la solubilidad del compuesto derivado triciclico en agua
Se midio la solubilidad del compuesto derivado triciclico de formula 1 en agua de la siguiente manera.
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Se disolvieron 1,42 mg del compuesto derivado triciclico en acetonitrilo para preparar 100 p!/ml de una solucion que despues se diluyo en serie para preparar 50 pl/ml, 20 pg/ml y 10 pg/ml de soluciones estandar, Se afiadio 3- etoxitiocolcbicina como un estandar interno a cada una de las soluciones estandar que despues se analizaron por HPLC para medir la proporcion de area del compuesto derivado triciclico. La figura 1 muestra la proporcion de area del compuesto derivado triciclico como una curva estandar.
A continuacion, se afiadio 1 g del compuesto derivado triciclico a 10 ml de agua destilada para hacer una suspension que despues se agito a temperatura ambiente durante 24 horas para disolver suficientemente el compuesto. A continuacion, la suspension se filtro a traves de una membrana de 0,2 pm para eliminar materiales insolubles, y el filtrado restante se analizo por HPLC usando 3-etoxitiocolchicina como estandar interno para medir la proporcion de area del compuesto derivado triciclico, que despues se compare con la proporcion de area de la curva estandar mostrada en la figura 1, determinandose de esta manera la concentration del compuesto derivado triciclico disuelto en agua.
De los resultados de la prueba, se pudo ver que la solubilidad del compuesto derivado triciclico en agua era 0,00 pl/ml, lo que sugiere que el compuesto derivado triciclico es muy poco soluble en una fase acuosa.
Ejemplo de referencia 2: Medida de la solubilidad del compuesto derivado triciclico en agentes solubilizantes
Se midio la solubilidad del compuesto derivado triciclico de formula 1 en un agente solubilizante de la siguiente manera.
Se midio la solubilidad del compuesto derivado triciclico en varios agentes solubilizantes que generalmente se usan en formulaciones inyectables, de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, y los resultados de la medida se muestran en la tabla 1, a continuacion.
[Tabla 1]
- Solvente
- Permitividad Solubilidad (mg/ml)
- Agua
- 78,5 No detectada
- Solucion acuosa al 5% de acido clorhidrico
- - No detectada
- Solucion acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio
- - No detectada
- Solucion acuosa al 5% de oxido de sodio
- - No detectada
- Glicerina
- 40,1 0,0048
- N.N-dimetilacetamida
- 37,8 >218
- Propilenglicol
- 32,01 2,3
- Etanol
- 24,3 0,035
- Polietilenglicol 400 (PEG 400)
- 12,5 52.04
- Alcohol bencilico
- - >103
Como se puede ver en la tabla 1 anterior, cuando el compuesto derivado triciclico se disolvio en el solvente acuoso, la solubilidad del mismo no mejoro incluso cuando se cambio el pH. Ademas, la solubilidad del compuesto derivado triciclico no mejoro sustancialmente incluso cuando se uso un solvente organico tal como glicerina, propilenglicol o etanol.
Cuando el compuesto derivado triciclico se disolvio en un solvente organico tal como N,N-dimetilacetamida, dimetilacetamida, polietilenglicol 400 o alcohol bencilico, la solubilidad del mismo mejoro, pero cuando se afiadio agua al compuesto derivado triciclico para formar una formulation inyectable, la solubilidad del compuesto se redujo rapidamente. Los resultados de la medida se muestran en la tabla 2 a continuacion.
[Tabla 2]
- Proporcion de solventes (PEG 400: agua)
- Solubilidad (mp/ml)
- 0:100
- No detectada
- 10:90
- 0,00021
- 20:80
- 0,00294
- 30:70
- 0,001238
- 40:60
- 0,05395
- 50:50
- 0,18881
- 100:0
- 52,04
Como se puede ver en las tablas 1 y 2, se requiere usar solventes de disolucion que tienen efectos sobre la mejora en solubilidad, pero perjudiciales para el cuerpo humano como agentes de solubilization en cantidades excesivas
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para disolver el compuesto derivado triciclico. Sin embargo, el uso de los agentes de solubilizacion es indeseable porque son perjudiciales para el cuerpo humano.
Ejemplo de prueba 1: Medida de la solubilidad de nanopartfculas lipidicas que contienen compuesto derivado triciclico
Para medir la solubilidad de las nanoparticulas lipidicas preparadas en e! ejemplo 1, se realizo el siguiente ensayo.
Especificamente, 660 mg de las nanoparticulas lipidicas en estado solido que contienen el compuesto derivado triciclico, preparadas en el ejemplo 1, se disolvieron anadiendo 4,0 ml de agua destilada a las mismas, A continuacion, la concentration del compuesto derivado triciclico disuelto en agua se midio de la misma manera que en el ejemplo de referenda 1. Como resultado, se mostro que la solubilidad era 10,80 mg/ml.
Se encontro que la solubilidad del compuesto derivado triciclico contenido en las nanoparticulas lipidicas aumento comparado con 0,00 mg/ml que es la solubilidad en agua del derivado triciclico, medido en el ejemplo de referenda 1
Ademas, los resultados de ensayo del ejemplo de referencia 2 muestran que la solubilidad del compuesto derivado triciclico se reducia rapidamente cuando se ariadia agua al mismo despues de disolucion usando el agente solubilizante, mientras que los resultados del ejemplo de prueba 1 sugieren que la solubilidad de las nanoparticulas lipidicas que contienen el compuesto derivado triciclico segun la presente invention se mantiene cuando se afiade agua a las mismas.
Ejemplo de prueba 2: Medida de los tamanos de particula de nanoparticulas lipidicas preparadas usando diferentes metodos para dispersar la solucion de mezcla de lipidos que contiene la solucion de derivado triciclico
Se midieron los tamanos de particula de las nanoparticulas lipidicas de los ejemplos 1 a 3 preparadas usando diferentes metodos para dispersar la solucion de la mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico mediante un analizador de tamano de particula (modelo: ZETA SIZER-3000, fabricante: Melbourne), y los resultados de medir el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas del ejemplo 1 se muestran graficamente en la figura
2.
[Tabla 3]
- Metodo de dispersion Tamano de particula (nm)
- Ejemplo 1
- Dispersar la mezcla de lipidos anadiendo agua a la misma 103,7
- Ejemplo 2
- Dispersar la mezcla de lipidos anadiendo ia solucion de mezcla de lipidos a agua 123,2
- Ejemplo 3
- Dispersar la mezcla de lipidos anadiendo simultaneamente la solucion de mezcla de lipidos y agua 107,6
Como se puede ver de la tabla 3 anterior, los metodos para dispersar la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico mostraron una diferencia de 20 nm o mas en el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas preparadas, lo que sugiere que las particulas de las nanoparticulas lipidicas se pueden controlar dependiendo del metodo de dispersion
Ejemplo de prueba 3: Medida del tamano de particula como funcion de la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico en la solucion de mezcla de lipidos
Para examinar el cambio en el tamafio de particula de nanoparticulas lipidicas como funcion del cambio en la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico en la solucion de mezcla de lipidos, se midieron los tamanos de particula de las nanoparticulas lipidicas preparadas en los ejemplos 1 y 4 a 9 mediante un analizador de tamano de particula como se describe en el ejemplo de prueba 2, y los resultados de la medida se muestran en la tabla 4 a continuacion
[Tabla 4]
- Proporcion en peso de mezcla de lipidos: compuesto de formula 1 Tamano de particula (nm)
- Ejemplo 1
- 3:1 103,7
- Ejemplo 4
- 2:1 125,4
- Ejemplo 5
- 1:1 142,1
- Ejemplo 6
- 4:1 101,1
- Ejemplo 7
- 6:1 94,0
- Ejemplo 8
- 10:1 101,1
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Como se puede ver en la tabla 4 a continuation, el tamano de particula de las nanoparticulas lipldicas en la solucion de mezcla de lipidos era aproximadamente 90-150 nm, y el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas se puede controlar dependiendo de la proportion en peso de !a mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico. Ademas, cuando la proportion de la mezcla de lipidos respecto al compuesto de formula 1 era menor que 3:1, el tamano de particula aumento, y cuando la proportion era mas de 3:1, el tamano de particula no cambio,. to que sugiere que la proportion optima de la mezcla de lipidos respecto al compuesto de formula 1 es 3:1.
Ejemplo de prueba 4: Medida del tamano de particula como funcion de la proportion en peso de lipido ionico en la solution de mezcla de lipidos
Para examinar el cambio en el tamano de particula de nanoparticulas lipidicas como funcion del cambio en ia proportion en peso de lipido ionico en la solucion de mezcia de lipidos, se midieron los tamanos de particula de las nanoparticulas lipidicas preparadas en los ejemplos 1, 10 y 13 a 15 mediante un analizador de tamano de particula como se describe en el ejemplo de prueba 2, y los resultados de la medida se muestran en la tabla 5 a continuation
[Tabla 5]
- Fosfolipido: colesterol: lipido ionico Tamano de particula (nm)
- Ejemplo 1
- 7:3:1 103,7
- Ejemplo 10
- 7:3:0 355,5
- Ejemplo 13
- 7:3:3 159,3
- Ejemplo 14
- 7:3:5 285,1
- Ejemplo 15
- 7:3:10 273,9
Como se puede ver en la tabla 5 anterior, el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas se puede controlar dependiendo de la proportion en peso de lipido ionico en la solucion de mezcla de lipidos. Cuando la solucion de mezcla de lipidos no contenia lipido ionico, se midio el mayor tamano de particula 355,5 nm, lo que sugiere que las nanoparticulas lipidicas formadas se reaglomeraban entre si debido a la ausencia de lipido ionico. Ademas, cuando la solucion de mezcla de lipidos contenia a una proportion de 1-10 partes en peso, se formaron nanoparticulas lipidicas que tenian un tamano de particula de 103,7-273,9.
Ejemplo de prueba 5: Medida del tamano de particula como funcion de la proportion en peso de fosfolipido en la solucion de mezcla de lipidos
Para examinar el cambio en el tamano de particula de nanoparticulas lipidicas como funcion del cambio en la proportion en peso de fosfolipido en la solucion de mezcla de lipidos, se midieron los tamanos de particula de las nanoparticulas lipidicas preparadas en los ejemplos 1, 11 y16a22 mediante un analizador de tamano de particula como se describe en el ejemplo de prueba 2, y los resultados de la medida se muestran en la tabla 6 a continuation,
[Tabla 6]
- Fosfolipido: colesterol: lipido ionico Tamano de particula (nm)
- Ejemplo 1
- 7:3:1 103,7
- Ejemplo 11
- 0:3:1 130,6
- Ejemplo 16
- 1:3:1 123,3
- Ejemplo 17
- 3:3:1 123,8
- Ejemplo 18
- 10:3:1 108,9
- Ejemplo 19
- 20:3:1 127,0
- Ejemplo 20
- 30:3:1 149,3
- Ejemplo 21
- 50:3:1 170,9
- Ejemplo 22
- 100:3:1 220,7
Como se puede ver en la tabla 6 anterior, el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas se puede controlar dependiendo de la proportion en peso de fosfolipido en la solucion de mezcla de lipidos. Cuando la solucion de mezcla de lipidos no contenia fosfolipido, se formaron nanoparticulas lipidicas que tenian un tamano de particula de 130,6 nm, y cuando la solucion de la mezcla de lipidos contenia fosfolipido a una proportion de 1-100 partes en peso, se formaron nanoparticulas que tenian un tamano de particula de 103,7-220,7 nm.
Ejemplo de prueba 6: Medida del tamano de particula como funcion de la proportion en peso de colesterol en la solucion de mezcla de lipidos
Para examinar el cambio en el tamano de particula de nanoparticulas lipidicas como funcion del cambio en la proportion en peso de colesterol en la solution de mezcla de lipidos, se midieron los tamanos de particula de las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
nanoparticulas lipidicas preparadas en los ejemplos 1, 12 y 23 a 27 mediante un analizador de tamano de particula como se describe en el ejemplo de prueba 2, y los resultados de la medida se muestran en la tabla 7 a continuacion.
[Tabla 7]
- Fosfolipido: colesterol: lipido ionico Tamano de particula (nm)
- Ejemplo 1
- 7:3:1 103,7
- Ejemplo 12
- 7:0:1 169,0
- Ejemplo 23
- 7:1:1 103,8
- Ejemplo 24
- 7:5:1 118,1
- Ejemplo 25
- 7:7:1 133,6
- Ejemplo 26
- 7:10:1 227,8
- Ejemplo 27
- 7:20:1 232,1
Como se puede ver en la tabla 7 anterior, el tamano de particula de las nanoparticulas lipidicas se puede controlar dependiendo de la proporcion en peso de colesterol en la solucion de mezcla de lipidos. Cuando la solucion de mezcla de lipidos no contenia colesterol, se formaron nanoparticulas lipidicas que tenian un tamano de particula de 169,6 nm, y cuando la solucion de la mezcla de lipidos contenia fosfolipido a una proporcion de 1-20 partes en peso, se formaron nanoparticulas que tenian un tamano de particula de 103,7-232,1 nm.
De los resultados de los ejemplos de prueba 4 a 6, se puede ver que la proporcion de peso optima de fosfolipido: colesterol; lipido ionico es 7:3:1.
Ejemplo de prueba 7: Evaiuacion de la estabilidad de las nanoparticulas lipidicas
Las nanoparticulas lipidicas preparadas en el ejemplo 1 se almacenaron en frio mientras se evaluo la estabilidad de las mismas. Los resultados de la evaiuacion se muestran en la tabla 8 a continuacion.
[Tabla 8]
- Producto
- Resultados del analisis
- Fecha de preparacion
- Despues de 3 meses Despues de 6 meses Despues de 9 meses Despues de 12 meses Despues de 18 meses Despues de 24 meses
- Aspecto (polvo solido amarillo)
- Adecuado Adecuado Adecuado Adecuado Adecuado Adecuado Adecuado
- Pureza (HPLC % de area)
- 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8
Como se puede ver en la tabla 8 anterior, las nanoparticulas lipidicas en estado solido eran estables en terminos de su aspecto y pureza incluso despues de haber estado almacenadas durante 24 meses.
Ejemplo de prueba 8: Analisis de la estructura de las nanoparticulas lipidicas
Para analizar la estructura de las nanoparticulas lipidicas preparadas en los ejemplos de la presente invencion, se uso crio-MET.
Especificamente, la estructura de las nanoparticulas lipidicas preparadas en el ejemplo 1 se analizo usando crio- MET (modelo: Cryo Tecnai F20G2; fabricante: FEI Company), y los resultados de los analisis se muestran en la figura 3. Ademas, la figura 4 muestra la estructura de las nanoparticulas lipidicas que no contienen compuesto derivado triciclico, preparadas en el ejemplo comparativo 1. Ademas, la figura 5 muestra la estructura de las nanoparticulas lipidicas que no contienen lipido ionico, preparadas en el ejemplo 10. La figura 6 muestra el compuesto derivado triciclico liberado de las nanoparticulas lipidicas preparadas en el ejemplo 10
Como se puede ver en las figuras 3 a 6, la estructura de las nanoparticulas lipidicas era igual entre las nanoparticulas lipidicas del ejemplo 1 que contienen el compuesto derivado triciclico y las nanoparticulas lipidicas del ejemplo comparativo 1 que no contienen compuesto derivado triciclico. Esto indica que las nanoparticulas lipidicas segun la presente invencion pueden contener estabiemente el compuesto derivado triciclico. Ademas, se pudo ver que las nanoparticulas lipidicas que no contenian lipido ionico, preparadas en el ejemplo 10, se reaglomeraron entre si debido a estabilidad disminuida. y el compuesto derivado triciclico se libero de las nanoparticulas lipidicas durante el proceso de reaglomeracion.
Claims (1)
- Una composicion farmaceutica que comprende nanoparticulas lipidicas compuestas de: una mezcla de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesferol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA); y un compuesto derivado triciclico poco soluble representado por la siguiente formula 1, en donde el compuesfo derivado triciclico tiene solubilidad mejorada:[Formula 1]
imagen1 - | O F
- y H
- I ' V /
en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto a compuesto triciclico es 1-20:1, yen donde la mezcla de lipidos esta compuesta de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC):colesterol:acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) en una proporcion en peso de 0-100:0-20:0-10.La composicion segun la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica no contiene agente solubilizante.Un metodo para preparar la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1. comprendiendo el metodo los pasos de:(1) disolver en un solvente organic© una mezcla de lipidos de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), colesterol y acido dipalmitoil-fosfatidico (DPPA) para preparar una solucion de mezcla de lipidos;(2) disolver un compuesto derivado triciclico, representado por la formula 1 corno se muestra en la reivindicacion 1, en la solucion de mezcla de lipidos preparada en el paso (1), en donde la proporcion en peso de la mezcla de lipidos respecto al compuesto derivado triciclico en la solucion de mezcla de lipidos es 1-20:1;(3) mezclar la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico preparada en el paso (2) con agua mientras se irradia la mezcla con ondas ultrasonicas, preparando de esta manera una solucion de nanoparticulas lipidicas dispersadas;(4) destilar al vacio la solucion de nanoparticulas lipidicas preparada en el paso (3), para eliminar el solvente organico; y(5) liofilizar la solucion de nanoparticulas lipidicas preparada en el paso (4).El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el solvente organico que se usa en el paso (1) es cualquiera o una mezcla de dos o mas seleccionados del grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, acetona, acetonitriio, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano.El metodo segun la reivindicacion 3, en donde la dispersion de las nanoparticulas lipidicas en el paso (3) se realiza usando 1) un metodo de anadir agua a la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico, 2) un metodo de anadir la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico a agua, o 3) un metodo de anadir simultaneamente la solucion de mezcla de lipidos que contiene el compuesto derivado triciclico y agua.Una formulacion farmaceutica que comprende: la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, que comprende un compuesto derivado triciclico que tiene solubilidad mejorada; y un aditivo farmaceuticamente aceptable.Una formulacion farmaceutica o una formulacion inyectable que comprende: la composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, que comprende un compuesto derivado triciclico que tiene solubilidad mejorada; y un excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.0,00000 2Q0CD00 40,00000 60,00000 8000000 lOOCOOGO 120,00000ug/mlProporcion de areaQ8o<r>o$»o- o
- ro
- o
- Q
- 8
- 8
- 8
- 8
imagen2 Vi-'-r- -V.L ‘6'JCOCOO'W(%) uojojodojdDistribucion de tamanoimagen3 imagen4 50 100500 1000Tamano de particula (nm)
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